First line chemotherapy Chemioterapia I rzutu

Transkrypt

1 First line chemotherapy Chemioterapia I rzutu Radosław Mądry Klinika Onkologii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu ESGO Workshop / Warsztat ESGO

2 Od cisplatyny do bewacizumabu 2

3 Alkeran Antracykliny Cisplatyna Pacli/Karbo Paklitaksel IP 5 letnie przeżycia

4 Podstawy terapii systemowej: Badania wykazujące wyższość schematu paklitaksel/cisplatyna nad cyklofosfamid/cisplatyna GOG Protocol 111 [1] EORTC-NCIC OV 10 [2] Badania wskazujące na co najmniej taką samą skuteczność paklitaksel/karboplatyna w porównaniu do paclitakselu/cisplatyny AGO Trial [3] GOG Protocol 158 [4] 1. McGuire WP, et al. N Eng J Med Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst DuBois A, et al. J Natl Cancer Inst Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003

5 PFS +5 Mon. GOG111 p=0.001 N = 386, FIGO III/IV, >1cm Cisplatin/Cycloph. vs. Cisplatin/Paclitaxel Crossover to Paclitaxel 8% early 34% overall +14 Mon. p=0.001 OS Cyclo /Cisplatin Paclitaxel / Cisplatin PFS Survival McGuire WP et al, N Engl J Med

6 OV10 PFS +4 Mon. p= N = 680, FIGO IIB/IIC/III/IV 6-9x Cisplatin/Cycloph. vs. 6-9x Cisplatin/Paclitaxel Crossover to Paclitaxel Higher (49%) Cyclo /Cisplatin Paclitaxel / Cisplatin OS +10 Mon. p= PFS Survival Piccart MJ et al, J Natl Cancer Inst

7 GOG132 Bez statystycznej istotności +2,3 Mon. N = 614, FIGO IIB/IIC/III/IV Cisplatin. vs. Cisplatin/Paclitaxel vs. Paclitaxel PFS the high rate of early crossover to paclitaxel that had occurred in this single-agent platinum arm prior to progression (24%) Piccard 2003 OS High Cross-over Bez statystycznej istotności +3,9 Mon. 7 Muggia et al, J Clin Oncol, 2000

8 ICON3 PFS Bez statystycznej istotności HR 0,93 N = 2027, FIGO I-IV Carboplatin/Paclitaxel vs. Carboplatin vs CAP 1/3 cross-over to Paclitaxelu po progresji Bez statystycznej istotności HR 0,98 OS 8 ICON Group, Lancet, 2002

9 GOG 158 Bez statystycznej istotności PFS +1,3 Mon. N = 792, FIGO III, <1cm Cispl./Paclit. vs. Carbopl./Paclit. Bez statystycznej istotności +8,7 Mon. OS Paclitaxel /Cisplatin Paclitaxel /Carboplatin PFS Survival Ozols RF et al, J Clin Oncol 2003

10 OVAR-3 AGO N = 798, FIGO IIB-IV, <1cm Cispl./Paclit. vs. Carbopl./Paclit. PFS HR 1,05 Bez statystycznej istotności OS HR 1,05 Bez statystycznej istotności Paclitaxel /Cisplatin Paclitaxel /Carboplatin PFS Survival Du Bois A et al, J Natl Cancer Inst 2003

11 Wyniki po latach Long term follow up PFS p=0.001 OS p= % 11 Piccart MJ et al, Int J Gynecol Cancer 2003

12 12

13 I linia Alternatywa dla paklitakselu 13

14 Alternatywa dla paklitakselu PFS SCOTR0C N = 1077, FIGO IC-IV Carboplatin/ Paclitaxel vs. Carboplatin/Docetaxel Bez statystycznej istotności OS Bez statystycznej istotności 14 Vasey et al, J Natl Cancer Inst, 2004

