(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (51) IntCl5: C07D 211/90 (54)Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4- - [2 -nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu (62)Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: (30) Pierwszeństwo: ,HU,4055/88 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/90 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/94 (73) Uprawniony z patentu: EGIS Gyógyszergyar, Budapeszt, HU (72) Twórcy wynalazku: Pal Benkó, Budapeszt, HU Daniel Bózsing, Budapeszt, HU Laszlo Lévai, Budapeszt, HU Gyorgyi Kovanyi, Budapeszt, HU G yula Mikite, Budapeszt, HU Ilona Dinnyés, Budapeszt, HU Péte r Tompe, Budapeszt, HU Éva Póczik, Budapeszt, HU Gyorgyi Zalavari, Budapeszt, HU Éva Furdyga, Budapeszt, HU Ivan Beok, Budapeszt, HU Istvan Simonyi, Budapeszt, HU Kalman Nagy, Budapeszt, HU Janos Imre, Budapeszt, HU Erzsébet Kiss, Budapeszt, HU Éva J. Tajthy, Budapeszt, HU Attila Mandi, Budapeszt, HU Frigyes Gorgényi, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: PHZ "Polservice", Warszawa, PL PL B1 (57)1. Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6- dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dw um etylu o wzorze przedstawionym na rysunku przez poddanie w jednym etapie 2-nitrobenzaldehydu reakcji z acetooctanem m etylu o w zorze CH3-CO-CH2- -COOCH3, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku am onu i obojętnego rozpuszczalnika, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w tem peraturze C, pod ciśnieniem 2, ,0 105 Pa. Wzór

2 Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo] -pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku przez poddanie w jednym etapie 2- nitrobenzaldehydu reakcji z acetooctanem metylu o wzorze CH3-CO-CH2-COOCH3, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku amonu i obojętnego rozpuszczalnika, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze C, pod ciśnieniem 2, ,0 105 Pa. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze C i pod ciśnieniem 2, ,5 105 Pa. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku, który w dalszym tekście będzie nazwany nifedypiną", który jest użyteczny przy wytwarzaniu środków przeciw nadciśnieniu. Wiadomo, że nifedypina jest cennym antagonistą wapnia, szeroko używanym w leczeniu nadciśnienia różnego typu i chorób mięśnia sercowego (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr ). Znanych jest kilka sposobów wytwarzania nifedypiny. A. Hantzach [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 (1882)] opisał ogólną metodę wytwarzania pochodnych 1,4-dihydropirydyny przez reakcję aldehydu z estrem kwasu 3-ketokarboksylowego w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcę tę ilustruje schemat 1 na rysunku. Dalszy, ogólny sposób A. Hantzacha-Bayera [C. Beyer, Ber. Otach. Chem. Ges. 24, 1662 (1891)] przedstawia schemat 2 na rysunku. Zgodnie z tym sposobem aldehyd poddaje się reakcji z dwoma równowżnikami estru kwasu enaminokarboksylowego. E. Knoevenagel [Ber. Otach. Chem. Ges. 31, 743 (1898)]opisali reakcję estrów kwasu ylidenokarboksylowego i estrów kwasu enaminokarboksylowego. Reakcję tę ilustruje schemat 3 na rysunku. H. H. Fox i wsp. [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] badali reakcję aldehydów, estrów kwasu 3-ketokarboksylowego i estrów kwasu enaminokarboksylowego, którą ilustruje schemat 4 na rysunku. Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr dihydropirydyny wytwarza się przez reakcję acetooctanu nitrofenylobenzylidenu z estrem kwasu β-am inokrotonowego lub z am oniakiem i acetooctanem. Reakcję tę przedstawia schemat 5 na rysunku. Omówione wyżej sposoby były stosowane do wytwarzania nifedypiny. Tak więc według opisu patentowego RFN nr nifedypinę wytwarza się przez reakcję 2-nitrobenzaldehydu z acetooctanem metylu w metanolu, w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcja ta daje jednak czerwonobrązową nifedypinę zanieczyszczoną licznymi produktami ubocznymi. Węgierski opis patentowy nr zawiera krytyczne omówienie tego procesu, w którym podano, że porów nawczy przykład 1 opisu patentowego RFN nr dał jako produkt nifedypinę zanieczyszczoną siedmioma produktam i ubocznymi. Węgierski opis patentowym nr dotyczy zmodyfikowanej i ulepszonej postaci wspmnianej wyżej syntezy Knoevenagela, zastosowanej do wytwarzania symetrycznych 1,4-dihydropirydynodwukarboksylanów, w tej liczbie nifedypiny.

