(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211046 (21) Numer zgłoszenia: 371386 (22) Data zgłoszenia: 27.02.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 27.02.2003, PCT/JP03/002181 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 04.09.2003, WO03/072536 (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 233/87 (2006.01) C07C 231/02 (2006.01) C07F 5/02 (2006.01) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny, związki pośrednie stosowane w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania (30) Pierwszeństwo: 28.02.2002, JP, 2002-052605 (73) Uprawniony z patentu: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Osaka, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.06.2005 BUP 12/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 (72) Twórca(y) wynalazku: ISAO INOUE, Toyonaka, JP TORU KURODA, Ashiya, JP RYUZO YOSHIOKA, Takatsuki, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Barbara Bogdan PL 211046 B1

2 PL 211 046 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny mających doskonałe działanie inhibitujące adhezję komórkową, w której pośredniczy integryna α4. Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie przydatne w tym sposobie oraz sposób ich wytwarzania. Integryny uczestniczą w różnych funkcjach in vivo przez wiązanie do cząstek adhezyjnych zaklasyfikowanych do nadrodziny immunoglobulin, rodziny sialomucyn, itp. Integryny składają się z podjednostek określonych jako podjednostki alfa (α) i beta (β). Dotychczas zidentyfikowano szesnaście podjednostek α i osiem podjednostek β. Podjednostka α 4 łączy się z podjednostką β 1 lub β 7, i tworzy, odpowiednio, integryny α 4 β 1 i α 4 β 7, określane dalej zbiorowo jako integryny α 4 ". Wiadomo, że integryna α 4 bierze udział w powstawaniu różnych chorób przez adhezję do adresynowej cząsteczki-1 adhezji komórkowej błon śluzowych (MAdCAM-1), naczyniowej cząsteczki-1 adhezji komórkowej (VCAM-1) lub segmentu łączącego 1 (CS-1) na fibronektynie. Wiadomo także, że gdy adhezja integryny α 4 jest inhibitowana przez przeciwciało przeciw integrynie α 4, złagodzeniu ulegają objawy alergicznego zapalenia oskrzeli, zapalenia jelit, reumatoidalnego zapalenia stawów, doświadczalnego autoimmunizacyjnego zapalenia mózgu i rdzenia, i podobnych schorzeń. Doniesiono, że istnieją związki zdolne do inhibitowania adhezji komórek, w której pośredniczy integryna α 4 i że są one przydatne do leczenia chorób związanych z adhezją komórkową, w której pośredniczy integryna α 4 (publikacje WO 01/12183 i W099/36393). Jednakże, publikacje te nie ujawniają związków z niższą grupą alkoksy-c 1,2 -alkilową w pozycji 4'-rdzenia bifenyloalaniny, jak również sposobu ich wytwarzania. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I): w którym X 1 oznacza atom chlorowca, X 2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, a Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym sprzęga się związek o wzorze (VI) : w którym Z oznacza grupę opuszczającą, R 1 NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której R 1 oznacza grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, a CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, ze związkiem o wzorze (V): w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub związku fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól, otrzymując związek o wzorze (IV):

PL 211 046 B1 3 w którym symbole R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, lub jego sól, i kondensuje się związek o wzorze (IV) lub jego sól ze związkiem o wzorze (III): w którym symbole X 1 i X 2 mają wyżej podane znaczenie, jego solą lub halogenkiem kwasowym, w obecności wodorowęglanu sodu, w mieszaninie wody i octanu etylu w temperaturze 15 C lub niższej, otrzymując związek o wzorze (II): w którym symbole X 1 i X 2, R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, i usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy karboksylowej związku (II), i jeśli jest to konieczne, przekształca się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystnie X 1 oznacza atom chloru lub atom fluoru, X 2 oznacza atom chloru lub atom fluoru, Y oznacza grupę C 1-4 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza grupę C 2-7 alkoksykarbonylową. Korzystniej Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę metylową, grupę etylową lub grupę n-propylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową, grupę etoksykarbonylową lub grupę t-butoksykarbonylową. Jeszcze korzystniej X 1 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową. Zwłaszcza korzystnie X 1 oznacza atom fluoru, X 2 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. Zwłaszcza korzystnie X 1 oznacza atom fluoru, X 2 oznacza atom chloru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową. Korzystnie katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (IV):

