(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 12/19 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 409/12 (06.01) C07D 333/4 (06.01) C07D 333/64 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: 3-[2-(Benzo[b]tiofen--ylo)-etoksy]-propaniany alkilu jako związki pośrednie w wytwarzaniu pochodnych azetydyn-3-olu () Pierwszeństwo: JP JP JP JP (43) Zgłoszenie ogłoszono:.11. w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /4 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/ (73) Uprawniony z patentu: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 AKIHITO SAITOH, Toyama, JP YOSHIAKI SUZUKI, Toyama, JP KENJI YONEZAWA, TOYAMA, JP MITSUHIDE KAWAMURA, Toyama, JP TAKAHIKO KUSANAGI, Toyama, JP TAKASHI NAKAI, Toyama, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Krzysztof Kiciak PRZEDSIĘBIORSTWO RZECZNIKÓW PATENTOWYCH PATPOL SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis wynalazku DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ester kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)- propionowego jako związek pośredni w sposobie wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)- propylo)azetydyn-3-olu lub jego soli, który jest przydatny jako środek na choroby ośrodkowego układu nerwowego i nerwów obwodowych. TŁO WYNALAZKU 1 2 [0002] 1-(3-(2-(1-Benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3-ol, lub jego sole, ma działanie neuroochronne, działanie sprzyjające regeneracji nerwów i wyrastaniu aksonów, i stanowi przydatny związek jako środek na choroby ośrodkowego układu nerwowego i nerwów obwodowych. Jako sposoby wytwarzania tego związku, na przykład, znane są (1) sposób poddania -(2-(3- chloropropoksy)etylo)-1-benzotiofenu reakcji z 3-azetydynolem lub jego solami, (2) sposób poddania 1- (3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionylo)azetydyn-3-olu otrzymanego z kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-- ylo)etoksy)propionowego lub jego soli reakcji redukcji z kompleksem boran-tetrahydrofuran lub poddania go reakcji redukcji z borowodorkiem sodu w obecności kompleksu trifluorek boru-tetrahydrofuran, i tak dalej (dokument patentowy 1). Jednak sposób (1) ma następujące mankamenty: (A) wydajność jest niska, (B) konieczne są skomplikowane procedury oczyszczania takie jak chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym, (C) a zatem powstaje mnóstwo odpadów, i tak dalej. Ponadto sposób (2) nie może być wykonywany jako sposób wytwarzania przemysłowego, ponieważ sposób ma następujące mankamenty: (A) sposób stosuje reagenty kompleks boran-tetrahydrofuran i trifluorek boru-tetrahydrofuran i tak dalej, które są szkodliwe dla organizmu ludzkiego, wysoce łatwopalne, wysoce toksyczne i mające problemy związane z trwałością, (B) a zatem do manipulowania nimi i przechowywania ich konieczna jest ostrożność i wymagany jest specjalny sprzęt, i tak dalej. [0003] Ponadto, jako sposób wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionowego lub jego soli stosowanych w (2) wspomnianym powyżej, na przykład, znane są następujące sposoby: (3) sposób poddania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela z akrylanem tert-butylu, z kolei poddania go de-tert-butylowaniu, (4) sposób poddania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela z akrylonitrylem, z kolei poddania go hydrolizie kwasem, i tak dalej (dokument patentowy 1). 3 Jednak, sposoby (3) i (4) nie mogą być wykonywane jako sposoby wytwarzania przemysłowego, ponieważ te sposoby mają następujące mankamenty: sposób (3): (A) powstają produkty uboczne ze względu na wystąpienie trans-estryfikacji kwasu akrylowego, (B) wymagany jest specjalny sprzęt i postępowanie ze względu na występowanie dużej ilości palnego gazu izobutenu w reakcji de-tertbutylowania w sposobie (4): wydajność hydrolizy kwasem jest niska, i tak dalej. [0004] Jako sposób wytwarzania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu stosowanego w sposobach (3) i (4) wspomnianych wyżej, na przykład, znane są następujące sposoby, () sposób poddania -metylo-1- benzotiofenu bromowaniu N-bromoimidem kwasu bursztynowego i reakcji ze związkami cyjanowymi z 1

