RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211338 (21) Numer zgłoszenia: 355726 (22) Data zgłoszenia: 24.01.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 24.01.2001, PCT/HU01/000010 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 02.08.2001, WO01/55125 (13) B1 (51) Int.Cl. C07D 281/16 (2006.01) C07D 295/10 (2006.01) (54) Sposób otrzymywania quetiapiny i związki przejściowe do tego procesu (73) Uprawniony z patentu: EGIS GYÓGYSZERGYÁR RT., Budapeszt, HU (30) Pierwszeństwo: 25.01.2000, HU, P0000283 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.05.2004 BUP 10/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 (72) Twórca(y) wynalazku: DÁNIEL BÓZSING, Budapeszt, HU GYÖRGYI KOVÁNYINÉ LAX, Budapeszt, HU GYULA SIMIG, Budapeszt, HU GYÖRGYNE RÁKOCZY, Budapeszt, HU PÉTER TÖMPE, Budapeszt, HU GYÖRGY KRASZNAI, Budapeszt, HU GYÖRGYI VERECZKEYNÉ DONÁTH, Budapeszt, HU KÁLMÁN NAGY, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Maciej A. Klassek PL 211338 B1
2 PL 211 338 B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I znanej pod niezastrzeżoną międzynarodową nazwą quetiapina. Związek ma działanie antydopaminoergiczne i/lub antagonistyczne względem receptora serotoniny i jest stosowany w praktyce klinicznej jako środek antypsychotyczny lub neuroleptyczny. Wynalazek odnosi się ponadto do nowych związków przejściowych stosowanych w sposobie według wynalazku. Według sposobu znanego z EP nr 240 228, związek o wzorze I otrzymuje się przez poddanie reakcji iminochlorku o wzorze XI i 1-(2-hydroksyetoksy)etylopiperazyny. Utworzony oleisty surowy produkt poddaje się oczyszczeniu przy pomocy chromatografii przy zastosowaniu kolumny wypełnionej żelem krzemionkowym z wydajnością 77,7% w skali około 0,5 mola. Iminochlorek o wzorze XI stosowany jako związek wyjściowy otrzymuje się przez cyklizację pochodnej uretanu o wzorze IV oraz fluorowcowanie utworzonego dibenzo[b,f]-1,4-tiazepino-11-(10h)- -onu o wzorze X tlenochlorkiem fosforowym według danych EP nr 282 236. Wydajność cyklizacji wynosi 87%, a wydajność fluorowcowania wynosi 92,6%. W ten sposób w przypadku powyższego znanego procesu otrzymuje się całkowitą wydajność 62,6% obliczoną dla pochodnej uretanu o wzorze IV. Produkcja na skalę przemysłową przy zastosowaniu znanego sposobu jest skomplikowana i w związku z tym bardzo nieekonomiczna za względu na to, że krystaliczny produkt o dopuszczalnej czystości można otrzymać jedynie po oczyszczeniu w kolumnie chromatograficznej. Iminochlorek o wzorze XI jest raczej nietrwały i hydrolizuje pod wpływem wilgoci z powietrza. Przy składowaniu większych ilości, ta reakcja uboczna redukuje wydajność i produkty hydrolizy zanieczyszczają produkt końcowy. Kolejna wada tkwi również w tym, że sposób otrzymywania 1-(2-hydroksyetoksy)etylopiperazyny można przeprowadzić w kilku etapach reakcji, a odtworzenie tego znanego procesu jest nadal mało ekonomiczne. Według innego sposobu znanego z EP nr 282 236, pochodną piperazyny o wzorze XII poddaje się reakcji z 2-haloetoksyetanolem i otrzymuje się produkt o wzorze I z wydajnością 78%. Pochodną piperazyny o wzorze XII otrzymuje się dzięki poddaniu reakcji iminochlorku o wzorze XI z piperazyną z wydajnością 88%. W ten sposób uzyskuje się ogólną wydajność dla zsyntetyzowanej ilości wynoszącą zaledwie 55,3% teoretycznej dla pochodnej uretanu o wzorze IV. Hirata et al.: J. Pharm. Sci., vol 67, 1978, strony 157-162 opisuje otrzymywanie N-(4-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-1-piperazynyltrimetylen)-2-(trifluormetyl)fenotiazyny (związek III) poprzez traktowanie odpowiedniego związku chlorowego (związek VI tamże) glikolem etylenowym (schemat II tamże). Jednakże, oprócz znacznej różnicy strukturalnej pomiędzy związkiem III (tamże) i pochodnymi tiazepiny o wzorze I zgodnie z odpowiednim przykładem został użyty 34 molowy nadmiar glikolu etylenowego i 5,9 molowy nadmiar metalicznego sodu w przeliczeniu na związek 2-chloroetylopiperazynylowy (strona 16, lewa kolumna). McEvoy: J. Med. Chem., tom 13, 1970, strony 295-27 ujawnia sposób otrzymywania 11-[4-(2- -chloroetyl)-1-piperazynyl]-2-trifluorometoksydibenz[b,f][1,4]oksazepiny (4) (związek IV tamże) i 11-[4- -(2-hydroksyetyl)-1-piperazynyl]-2-trifluorometoksydibenz[b,f][1,4]oksazepiny (3) (związek III tamże) oraz odpowiadających pochodnych azowych. Jednakże, wydajność tego sposobu jest bardzo niska (17% lub 