4 PL 211 046 B1 w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub -(CH 2 ) 2 -, Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub jego soli, w którym związek o wzorze (VI): w którym Z oznacza grupę opuszczającą, R 1 NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której R 1 oznacza grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, a grupa CO 2 R ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze (V): w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól. Korzystnie Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. Korzystnie katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina. Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (IV): w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub jego sól. Korzystnie w związku o wzorze (IV) Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (V): w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, a Y oznacza grupę C 1-6 alkilową. Korzystnie w związku o wzorze (V) Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - a Y oznacza grupę etylową. Poniżej opisano szczegółowo możliwe warunki prowadzenia poszczególnych reakcji oraz wskazano warunki zastosowane w sposobie według wynalazku. Związki stosowane w sposobie według wynalazku mogą być w postaci soli pod warunkiem, że nie wpływa to niekorzystnie na przebieg reakcji. Przykładowe sole obejmują sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy; sole kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy; sole metali,

PL 211 046 B1 5 takich jak sód, potas, wapń lub glin; i sole z aminami, takimi jak etyloamina, guanidyna, amoniak, hydrazyna, chinina lub cynchonina. Gdy związki stosowane w reakcjach są dostępne w wolnej postaci, można je w znany sposób przekształcać w sole, i odwrotnie. (1) Etap 1: Reakcję sprzęgania związku (VI) ze związkiem (V) można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności katalizatora i zasady. W sposobie według wynalazku reakcję tę prowadzi się w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową w związku (VI) mogą być grupy, które można łatwo usuwać w znanych warunkach. Do takich przykładowych grup zabezpieczających grupę aminową należą podstawione lub niepodstawione grupy arylowo-niższe-alkoksykarbonylowe (na przykład grupa benzyloksykarbonylowa i p-nitrobenzyloksykarbonylowa), niższe grupy alkoksykarbonylowe (na przykład grupa t-butoksykarbonylowa), grupa 9-fluorenylometoksykarbonylowa, i podobne. W sposobie według wynalazku stosuje się grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, a korzystnie grupę t-butoksykarbonylową. Przykładowe zabezpieczone grupy karboksylowe związku (VI) obejmują zestryfikowane grupy karboksylowe, na przykład grupy karboksylowe zestryfikowane niższą grupą alkilową, niższą grupą alkenylową, niższą grupą alkinylową, grupą arylowo-niższą alkilową (na przykład grupę benzylową), grupę arylową (na przykład grupę fenylową), i podobne. W sposobie według wynalazku stosuje się grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, korzystnie grupę etoksykarbonylową lub grupę metoksykarbonylową. Przykładowe grupy opuszczające obejmują atom chlorowca (na przykład atom chloru, atom bromu, atom jodu), grupę alkanosulfonyloksylową (na przykład grupę metanosulfonylową) grupę chlorowcoalkanosulfonyloksylową (na przykład grupę trifluorometanosulfonyloksylową) i grupę arylosulfonyloksylową (na przykład grupę p-toluenosulfonyloksylową). Z nich wszystkich korzystne są atom chlorowca, taki jak atom bromu i atom jodu oraz grupa chlorowcoalkanosulfonyloksylową, taka jak grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, a najkorzystniejsze są atom bromu i grupa trifluorometanosulfonyloksylowa. Reakcję sprzęgania można prowadzić w warunkach reakcji sprzęgania Suzuki, odnosząc się na przykład do (a) Synth. Commun. 11: 513 (1981); (b) Pure and Appl. Chem. 57: 1749 (1985); (c) Chem. Rev. 95: 2457 (1995); (d) J. Org. Chem. 57: 379 (1992); (e) Acta Chemica Scandinavica 47: 221 (1993); (f) J. Org. Chem., 60: 1060 (1995); i (g) Organic Letters, 3: 3049 (2001). Przykładowe katalizatory obejmują katalizatory stosowane w reakcji sprzęgania Suzuki (na przykład katalizatory palladowe lub niklowe). Dogodnie można stosować katalizatory palladowe, takie jak katalizatory palladu (II) (na przykład octan palladu, chlorek palladu, dichlorobis(trifenylofosfino)pallad, i podobne) i katalizatory palladu (0) (tetrakistrifenylofosfinopallad, i podobne). Katalizator palladowy można stosować w ilości katalitycznej, zwłaszcza w ilości od 1 do 10% molowych, korzystnie od 4 do 6% molowych. W sposobie według wynalazku stosuje się katalizator palladu (II), a korzystnie octan palladu. W takim przypadku