Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków. CZERNIAKI - postępy. Piotr Rutkowski 11/08/2016.

Transkrypt

1 Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków CZERNIAKI - postępy Piotr Rutkowski 11/08/2016 piotr.rutkowski@coi.pl

2 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni Kobiety Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata prognoza krótkoterminowa

3 Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji Mężczyźni w wieku lat Kobiety w wieku lat Zachorowalność Umieralność Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata prognoza krótkoterminowa

4 Porównanie umieralności na czerniaka skóry w Polsce i w krajach Unii Europejskiej CO-I KNTM/K i CzS

5 CO-I KNTM/K i

6 AKADEMIA CZERNIAKA CZYM JEST I DLACZEGO POWSTAŁA? Akademia Czerniaka - sekcja naukowa Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, to inicjatywa środowiska medycznego i pacjentów, która ma na celu upowszechnienie wiedzy o czerniaku Cele działań Edukacja społeczeństwa dostarczenie wiedzy merytorycznej budowanie świadomości społecznej popularyzacja profilaktyki, w tym regularnych samobadań i konsultacji medycznych Pomoc chorym na czerniaka informacje merytoryczne wsparcie psychologiczne ułatwienie dostępu do terapii Edukacja środowiska medycznego pogłębianie wiedzy z zakresu czerniaków dostarczanie najnowszych informacji na temat badań nad czerniakiem oraz metod leczenia Patroni: Polskie Towarzystwo Dermatologiczne Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej

7 Czynniki ryzyka nowotworów skóry Hill D, Boulter J.Cancer Forum. 1996;20: CO-I KNTM/K i

8 ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW

9

10

11 CZERNIAKI - LECZENIE System TNM T - biopsja wycinająca (mikrostopniowanie I) /+/ - wycięcie blizny po biopsji /+/ - amputacja /-/ N - biopsja ww (mikrostopniowanie II) /+/ - LND terapeutyczna /-/ - wyc. miejsc. w jednym bloku z reg. w.chł. /-/ M - operacja przerzutów /-/ Leczenie uzupełniające T, N - szczepionki, interferon, leczenie ukierunkowane Leczenie M1 M1 - CT, immunoterapia (Anty-CTLA4, PD-1), leczenie ukierunkowane (inh BRAF, MEK, KIT) /+/ CO-I KNTM/K i

12 CO-I KNTM/K i

13 Przeżycia chorych w zależności od grubości zmiany pierw otnej bez klinicznych cech przerzutów do w ęzłów chłonnych (1187 chorych leczonych w Centrum Onkologii w latach ) 1,0 96% 0,9 90% Kumulowana prop. przeżywających 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Breslow <=1,0mm 1,01-2,0 mm 2,01-4,0 mm > 4,0 mm p<0,01 70% 59% 0, Czas [dni] CO-I KNTM/K i

14 > 20 polskich ośrodków onkologicznych wykonuje biopsję węzła wartowniczego 70 SLNB/rok 90 SLNB/rok 200 SLNB/rok 100 SLNB/rok CO-I KNTM/K i

15 Czerniaki - poprawa wyników w czasie (OS) 1764 chorych po BWW 1,0 0,9 p=0.01 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0, , , Czas CO-I KNTM/K i

16 L. Uzupełniające AKTUALNE BADANIA: OWRZODZENIE OGNISKA PIERWOTNEGO - EORTC 18081; Randomized phase III trial in stage II ulcerated primary melanoma > 1mm - 2 yrs PEG-IFN vs observation; 1000 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH - Uzupełniająca immunoterapia adoptywna: badanie GSK recmage-a3 + AS15 (DERMA) PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH: EORTC 18071; Double blind placebo controlled randomised phase III trial: Anti-CTLA4 vs Placebo in N-positive disease; 1200 CHORYCH MAKROSKOPOWE PRZERZUTY DO WĘZŁÓW CHŁONNYCH BRAF /+/ - Uzupełniający wemurafenib Dabrafenib (GSK ) + trametinib (GSK ) vs placebo Uzupełniający pembrolizumab Uzupełniający niwolumab CO-I KNTM/K i