33%, odpowiednio), a przebieg reakcji jest niejednoznaczny. Ze zgłoszenia US-A-3 539 573 znane są także 11-zasadowo podstawione dibenzodizepiny, których głównym podstawnikiem może także być hydroksyetylo-1-piperazynyl (związek 93 tamże). Celem wynalazku jest dostarczenie ekonomicznego sposobu otrzymywania quetiapiny. Stwierdzono, że powyższy cel osiąga się w procesie otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I lub jego soli addycyjnej z kwasami dzięki: a 1 ) poddaniu pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 2 ) cyklizacji pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazeiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach
PL 211 338 B1 3 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 3 ) poddaniu reakcji pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI z czynnikiem halogenizacyjnym, cyklizując otrzymaną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 4 ) poddaniu pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym i poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazeiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 5 ) poddaniu reakcji pochodnej uretanu o wzorze IV z 1-(2-hydoksyetylo)piperazyną o wzorze V, następnie poddaniu powstałej pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym i poddaniu otrzymanej pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); oraz, jeżeli to pożądane, przekształcając otrzymany produkt w sól addycyjną z kwasami, stosując farmaceutycznie odpowiedni kwas nieorganiczny lub organiczny. Wynalazek obejmuje ponadto nowe pochodne piperazyny o wzorze IX, w którym każdy: R 1 oznacza atom wodoru, R 2 tworzy z R 3 atom tlenu i R 4 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; lub R 1 tworzy z R 2 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami azotu i węgla, R 3 tworzy z R 4 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami węgla i X oznacza atom chlorowca oraz ich sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Nowe pochodne piperazyny są związkami pośrednimi w nowym procesie według wynalazku. W procesie a 1 ) według wynalazku zastosowano zwykłe warunki reakcji dla syntezy Williamsona. Najpierw przekształcono glikol etylenowy do alkoholanu stosując metaliczny sód. Korzystnie, stosuje się 25 do 27 moli glikolu etylenowego lub jakąkolwiek inną odpowiednią zasadę nieorganiczną. Temperatura reakcji wynosi przeważnie 50-150 C, korzystnie około 100 C. Reguła Z reguły, reakcja przebiega w czasie 5-15 godziny, zwykle w czasie około 9 godzin. W procesie a 2 ) według wynalazku korzystnym materiałem wyjściowym jest pochodna haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal oznacza atom chloru, a odpowiednim środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy. Odpowiednio, również tlenochlorek fosforowy dodaje się do mieszaniny reakcyjnej, a zamknięcie pierścienia przeprowadza się korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII utworzoną w ten sposób przekształca się w produkt o wzorze I według metody opisanej w sposobie a 1 ). W procesie a 3 ) według wynalazku stosuje się odpowiednio chlorek tionylu lub tlenochlorek fosforowy, korzystnie ten drugi, jako czynnik halogenizacyjny. Reakcję halogenizacji wykonuje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym lub można również stosować jako rozpuszczalnik nadwyżkę czynnika halogenizacyjnego. Halogenizację na ogół przeprowadza się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Pochodną haloetylopiperazjniy o wzorze VII utworzoną w ten sposób przekształca się w produkt o wzorze I według metody opisanej w procesie a 2 ). W procesie a 4 ) według wynalazku, halogenizację pochodnej hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI i późniejsze zamknięcie pierścienia wykonuje się w jednym etapie bez oddzielania pochodnej haloetylopiperazyny o wzorze VII, która utworzy się podczas halogenizacji. Odpowiednim czynnikiem halogenizacyjnym jest tlenochlorek fosforowy, korzystnym środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy. Do mieszaniny reakcyjnej można dodać obojętny rozpuszczalnik organiczny lub jako rozpuszczalnik stosuje się nadwyżkę czynnika halogenizacyjnego. Korzystnie, temperaturą reakcji jest punkt wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W większości przypadków czas reakcji wynosi 6-10 godzin, korzystnie 7-8 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zlewa się do wody, alkalizuje i ekstrahuje