3 W pierwszym etapie syntezy 2-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z acetooctanem metylu w obecności katalitycznej ilości (0,01-0,7 mola na 1 mol acetooctanu metylu) octanu piperydyny i otrzymuje się 2-nitrobenzylidenoacetooctanu metylu z wysoką wydajnością, wynoszącą około 97%. Produkt ten poddaje się po lub bez wyodrębniania reakcji z 3-aminokrotonianem metylu. Wydajność drugiego etapu wynosi 87%, a całkowita wydajność obu etapów sięga 84,4%. Zgodnie z ujawnieniem w cytowanym, węgierskim opise patentowym chromatogram cienkowarstwowy otrzymanej w ten sposób nifedypiny nie wykazał istnienia produktów ubocznych (płytka typu Mercka powleczona żelem krzemionkowym, rozwijanie chrom atogram u mieszaniną 3:2:5 chloroform, aceton i eter naftowy). W toku wcześniejszych badań, zwłaszcza w przypadku syntezy typu Hantzscha, stwierdzono, że jeżeli w całym okresie reakcji obecny jest wolny amoniak, to mogą występować niepożądane reakcje i mogą tworzyć się produkty uboczne zanieczyszczające produkt końcowy. Jako, że wymagania farmakopei wobec nifedypiny są bardzo wysokie, a normy jakościowe dla leków rosną coraz bardziej, istnieje paląca potrzeba wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości, wolnej od zanieczyszczeń. Stosowany w skali przemysłowej proces według węgierskiego opisu patentowego nr ma szereg wad. Z ekonomicznego punktu widzenia jest niekorzystne, że połowa ilości składnika estrowego używanego w reakcji pochodzi z kosztownego 3-aminokrotonianu metylu. Dalszą wadą jest długi łączny czas reakcji. W pierwszym czas tworzenia się 2-nitrobenzylidenoacteooctanu metylu wynosi do 16 godzin, natomiast w drugim etapie, w którym ten związek ylidenowy jest przekształcany w nifedypinę, reakcja trwa 36 godzin. Tak więc łączny czas reakcji wynosi 52 godziny. Stosowany 3-aminokrotonian metylu musi być wytwarzany oddzielnie i jest bardziej kosztowny. Celem wynalazku jest znalezienie ekonomicznego sposobu wytwarzania nifedypiny w skali przemysłowej, w którym czas reakcji byłby krótszy a otrzymywałoby się czysty, wolny od zanieczyszczeń produkt. Sposób według wynalazku nadaje się do ekonomicznego i wysoce wydajnego w skali przemysłowej wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości. Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2'- nitrofenylo)-pirydynodwukarboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku polega na poddaniu reakcji 2-nitrobenzaldehydu i acetylooctanu metylu o wzorze CH 3-CO-CH2- COOCH 3 i wodnego roztworu wodorotlenku amonu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika w jednym etapie, w temperaturze C, pod ciśnieniem 2, ,0 105 Pa. Zgodnie ze sposobem według wynalazku nifedypinę wytwarza się więc w reakcji 2- nitrobenzaldehydu z acetooctanem metylu o wzorze CH3-CO-CH2-COOCH3 i wodnym roztworem wodorotlenku am onu prowadzonej w określonych wyżej warunkach. Stwierdzono, że jeżeli 2-nitrobenzaldehyd, acetooctan metylu i wodorotlenek amonu reagują w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego pod ciśnieniem 2, ,0 105 Pa, w temperaturze C, to reakcja zachodzi w jednym etapie bardzo szybko, w bardzo krótkim czasie i otrzymuje się czysty produkt, który spełnia wymagania farmakopei bez oczyszczania. Na podstawie wiadomości ze stanu techniki nie można było tego przewidzieć i jest zaskakujące, że reakcja daje produkt tak wysoce czysty z amoniakiem pod ciśnieniem i w temperaturze C. Nieoczekiwanie stwierdzono, że podwyższenie temperatury do podanego wyżej zakresu prowadzi do biegu głównej reakcji tworzenia się nifedypiny z odpowiednią szybkością, przy czym reakcje uboczne, dające uboczne produkty nie są przyspieszane, a nawet praktycznie nie zachodzą w tak krótkim czasie trwania reakcji. Szczególnie zaskakujące jest to, że w obecności amoniaku uboczne produkty, takie jak odpowiednio struktury dwuamidowe lub jednoamidowe nie tworzą się, a nawet wtedy, gdy reakcję prowadzi się w obecności znacznego nadmiaru amoniaku (2,0 mole). Zgodnie ze sposobem według wynalazku w procesie stosuje się korzytsnie 2-4 moli acetooctanu metylu i 1-3 moli amoniaku (w postaci wodnego roztworu wodorotlenku amonu) na 1 mol 2-nitrobenzaldehydu. Szczególnie korzystnie 2,2-3,5 mola acetooctanu metylu i 1,04-2,00 moli wodnego roztworu wodorotlenku amonu stosuje się na 1 mol 2-nitrobenzaldehydu. Stężenie roztworu wodorotlenku am onu może wynosić w stosunku wagowym 20-30%, korzystnie 25%.