3 1 2 3 wytworzeniem (1-benzotiofen--ylo)acetonitrylu, z kolei poddania go hydrolizie, z kolei poddania go reakcji redukcji (dokument niepatentowy 1, 2, 3), (6) sposób poddania -bromo-1-benzotiofenu reakcji z magnezem z wytworzeniem reagenta Grignarda, z kolei poddania go reakcji z tlenkiem etylenu (dokument patentowy 2), (7) sposób poddania -(1-benzotiofeno)karbaldehydu reakcji Wittiga z ylidem metoksymetylenu, z kolei poddania go hydrolizie z wytworzeniem (1-benzotiofen--ylo)acetaldehydu, z kolei poddania go reakcji redukcji, i tak dalej (dokument patentowy 3). Jednak sposoby () do (7) nie mogą być wykonywane jako sposoby wytwarzania przemysłowego, ponieważ te sposoby mają następujące mankamenty: (A) związki pośrednie mają działanie pobudzające, (B) stosuje się reagent wysoce toksyczny (związki cyjanowe), (C) stosuje się reagent rakotwórczy (tlenek etylenu), (D) stosuje się reagenty wysoce łatwopalne (butylolit, reagent Grignarda), (E) procedury reakcji są skomplikowane, i tak dalej. [000] Z drugiej strony, jako sposoby wytwarzania pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli, na przykład, znane są następujące sposoby, (8) sposób poddania grupy hydroksylowej benzotiofenometanolu halogenowaniu, z kolei poddania go reakcji ze związkami cyjanowymi z wytworzeniem benzotiofenoacetonitrylu, z kolei poddania go hydrolizie (dokument niepatentowy 3), (9) sposób poddania 7-okso-4,,6,7-tetrahydrobenzotiofenu wytworzonego z 3-bromotiofenu reakcji Reformackiego z bromooctanem etylu, z kolei poddania go aromatyzacji przez odwodornienie przy użyciu siarki, i poddania go hydrolizie, i tak dalej (dokument niepatentowy 4). Jednak, sposoby (8) i (9) nie mogą być wykonywane jako sposoby wytwarzania przemysłowego, ponieważ te sposoby mają następujące mankamenty: (A) związki pośrednie mają działanie pobudzające, (B) stosuje się reagent wysoce toksyczny (związki cyjanowe), (C) a zatem potrzebna jest skomplikowana obróbka odpadów, (D) sposób ma wiele etapów, (E) wydajność jest niska, (F) temperatura reakcji jest wysoka, (G) procedury reakcji są skomplikowane, i tak dalej. [0006] Ponadto, jako sposób wytwarzania pochodnej -fluorowco-1-benzotiofenu, na przykład, znane są następujące sposoby, () sposób poddania 4-halogenotiofenolu reakcji z dimetyloacetalem 2- halogenoacetaldehydu w obecności zasady z wytworzeniem dimetyloacetalu 2-(4- halogenofenylotio)acetaldehydu, z kolei poddania go reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu polifosforowego, i tak dalej (dokument niepatentowy, dokument patentowy 4, dokument patentowy ). Jednak sposób () nie może być wykonywany jako sposób wytwarzania przemysłowego, ponieważ ten sposób ma następujące mankamenty: (A) skomplikowane procedury takie jak destylacja lub chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym i tak dalej są niezbędne do wydzielania, ponieważ wytwarzane związki pośrednie stanowią substancje oleiste, (B) przerób w sposobie jest skomplikowany w reakcji zamknięcia pierścienia przy użyciu związku fosforanowego, ponieważ tworzą się skomplikowane produkty uboczne, (C) skomplikowane procedury, takie jak destylacja lub chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym i tak dalej są niezbędne do oddzielenia pochodnych -fluorowco-1-benzotiofenu od powstałych produktów ubocznych, ponieważ ich pochodne mają niskie temperatury topnienia, (D) powstają duże ilości odpadów ciekłych, które zawierają związki fosforu, które wymagają skomplikowanych procedur przerobu, i tak dalej. 2

4 1 [0007] Jako 4-halogenotiofenol stosowany w wymienionym wyżej (), znane są na przykład, (11) sposób poddania tioanizolu halogenowaniu chlorem lub bromem, z kolei poddania go demetylowaniu dużym nadmiarem chloru (dokument patentowy 6), (12) sposób poddania kwasu (4-halogenofenylotio)octowego reakcji z siarczkiem sodu w obecności wodorotlenku sodu (dokument patentowy 7), (13) sposób poddania reakcji monohalogenobenzenu z monochlorkiem siarki w obecności chlorku cynku z wytworzeniem wielosiarczku dihalogenodifenylu, z kolei poddania go reakcji redukcji przy użyciu kwasu solnego-cynku (dokument patentowy 8), (14) sposób poddania 1,4-dihalogenobenzenu reakcji z wodorosiarczkiem sodu w 1-metylo-2-pirolidonie (dokument patentowy 9), i tak dalej. Jednak sposoby (11) do (14) nie mogą być wykonywane jako sposoby wytwarzania przemysłowego, ponieważ te sposoby mają następujące mankamenty: (A) wydajność jest niska, (B) tworzą się izomery, (C) potrzebna jest wysoka temperatura reakcji, (D) stosuje się reagenty powodujące duże obciążenie środowiska, takie jak chlor lub siarczki, i tak dalej. [0008] Dalej, jako sposób wytwarzania pochodnej benzotiofenu z pochodnej kwasu (fenylotio)octowego lub jej soli, na przykład, znane są następujące sposoby, (1) sposób poddania jej reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddania jej reakcji redukcji, z kolei poddania jej reakcji dehydratacji, i tak dalej (dokument patentowy ). Jednak w tym sposobie struktura wytwarzanego związku jest ograniczona. [0009] [dokument patentowy 1] Publikacja międzynarodowa nr 03/03,647, do której rodziny należy anglojęzyczny patent nr EP [dokument patentowy 2] EP [dokument patentowy 3] Publikacja międzynarodowa nr 99/31,06 2 [dokument patentowy 4] Publikacja międzynarodowa nr 02/0,80 [dokument patentowy ] Publikacja międzynarodowa nr 2,00/012,291 [dokument patentowy 6] Opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe nr H [dokument patentowy 7] Opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe nr H [dokument patentowy 8] Opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe nr H [dokument patentowy 9] Opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe nr H [dokument patentowy ] Publikacja międzynarodowa nr 98/43,967 3

5 [dokument niepatentowy 1] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, tom 34, str [dokument niepatentowy 2] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1997, tom 40, str [dokument niepatentowy 3] Nippon Kagaku Zashi, 1967, tom 88, str [dokument niepatentowy 4] Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyclic Chem.), 196, tom 2, str [dokument niepatentowy ] Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 03, tom 46, str Publikacja międzynarodowa nr 04/09160, do której rodziny należy anglojęzyczny patent nr EP , opisuje środek na chorobę nerwu siatkówki zawierający pochodne eterów alkilowych wytworzone podobnie jak opisano w wyżej wymienionym sposobie (1) w odniesieniu do dokumentu patentowego 1. 1 UJAWNIENIE WYNALAZKU PROBLEM ROZWIĄZYWANY PRZEZ WYNALAZEK [00] Oczekiwane jest dostarczenie estrów alkilowych pierwszorzędowych kwasu 3-(2-(benzo[b]tiofen- -ylo)etoksy)propionowego przydatnych w nowym sposobie wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)- etoksy)propylo)azetydyn-3-olu i jego soli, który to sposób jest bezpieczny dla organizmu ludzkiego, powoduje niskie obciążenie środowiska i nadaje się do masowej skali produkcji. ŚRODKI SŁUŻĄCE ROZWIĄZANIU PROBLEMU 2 [0011] W tych okolicznościach twórcy niniejszego wynalazku pracowali z zapałem i wskutek tego stwierdzili, że dla sposobu wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3-olu lub jego soli z 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu, sposób wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-- ylo)etoksy)propionowego lub jego soli, który cechuje poddanie 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela z akrylonitrylem w obecności zasady, z kolei poddania go reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym [1]: R 1 CH 2 OH [1] w którym R 1 oznacza atom wodoru albo niepodstawioną lub podstawioną grupę alkilową, cykloalkilową lub arylową, w obecności kwasu z wytworzeniem pochodnej estrowej kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: 4