4 PL 211 338 B1 niemieszalnym z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak dwuchlorometan. Następnie, przeprowadza się procedurę opisaną w związku z procesem a 1 ) według wynalazku do otrzymania produktu o wzorze I. W procesie a 5 ) według wynalazku, reakcję pochodnej uretanu o wzorze IV z 1-(2-hydroksyetylo)-piperazyną przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, zwykle apolarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie toluenie. Jako regułę przyjmuje się, że temperatura reakcji jest wyższa niż temperatura pokojowa, korzystnie - temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji jest relatywnie krótki; reakcja w całości zachodzi zwykle w czasie 2 godzin. Najpierw mieszaninę reakcyjną przemywa się wodnym roztworem alkalicznym, następnie wodą do usunięcia utworzonego fenolu, fazę organiczną suszy się i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego. Otrzymaną pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI przekształca się w produkt o wzorze I stosują metodę opisaną w związku z procesem a 4 ) według wynalazku. Produkt o wzorze I można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami w sposób znany per se. Korzystnie, otrzymuje się hemifumaran. Jeżeli to pożądane, można uwolnić zasadę o wzorze I z jej soli addycyjnej z kwasami w sposób znany per se. Pochodną uretanu o wzorze IV można otrzymać dzięki metodzie znanej z literatury, poddając reakcji siarczek 2-amino-difenylowy o wzorze II z chloromrówczanem fenylowym o wzorze III. Związek o wzorze I wytwarza się zgodnie z procesem według wynalazku z całkowitą wydajnością 66-67% obliczoną dla pochodnej uretanu o wzorze IV. Etapy reakcji procesu według wynalazku można łatwo wykonać, związki wyjściowe i odczynniki są osiągalne bez trudu. Proces według wynalazku nie obejmuje żadnej procedury, która może powodować trudności lub zmniejszać wydajność. Quetiapina o wzorze I utworzona w ten sposób ma wysoką czystość. Pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI, pochodne haloetylopiperazyny o wzorze VII i pochodne haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII - wszystkie będąc związkami pośrednimi w procesie z wynalazku - są nowymi związkami. Nowe związki pośrednie wymienione powyżej są określone wzorem IX. W ten sposób korzystnie otrzymanymi związkami reprezentującymi nowe pochodne piperazyny o wzorze IX są jak następuje: - pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze VI i jej sole addycyjne z kwasami; - pochodna haloetylopiperazyny o wzorze VII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej i jej sole addycyjne z kwasami; oraz - pochodna haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII, w którym Hal zdefiniowano jak powyżej oraz jej sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze VII jest siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy i jego sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze VIII jest 11-[4-(2- -chloroetylo)piperazyno-1-ilo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina i jej sole addycyjne z kwasami. Nowe związki pośrednie można otrzymać metodami opisanymi powyżej procesu zgodnie ze sposobem według wynalazku. Wynalazek zostanie dalej wyjaśniony dzięki pomocy następujących przykładów. Otrzymywanie związku wyjściowego o wzorze IV 2-fenylotiofenylo karbaminian fenylowy 20,13 g (0,1 mola) siarczku 2-aminodifenylowego rozpuszcza się w 250 ml dwuchlorometanu i powstały roztwór schładza się do temperatury 5 C. Dodaje się powoli połowę roztworu 18,79 g (15,1 ml, 0,12 mola) fenylowego w 26 ml dwuchlorometanu do mieszanego roztworu siarczku 2-aminodifenylowego; następnie dodaje się drugą część roztworu chloromrówczanu fenylowego oraz dodaje się jednocześnie zarówno roztwór 3,0 g (0,075 mola) wodorotlenku sodu, jak i 9,2 g (0,0875 mola) węglanu sodu w 50 ml wody dbając, aby wewnętrzna temperatura nie przekroczyła 10 C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, oddziela się fazę organiczną, przemywa trzy razy rozcieńczonym kwasem solnym stosowanym w całkowitej ilości 250 ml, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z n-heksanu. W ten sposób otrzymuje się 29 g (90,2%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 90-91 C. Analiza dla: C 19 H 15 NO 2 S (321,401) Obliczone: C 71,01%, H 4,70%, N 4,36%, S 9,98%; Otrzymane: C 71,19%, H 4,69%, N 4,33%, S 9,84%.