15 I linia IP 15

16 Badania III fazy porównujące IV vs IP Badanie / autor / rok SWOG/GOG-104 (Alberts et al. 1996) Greece (Polyzos et al. 1999) GONO (Gadducci et al. 2000) GOG-114/SWOG (Markman et al. 2001) Taiwan (Yen et al. 2001) GOG-172 (Armstrong et al. 2006) Ramie kontrolne Ramie eksperymentalne FIGO / wielkość resztek CDDP 100 mg/m 2 IV CTX 600 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 CRBPT 350 mg/m 2 IV CTX 600 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 CDDP 50 mg/m 2 IV CTX 600 mg/m 2 IV Epi 60 mg/m 2 IV co 28 dni x6 CDDP 75 mg/m 2 IV TAX 135 mg/m 2 (24 hr) IV co 21 dni x6 CDDP 50 mg/m 2 IV CTX 500 mg/m 2 IV Epi/Adr 50 mg/m 2 IV co 21 dni x6 CDDP 75 mg/m 2 IV TAX 135 mg/m 2 (24 hr) IV co 21 dni x6 CDDP 100 mg/m 2 IP CTX 600 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 CRBPT 600 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 CDDP 50 mg/m 2 IP CTX 600 mg/m 2 IV Epi 60 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 CRBPT AUC 9 IV co 28 dni x 2 CDDP 100 mg/m 2 IP TAX 135 mg/m 2 (24 hr) IV co 21 dni x 6 CDDP 100 mg/m 2 IP CTX 500 mg/m 2 IV Epi/Adr 50 mg/m 2 IV co 21 dni x 6 TAX 135 mg/m 2 (24 hr) IV CDDP 100 mg/m 2 IP TAX 60 mg/m 2 IP w 8 dniu co 21 dni x 6 Stage III < 2 cm Stage III < or > 2 cm Stage II-IV < 2 cm Stage III < 1 cm Stage III < 1 cm Stage III < 1 cm Liczba pacjentów

17 Badania III fazy porównujące IV vs IP Progression-free survival Badanie / autor / rok SWOG/GOG-104 (Alberts et al. 1996) Greece (Polyzos et al. 1999) GONO (Gadducci et al. 2000) Ramie kontrolne Ramie eksperymentalne FIGO / wielkość resztek ND ND Stage III < 2 cm Stage III < or > 2 cm Stage II-IV < 2 cm Istotność statystyczna GOG-114/SWOG (Markman et al. 2001) Stage III < 1 cm P=0,01 Taiwan (Yen et al. 2001) ND ND Stage III < 1 cm GOG-172 (Armstrong et al. 2006) Stage III < 1 cm p=

18 Badania III fazy porównujące IV vs IP Overall survival Badanie / autor / rok SWOG/GOG-104 (Alberts et al. 1996) Greece (Polyzos et al. 1999) GONO (Gadducci et al. 2000) Ramie kontrolne Ramie eksperymentalne FIGO / wielkość resztek Stage III < 2 cm Stage III < or > 2 cm Stage II-IV < 2 cm Istotność statystyczna P=0.02 GOG-114/SWOG (Markman et al. 2001) Stage III < 1 cm P=0,05 Taiwan (Yen et al. 2001) Stage III < 1 cm GOG-172 (Armstrong et al. 2006) Stage III < 1 cm p=

19 IP GOG Protocol 104 (SWOG 8501) [1] GOG Protocol 114 [2] GOG Protocol 172 [3] 1. Alberts DS, et al. N Eng J Med Markman M, et al. J Clin Oncol Armstrong D, et al. N Eng J Med

20 GOG 104 CISPLATIN IV vs. IP OS +8 Mon. n = 546 FIGO III, <2cm Cisplatin 100 mg/m2 i.v. vs. i.p. +Cyclophosphamid i.v. p=0.02 IV IP PFS OS Alberts et al, N Engl J Med. 1996

21 GOG 114 CISPLATIN/PACLITAXEL vs. CARBO PACLITAXEL/CISPLATIN IP PFS +6 Mon. p=0.01 OS n = 462 FIGO III, <1cm 6x CP i.v. vs. 2x Carboplatin AUC9 6x Paclitaxel i.v. /Cisplatin i.p. +11 Mon. IV IP p=0.05 PFS OS Markman et al, J Clin Oncol, 2001