6 w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej estrowej kwasu propionowego reakcji hydrolizy w obecności zasady. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna estrowa kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: 1 w którym R 1 ma takie samo znaczenie jak wyżej, stanowiąca ważne związki pośrednie przy wytwarzaniu kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)- propionowego lub jego soli. Dalej opisane są: sposób wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy) propionylo)azetydyn-3-olu lub jego soli, który cechuje przeprowadzenie kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionowego lub jego soli w pochodną reaktywną, z kolei poddanie pochodnej reaktywnej reakcji z 3-azetydynolem lub jego solami w obecności zasady, i z kolei krystalizowanie kryształów z mieszaniny reakcyjnej; sposób wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3-olu lub jego soli, który cechuje poddanie 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionylo)azetydyn-3-olu reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego; i sposób wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3-olu lub jego soli, który cechuje poddanie 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela z akrylonitrylem w obecności zasady, z kolei poddanie go reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym [1]: R 1 CH 2 OH [1] w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w obecności kwasu z wytworzeniem pochodnej estrowej kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: 2 w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnych estrowych kwasu propionowego reakcji hydrolizy w obecności zasady z wytworzeniem kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-- ylo)etoksy)propionowego lub jego soli, z kolei przekształcenie go w pochodną reaktywną, z kolei poddanie pochodnej reaktywnej reakcji z 3-azetydynolem lub jego solami w obecności zasady z wytworzeniem 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionylo)azetydyn-3-olu, z kolei poddanie go reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego. [0012] Ponadto opisano, że w sposobie wytwarzania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu, który stanowi materiał wyjściowy, sposób wytwarzania pochodnej -fluorowco-1-benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]:

7 w którym X 1 oznacza atom fluorowca, który cechuje poddanie pochodnej kwasu (fenylotio)octowego lub jego soli o wzorze ogólnym [3]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji ze środkiem fluorowcującym z wytworzeniem halogenku kwasowego o wzorze ogólnym [4]: w którym X 2 oznacza atom fluorowca; X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddanie go reakcji redukcji z wytworzeniem pochodnej dihydrobenzotiofenu o wzorze ogólnym []: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, i poddanie pochodnej dihydrobenzotiofenu reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego; 1 pochodna dihydrobenzotiofenu o wzorze ogólnym []: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, stanowi ważne związki pośrednie w sposobie wytwarzania pochodnej -fluorowco-1-benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]: 6

8 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej; pochodną -fluorowco-1-benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, można wytworzyć prostymi procedurami z wysoką czystością przez krystalizowanie i wydzielenie kryształów pochodnej dihydrobenzotiofenu o wzorze ogólnym []: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddając kryształy reakcji dehydratacji; sposób wytwarzania pochodnej benzotiofenu lub jego soli o wzorze ogólnym [9]: 1 w którym R 2 i R 3 oznacza takie same bądź różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej niepodstawioną lub podstawioną grupę alkiloksykarbonylową, cykloalkiloksykarbonylową lub aryloalkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową, który cechuje sprzęganie pochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [7]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w obecności zasady i katalizatora palladowego, z pochodną kwasu malonowego lub jego soli o wzorze ogólnym [8] 7

9 gdzie R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak powyżej; sposób wytwarzania pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym []: w którym R 4 oznacza atom wodoru lub niepodstawioną lub podstawioną grupę alkilową, cykloalkilową lub aryloalkilową, który cechuje poddanie pochodnej benzotiofenu lub jego soli o wzorze ogólnym [9] w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kwasem lub zasadą, poddanie pochodnej benzotiofenu lub jego soli reakcji dekarboksylacji, jeśli to konieczne; przy czym pochodna benzotiofenu o wzorze ogólnym [9]: w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, stanowi ważne związki pośrednie w sposobie wytwarzania pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym []: 1 w którym R 4 ma takie same znaczenia jak wyżej; sposób wytwarzania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu, który cechuje poddanie pochodnej kwasu benzo- tiofenooctowego lub jego soli o wzorze ogólnym [11]: w którym R 4 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji hydrolizy, jeśli to konieczne, z kolei poddania go reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego; i sposób wytwarzania 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu, który cechuje poddanie pochodnej kwasu (fenylotio)octowego lub jego soli o wzorze ogólnym [3]: 8

10 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji ze środkiem fluorowcującym z wytworzeniem halogenku kwasowego o wzorze ogólnym [4]: w którym X 1 i X 2 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddanie go reakcji redukcji z wytworzeniem dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym []: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie dihydropochodnej benzotiofenu reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem -fluorowco-1-pochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei sprzęganie -fluorowco-1-pochodnej benzotiofenu z pochodną kwasu malonowego lub jej solami o wzorze ogólnym [8]: 1 w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, w obecności zasady i katalizatora palladowego z wytworzeniem pochodnej benzotiofenu lub jej soli o wzorze ogólnym [12]: 9