PL 211 338 B1 5 P r z y k ł a d 1 Siarczek N-[4-(2-hydoksyetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy - związek o wzorze VI 32,1 g (0,1 mola) 2-fenylotiofenylokarbaminianu fenylowego rozpuszcza się w 600 ml toluenu. Do mieszanego roztworu dodaje się 13,0 g (0,1 mola) 1-(2-hydoksyetylo)piperazyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie doprowadza się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przemywa 600 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, następnie dwukrotnie 200 ml wody za każdym razem. Fazę organiczną suszy się ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny 10:1 n-heksanu i octanu etylu, odsącza się, przemywa n-heksanem i suszy. W ten sposób otrzymuje się 33,9 g (94,8%) tytułowego związku w postaci białych kryształów. Temperatura topnienia: 96-98 C. Analiza dla: C 19 H 23 N 3 O 2 S (357,478) Obliczone: C 63,84%, H 6,49%, N 11,75%, S 8,97%; Otrzymane: C 63,57%, H 6,52%, N 11,71%, S 9,02%. P r z y k ł a d 2 Siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowy - związek o wzorze VII 18,8 g (0,05 mola) siarczku N-[4-(2-hydoksyetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowego utrzymuje się w stanie wrzenia w 65 ml chlorku tionylowego przez 15 minut, następnie odparowuje i pozostałość krystalizuje się z n-heksanu. Otrzymuje się 18,5 g (89,7%) produktu, który jest chlorowodorkiem tytułowego związku. Temperatura topnienia: 180-183 C. Tworzenie zasady Do zawiesiny 10,31 g (0,025 mola) chlorowodorku w 250 ml izopropanolu, dodaje się 2,78 g (0,0275 mola) trójetyloaminy, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zlewa do wody, ekstrahuje dwuchlorometanem, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje. W ten sposób otrzymuje się 8,0 g (85,1%) tytułowego związku. Tworzenie soli z kwasem benzenosulfonowym Do roztworu 7,5 g (0,02 mola) tytułowej zasady w 15 ml etanolu, dodaje się roztwór 3,48 g (0,022 mola) kwasu benzenosulfonowego w 10 ml etanolu. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie ochładza lodowatą wodą, odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 6,6 g (60,8%) produktu, który jest benzenosulfonianem tytułowego związku. Temperatura topnienia: 110-112 C. Analiza dla: C 25 H 28 CIN 3 O 4 S 2 (534,101) Obliczone: C 56,22%, H 5,28%, N 7,87%, Cl 6,64%, S 12,01%; Otrzymane: C 55,96%, H 5,35%, N 7,73%, Cl 6,50%, S 12,05%. P r z y k ł a d 3 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina - związek o wzorze VIII Metoda A) Mieszaninę 8,2 g (0,02 mola) chlorowodorku siarczku N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodifenylowego, 84 ml tlenochlorku fosforowego i 8,5 g (0,06 mola) pięciotlenku fosforowego poddaje się reakcji w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Roztwór odstawia się do schłodzenia, następnie dokładnie odparowuje, pozostałość zlewa się do lodowatej wody, roztwór alkalizuje się przez dodanie wodnego roztworu amoniaku i ekstrahuje dwuchlorometanem. Fazę organiczną odparowuje się, pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 5,4 g (75,4%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 113-115 C. Metoda B) Mieszaninę 35,7 g (0,1 mola) siarczku N-[4-(2-hydroksyetylo)piperazyna-1-karbonyl]-2-aminodifenylowego, 200 ml tlenochlorku fosforowego i 31,2 g (0,22 mola) pięciotlenku fosforowego utrzymuje się w stanie wrzenia przez 7 godzin. Roztwór odstawia się do schłodzenia, odparowuje, pozostałość traktuje się lodowatą wodą, alkalizuje wodnym roztworem amoniaku, ekstrahuje dwuchlorometanem, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje ponownie. Pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, kryształy odsącza się i suszy. W ten sposób otrzymuje się 28,6 g (80%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 114-116 C.