17 Elektrochemioterapia: przebieg procedury Chemotherapeuti c drug surrounds the cells Increased membrane permeability allows access to the cytosol Pores reseal Drug kills the cells Electrodes Tumour Electric pulses delivery Time Injecting chemotherapeutic drug CO-I KNTM/K i

18 CO-I KNTM/K i CzS

19 T-VEC: An HSV-1-Derived Oncolytic Immunotherapy Designed to Produce Local and Systemic Effects Local Effect: Virally-Induced Tumor Cell Lysis Selective viral replication in tumor tissue Tumor cells rupture for an oncolytic effect Systemic Effect: Tumor-Specific Immune Response Systemic tumor-specific immune response Death of distant cancer cells Presented by: Howard L. Kaufman, MD, at ASCO 50th Annual Meeting, 2014; ASCO MEETING ABSTRACTS Jun 11, 2014:9008a

20 OS w I linii terapii

21

22 Przeżycia całkowite chorych M1 mediana 7,1 miesiąca (CO-I: Warszawa i Kraków ) 32% 12.5% 4% CO-I KNTM/K i

23 Współczesne przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka 25-35% 47% 65% 70% 71% % dabra+tram 75% wem+ kobi 89% roczne 10-15% 29% 45% 58% 52% dabra+tram 48% vem+kobi 73% 2-letnie 5-10% 22% 32% 45% 44% dabra+tram 3-letnie 18% 35% 5-letnie

24 Standard na dzisiaj Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016 Ipilimumab - II linia Wemurafenib BRAF+ (program lekowy dostępny od maja/czerwca 2013) +/- kobimetynib I linia Dabrafenib BRAF+ (program lekowy od 2015) +/- trametynib I linica Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych (leczenie skojarzone) CO-I KNTM/K i

25 Leczenie czerniaka dakarbazyna dabrafenib+trametinib niwolumab pembrolizumab wemurafenib+ kobimetynib interleukina-2 ipilimumab wemurafenib dabrafenib T-VEC Ipi+Nivo CO-I KNTM/K i CzS

26 Standard na jutro Ipilimumab I/II linia? lub w kombinacji z nivo? Wemurafenib + kobymetynib BRAF+ Dabrafenib + trametynib BRAF+ T-VEC Leczenie w ramach prospektywnych badań klinicznych CO-I KNTM/K i

27 Zaawansowany czerniak, stage IV, C43 niekontrolowane, objawowe przerzuty do mózgu, ECOG >2 postepowanie indywidualne BRAF(+) BRAF(-) BRAFi + MEKi pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? niwolumab pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/? pembrolizumab niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/? BRAFi + MEKi chemioterapia chemioterapia chemioterapia CO-I KNTM/K i

28 CO-I KNTM/K i CzS

29 Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia Swoista Nieswoista (IPI, antypd1) Adoptywna (T-vec, talimogene laherparepvec) Inhibitory kinaz BRAFi MEKi Kombinacje leków L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006

30 Anty-CTLA4 i anty-pd1

31

32 Overall Survival 70.7% 46.3% 57.7% 26.7% Median OS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) NR (23.1, NR) DTIC (N = 208) 11.2 (9.6, 13.0) HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001 Minimum survival follow-up of 15.1 months

33 Progression-Free Survival 49.2% 44.3% 42.3% 39.2% Median PFS, mo. (95% CI) NIVO (N = 210) 5.4 (3.7, 12.2) DTIC (N = 208) 2.2 (2.1, 2.5) 19.8% 7.7% 6.6% NA HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < )

34 35%

35 CO-I KNTM/K i CzS

36 Przypadek 1 (kobieta, 33 lata) MK-3475 (pembrolizumab) wycięcie znamienia skóry stopy lewej? guz uda lewego - 4 cm PCI - mięsak biopsja gruboigłowa przerzut czeniaka przerzut 10 cm, LND pachwinowobiodrowo-zasłonowa HP 4/17, przekraczanie torebek RTH uzup. 50,4 Gy przerzuty do w.chł. i nadnercza prawego wemurafenib Ipilimumab BOLD CO-I KNTM/K i

37 wrzesień 2015 grudzień 2015

38 #9503 pembrolizumab

39 OS, szacunkowy roczny OS 56% (47ch) 1,0 Funkcja przeżycia OS 0,9 0,8 Prawdopodobieństwo przeżycia 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Czas przeżycia [dni]

40 55% #9504 PEMBRO vs IPI KENYNOTE-006

41 Chorzy z CR, gdzie odstawiono pembrolizumab

42 Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) (Intent-to-Treat Population) Percentage of PFS NIVO + IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315) Median PFS, months (95% CI) 11.5 ( ) 6.9 ( ) 2.9 ( ) HR (99.5% CI) vs. IPI 0.42 ( )* 0.55 ( )* -- HR (95% CI) vs. NIVO 0.76 ( )** *Stratified log-rank P< vs. IPI 49% **Exploratory endpoint 46% 42% 39% Number of patients at risk: Nivolumab + Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab 0 18% NIVO+IPI NIVO IPI PFS per Investigator (months) %

43 PFS w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworu 100 Tumor PD-L1 Expression Level <5% 100 Tumor PD-L1 Expression Level 5% Percentage of PFS Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=210) 11.1 ( ) 0.74 ( )* NIVO (N=208) 5.3 ( ) IPI (N=202) 2.8 ( ) NIVO + IPI NIVO IPI *Exploratory endpoint Percentage of PFS Number of patients at risk: NIVO + IPI NIVO IPI Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) vs. NIVO PFS (months) NIVO + IPI (N=212) NR (9.7 NR) 0.87 ( )* NIVO (N=218) 22.0 (8.9 NR) IPI (N=215) 3.9 ( ) NIVO + IPI NIVO IPI *Exploratory endpoint For the original PD-L1 PFS analysis, the descriptive hazard ratio comparing NIVO+IPI vs NIVO was 0.96, with a similar median PFS in both groups (14 months) Database lock Nov

44

45 Anty-PD-1: skuteczność Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Schachter 2016 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Larkin Schachter N (% I linia) 279 (65.6%) 277 (66.8%) 210 (100%) 95 (100%) 314 (100%) %M1c 62,2% 68,2% 61,0% 46% 57,6% BRAFm 35,1% 35,0% 0% 25% 32,2% ORR 33,7% 32,9% 40% 59% 57,6% PFS 5,6 m 4,1 m 5,1 m NR 11,5 m (1-r 49%) 1-r OS 74,1% 68,4% 72,9% NR 2-r OS 55% 55% 57,7%

46 Anty-PD-1: AE (3-4 stopień) Pembro-10 co 2 tygodnie Pembro-10 co 3 tygodnie Nivo BRAF/-/ IPI + NIVO Faza 2 Ipi + NIVO Faza 3 Robert 2015 Robert 2015 Robert 2014 Hodi 2015 Wolchok 2015, 2016 AE 3+4 (5) 13,3% (0) 10,1 (0%) 11,7% (0%) 54% (3%) 56,55% (0%) Jelitowa 1,4% 2,5% 1,5% 17% 15,3% Wątrobowa 1,1% 1,8% 1,5% 15% 19,8% Skórna 0% 0% 1,5% 5% 5,8% Endokrynop atie 1,2% 0,8% 1,0% 5% 5,8% Płuca 0% 0,4% 0% 2% 1% CO-I KNTM/K i CzS