11 w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej benzotiofenu lub jej soli reakcji z kwasem lub zasadą, poddanie jej reakcji dekarboksylacji, jeśli to konieczne, z wytworzeniem pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym [11]: w którym R 4 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli reakcji hydrolizy, jeśli to konieczne, z kolei poddanie jej reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego. [0013] Dalej opisano, że sposób wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3- olu lub jego soli, który cechuje poddanie pochodnej kwasu (fenylotio)octowego lub jej soli o wzorze ogólnym [3]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji ze środkiem fluorowcującym z wytworzeniem halogenku kwasowego o wzorze ogólnym [4]: 1 w którym X 1 i X 2 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddanie go reakcji redukcji z wytworzeniem dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym []:

12 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie dihydropochodnej benzotiofenu reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego z wytworzeniem -fluorowco-1-pochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei sprzęganie -fluorowco-1-pochodnej benzotiofenu z pochodną kwasu malonowego lub jej solami o wzorze ogólnym [8]: w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, w obecności zasady i katalizatora palladowego z wytworzeniem pochodnej benzotiofenu lub jej soli o wzorze ogólnym [12]: w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej benzotiofenu lub jej soli reakcji z kwasem lub zasadą, poddanie jej reakcji dekarboksylacji, jeśli to konieczne, z wytworzeniem pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym [11]: 1 11

13 w którym R 4 mają takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli reakcji hydrolizy, jeśli to konieczne, z kolei poddanie jej reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego z wytworzeniem 2-(1-benzotiofen- -ylo)etanolu, z kolei poddanie 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela with akrylonitryle w obecności zasady, z kolei poddania go reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym [1]: R 1 CH 2 OH [1] w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w obecności kwasu z wytworzeniem pochodnej estrowej kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: 1 w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, z kolei poddanie pochodnej estrowej kwasu propionowego reakcji hydrolizy w obecności zasady z wytworzeniem kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-- ylo)etoksy)propionowego lub jego soli, z kolei przekształcenie kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)- etoksy)propionowego lub jego soli w pochodną reaktywną, z kolei poddanie pochodnej reaktywnej reakcji z 3-azetydynolem lub jego solami w obecności zasady z wytworzeniem 1-(3-(2-(1-benzotiofen-- ylo)etoksy)propionylo)azetydyn-3-olu, i z kolei poddanie 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)- propionylo)azetydyn-3-olu reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego. SKUTEK WYNALAZKU 2 [0014] Sposób wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)-3-azetydynolu lub jego soli ma następujące cechy: (1) wydajność jest wysoka, (2) chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym jest niepotrzebna, (3) a zatem ilość odpadów jest mała, (4) nie stosuje się reagentów, które są szkodliwe i mają problemy z trwałością, i tak dalej, a sposób jest przydatny jako sposób wytwarzania przemysłowego. [001] Sposób wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionowego lub jego soli ma następujące cechy: (1) ilość produktów ubocznych jest mała, (2) łatwopalne gazy nie występują, (3) wydajność jest wysoka, i tak dalej, a sposób jest przydatny jako sposób wytwarzania przemysłowego. [0016] Sposób wytwarzania pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym [] ma następujące cechy: (1) podczas wykonywania sposobu nie używa się pobudzających związków pośrednich, (2) nie stosuje się wysoce toksycznych reagentów (związków cyjanowych), (3) nie wymaga się skomplikowanej obróbki odpadów, (4) liczba etapów sposobu jest mała, () wydajność jest wysoka, (6) wysoka temperatura reakcji jest niepotrzebna, (7) procedury reakcji są proste, i tak dalej, a sposób jest przydatny jako sposób wytwarzania przemysłowego. [0017] Sposób wytwarzania pochodnych -fluorowco-1-benzotiofenu o wzorze ogólnym [6] ma następujące cechy: (1) produktów ubocznych jest niewiele, (2) oczyszczanie można przeprowadzić 12

14 prostą procedurą, taką jak ekstrakcja i krystalizacja, (3) a zatem nie wymaga się skomplikowanych procedur oczyszczania, takich jak destylacja lub chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym, i tak dalej, a sposób jest przydatny jako sposób wytwarzania przemysłowego. NAJLEPSZY TRYB WYKONYWANIA WYNALAZKU [0018] Niniejszy wynalazek jest objaśniony szczegółowo poniżej. W niniejszym opisie, o ile nie określono inaczej, określenie "atom fluorowca" oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie "grupa alkilowa" oznacza mającą łańcuch prosty lub rozgałęziony grupę C 1-12 alkilową, na przykład, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, sec-butylową, izobutylową, tertbutylową, pentylową, izopentylową, heksylową, heptylową, oktylową lub tym podobne; określenie "grupa cykloalkilowa" oznacza grupę C 3-8 cykloalkilową, na przykład, grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową lub tym podobne; określenie "grupa aryloalkilowa" oznacza grupę arylo-c 1-6 alkilową, na przykład, grupę benzylową, difenylometylową, tritylową, fenetylową, naftylometylową lub tym podobne; 1 określenie "grupa alkoksylowa" oznacza mającą łańcuch prosty lub rozgałęziony grupę C 1-6 alkiloksylową, na przykład, grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, sec-butoksylową, tert-butoksylową, pentyloksylową, izopentyloksylową lub tym podobne; określenie "grupa alkiloksykarbonylowa" oznacza mającą łańcuch prosty lub rozgałęziony grupę C 1-12alkiloksykarbonylową, na przykład, grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, 1,1-dimetylopropoksykarbonylową, izopropoksykarbonylową, 2-etyloheksyloksykarbonylową, tert-butoksykarbonylową, tert-pentyloksykarbonylową lub tym podobne; określenie "grupa cykloalkiloksykarbonylowa" oznacza grupę C 3-8 cykloalkiloksykarbonylową, na przykład, grupę cyklopropoksykarbonylową, cyklobutoksykarbonylową, cyklopentyloksykarbonylową, 2 cykloheksyloksykarbonylową lub tym podobne; określenie "grupa aryloalkiloksykarbonylowa" oznacza grupę arylo-c 1-6 alkiloksykarbonylową, na przykład, grupę benzyloksykarbonylową, fenetyloksykarbonylową lub tym podobne; określenie "grupa arylowa" oznacza grupę, na przykład, fenylową, naftylową lub tym podobne; określenie "grupa alkenylowa" oznacza grupę C 2-12 alkenylową, na przykład, grupę winylową, propenylową, butenylową, pentenylową, heksenylową, heptenylową, oktenylową lub tym podobne, odpowiednio. [0019] Grupa alkilowa, cykloalkilowa i arylowa w R 1 może być podstawiona przez co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę alkoksylową, grupę alkenylową i grupę arylową lub tym podobne. 3 Grupa alkiloksykarbonylowa, cykloalkiloksykarbonylowa i aryloalkiloksykarbonylowa w R 2 i R 3 może być podstawiona przez co najmniej jedną grupę wybraną z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę alkoksylową, grupę alkenylową i grupę arylową lub tym podobne. Grupa alkilowa, cykloalkilowa i aryloalkilowa w R 4 może być podstawiona przez co najmniej jedną grupę 13