6 PL 211 338 B1 Analiza dla: C 19 H 20 CIN 3 S (357,908) Obliczone: C 63,76%, H 5,63%, N 11,74%, Cl 9,91%, S 8,96%; Otrzymane: C 63,70%, H 5,67%, N 11,68%, Cl 9,89%, S 9,07%. P r z y k ł a d 4 Hemifumaran 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dwubenzo[b,f]1,4-tiazepiny - związek o wzorze I 1,17 g metalicznego sodu rozpuszcza się w 50 ml glikolu etylenowego i do otrzymanego roztworu dodaje się roztwór 10,7 g (0,03 mola) 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny w 60 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 100 C przez 9 godzin, następnie po schłodzeniu dodaje się 210 ml wody. Po oddzieleniu fazę toluenu ekstrahuje się rozcieńczonym kwasem solnym, alkalizuje się roztwór przez dodanie wodnego roztworu amoniaku, ekstrahuje dwuchlorometanem, roztwór organiczny suszy się ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się 11,27 g (98%) tytułowej zasady. Tworzenie soli 10 g (0,026 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 130 ml etanolu i dodaje się do roztworu 3,13 g (0,027 mola) kwasu fumarowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 25 minut, następnie doprowadza się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę przechowuje się w lodówce przez noc, następnie odsącza się kryształy, przemywa zimnym etanolem i suszy. W ten sposób otrzymuje się 9,8 g (85,4%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 172-174 C. Analiza dla: C 46 H 54 N 6 O 8 S 2 (883,107) Obliczone: C 62,56%, H 6,16%, N 9,52%, S 7,26%; Otrzymane: C 62,19%, H 6,19%, N 9,57%, S 7,24%. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób otrzymywania 11-[4-/2-(2-hydroksyetoksy)etylo/-1-piperazynylo]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepiny o wzorze I lub jej soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że: a 1 ) pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 2 ) pochodną haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się cyklizacji w obecności środka odwadniającego oraz otrzymaną pochodną haloetylopiperyzynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 3 ) pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) poddaje się reakcji z czynnikiem halogenizacyjnym, cyklizując otrzymaną pochodną haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, w obecności środka odwadniającego oraz poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal zdefiniowano jak powyżej, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 4 ) pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI), poddaje się jednocześnie reakcji wraz z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym oraz poddając otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); lub a 5 ) pochodną uretanu o wzorze (IV) poddaje się reakcji z 1-(2-hydoksyetylo)piperazyną o wzorze (V), następnie utworzoną pochodną hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) poddaje się reakcji jednocześnie z czynnikiem halogenizacyjnym i środkiem odwadniającym oraz otrzymaną pochodną haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z glikolem etylenowym w ilościach 20 do 30 moli i sodem w ilościach od 1,5 do 1,7 mola, każdy związek liczony na 1 mol pochodnej haloetylopiperazynylotiazepiny o wzorze (VIII); oraz, jeżeli to po-
PL 211 338 B1 7 żądane, otrzymany produkt przekształca się w sól addycyjną z kwasami stosując farmaceutycznie dopuszczalny kwas nieorganiczny lub organiczny. 2. Sposób według zastrz. 1a 2 ), znamienny tym, że związkiem wyjściowym jest pochodna haloalkilopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chloru, a środkiem odwadniającym jest pięciotlenek fosforowy. 3. Sposób według zastrz. 1a 3 ), znamienny tym, że czynnikiem halogenizacyjnym jest tlenochlorek fosforowy. 4. Pochodna piperazyny o wzorze (IX), w którym: R 1 oznacza atom wodoru, R 2 tworzy z R 3 atom tlenu oraz R 4 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę hydroksylową lub atom chlorowca; albo R 1 tworzy z R 2 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami azotu i węgla, R 3 tworzy z R 4 wiązanie walencyjne pomiędzy sąsiednimi atomami węgla i X oznacza atom chlorowca oraz jej sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. 5. Pochodna hydroksyetylopiperazyny o wzorze (VI) według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami. 6. Pochodna haloetylopiperazyny o wzorze (VII), w którym Hal oznacza atom chlorowca, według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami. 7. Pochodna haloetylopiperazynylotiazepiny, w której Hal oznacza atom chlorowca, według zastrz. 4 oraz jej sole addycyjne z kwasami. 8. Siarczek N-[4-(2-chloroetylo)piperazyno-1-karbonylo]-2-aminodwufenylowy według zastrz. 7 oraz jego sole addycyjne z kwasami. 9. 11-[4-(2-chloroetylo)-1-piperazynylo]dwubenzo[b,f]-1,4-tiazepina według zastrz. 8 oraz jej sole addycyjne z kwasami. Rysunki
8 PL 211 338 B1
PL 211 338 B1 9
10 PL 211 338 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)