do reakcji dodaje się związek fosfinowy lub fosforynowy, aby ułatwić przebieg reakcji. Przykładowe związki fosfinowe obejmują tritolilofosfinę, trifenylofosfinę, trimetylofosfinę, trietylofosfinę, i podobne, a przykładowe związki fosforynowe obejmują fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fosforyn tri(n-butylu), i podobne. W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się trifenylofosfinę. Związek fosfinowy lub fosforynowy można stosować w ilości od 3 do 50% molowych, korzystnie od 10 do 30% molowych. Przykładowe zasady, które można stosować w reakcji, obejmują znane zasady, na przykład zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne), wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne), wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), i organiczne zasady, takie jak alkiloaminy (diizopropyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, morfolina, 4-metylomorfolina, i podobne). Spośród nich w sposobie według wynalazku stosuje się zasady organiczne, a korzystnie diizopropyloaminę lub pirydynę. Zasadę można dogodnie stosować w ilości od 1,0 do 3,0 równoważników molowych, korzystnie od 1,5 do 2 równoważników molowych. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, pod warunkiem, że nie wpływają niekorzystnie na reakcję sprzęgania. Można stosować na przykład rozpuszczalnik organiczny, wodę lub ich mieszaninę. Przykładowe korzystne rozpuszczalniki organiczne obejmują amidy (na przykład dimetyloformamid

6 PL 211 046 B1 i N-metylopirolidon), węglowodory aromatyczne (na przykład benzen i toluen), etery (na przykład eter etylowy, tetrahydrofuran, dimetoksyetan i dioksan), alkohole (na przykład metanol i etanol) i ich mieszaniny. Najkorzystniejsze są amidy, zwłaszcza N-metylopirolidon. Reakcję można prowadzić w temperaturze od -20 C do 180 C, bardziej korzystnie od temperatury pokojowej do 120 C, najkorzystniej w temperaturze 50 C do 100 C. Sposób usuwania grupy zabezpieczającej z zabezpieczonej grupy aminowej dobiera się w zależności od rodzaju usuwanej grupy zabezpieczającej. Na przykład usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić sposobem wybranym spośród następujących sposobów: (1) redukcja przy użyciu katalizatora (na przykład palladu na węglu) w atmosferze wodoru; (2) traktowanie kwasem, takim jak chlorowodór, kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, i podobne; (3) traktowanie aminą, taką jak piperydyna, i podobne; i (4) traktowanie katalizatorem, takim jak katalizator Wilkinsona, i podobne, w temperaturze od temperatury panującej w warunkach chłodzenia do temperatury ogrzewania w odpowiednim rozpuszczalniku, wybranym spośród rozpuszczalników organicznych (na przykład chlorowcowanych węglowodorów, takich jak dichlorometan, chloroform, i podobnych, eterów, takich jak dioksan, tetrahydrofuran, i podobne, alkoholi, takich jak metanol, etanol, i podobne, i acetonitrylu oraz podobnych rozpuszczalników), wody i ich mieszaniny, lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Na przykład gdy grupą zabezpieczającą jest grupa t-butoksykarbonylowa, usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić przez traktowanie kwasem, zwłaszcza przez traktowanie kwasem chlorowodorowym lub kwasem p-toluenosulfonowym w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład w estrach, takich jak octan etylu, i podobnych, lub w alkoholach, takich jak etanol, i podobnych) w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury ogrzewania, korzystnie od 50 C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. (2) Etap 2: Kondensację związku (III) lub jego soli ze związkiem (IV) lub jego solą można prowadzić, stosując środek kondensujący w obecności lub pod nieobecność zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Środek kondensujący może być wybrany spośród znanych środków kondensujących do syntezy peptydów, na przykład chlorobis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfiny(bop-c1), heksafluorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (reagent BOP, dicykloheksylokarbodiimidu, chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub karbonylodiimidazolu. Korzystnie stosuje się aktywator, taki jak 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) w połączeniu ze środkiem kondensującym. Przykładowe zasady, które można stosować w tej reakcji, obejmują znane zasady, na przykład zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 4-metylomorfolina, i podobne), i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, itd.) i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne). Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji kondensacji. Można dogodnie stosować na przykład estry (octan metylu, octan etylu, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, chloroform, dichloroetan, czterochlorek węgla, i podobne), węglowodory aromatyczne (benzen i toluen), etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i podobne), ketony (aceton, keton metylowoetylowy, i podobne), amidy (dimetyloformamid, N-metylopirolidon, i podobne), lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w temperaturze od -50 C do 50 C, korzystnie w temperaturze od 0 C do temperatury pokojowej. Reakcję kondensacji reaktywnej pochodnej związku (III) ze związkiem (IV) lub jego solą można prowadzić w obecności lub pod nieobecność zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Przykładowe reaktywne pochodne obejmują halogenki kwasowe (chlorki kwasowe, i podobne), reaktywne estry (estry p-nitrofenolu, i podobne) i mieszane bezwodniki kwasowe z innymi kwasami karboksylowymi (mieszane bezwodniki kwasowe z kwasem izomasłowym, i podobne). Przykładowe zasady, które można stosować, obejmują znane zasady, na przykład zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne), pirydyny (pirydyna,

PL 211 046 B1 7 dimetyloaminopirydyna, i podobne) i cykliczne aminy (1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 4-metylomorfolinę, i podobne), i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne) i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i podobne). Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji kondensacji. Można dogodnie stosować na przykład estry (octan metylu, octan etylu, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, chloroform, dichloroetan, czterochlorek węgla, i podobne), węglowodory aromatyczne (benzen i toluen), etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, i podobne), ketony (aceton, keton metylowoetylowy, i podobne), amidy (dimetyloformamid, N-metylopirolidon, i podobne), lub ich mieszaniny. Spośród wyżej wymienionych warunków reakcji reakcję kondensacji w sposobie według wynalazku prowadzi się w obecności wodorowęglanu sodu, w układzie dwuwarstwowym wody i octanu etylu w temperaturze 15 C lub niższej, stosując korzystnie halogenek kwasowy związku o wzorze (III). 3 Etap (3) Sposób odbezpieczania polegający na usuwaniu grupy zabezpieczającej z zabezpieczonej grupy karboksylowej związku (II) dobiera się w zależności od rodzaju usuwanej grupy zabezpieczającej. Na przykład usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić w znany sposób, taki jak redukcja katalityczna, traktowanie kwasem, hydroliza, lub w podobny sposób. Gdy zabezpieczona grupa karboksylowa jest zestryfikowaną grupą karboksylową, można ją przekształcać w grupę karboksylową przez hydrolizę. Chociaż warunki hydrolizy mogą być różne, w zależności od rodzaju usuwanej grupy estrowej, to można ją prowadzić w kwasie lub zasadzie w odpowiednim rozpuszczalniku lub pod nieobecność rozpuszczalnika. Przykładowe kwasy, które można stosować, obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, i podobne, i kwasy organiczne, takie jak kwas trifluorooctowy, kwas p-toluenosulfonowy, i podobne. Przykładowe zasady, które można stosować w tej reakcji, obejmują zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (na przykład wodorotlenek litu i wodorotlenek sodu), węglany metali alkalicznych (na przykład węglan sodu i węglan potasu), wodorowęglany metali alkalicznych (na przykład wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu), wodorotlenki metali ziem alkalicznych (na przykład wodorotlenek wapnia), i podobne, i zasady organiczne, takie jak alkoholany metali alkalicznych (na przykład metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu i etanolan potasu), alkoholany metali ziem alkalicznych (na przykład metanolan wapnia i etanolan wapnia, i podobne. Korzystne są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu i wodorotlenek sodu. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg hydrolizy i na przykład można stosować wodę, rozpuszczalnik organiczny lub ich mieszaninę. Przykładowe rozpuszczalniki organiczne obejmują etery (na przykład eter etylowy, dioksan i tetrahydrofuran), alkohole (na przykład metanol, etanol, propanol i glikol etylenowy), acetonitryl i ketony (na przykład aceton i keton metylowoetylowy). Najkorzystniejsze z nich są alkohole, takie jak metanol i etanol, i etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran. Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury panującej w warunkach chłodzenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od temperatury pokojowej do 50 C. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków (I) obejmują sole z nieorganicznymi zasadami (na przykład sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe, i podobne; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole magnezowe, sole wapniowe, i podobne) i sole z zasadami organicznymi (na przykład sole amonowe; niższe alkilowe sole amoniowe, takie jak sole metyloamoniowe, sole etyloamoniowe, i podobne; sole pirydyniowe; lub sól z zasadowym aminokwasem, taką jak sól z lizyną, i podobne). Związek (I) można przekształcać w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Najkorzystniejszym związkiem, który można wytwarzać sposobem według wynalazku jest kwas (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy. Związek (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole nie tylko wykazują silne działanie inhibitujące wobec adhezji komórkowej, w której pośredniczy integryna α 4, lecz także wykazują doskonałą biodostępność po doustnym podaniu, co znajduje odzwierciedlenie w ogólnej poprawie trwałości metabolicznej, wiązaniu białek osocza i trwałości w wodzie. Dlatego, związek (I) jest przydatny w leczeniu chorób powodowanych przez adhezję komórkową, w której pośredniczy integryna α 4, obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry, łuszczycę, astmę, zapalenie oskrzeli,

8 PL 211 046 B1 stwardnienie rozsiane, zapalenie jelit, doświadczalne autoimmunizacyjne zapalenie mózgu i rdzenia, i podobne. W sposobie wytwarzania pochodnych fenyloalaniny przydatne są zastrzegane związki o wzorach (IV) i (V), przy czym korzystny jest związek o wzorze (IV), którym jest α-amino-4'-etoksymetylo- -2',6'-dimetoksy-(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu lub jego sól, zwłaszcza w postaci S. Związek (V) można wytwarzać w następujący sposób. Najpierw alkiluje się grupę hydroksylową związku o wzorze (VII): w którym symbol Q ma wyżej podane znaczenie, lub w związku o wzorze (VIII): w którym symbol Q ma wyżej podane znaczenie. Powstały związek poddaje się następnie litowaniu z następną reakcją z niższym trialkiloboranem. Otrzymany związek hydrolizuje się, uzyskując związek (V). Alkilowanie można prowadzić, stosując środek alkilujący w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności zasady. Przykładowe środki alkilujące obejmują niższe siarczany dialkilu, takie jak siarczan dimetylu, siarczan dietylu, i podobne, i halogenki niższych alkili, takie jak jodek metylu, jodek etylu, i podobne. Przykładowe zasady obejmują zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, i podobne), węglany metali alkalicznych (węglan sodu, węglan potasu, i podobne), i wodorowęglany metali alkalicznych (wodorowęglan sodu, i podobne), i zasady organiczne, takie jak alkiloaminy (trietyloamina, diizopropyloetyloamina, i podobne) i pirydyny (pirydyna, dimetyloaminopirydyna, i podobne). Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i na przykład można stosować wodę, acetonitryl, amidy (N,N-dimetyloformamid, i podobne), etery (tetrahydrofuran, i podobne), węglowodory aromatyczne (toluen, i podobne), chlorowcowane węglowodory (dichlorometan, i podobne), lub ich mieszaniny. Reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od około 0 C do około 100 C, korzystnie od temperatury pokojowej do temperatury około 70 C. Przebieg reakcji można przyspieszyć przez dodanie katalitycznej ilości katalizatora przenoszenia fazy, takiego jak chlorek trietylobenzyloamoniowy. Litowanie i reakcję z niższym trialkiloboranem można prowadzić, poddając związek litowaniu alkilolitem a następnie reakcji z niższym trialkiloboranem w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnym alkilolitem może być metylolit, n-butylolit, t-butylolit, i podobne. Korzystnym niższym trialkiloboranem może być boran trimetylu, boran trietylu, i podobne. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i na przykład korzystne są rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, i podobne) i ich mieszaniny. Reakcję tę można prowadzić w temperaturze od temperatury w warunkach chłodzenia (na przykład -100 C) do temperatury pokojowej. Hydrolizę można prowadzić kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładowe kwasy obejmują kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy i kwas cytrynowy, i kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas azotowy. Dostępne są dowolne rozpuszczalniki, o ile tylko nie wpływają niekorzystnie na przebieg reakcji, i, na przykład można stosować rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery (eter etylowy, tetrahydrofuran, i podobne) i ich mieszaniny. (αs)-α-{(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino}-4-hydroksybenzenopropionian etylu i (αs)-α-{[(1,1- -dimetyloetoksy)karbonylo]amino}-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionian etylu opisano, odpowiednio, w J. Med. Chem., 33: 1620 (1990) i w japońskim opisie patentowym JP-A-7-157472. Alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy opisano na przykład w J. Med. Chem., 20: 299 (1977), i można go wytwarzać także w następujący sposób.