15 wybraną z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę alkilową, grupę cykloalkilową, grupę alkoksylową, grupę alkenylową i grupę arylową lub tym podobne. [00] Poniżej następujące sposoby są podane jako korzystne sposoby wytwarzania. [0021] Do wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionowego lub jego soli, w sposobie wytwarzania przez poddanie 2-(1-benzotiofen--ylo)etanolu reakcji addycji Michaela w obecności zasady z akrylonitrylem, z kolei poddanie go reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym [1]: RCH 2 OH [1] w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w obecności kwasu z wytworzeniem pochodnej estrowej kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, i poddanie pochodnej estrowej kwasu propionowego reakcji hydrolizy w obecności zasady, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową lub grupę 1 propylową, i dalej bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupę etylową. Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym stosowany kwas stanowi kwas nieorganiczny, a bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym stosowany kwas stanowi kwas siarkowy lub chlorowodór. W przypadku, gdy kwas stanowi chlorowodór, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 1 oznacza atom wodoru. W przypadku, gdy kwas stanowi kwas siarkowy, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 1 oznacza grupę etylową. [0022] W sposobie wytwarzania 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propylo)azetydyn-3-olu lub jego soli 2 przez poddanie 1-(3-(2-(1-benzotiofen--ylo)etoksy)propionylo)azetydyn-3-olu reakcji redukcji z dodatkiem aktywatora w obecności borowodorku metalu alkalicznego, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym stosowany borowodorek metalu alkalicznego stanowi borowodorek sodu. Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym stosowany aktywator stanowi kwas protonowy taki jak kwas siarkowy i chlorowodór i tak dalej, a bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym stosowany aktywator stanowi kwas siarkowy. W przypadku, gdy aktywator stanowi kwas siarkowy, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym objętość stosowanego kwasu siarkowego wynosi 0,-0,6 razy mol na mol borowodorku metalu alkalicznego, dodawanie kwasu siarkowego w temperaturze 0 do C następuje przez minut do 6 godzin, po czym następuje reakcja w temperaturze do 70 C. 3 [0023] Do wytwarzania dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym []: 14

16 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w sposobie wytwarzania przez poddanie reakcji pochodnej kwasu (fenylotio)octowego lub jej soli o wzorze ogólnym [3]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, ze środkiem fluorowcującym z wytworzeniem halogenku kwasowego o wzorze ogólnym [4]: w którym X 1 i X 2 mają takie same znaczenia jak wyżej, a następnie poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddanie go reakcji redukcji, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom bromu lub atom jodu, i dalej bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom bromu. [0024] Do wytwarzania -fluorowco-1-pochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [6]: 1 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, w sposobie wytwarzania przez poddanie dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym []: 1

17 w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom bromu lub atom jodu, i dalej bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom bromu. [002] W sposobie wydzielania przez krystalizowanie kryształów dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [], korzystny jest sposób wydzielania przez krystalizowanie jej z węglowodoru alifatycznego takiego jak heksan i cykloheksan i tak dalej, bardziej korzystny jest sposób wydzielania przez krystalizowanie jej z heksanu lub cykloheksanu, i dalej bardziej korzystny jest sposób wydzielania przez krystalizowanie jej z cykloheksanu. [0026] Przy wytwarzaniu pochodnej benzotiofenu lub jej soli o wzorze ogólnym [9]: 1 w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, korzystny jest sposób wytwarzania przez poddanie pochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym [7]: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, reakcji sprzęgania z pochodną kwasu malonowego lub jej solami o wzorze ogólnym [8a] w obecności katalizatora palladowego i zasady: w którym R 3a oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę alkiloksykarbonylową, cykloalkiloksykarbonylową lub aryloalkiloksykarbonylową; R 2 ma takie same znaczenia jak wyżej, 16

18 bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloalkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową; R 3a oznacza grupę alkiloksykarbonylową lub grupę aryloalkiloksykarbonylową, dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 2 oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową, grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową; R3a oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową. Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 oznacza atom bromu lub atom jodu. Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 wiąże się do pozycji 4 lub pierścienia benzotiofenowego, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym X 1 wiąże się do pozycji pierścienia benzotiofenowego. [0027] W sposobie wytwarzania pochodnej kwasu benzotiofenooctowego lub jej soli o wzorze ogólnym []: w którym R 4 ma takie same znaczenia jak wyżej, 1 korzystny jest sposób wytwarzania by poddanie pochodnej benzotiofenu lub jej soli o wzorze ogólnym [9a]: w którym R 2 i R 3a mają takie same znaczenia jak wyżej, reakcji z kwasem lub zasadą, poddanie jej reakcji dekarboksylacji, jeśli to konieczne, bardziej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloalkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową; R 3a oznacza grupę alkiloksykarbonylową lub grupę aryloalkiloksykarbonylową, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 2 oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową, grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową; R 3a oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową. 2 [0028] Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym grupa o wzorze ogólnym: w którym R 2 i R 3a mają takie same znaczenia jak wyżej, wiąże się do pozycji 4 lub pierścienia benzotiofenowego, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym grupa wiąże się do pozycji pierścienia benzotiofenowego. 17