47 Zaburzenia molekularne w czerniakach Błony śluzowe Gałka oczna CO-I KNTM/K i

48 CO-I KNTM/K i

49 #8548 Rutkowski i wsp. Status mutacji w całej grupie chorych na czerniaki w III stopniu zaawansowania klinicznego 15.8% 57.5% 21.3% Wild-type BRAF V600E BRAF V600K BRAF other NRAS CO-I KNTM/K i

50 Potencjalne cele terapii molekularnej u chorych na czerniaka +wemurafenib +dabrafenib + encorafenib +trametynib kobimetynib binimetinib CO-I KNTM/K i CzS

51 Proportion Alive Number at risk COMBI-d D + T 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v D + T 2 Vemurafenib 2 COMBI-v and COMBI-d: Overall Survival Curves 1. Long GV., et al. Lancet Oncol 2015;386: ; 2. Data on file (March 2015 cut-off). D+T in COMBI-v D+T in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 25.6 (22.6-NR) 25.1 (19.2-NR) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 73.0 ( ) 73.5 ( ) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 51.2 ( ) 51.4 ( ) V in COMBI-v D in COMBI-d Median OS, months (95% CI) 18 ( ) 18.7 ( ) Estimated 1-year OS, % (95% CI) 64.3 ( ) 67.6 ( ) Estimated 2-year OS, % (95% CI) 37.8 ( ) 42.1 ( ) COMBI-d dabrafenib + trametinib 1 Dabrafenib + placebo 1 COMBI-v dabrafenib + trametinib 2 Vemurafenib monotherapy Time from randomisation, months

52 COMBI-d: PFS i OS a Progression-Free Survival Dabrafenib + Trametinib (n = 211) % żyjących chorych w ramieniu D+T po 3latacha wciąż jest leczonych D+T Overall Survival Dabrafenib + Trametinib (n = 211) PFS Probability y PFS, 30% 2-y PFS, 16% 3-y PFS, 22% OS Probability y OS, 52% 2-y OS, 43% 3-y OS, 44% 3-y OS, 32% Number at risk D+T D+Pbo Dabrafenib + Placebo (n = 212) Months From Randomization y PFS, 12% Dabrafenib + Placebo (n = 212) b Months From Randomization Number at risk D+T D+Pbo a Intent-to-treat population; b Dabrafenib + placebo includes 26 patients who crossed over to combination arm; +, censored. Presented by: Keith T. Flaherty, MD

53 Podsumowanie wyników terapii ibraf vs ibraf+imek Chapman 2011 Hauschild 2012 Flaherty 2013 Long 2015/2016 Faza III III II III Lek wemurafenib dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib + trametynib dabrafenib Dabrafenib + trametynib ORR 48% 50% 54% 76% 53% 69% PFS 6,9 m 6,9 m 5,8 m 9,4 m 8,8 m 11 m OS 15 m 18 m 18,7 m 25,1 m 3-l OS 32% 44% Robert 2014/Robert 2015 McArthur 2014/Larkin 2015 Sullivan 2015 Faza III III II Lek Wemurafenib Dabrafenib + trametynib Wemurafenib Wemurafenib + kobimetynib Encorafenib + binimetinib ORR 51% 64% 50% 70% 78% PFS 7,3 m 11,4 m 7,2 m 12,3 m 11,3 m OS 18,0 m 25,6 m 17 m 23 m CO-I KNTM/K i CzS

