Personalizacja leczenia w hematoonkologii dziecięcej

Transkrypt

1 MedTrends 2016 Europejskie Forum Nowoczesnej Ochrony Zdrowia Zabrze, marca 2016 r. Personalizacja leczenia w hematoonkologii dziecięcej Prof. dr hab. n. med. Tomasz Szczepański Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

2 Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) najczęstszy nowotwór złośliwy u dzieci Czas od rozpoznania choroby (lata) Era I - próby kombinacyjnej chemioterapii Era II - wprowadzenie profilaktyki w OśUN Era III - ograniczona intensyfikacja leczenia Era IV - znaczna intensyfikacja leczenia Era V - dalsza intensyfikacja leczenia Era VI terapia oparta na MRD

3 Heterogenność ALL przy rozpoznaniu choroby Szczegółowa diagnostyka przy rozpoznaniu choroby pozwala na wyróżnienie szeregu podtypów immunologicznych i genetycznych ALL

4 Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych limfocytów B - typ common-all

5 Aberracje chromosomowe w ALL u dzieci Pui et al. Blood 2012; 120:

6 ALL-IC BFM 2002 Stary J et al. J Clin Oncol 2013; 32:

7 Translokacja t(9;22) jako przykład aberracji chromosomowej typu II

8 Leczenie ALL z translokacją t(9;22) z zastosowaniem imatinibu (protokół EsPhALL)

9 Poprawa wyników leczenia w Ph+ ALL Schultz KR et al 2009 (J Clin Oncol;27: )

10 Klasyfikacja ALL w oparciu o profil genowy 327 Diagnostic ALL BM samples Genes for class distinction (n=271) E2A-PBX1MLL T-ALL Hyperdiploid > BCR- Novel 50 ABL TEL-AML1-3σ 3 σ Yeoh et al. Cancer Cell 1:133-43, 2002

11 Podtyp ALL BCR-ABL1-like Den Boer ML et al Lancet Oncol 2009; 10:

12 Nowo-odkryte geny fuzyjne w BCR-ABL1-like ALL Roberts KG et al., Cancer Cell 2012; 22:

13 Nowo-odkryte geny fuzyjne w BCR-ABL1-like ALL Roberts KG et al., Cancer Cell 2012; 22:

14 Lekowrażliwość w Ph-like ALL Roberts KG et al., N Engl J Med 2014;371:

15 Ultraczułe monitorowanie leczenia ALL Personalizacja leczenia oparte na (wczesnej) odpowiedzi na leczenie

16 Grupy ryzyka oparte na MRD Na podstawie poziomów MRD punktach (TP) 1 i 2 - niskiego ryzyka: MRD - w TP1 i TP2 - pośredniego ryzyka: MRD + ale <10-3 w TP2 - wysokiego ryzyka: MRD

17 Schemat protokołu leczenia ALL u dzieci z zastosowaniem informacji uzyskanej z monitorowania MRD HR 5-10% Wysokie ryzyko (HRG) 10-15% 5-10% non-hr 90-95% 45-50% Ryzyko pośrednie (IRG) 45-50% ~40% Niskie ryzyko (SRG) ~40% d d mies. 5 mies. 7 mies. 12 mies. 24 mies. 36 mies. BM Diagnoza Identyfikacja markerów MRD RQ- PCR Próbki szpiku kostnego (BM) MRD RQ- PCR Modyfikacja leczenia Ocena skuteczności leczenia

18 Prognostic value of MRD detection - AEIOP-BFM ALL 2000 PCR-based Conter V et al 2010 (Blood 115: )

19 Wartość prognostyczna MRD w badaniu AEIOP-BFM ALL 2000 Conter V et al 2010 (Blood 115: )

20 Prognostic significance of MRD in relapsed ALL - IRG C Eckert et al 2013 (J Clin Oncol; 31: )

21 Eksperymentalne metody leczenia ALL Blinatumomab

22 Pharmacology & Therapeutics, Vol 136, Issue 3, December 2012, Pages

23 Blinatumomab badania kliniczne M.S.Topp et al. Journal of Clinical Oncology vol. 29; nr 18 June

24 Podczas stosowania leku obserwowano zmianę statusu MRD na negatywny U jednego z pacjentów zaobserwowano całkowite oczyszczenie krwi obwodowej z komórek nowotworowych po jednym dniu stosowania leku (wyjściowo 23% blastów we krwi obwodowej) R Handgretinger et al. Leukemia (2011) 25, ;

25 CHIMERYCZNE RECEPTORY ANTYGENOWE (CARs CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS) Rekombinowane białko na powierzchni limfocyta cytotoksycznego (CD3+/CD8+), posiadające zdolność reakcji z wybranym antygenem komórki nowotworowej, co prowadzi do immunologicznej aktywacji limfocyta T poprzez uruchomienie sygnałowania wewnątrzkomórkowego i zniszczenia komórki efektorowej

26 OTRZYMYWANIE CARs Uzyskanie limfocytów CD8+ od chorego drogą limfaferezy Modyfikacja materiału genetycznego limfocytów przy pomocy wektora Wektory: Lentiwirusy Retrowirusy Techniki mikroinżynierii genetycznej Elektroporacja mikroiniekcje Gen kodujący chimeryczny receptor antygenowy (CAR) Pojedynczy łańcuch oparty na budowie przeciwciał monoklonalnych reagujący z receptorami komórek efektorowych Synteza rekombinowanego białka CAR Transkrypcja genu chimerycznego Inkorporacja z genomem limfocyta chorego

27 WYBÓR CELU DLA CARs Jednym z najlepiej poznanych i udokumentowanych punktów uchwytu komórki efektorowej jest antygen CD19 (występuje na powierzchni komórek białaczki BCP-ALL, chłoniaków B- komórkowych, B-CLL, prawidłowych limfocytów B, nie występuje na komórkach macierzystych) Zmodyfikowane genetycznie limfocyty posiadające anty CD19 CTL019

28 Eksperymentalne metody leczenia ALL CHIMERYCZNE RECEPTORY ANTYGENOWE (CARs)

29 STRATEGIA STOSOWANIA CTL019

30 KORZYŚCI ZASTOSOWANIA CTL019 uzyskanie remisji w przypadku wznowy ALL, w tym również po HSCT uzyskanie remisji w nawrotowej postaci BCP-ALL element terapii celowanej możliwość kontrolowania działań niepożądanych eliminacja efektu GvHD oraz down-regulations (ominięcie układu HLA w inicjowaniu reakcji) możliwość sklonowania przeciwciała przeciw dowolnie wybranym antygenom

31 Dziękuję za uwagę!!!