19 [0029] Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym grupa o wzorze ogólnym: -CH 2 CO 2 R 4 w którym R 4 ma takie same znaczenia jak wyżej, wiąże się do pozycji 4 lub pierścienia benzotiofenowego, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym grupa wiąże się do pozycji pierścienia benzotiofenowego. Korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 4 oznacza atom wodoru lub niepodstawioną lub podstawioną grupę alkilową, cykloalkilową lub aryloalkilową, korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę aryloalkilową, i dalej korzystny jest sposób wytwarzania, w którym R 4 oznacza atom wodoru, grupę C 1-4 alkilową lub grupę arylo-c 1-4 alkilową. [00] W pochodnej estrowej kwasu propionowego o wzorze ogólnym [2]: 1 w którym R 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, jako związek korzystny wymienia się następujące związki. Korzystny jest związek, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, bardziej korzystny jest związek, w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową lub grupę propylową, i dalej korzystny jest związek, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupę etylową. [0031] W dihydropochodnej benzotiofenu o wzorze ogólnym []: w którym X 1 ma takie same znaczenia jak wyżej, jako związek korzystny wymienia się następujące związki. Korzystny jest związek, w którym X 1 oznacza atom chloru, atom bromu lub atom jodu, bardziej korzystny jest związek, w którym X 1 oznacza atom bromu lub atom jodu, i dalej korzystny jest związek, w którym X 1 oznacza atom bromu. [0032] W pochodnej benzotiofenu lub jej solach o wzorze ogólnym [9]: 2 18

20 w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, jako związek korzystny wymienia się następujące związki. Korzystny jest związek, w którym R 2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, cykloalkiloksykarbonylową lub aryloalkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową, bardziej korzystny jest związek, w którym R 2 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, grupę aryloalkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową, i dalej korzystny jest związek, w którym R 2 oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową, grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę cyjanową. Korzystny jest związek, w którym R 3 oznacza grupę alkiloksykarbonylową, cykloalkiloksykarbonylową lub aryloalkiloksykarbonylową, bardziej korzystny jest związek, w którym R 3 oznacza grupę alkiloksykarbonylową lub grupę aryloalkiloksykarbonylową, i dalej korzystny jest związek, w którym R 3 oznacza grupę C 1-4 alkiloksykarbonylową lub grupę arylo-c 1-4 alkiloksykarbonylową. [0033] Korzystny jest związek, którego grupa o wzorze ogólnym: 1 w którym R 2 i R 3 mają takie same znaczenia jak wyżej, wiąże się do pozycji 4 lub pierścienia benzotiofenowego, i dalej korzystny jest związek, którego grupa wiąże się do pozycji pierścienia benzotiofenowego. Jako reprezentatywne związki o wzorze ogólnym [9] lub ich sole wymienia się, na przykład, następujące związki. W tabeli Et oznacza grupę etylową, t Bu oznacza grupę tert-butylową. [0034] [Tabela 1] [Sposób wytwarzania 1] [003] 19

21 gdzie X 1 i X 2 mają takie same znaczenia jak wyżej. 1 [0036] Związek o wzorze ogólnym [] można wytworzyć przez przeprowadzenie związku o wzorze ogólnym [3] lub jego soli w halogenek kwasowy, następnie poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa, z kolei poddanie go reakcji redukcji. Związek o wzorze ogólnym [] można łatwo przeprowadzić w związek o wzorze ogólnym [6] przez poddanie go reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego. [0037] Związek o wzorze ogólnym [3] lub jego sole, na przykład, można otrzymać łatwo i z dobrą wydajnością przez poddanie tiofenolu reakcji z kwasem chlorooctowym w obecności zasady z wytworzeniem kwasu (fenylotio)octowego, z kolei poddanie kwasu (fenylotio)octowego reakcji halogenowania, lub poddanie 4-halogenotiofenolu reakcji z kwasem chlorooctowym w obecności zasady. Ponadto, sól związku o wzorze ogólnym [3], jeżeli zwykle tworzy on sól na grupie kwasowej takiej jak grupa karboksylowa, nie jest szczególnie ograniczona, ale na przykład wymienia się sole z metalem alkalicznym takim jak sód, potas, cez i tym podobne; sole z metalem ziem alkalicznych takim jak wapń, magnez i tym podobne; sole amoniowe; i sole z zasadami organicznymi zawierającymi azot takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina i tym podobne. [0038] Niniejszy sposób wytwarzania jest objaśniony szczegółowo poniżej. Reakcja zamknięcia pierścienia wewnątrzcząsteczkowego: [0039] Związek o wzorze ogólnym [13] można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze ogólnym [3] lub jego soli reakcji ze środkiem fluorowcującym z wytworzeniem halogenku kwasowego, z kolei poddanie halogenku kwasowego reakcji wewnątrzcząsteczkowego zamknięcia pierścienia w obecności kwasu Lewisa. 2 [0040] Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, przy czym stosowany rozpuszczalnik, jeżeli nie wywiera wpływu na reakcję, nie jest szczególnie ograniczony, na przykład, wymienia się alifatyczne węglowodory fluorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i tym podobne; nitrozwiązki takie jak nitrometan, nitrobenzen i tym podobne; i disiarczek węgla i temu podobne; i te rozpuszczalniki mogą być stosowane w mieszaninie. Jako rozpuszczalnik korzystny wymienia się alifatyczne węglowodory fluorowcowane, a bardziej korzystny jest dichlorometan. Stosowana ilość rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi korzystnie 1 do 0 razy