4 Proces jest jednoetapową reakcją, w której 3-aminokrotonian metylu nie jest potrzebny. Reakcję prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, stosując korzystnie niższy alkohol alifatyczny, zwłaszcza metanol. Zgodnie ze szczególnie korzystnym procesem realizacji sposobu według wynalazku mieszaninę 2-nitrobenzaldehydu, acetooctanu metylu, wodnego roztworu w odorotlenku amonu i obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie metanolu, ogrzewa się do temperatury C, pod ciśnieniem. Stosuje się ciśnienie 2, ,0 105 Pa, zwłaszcza 2, ,0 105 Pa, a zwłaszcza proces prowadzi się w temperaturze C i pod ciśnieniem ,5 105 Pa. Reakcja następuje w bardzo krótkim czasie i trwa 2-5 godzin. Mieszaninę reakcyjną obrabia się w bardzo prosty sposób. Po zakończeniu reakcji trwającej kilka godzin w temperaturze C chłodzi się mieszaninę reakcyjną, zwykle do temperatury 0-5 C, i wyodrębnia się wytrąconą nifedypinę przez odsączenie lub odwirowanie i przemycie osadu metanolem. Otrzymany w ten sposób produkt spełnia wymagania farmakopei i żadne dalsze oczyszczanie nie jest potrzebne. Sposób według wynalazku jest wysoce przydatny do stosowania w skali przemysłowej. Zalety sposobu według wynalazku mogą być następująco podsumowane: - reakcja jednoetapowa, - bardzo krótki czas reakcji rzędu kilku godzin, - nie używa się 3-am inokrotonianu metylu, - bardzo wysokie wydajności, - wysoka czystość. Jest nieoczekiwane, że w warunkach stosowanych w reakcji am oniak nie wywołuje niepożądanych reakcji ubocznych i nie tworzą się produkty uboczne, takie jak struktury dwuamidowe lub jednoamidowe. Te reakcje uboczne są tłumione nawet wtedy, gdy reakcję prowadzi się w obecności dużego nadmiaru amoniaku. Dalsze szczegóły sposobu według wynalazku można znaleźć w przykładach. Przykład I. Do szklanego reaktora o pojemności 1 litra odważono 60,4 g (0,4 mola) 2- nitrobenzaldehydu, 102,1 g (0,88 mola) acetooctanu metylu, 28,25 g (0,415 mola) 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 150 ml metanolu. Reaktor zamknięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia w temperaturze C i pod ciśnieniem 2, ,5 105 Pa w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5 C, wytrącony produkt odsączono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 110,5 g nifedypiny, wydajność 79,8%, temperatura topnienia 171,5-175 C. M etodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykryto produktów ubocznych. TLC prowadzono na znajdujących się w handlu płytkach Mercka pokrytych żelem krzemionkowym. Do rozwijania chromatogramu używano mieszaninę 3:2:5 chloroformu, acetonu i eteru naftowego. Według bardziej nowoczesnej analizy HPLC (USP XXI, Supplement 3, strona 2018, ważny od 1 stycznia 1986) zawartość nifedypiny w produkcie wynosi 98,39%. Jakość produktu spełnia wymagania farmakopei dez dalszego oczyszczania. Przykład II. Postępowano tak jak w przykładzie I z tym wyjątkiem, że reakcję prowadzono w temperaturze 120 C i pod ciśnieniem 6,0 105 Pa w ciągu 5 godzin. W ten sposób otrzymano 110,7 g nifedypiny, wydajność 80,0%, tem peratura topnienia C. Produkt spełnia wymagania farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez oczyszczania. Przykład III. Postępowano tak jak w przykładzie I z tym wyjątkiem, że stosowano 0,4 mole 2-nitrobenzaldehydu, 0,8 mola 25% wodnego roztworu wodorotlenku am onu i 0,88 mola acetooctanu metylu. W ten sposób otrzym ano 111,4 g nifedypiny, wydajność 80,5%, tem peratura topnienia C. Produkt spełnia wymagania Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania. Przykład IV. Postępowano tak jak w przykładzie I z tym wyjątkiem, że stosowano 0,4 mola 2-nitrobenzaldehydu, 0,415 mola 25% wodnego roztworu wodortlenku am onu i 1,40 mola acetooctanu metylu. W ten sposób otrzymano 112,1 g nifedypiny, wydajność 81%, temperatura topnienia C. Produkt spełnia wymagania Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania.

5 Przykład V. Do 250 litrowego, emaliowanego autoklawu odważono 25 kg (0,165 kmola) 2-nitrobenzaldehydu, 53 kg (0,456 kmola) acetooctanu metylu, 16 kg (0,235 kmola) 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 80 litrów metanolu. Autoklaw zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze C pod ciśnieniem 2, ,2 105 Pa w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury 0-5 C, wytrąconą nifedypinę odsączono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 44,4 kg nifedypiny, wydajność 77,5%, temperatura topnienia 171,5-175 C. Według TLC produkt był jednolity według HPLC zawartość nifedypiny wynosiła 98,2%. Produkt był zgodny z wymaganiami Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania. Wzór

6 Schemat 5 Schemat 1 Schemat 2 Schemat 3 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena zł