22 GOG 172 CISPLATIN/PACLITAXEL IV vs. IP p= ,5 Mon. PFS n = 415 FIGO III, < 1 cm 6x CP vs. 6x Paclitaxel i.v. d1+ Cisplatin i.p. d2 + Paclitaxel i.p. d8 42% all 6 IP cycles p=0.03 OS +15,9 Mon. IV IP PFS Survival Armstrong et al, N Engl J Med., 2006

23 PFS GOG 172 CISPLATIN/PACLITAXEL IV vs. IP HR 0,77 CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV) (n = 205) PFS vs 24 mos PFS p= CDDP (IV) Paclitaxel (IV) (n = 210) +5,5 Mon Months 23 Armstrong et al, N Engl J Med., 2006

24 OS GOG 172 CISPLATIN/PACLITAXEL IV vs. IP HR 0,73 CDDP (IP) Paclitaxel (IP + IV) (n = 206) p=0.03 OS CDDP (IV) Paclitaxel (IV) (n = 210) 66 vs 50 mos survival No macroscopic disease OS 78 vs 109 Months +15,9 Mon. 24 Armstrong et al, N Engl J Med., 2006

25 GOG 172 CISPLATIN/PACLITAXEL IV vs. IP 25 Armstrong et al, N Engl J Med., 2006

26 26

27 8 randomizowanych badań obejmujących 1819 kobiet Kobiety leczone chemioterapią dootrzewnową miały mniejsze ryzyko zgonu (hazard ratio (HR) =0.79; 95% confidence interval (CI): 0.70 to 0.90) a czas wolny od choroby był w tej grupie w sposób istotny statystycznie (HR =0.79; 95%CI: 0.69 to 0.90). Objawy toksyczne były częstsze w grupie leczonej za pomocą chemioterapii dootrzewnowej. 27

28 HAZARD RATIO dla wznowy (IP vs IV) HAZARD RATIO dla zgonu (IP vs IV) 28

29 Jeżeli jest tak dobrze to dlaczego ciągle o tym dyskutujemy To nie są sexy drug (J. Vermorken) Leczenie tą metoda jest nieporęczne Zawsze były powody aby powiedzieć ale GOG 104: nie jest lepiej niż paklitaksel GOG 114: ale przecież to było 8 podań GOG 172: to jest toksyczniejsze I nikomu na tym ze strony przemysłu nie zależy 29

30 Dlaczego badanie GOG 172 nie może być podstawą zmiany standardu wg Vergote Copyright 2008 AlphaMed Press 30 Vergote, I. et al. Oncologist 2008

31 Dose dense 31

32 Weekly paklitaksel / dose dense Randomized phase III trial of conventional paclitaxel and carboplatin (c-tc) versus dose dense weekly paclitaxel and carboplatin (dd-tc) in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: Japanese Gynecologic Oncology Isonishi S. et al. ASCO Katsumata N. et all. Lancet 2009

33 Baseline characteristics of study patients 33 Katsumata N. et all. Lancet 2009

34 Proportion Surviving Progression Free c TC vs dd TC PFS PFS ,8 Mon. c-tc dd-tc Mos From Randomization p= c-tc dd-tc C-TC conventional paclitaxel and carboplatin PFS dd- TC dose dense weekly paclitaxel and carboplatin 34 Katsumata N. et all. Lancet 2009

35 Proportion Surviving c TC vs dd TC OS (3 letnie przeżycia) OS Mon Mos From Randomization c-tc dd-tc p=0.03 % c-tc dd-tc C-TC conventional paclitaxel and carboplatin 3 yr survival 65,1 72,1 dd- TC dose dense weekly paclitaxel and carboplatin 35 Katsumata N. et all. Lancet 2009

36 The overall response rate was similar between groups (conventional regimen, 72 [53%] of 135 patients; dose-dense regimen, 82 [56%] of 147 patients; p=0 72). Because patients who underwent suboptimally debulked surgery (>1 cm of residual disease) were allowed to undergo interval debulking surgery in this study, response sometimes could not be confirmed on repeated imaging. Overall response If these unconfirmed responses are taken into account (44 patients), the overall response rate was 70% (94 of 135 patients) in the conventional treatment group compared with 71% (104 of 147 patients) in the dose-dense treatment group (p=0 90). 36 Katsumata N. et all. Lancet 2009