22 objętość do wagi (obj./wag.) związku o wzorze ogólnym [3] lub jego soli, a korzystniej wynosi 3 do 1 razy (obj./wag.). 1 [0041] Jako środek fluorowcujący stosowany w tej reakcji, na przykład, wymienia się tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, trichlorek fosforu, pentachlorek fosforu, chlorek tionylu, bromek tionylu i chlorek oksalilu, i korzystny jest chlorek tionylu. Stosowana ilość środka fluorowcującego różni się zależnie od rodzaju środka fluorowcującego, ale na przykład, w przypadku chlorku tionylu, może ona być równa lub większa niż 0, razy mol na mol związku o wzorze ogólnym [3] lub jego soli, a korzystnie wynosi 1 do 2 razy molowo. [0042] Jako kwas Lewisa stosowany w tej reakcji, na przykład, wymienia się chlorek glinu, bromek glinu, trifluorek boru, tetrachlorek tytanu, chlorek żelaza, chlorek cyny, chlorek rtęciowy, kwas siarkowy i tym podobne, a korzystny jest chlorek glinu. Stosowana ilość kwasu Lewisa może być równa lub większa niż 1 raz mol na mol związku o wzorze ogólnym [3] lub jego soli, a korzystnie wynosi 1 do razy molowo. [0043] Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi od - C do temperatury mniejszej lub równej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a korzystnie wynosi 0 do 70 C. Czas reakcji nie jest szczególnie ograniczony, wynosi od minut do 0 godzin, a korzystnie wynosi od minut do godzin. [0044] Związek o wzorze ogólnym [13] otrzymany w ten sposób może zostać wydzielony i oczyszczony, ale korzystne jest przejście do następnej reakcji bez wydzielania. 2 Reakcja redukcji: [004] Związek o wzorze ogólnym [] można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze ogólnym [13] reakcji redukcji. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, przy czym stosowany rozpuszczalnik, jeżeli nie wywiera wpływu na reakcję, nie jest szczególnie ograniczony, ale na przykład, wymienia się alifatyczne węglowodory fluorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i tym podobne; etery takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, eter bis(2-metoksyetylowy), dioksan i tym podobne; 3 40 amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidon i tym podobne; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i temu podobne; alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol i tym podobne; nitryle takie jak acetonitryl i temu podobne; estry taki jak octan metylu, octan etylu i tym podobne; nitrozwiązki takie jak nitrometan, nitrobenzen i tym podobne; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne; i woda i tym podobne; i te rozpuszczalniki mogą być stosowane w mieszaninie. Jako korzystny rozpuszczalnik wymienia się rozpuszczalnik mieszany złożony z alifatycznych węglowodorów chlorowcowanych i alkoholi, bardziej korzystny jest rozpuszczalnik mieszany z dichlorometanu i metanolu. Stosowana ilość rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona, ale korzystnie wynosi 1 do 0 razy objętość do wagi związku o wzorze ogólnym [13], a korzystniej wynosi 3 do 1 razy (obj./wag.). 21

23 1 2 [0046] Jako środek redukujący stosowany w tej reakcji, na przykład, wymienia się metal alkaliczny taki jak lit, sód, potas i tym podobne; metal ziem alkalicznych taki jak magnez, wapń i tym podobne; metal taki jak cynk, glin, chrom, tytan, żelazo, samar, selen, wodorosiarczyn sodu i tym podobne, i sole tych metali; wodorek metalu taki jak wodorek diizobutyloglinu, wodorek trialkiloglinu, wodorek stannylu, hydrosilan i tym podobne; kompleksowy borowodorek taki jak borowodorek sodu, borowodorek litu, borowodorek potasu i tym podobne; kompleksowy glinowodorek taki jak glinowodorek litu i temu podobne; i boran i alkiloboran i tym podobne. Jako korzystny środek redukujący wymienia się kompleksowy związek typu borowodorku, a bardziej korzystny jest borowodorek sodu. Stosowana ilość środka redukującego jest różna zależnie od środka redukującego, ale na przykład, w przypadku kompleksowego borowodorku, może ona być równa lub większa niż 0,2 razy mol na mol związku o wzorze ogólnym [13], a korzystnie wynosi 0,2 do 2 razy molowo. [0047] Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi od - C do temperatury mniejszej lub równej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a korzystnie wynosi 0 do 70 C. Czas reakcji nie jest szczególnie ograniczony, wynosi od minut do 0 godzin, a korzystnie wynosi od minut do godzin. [0048] Związek o wzorze ogólnym [] otrzymany w ten sposób może być stosowany bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji bez wydzielania, ale korzystne jest wydzielenie go metodą krystalizacji kryształów. Korzystny jest sposób krystalizacji z węglowodorów alifatycznych takich jak heksan, cykloheksan i tym podobne, bardziej korzystny jest sposób krystalizacji z heksanu lub cykloheksanu, i dalej korzystny jest sposób krystalizacji z cykloheksanu. Reakcja dehydratacji: [0049] Związek o wzorze ogólnym [6] można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze ogólnym [] reakcji dehydratacji w obecności katalizatora kwasowego [000] Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, przy czym stosowany rozpuszczalnik, jeżeli nie wywiera wpływu na reakcję, nie jest szczególnie ograniczony, ale na przykład wymienia się węglowodory alifatyczne takie jak heksan, cykloheksan i tym podobne; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne; alifatyczne węglowodory fluorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i tym podobne; etery takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, eter bis(2-metoksyetylowy), dioksan i tym podobne; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidon i tym podobne; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i temu podobne; estry taki jak octan metylu, octan etylu i tym podobne; ketony takie jak aceton, 2-butanon i tym podobne; alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, 2-22