PL 211 046 B1 9 Najpierw metyluje się kwas 4-bromo-3,5-dihydroksybenzoesowy, otrzymując 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu, który następnie redukuje się, otrzymując alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy. Reakcję metylowania można prowadzić w reakcji z siarczanem dimetylu w obecności zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład w octanie etylu). Redukcję można prowadzić w reakcji ze środkiem redukującym (na przykład wodorkiem litowoglinowym, borowodorkiem sodu i borowodorkiem wapnia) w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład tetrahydrofuranie). W całym opisie określenie niższy alkil" oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie 1 do 4 atomach węgla, na przykład metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl i podobne. Określenie niższa grupa alkoksykarbonylowa" oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 5 atomach węgla, na przykład grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, butoksykarbonylową, i podobne. Określenie "niższa grupa alkenylowa" oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 4 atomach węgla, na przykład grupę winylową, allilową, izopropenylową, i podobne. Określenie niższa grupa alkinylowa" oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkinylową o 2 do 7 atomach węgla, korzystnie 2 do 4 atomach węgla, na przykład grupę etynylową, 2-propynylową i podobne. Ponadto, t-butoksy" oznacza grupę 1,1-dimetyloetoksylową. W celu dalszego zilustrowania sposobu wytwarzania według wynalazku podano następujące przykłady. W przykładach tych niektóre związki mogą być określane różnymi nazwami, w zależności od stosowanej nomenklatury, jak to zilustrowano poniżej. (αs)-α-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu Inna nazwa: (2S)-2-amino-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanian etylu (αs)-[[1,1-dimetyloetoksy]karbonylo]amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu Inna nazwa 1: (2S)-2-[(t-butoksykarbonylo)-amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)- fenylo]propanian etylu Inna nazwa 2: N-(t-butoksykarbonylo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu Inna nazwa 1: (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)- fenylo]propanian etylu Inna nazwa 2: N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina Kwas (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy Inna nazwa 1: kwas (2S)-2-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-3-[4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)fenylo]propanowy Inna nazwa 2: N-(2,6-difluorobenzoilo)-4-(4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylo)-L-fenyloalanina. P r z y k ł a d 1 (1) Do roztworu (αs)-α-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-hydroksybenzenopropionianu etylu (170,0 g) w dichlorometanie (1,7 litra) wkroplono w atmosferze azotu w temperaturze 10 C lub niższej pirydynę (130,3 g) i bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (170,4 g). Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, do mieszaniny wkroplono wodę (850 ml) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (αs)-α-[[(1,1- -dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionian etylu (242,5 g) w postaci oleju. MS (m/z): 441 (M + ).

10 PL 211 046 B1 (2) W atmosferze azotu do mieszaniny (αs)-α-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-(trifluorometanosulfonyloksy)benzenopropionianu etylu (66,2 g), kwasu 4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenylborowego (54,0 g), trifenylofosfiny (9,83 g) i N-metylopirolidonu (330 ml) dodano octan palladu (1,68 g) i diizopropyloaminę (24,9 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90 C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, mieszaninę ochłodzono i dodano toluen i wodę. Warstwy organiczne przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl i suszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (αs)-α-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (90,1 g) w postaci oleju. Produkt rozpuszczono w etanolu (330 ml) i po dodaniu monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (28,5 g), mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 75 C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę sączono na węglu drzewnym i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu z ogrzewaniem. Po ochłodzeniu, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i suszono, otrzymując p-toluenosulfonian (αs)-α-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (63,4 g). MS (m/z): 387 (M + -kwas p-toluenosulfonowy), temperatura topnienia 127-129 C. (3) Do mieszaniny p-toluenosulfonianu (αs)-α-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (29,0 g), wodorowęglanu sodu (15,2 g), wody (290 ml) i octanu etylu (290 ml) w temperaturze 15 C lub niższej wkroplono chlorek 2,6-difluorobenzoilu (9,6 g) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl i suszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny izopropanol-woda otrzymując (αs)-α- -[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (26,4 