37 Progression free survival 37 Katsumata N. et all. Lancet 2009

38 Adverse events G-CSF was used in 187 (60%) patients assigned to the dosedense regimen and in 214 (67%) assigned to the conventional regimen. 38

39 Neoadjuwant 39

40 EORTC-GCG/NCIC-CTG randomised trial comparing primary debulking surgery with neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC-IV ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer. Vegrote I et al. IGSC Vegrote I et al. NEJM 2010

41 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer EORTC-GCG/NCIC-CTG randomised trial comparing primary debulking surgery with neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC-IV ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer IX 98 XII 06 Potwierdzenie hist-pat raka jajnika lub Sugestia cytologiczna + guz w miednicy zmiany przerzutowe 2 cm poza miednicą CA125/CEA 25 Follow up >9 lat Bez statystycznej istotności 41 Vegrote I et al. NEJM 2010

42 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer FIGO IIIC-IV 718 pts Operacja pierwotna 6 x chth z platyną 3x chth Operacja odroczona 3 x chth 42 Vegrote I et al. NEJM 2010

43 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer PFS Bez statystycznej istotności PDS NACT PFS Primary Debulking Surgery (PDS) Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) 43 Vegrote I et al. NEJM 2010

44 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer OS Bez statystycznej istotności PDS NACT OS Primary Debulking Surgery (PDS) Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) 44 Vegrote I et al. NEJM 2010

45 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer Operacja pierwotna neodajuwant Śmiertelność 28 dni 2,5% 0,7% Posocznica 8,1% 1,7% Krwawienie 3/4 7,4% 4,1% 45 Vegrote I et al. NEJM 2010

46 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer Primary Debulking Surgery (PDS) Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) 46 Vegrote I et al. NEJM 2010

47 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer Primary Debulking Surgery (PDS) Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) 47 Vegrote I et al. NEJM 2010

48 Neoadjuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer Primary Debulking Surgery (PDS) Neoadjuvant Chemotherapy (NACT) 48 Vegrote I et al. NEJM 2010

49 Wprowadzenia III leku Badania negatywne 49

50 Badania negatywne I rzutu Paclitaxel / carboplatin with or without epirubicin - Kristensen 2004 GOG 182 / ICON 5 Bookman (ASCO 2006 ) / JCO 2009 Paclitaxel / carboplatin with or without topotecan Scarfone 2006 Paclitaxel / carboplatin with or without epirubicin Du Bois 2006 Paclitaxel / carboplatin / 4x topotecan vs. follow up Pfisterer 2006 Cisplatin plus topotecan followed by paclitaxel plus carboplatin versus standard carboplatin plus paclitaxel Hoskins 2008 Paclitaxel / carboplatin with or without gemcitabine Du Bois 2008 IGSC/ Herrstedt 2009 ASCO 50

51 NSGO-EORTC-NCIC-GEICO Bez statystycznej istotności The addition of epirubicin to the standard carboplatin and paclitaxel treatment did not improve progressionfree survival Kristensen 2004 ASCO Annual Meeting First line treatment of ovarian/tubal/peritoneal cancer FIGO stage IIb-IV with paclitaxel/carboplatin with or without epirubicin (TEC vs TC). A Gynecologic Cancer Intergroup study of the NSGO, EORTC GCG, and NCIC CTG. Results on 51 progression free survival.

52 MITO Bez statystycznej istotności Conclusions: The addition of topotecan to standard PC primary chemotherapy does not increase RR and TTP in stage III (residual tumor > 1 cm) or IV OC compared to PC alone. The TPC regimen was well tolerated with a minority of patients experiencing G3/4 hematological toxicity Scarfone G, Scambia G, Raspagliesi F, et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with stage III (residual tumor > 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer. Presented at the 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical 52 Oncology; June 2 6, 2006; Atlanta, Ga. abstract 5003