24 1 propanol, butanol i tym podobne; nitryle takie jak acetonitryl i temu podobne; alifatyczne kwasy karboksylowe takie jak kwas octowy, kwas propionowy i tym podobne; i wodę i tej podobne; i można je stosować w mieszaninie. Jako korzystny rozpuszczalnik wymienia się ketony, a bardziej korzystny jest aceton. Stosowana ilość rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona, ale korzystnie wynosi 1 do 0 razy objętość do wagi związku o wzorze ogólnym [], a korzystnie wynosi 1 do razy (obj./wag.). [001] Jako katalizator kwasowy stosowany w tej reakcji, na przykład, wymienia się kwasy Broensteda takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas p- toluenosulfonowy, kwas dichlorooctowy i tym podobne; i kwas Lewisa taki jak chlorek glinu, trifluorek boru, trichlorek boru i tym podobne; zaś korzystny jest kwas p-toluenosulfonowy. Stosowana ilość katalizatora kwasowego może być równa lub większa niż 0,0001 razy mol na mol związku o wzorze ogólnym [], i wynosi 0,001 do 1 razy molowo. [002] Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi od - C do temperatury mniejszej lub równej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a korzystnie wynosi 0 do 70 C. Czas reakcji nie jest szczególnie ograniczony, wynosi od minut do 0 godzin, a korzystnie wynosi od minut do godzin. [Sposób wytwarzania 2] [003] w którym R 2, R 3 i X 1 mają takie same znaczenia jak wyżej. [004] Jako związek o wzorze ogólnym [8] lub jego sole sprzedaje się, na przykład, malonian dietylu, malonian di(tert-butylu), cyjanooctan metylu, cyjanooctan tert-butylu, malononitryl i tym podobne. 2 [00] Związek o wzorze ogólnym [9] lub jego sole można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze ogólnym [7] reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze ogólnym [8] lub jego solami w obecności zasady i katalizatora palladowego, w obecności lub pod nieobecność liganda, w obecności lub pod nieobecność środka redukującego. Tę reakcję zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, przy czym stosowany rozpuszczalnik, jeśli nie wywiera złego wpływu na reakcję, nie jest szczególnie ograniczony, ale na przykład wymienia się węglowodory alifatyczne takie jak heksan, cykloheksan i tym podobne; węglowodory fluorowcowane takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan i tym podobne; etery takie jak tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, eter bis(2-metoksyetylowy), dioksan i tym podobne; 23

25 1 2 węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidon i tym podobne; sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i temu podobne; estry taki jak octan etylu, octan butylu i tym podobne; ketony takie jak aceton, 2-butanon i tym podobne; alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol, 2-metylo-2-propanol i tym podobne; i nitryle takie jak acetonitryl i temu podobne; i można je stosować w mieszaninie. Stosowana ilość rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi korzystnie 1 do razy objętość do wagi związku o wzorze ogólnym [7], a korzystnie wynosi 1 do razy (obj./wag.). Jako zasadę stosowaną w tej reakcji, na przykład wymienia się alkoholan metalu taki jak metanolan sodu, etanolan sodu, tert-butanolan potasu i tert-butanolan sodu i tym podobne; zasadę nieorganiczną taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, węglan baru, fosforan sodu, fosforan potasu, wodorek sodu i wodorek potasu i tym podobne; zasadę organiczną taką jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pirydyna i tym podobne. Stosowana ilość zasady może być równa lub większa niż 1 raz mol na mol związku o wzorze ogólnym [7], korzystnie wynosi 2 do razy molowo, a korzystniej wynosi 2 do 4 razy molowo. [006] Jako katalizator palladowy stosowany w tej reakcji, na przykład, wymienia się metaliczny pallad taki jak pallad na węglu, czerń palladowa i tym podobne; nieorganiczną sól palladu taką jak chlorek palladu; organiczną sól palladu taką jak octan palladu; kompleks palladoorganiczny taki jak tetrakis- (trifenylofosfina)pallad(0), chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(ii), chlorek 1,1 -bis(difenylofosfino)- ferrocenopalladu(ii), tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) i tym podobne; i unieruchomiony na polimerze kompleks palladoorganiczny taki jak bis(octan)trifenylofosfinopallad(ii) niesiony w polimerze, di(octan)dicykloheksylofosfinopallad(ii) niesiony na polimerze, i tym podobne. Stosowana ilość katalizatora palladowego nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi korzystnie 0,0001 do 1 razy mol na mol związku o wzorze ogólnym [7], a korzystniej wynosi 0,00 do 0,1 razy molowo [007] Jako stosowany ligand, jeśli to pożądane, w tej reakcji, na przykład, wymienia się trialkilofosfiny takie jak trimetylofosfina, tri(tert-butylo)fosfina i tym podobne; tricykloalkilofosfiny takie jak tricykloheksylofosfina i tej podobne; triarylofosfiny takie jak trifenylofosfina, tritolilofosfina i tym podobne; fosforyny trialkilu takie jak fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fosforyn tributylu i tym podobne; fosforyny tricykloalkilu takie jak fosforyn tricykloheksylu i temu podobne; fosforyny triarylu takie jak fosforyn trifenylu i temu podobne; sole imidazoliowe takie jak chlorek 1,3-bis(2,4,6-trimetylofenylo)imidazoliowy i temu podobne; diketony takie jak acetyloaceton, oktafluoroacetyloaceton i tym podobne; aminy takie jak trimetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, triizopropyloamina i tym podobne; 1,1 -bis(difenylofosfino)ferrocen; i 2,2-bis(difenylofosfino)-1,1 -binaftyl i tym podobne. Stosowana ilość liganda nie jest szczególnie ograniczona, ale wynosi korzystnie 0,0001 do 2 razy mol na mol związku o wzorze ogólnym [7], a korzystniej wynosi 0,00 do 0,2 razy molowo. 24