54 Porównanie leczenia inhibitorami BRAF +/- MEK oraz immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego Cecha Leczenie ukierunkowane Immunoterapia anty-pd-1 Schemat dawkowania Bezpieczeństwo (AE) Obiektywne odpowiedzi Przeżycia - Ciągłe codziennie doustnie - IV co 2-3 tygodnie -Zdarzenia w stopniu 3/4 u 35%- 52% otrzymujących dabrafenib/trametynib - zmniejszenie dawki u około 1/4 chorych i zaprzestanie terapii z powodu nietolerancji u 9-13% - Zdarzenia w stopniu 3/4 u 8%-16% i zaprzestanie terapii z powodu AE u 2-9% - ORR 64-67% - ORR u około 40% przy anty-pd-1; ORR 43-62% przy kombinacji anty-pd- 1/anty-CTLA-4 (38%-52% przy BRAF+) - Mediana OS 25 miesięcy i 2-letni odsetek OS 51%; nieznana trwałość odpowiedzi (szczególnie po odstawieniu terapii) - Mediana miesięcy; 2-letnie OS 57-60%; odpowiedzi długotrwałe; utrzymywanie się odpowiedzi po odstawieniu terapii; 2-letnie OS dla anty-pd-1/anty-ctla-4 79%

55 Leczenie przerzutowego czerniaka: problemy przyszłości Leczenie I linii Chorzy wymagający II linii >Mutacje B-RAF 100%? >Mutacje KIT 100% CTLA-4 Ab* 80% Anty-PD-1 60% *brak czynników predykcyjnych CO-I KNTM/K i

56 Kierunki obecnie prowadzonych badań Choroba uogólniona Immunoterapia: - ipilimumab 3 vs 10 mg/kg - anty-pd1 Inhibitory kinaz BRAFi MEKi ERKi AKTi PI3Ki HSP90i Kombinacje BRAFi + MEKi BRAFi + anty-pdl1 CO-I KNTM/K i

57 Nowe immunomodulatory CO-I KNTM/K i

58 Najnowsze badania III fazy w leczeniu systemowym czerniaków Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-ctla4 (2010 i 2011) - Inhibitor BRAF wemurafenib (2011) - Adjuwantowy PEG IFN w III stopniu (2011) - Dabrafenib i trametynib (2012) - Adjuwantowy ipilimumab w III stopniu (2014) - Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014) - Dabrafenib plus trametynib (2014) - Wemurafenib plus kobimetynib (2014) - Pmebrolizumab vs chth (2014) - Pembrolizumab vs ipi (2015) - Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015) Oczekiwane: adjuwant CO-I KNTM/K i CzS

59 Przeżycia całkowite (OS) u chorych na przerzutowego czerniaka

60

61 Problemy Objawowe przerzuty do OUN Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz Właściwa sekwencja terapii Leczenie uzupełniające CO-I KNTM/K i

62 CO-I KNTM/K i

63 Najważniejsze postępy w terapii zaawansowanego czerniaka

64 Postępy w leczeniu czerniaka skóry Identyfikacja zaburzeń molekularnych niezbędna do podjęcia decyzji terapeutycznej Badania molekularne zalecane u chorych z różnymi postaciami czerniaka S. Woodman i wsp.ccr 20

65 Presented by:

66 Terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab T-VEC + Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizum

67 Chemioterapia Immunoterapia Leczenie celowane CO-I KNTM/K i

68 WARUNEK POSTĘPU WCZESNE ROZPOZNANIE Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow).. W. Ruka CO-I KNTM/K i

69 CO-I KNTM/K i

70

71 Profilaktyka Słońco-świadomi 5 X S Suń na siebie koszulkę Smaruj się kremem z filtrem Sam załóż czapkę na głowę Szukaj ciena Stosuj okulary przeciwsłoneczne

72 EDUKACJA CAŁY ROK

73 PODZIĘKOWANIA Centrum Onkologii-Instytut; Warszawa: T, Świtaj, W. Dziewirski, J. Siedlecki, U. Grzesiakowska,M. Zdzienicki, H. Koseła-Paterczyk, E. Bylina, A. Głuszcz, K. Kozak, S. Falkowski I. Ługowska, A. Klimczak, zespół KNTMKiCz Naszym chorym EORTC STBSG i MG Akademii Czerniaka CO-I KNTM/K i

74 Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa Dziękuję za uwagę! CO-I KNTM/K i