53 AGO GINECO Bez statystycznej istotności HR 0,95 N = 1282, FIGO IIB-IV Carboplatin/ Paclitaxel vs. Carboplatin/Paclitaxel/Epirubicin HR 0,93 53 Du Bois et al, J Clin Oncol 2006

54 AGO OVAR GINECO Bez statystycznej istotności HR 0,97 HR 1,01 N = 1308, FIGO IIB-IV 6x Carboplatin/Paclitaxel 4x Topotecan vs. Follow up 54 Pfisterer et al, J Natl Cancer Inst, 2006

55 GOG 182 / ICON 5 Bez statystycznej istotności ASCO

56 GOG 182 / ICON 5 Bez statystycznej istotności ASCO

57 GOG 182 / ICON 5 / PFS Bez statystycznej istotności 57

58 GOG 182 / ICON 5 / OS Bez statystycznej istotności 58

59 NCIC-EORTC-GEICO OV16 Bez statystycznej istotności Hoskins PJ. A phase III trial of cisplatin plus topotecan followed by paclitaxel plus carboplatin versus standard carboplatin plus paclitaxel as first-line chemotherapy in women with newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer. A Gynecologic Cancer Intergroup Study of the NCIC CTG, EORTC, GCG, and GEICO. ASCO

60 AGO OVAR9 Bez statystycznej istotności A phase III study of paclitaxel, carboplatin, and gemcitabine in previously untreated patients with epithelial ovarian cancer FIGO stage IC IV (AGO-OVAR protocol OVAR-9) 60 A. du Bois 2008

61 Zastąpienie Paklitakselu PLD Badania negatywne 61

62 Doksorubicyna zamiast paklitakselu Carboplatin plus paclitaxel (CP) versus carboplatin plus pagyleted liposomal doxorubicin (PLD) as first line treatment for patients with advanced ovarian cancer: the MITO-2 randomized multicenter trial. stage IC-IV, CP (C AUC5; P 175 mg/m) vs to CLD (C AUC5: LD 30 mg/m) for 6 cycles. CLD as first-line treatment produced a similar activity, with a different toxicity profile, compared to CP. 62 Pignata S et al. ESMO 2010

63 Phase III Study: MITO-2 Ovarian cancer - Stage IC-IV - Age 75 - PS: Iº Endpoint: PFS R A N D O M I Z E Paclitaxel 175 mg/m 2 Carboplatin AUC 5 Every 3 weeks PLD 30 mg/m 2 Carboplatin AUC 5 Every 4 weeks Opened: 1/2003 Closed: 11/2007 N = 820 (needed 632 events for HR: 0.8, b=0.2) 63 Pignata S et al. ESMO 2010

64 Carboplatin plus paclitaxel (CP) versus carboplatin plus pagyleted liposomal doxorubicin (PLD) as first line treatment for patients with advanced ovarian cancer: the MITO-2 randomized multicenter trial. Bez statystycznej istotności 64 Pignata S et al. ESMO 2010

65 Bewacizumab Wprowadzenia III leku 65

66 Początek 66

67 Frontline / I linia Badanie GOG 218 ICON7 Populacja Typ badania Podwójnie ślepe otwarte Ramiona badania 3 (625/625/623) 2 (768/768) Pierwotny punkt końcowy PFS po zmianie PFS FIGO III/IV High risk I/IIA, IIB-IV Wtórne punkty końcowe OS, TOX, RR, QOL OS, TOX, RR, QOL Dawka 15 mg/kg 7.5 mg/kg Follow up 17,4 miesięcy 19,4 miesięcy Ocena RECIST RECIST i CA125 PI Burger Perren Prezentracja ASCO 2010 ESMO

68 ASCO

69 Stage III: 74% optimally debulked (34%), sub-optimally debulked (40%), Stage IV: 26% Stage III optimal (macroscopic residual disease 1cm) or suboptimal (>1cm), or stage IV 69