g). MS (m/z): 527 (M + ), temperatura topnienia 87-89 C. (4) Do roztworu wodorotlenku sodu (2,9 g) w mieszaninie woda-tetrahydrofuran (317 ml - 159 ml) dodano w temperaturze 15 C (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy- (1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (31,7 g) i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 4 godziny. Po zobojętnieniu 1N HCl, rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Warstwę wodną ochłodzono, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i rekrystalizowano z mieszaniny etanol - woda, otrzymując kwas (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy (28,8 g). MS (m/z): 499 (M + ), temperatura topnienia 154-155 C. P r z y k ł a d 2 (1) W atmosferze azotu, mieszano w ciągu 50 minut w temperaturze 80 C mieszaninę (αs)-α- -[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4-bromobenzenopropanianu etylu (11,17 g), kwasu 4-etoksymetylo-2,6-dimetoksyfenyloborowego (10,80 g), octanu palladu (0,34 g), trifenylofosfiny (1,57 g), bezwodnego węglanu potasu (12,44 g), N-metylopirolidonu (56 ml) i wody (11 ml). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i ekstrahowano octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym wodnym roztworem NaCl, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (αs)-α-[[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionian etylu (20,4 g) w postaci oleju. Produkt rozpuszczono w etanolu (100 ml) i po dodaniu monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (5,7 g), mieszaninę mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 75 C. Po ochłodzeniu, mieszaninę filtrowano na węglu drzewnym a filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w toluenie z ogrzewaniem. Po ochłodzeniu, krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując p-toluenosulfonian (αs)-α-amino-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionianu etylu (13,80 g). (2) Związek otrzymany w powyższym etapie (1) traktowano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1 (2) do (4) otrzymując kwas (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'- -dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy. Właściwości fizykochemiczne były takie same jak otrzymane w przykładzie 1. P r z y k ł a d 3 Do roztworu (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)- -4-propionianu etylu (500 mg) w wodzie (12,6 ml) i dioksanie (50 ml) dodano kwas chlorowodorowy

PL 211 046 B1 11 (12,4 g) i mieszaninę mieszano w ciągu 60 godzin w temperaturze 60 C. Usunięto rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem i warstwę wodną ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i rekrystalizowano z mieszaniny etanol-woda, otrzymując kwas (αs)-α-[(2,6-difluorobenzoilo)amino]-4'-etoksymetylo-2',6'-dimetoksy(1,1'-bifenylo)-4-propionowy (426 mg). Właściwości fizykochemiczne były takie same jak otrzymane w przykładzie 1. P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1 (1). Do mieszaniny alkoholu 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowego (44,5 g), chlorku benzylotrietyloamoniowego (2,05 g) i 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (288 g) w warunkach chłodzenia lodem dodano siarczan dietylu (41,7 g) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 25-30 C. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 70 C, mieszaninę ochłodzono i ekstrahowano toluenem. Warstwę toluenową przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl i osuszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując eter 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowoetylowy (49,5 g) w postaci bezbarwnego oleju. MS (m/z): 276 (M + +2), 274 (M + ) (2). W atmosferze azotu do roztworu eteru 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowoetylowego (440,0 g) w tetrahydrofuranie (4,0 litry) wkroplono w temperaturze -60 C n-butylolit (1,6 M roztwór w n-heksanie, 1,1 litra). Po mieszaniu w ciągu 15 minut w tej samej temperaturze, dodano boran trimetylu (249,3 g). Temperaturę mieszaniny stopniowo podwyższano, po czym mieszano ją przez 1 godzinę w warunkach chłodzenia lodem. Następnie do mieszaniny wkroplono 10% wodny roztwór kwasu siarkowego (835 g). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodę i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, ogrzewając, rozpuszczono w eterze izopropylowym i ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując kwas 4-etyloksymetylo-2,6-dimetoksyfenyloborowy (312,9 g). Temperatura topnienia 59-61 C. P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2 (1). Do zawiesiny kwasu 4-bromo-3,5-dihydroksybenzoesowego (95,0 kg) w octanie etylu (950 litrów) dodano bezwodny węglan potasu (270,8 kg) i siarczan dimetylu (174,7 kg). Mieszaninę ogrzewano przez około 4 godziny w temperaturze 50-80 C i rozdzielono przez dodanie wody. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem NaCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w metanolu, mieszano w warunkach ogrzewania i ochłodzono. Krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu (98,8 kg) w postaci jasnożółtych kryształów. MS (m/z): 277 (M + + 2), 275 (M + ), temperatura topnienia 120-122 C. (2). Do roztworu chlorku wapnia (46,5 kg) w etanolu (336 litrów) dodano tetrahydrofuran (672 litry) i 4-bromo-3,5-dimetoksybenzoesan metylu (96,0 kg), otrzymując zawiesinę. Do tej zawiesiny dodano porcjami w temperaturze pokojowej borowodorek sodu (31,7 kg) i mieszaninę mieszano w ciągu około 9 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej do 45 C. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do wodnego roztworu HCl i mieszano przez około 16 godzin w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę (1440 litrów) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50 C. Po ochłodzeniu krystaliczny osad zebrano przez filtrację i osuszono, otrzymując alkohol 4-bromo-3,5-dimetoksybenzylowy (83,3 kg) w postaci bezbarwnych kryształów. MS (m/z): 249 (M + +2), 247 (M + ), temperatura topnienia 100-102 C. Sposób wytwarzania według wynalazku umożliwia otrzymywanie pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, o wysokiej czystości, tanio i z dużą wydajnością i dlatego sposób według wynalazku jest bardzo użyteczny przemysłowo. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenyloalaniny o wzorze (I):

12 PL 211 046 B1 w którym X 1 oznacza atom chlorowca, X 2 oznacza atom chlorowca, Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub -(CH 2 ) 2 -, a Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że sprzęga się związek o wzorze (VI): w którym Z oznacza grupę opuszczającą, R 1 NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której R 1 oznacza grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, a CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, ze związkiem o wzorze (V): w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub związku fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól, otrzymując związek o wzorze (IV): w którym symbole R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, lub jego sól, i kondensuje się związek o wzorze (IV) lub jego sól ze związkiem o wzorze (III): w którym symbole X 1 i X 2 mają wyżej podane znaczenie, jego solą lub halogenkiem kwasowym, w obecności wodorowęglanu sodu, w mieszaninie wody i octanu etylu w temperaturze 15 C lub niższej, otrzymując związek o wzorze (II):

PL 211 046 B1 13 w którym symbole X 1 i X 2, R, Q i Y mają wyżej podane znaczenie, i usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy karboksylowej związku (II), i jeśli jest to konieczne, przekształca się powstały związek w farmaceutycznie dopuszczalną sól. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że X 1 oznacza atom chloru lub atom fluoru, X 2 oznacza atom chloru lub atom fluoru, Y oznacza grupę C 1-4 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza grupę C 2-7 alkoksykarbonylową. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę metylową, grupę etylową lub grupę n-propylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową, grupę etoksykarbonylową lub grupę t-butoksykarbonylową. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X 1 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę metylową lub grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X 1 oznacza atom fluoru, X 2 oznacza atom fluoru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X 1 oznacza atom fluoru, X 2 oznacza atom chloru, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina. 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV): w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub jego soli, znamienny tym, że związek o wzorze (VI): w którym Z oznacza grupę opuszczającą, R 1 NH oznacza zabezpieczoną grupę aminową, w której R 1 oznacza grupę C 1-6 alkoksykarbonylową, a grupa CO 2 R ma wyżej podane znaczenie, sprzęga się ze związkiem o wzorze (V):

14 PL 211 046 B1 w którym symbole Q i Y mają wyżej podane znaczenie, w obecności katalizatora palladu (II), zasady organicznej i związku fosfinowego lub fosforynowego, usuwa się grupę zabezpieczającą z grupy aminowej, i jeśli jest to konieczne, przekształca się otrzymany związek w sól. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. 10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że katalizatorem palladu (II) jest octan palladu; zasadą organiczną jest diizopropyloamina lub pirydyna, a związkiem fosfinowym jest trifenylofosfina. 11. Związek o wzorze (IV): w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, Y oznacza grupę C 1-6 alkilową, a grupa CO 2 R oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową, w której R oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub jego sól. 12. Związek według zastrz. 11, w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, Y oznacza grupę etylową, a grupa CO 2 R oznacza grupę etoksykarbonylową. 13. Związek o wzorze (V): w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 - lub (CH 2 ) 2 -, a Y oznacza grupę C 1-6 alkilową. 14. Związek według zastrz. 13, w którym Q oznacza grupę o wzorze -CH 2 -, a Y oznacza grupę etylową. Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)