70 70

71 Różnica 3,8 miesięcy P<

72 Różnica 6 miesięcy P<

73 Bez statystycznej istotności 73

74 Bez statystycznej istotności 74

75 75

76 76

77 ICON7 (AGO OVAR 11): a randomised, open-label, phase III trial Stage I IIa (grade 3 or clear cell) or Stage IIb IV (all grades/ histologic types) debulked 1 cm or >1 cm OC, PP, FTC (n=1,528) Stratification variables: R A N D O M I S E 1:1 Carboplatin AUC5 or 6* Paclitaxel 175mg/m 2 Carboplatin AUC5 or 6* Paclitaxel 175mg/m 2 Bevacizumab 7.5mg/kg q21 x 18 courses Stage and extent of debulking: I III debulked 1cm vs stage I III debulked >1cm vs stage IV and inoperable stage III Timing of intended treatment start: vs > 4 weeks after surgery 77

78 Różnica 1,7 miesiąca P= RECIST + CA125 + ocena kliniczna 78

79 Proportion alive without progression PFS results ESMO % Control Research Events, n (%) 392 (51) 367 (48) Median, months Log-rank test p= HR (95% CI) 0.81 ( ) Różnica 1,7 miesiąca 0.25 P= Number at risk Control Research Time (months)

80 Różnica 2,3 miesiąca P=0.001 RECIST 80

81 Różnica 5,4 miesiąca P<

82 Bez statystycznej istotności 82

83 Comparing GOG-0218 to ICON7: cross-trial comparison of efficacy Results of primary analysis n PFS (HR) Median PFS, months PFS, months p value Results based on RECIST only (regulatory analysis*) n PFS (HR) Median PFS, months PFS, months p value Subgroup of advanced disease only (operated FIGO IV/IIIC 1cm+ residuals) N PFS (HR) Median PFS, months PFS, months p value *Censoring CA 125 GOG-0218 (Arm I vs III) 1, vs < , vs < ICON7 1, vs , vs vs <0.001 Burger, et al. ASCO

84 ASCO

85 ASCO 2011 ICON7: A phase III Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) trial of adding bevacizumab to standard chemotherapy in women with newly diagnosed epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer Interim analysis on overall survival Gunnar Kristensen, Tim Perren, Wendi Qian, Jacobus Pfisterer, Jonathan Ledermann, Françoise Joly, Mark Carey, Philip Beale, Andreas Cervantes, Amit Oza on behalf of the GCIG ICON7 collaborators (MRC/NCRI, AGO-OVAR, GINECO, NSGO, ANZGOG, GEICO, NCIC-CTG) 85

86 Overview of analyses ICON7 was powered for both PFS and OS, designed to detect: PFS HR = 0.78 (684 events; 90% power) OS HR = 0.81 (715 events; 80% power) Median follow-up, months PFS events, n OS events, n (% of required events) Mature PFS analysis (cut-off Feb 28, 2010; ESMO 2010) Updated interim OS analysis requested by regulatory authorities (cut-off Nov 30, 2010; ASCO 2011) (34%) (53%) Final OS analysis 715 (due in 2013) 86

87 Proportion alive without progression PFS results ESMO % Control Research Events, n (%) 392 (51) 367 (48) Median, months Log-rank test p= HR (95% CI) 0.81 ( ) Różnica 2,3 miesiąca 0.25 P= Number at risk Control Research Time (months)

88 Proportion alive without progression Updated PFS Control Research Events, n (%) 464 (61) 470 (62) Median, months Log-rank test p=0.039 HR (95% CI) 0.87 ( ) Różnica 2,4 miesiąca 0.25 P= Number at risk Control Research Time (months)

89 Proportion alive 1.00 Early OS analysis: ESMO 2010 Bez statystycznej istotności Control Research Deaths, n (%) 130 (17) 111 (15) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.098 HR (95% CI) 0.81 ( ) 1-year OS rate (%) Time (months) Number at risk Control Research

90 Proportion alive Interim OS analysis Bez statystycznej istotności Control Research Deaths, n (%) 200 (26) 178 (23) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.11 HR (95% CI) 0.85 ( ) 1-year OS rate (%) Time (months) Number at risk Control Research

91 Proportion alive OS: High-risk subgroup 1.00 p= High-risk subgroup Control (n=234) Research (n=231) Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34) Median, months Log-rank test p=0.002 HR (95% CI) 0.64 ( ) 1-year OS rate (%) Time (months) Number at risk Control Research

92 Proportion alive OS by risk groups 1.00 p= Control, low risk Research, low risk Control high risk Research high risk Low-risk subgroup Control (n=530) Research (n=533) Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.64 HR (95% CI) 1.07 ( ) Time (months) 92

93 Conclusions Bevacizumab combined with chemotherapy and continued alone (7.5 mg/kg for 12 months) vs chemotherapy demonstrates Continued improvement in PFS with no crossing of curves Trend for improved OS continues in the total population Treatment effect is greater in patients at high risk of recurrence, which may be of clinical relevance These are interim OS results requested by regulatory authorities; final OS results are due in

94 ESMO 2011 Jakość życia GOG 218 Jakość życia ICON 7 94

95 ESMO

96 ESMO 2011 / GOG 218 Bevacizumab-containing therapy produced statistically significant QOL disruption during chemotherapy This difference was small and below the MID QOL was not adversely or favorably affected by prolonged bevacizumab delivery Relative to placebo, adding bevacizumab does not appear to improve or impair QOL The progression free survival advantage of adding bevacizumab in GOG 218 appears to be obtained without meaningful compromise to QOL 96

97 ESMO

98 ESMO 2011 / ICON7 Perhaps unsurprisingly, women receiving bevacizumab had a statistically significant but clinically small detriment in global QoL at week 54 Women receiving bevacizumab had statistically significant but clinically small detriments in role function and finance scales 98

99 Podsumowanie Klasyczny schemat jakim jest karboplatyna i paklitaksel IV jest nadal schematem z wyboru w stopniu I wg FIGO. W pozostałych stopniach zaawansowania w chwili obecnej alternatywę są cisplatyna i paklitaksel podawany dootrzewnowo (IP) lub paklitaksel podawany co 7 dni z karboplatyną (DD) oraz chemioterapia neoadjuwantowa u nie operacyjnych pacjentek w stopniu IIIC i IV. Pacjentki po cytoredukcji z resztami poniżej 1 cm w stopniu od II wg FIGO i bez zrostów w jamie brzusznej są kandydatkami do leczenia IP, pozostałe chore powinny być leczone schematem DD. 99

100 PFS i OS w kluczowych badaniach dotyczących chemioterapii I rzutu od roku 1996 Badanie / rok publikacji Ramię kontrolne vs badane PFS OS R. kontrolne R. Badane R. kontrolne R.badane GOG 111 / 1996 CDDP/CTX vs CDDP/TAX 13 * 18 * 24 * 38 * GOG 158 / 2003 CDDP/TAX vs CRBPT/TAX 19,4 20,7 48,8 57,4 AGO-OVAR-3 / 2003 GOG 182 / ICON CDDP/TAX vs CRBPT/TAX CRBPT/TAX vs Triple 16,0 44,1 GOG-172 / 2006 CDDP/TAX vs CDDP/TAX IP 18 * 24 * 50 * 66 * Katsumata/ Lancet 2009 Vergote i wsp. / NEJM 2010 GOG 218 / ASCO 2010 ICON 7 / ASCO 2011 CRBPT/TAX vs CRBPT/TAX DD 17,2 * 28 * 65,1% $ 72,1% $ CRBPT/TAX vs neo CRBPT/TAX CDDP/TAX vs CDDP/TAX + Bev + CDDP/TAX + Bev Bev CDDP/TAX vs CDDP/TAX + Bev Bev 10,3 * 14,1 * ND ND 17,4 * 19,8 * ND ND 100 CDDP: Cisplatyna; TAX: paklitaksel; CRBPT: karboplatyna, IV: wlew dożylny; IP: chemioterapia dootrzewnowej (intraperitoneal therapy) DD: chemioterapią o dużej gęstości dawki (dose dense chemotherapy) * Badania statystycznie istotne

101 NCCN FIRST LINE (2011) 101

102 Toczące się badania I rzutu 102

103 First-Line Therapy in Ovarian Cancer Trials 4th Ovarian Cancer Consensus Conference of the Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) 2010 Vancouver Kanada A3: Is the 2004 GCIG-recommended standard comparator arm still valid? 103