(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21 ) Numer zgłoszenia (13) B1 (22) Data zgłoszenia (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego , PCT/EP97/05510 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO98/17293, PCT Gazette nr 17/98 (51 ) IntCl7 A61K 35/78 A61K7/48 (54) Preparaty farmaceutyczne i kosmetyczne o działaniu przeciwtrądzikowym zawierające ekstrakty roślinne (Krameria triandria lub Mesua ferrea) oraz ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: ,IT,MI96A (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.P.A., Mediolan, IT (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 22/99 (72) Twórcy wynalazku: Ezio Bombardelli, Mediolan, IT Aldo Cristoni, Mediolan, IT Paolo Morazzoni, Mediolan, IT Roberto Seghizzi, Mediolan, IT (45) o udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/05 (74) Pełnom ocnik: Płotczyk Leokadia, POLSERVICE Sp z o.o. PL B1 (57) 1. Preparaty farmaceutyczne i kosmetyczne o działaniu przeciwtrądzikowym zawierające ekstrakty roślinne, znamienne tym, że zawierają: a) przeciwdrobnoustrojowy hydrofilowy ekstrakt z Krameria sp., lub czysty związek z tego ekstraktu wybrany z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5- -propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowy ekstrakt lipofilowy z Mesua ferrea i b) kwas ksymeninowy i/lub kwas laurynowy; hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra. 4. Zastosowanie a) przeciwdrobnoustrojowego hydrofilowego ekstraktu z Krameria sp., lub czystego związku z tego ekstraktu wybranego z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowego ekstraku lipofilowego z Mesua ferrea i a) kwasu ksymeninowego i/lub kwasu laurynowego; c) saponin o działaniu przeciwzapalnym ekstrahowanych z Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra do wytwarzania leku o działaniu przeciwtrądzikowym.

2 Preparaty farmaceutyczne i kosmetyczne o działaniu przeciwtrądzikowym zawierające ekstrakty roślinne (Krameria triandria lub Mesua ferrea) oraz ich zastosowanie Zastrzeżenia patentowe 1. Preparaty farmaceutyczne i kosmetyczne o działaniu przeciwtrądzikowym zawierające ekstrakty roślinne, znamienne tym, że zawierają: a) przeciwdrobnoustrojowy hydrofilowy ekstrakt z Krameria sp., lub czysty związek z tego ekstraktu wybrany z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowy ekstrakt lipofilowy z Mesua ferrea i b) kwas ksymeninowy i/lub kwas laurynowy; hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra. 2. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają: - 0,1 do 0,5% ekstraktu z Krameria triandra, - 0,1 do 0,5% ekstraktu z Mesua ferrea, - 0,2 do 1% kwasu ksymeninowego, - 0,1 do 0,4% kwasu laurynowego, - 0,35 do 1% escyny. 3. Preparaty według zastrz. 2, znamienne tym, że zawierają: - 0,2% ekstraktu z Krameria triandra, - 0,25% ekstraktu z Mesua ferrea, - 0,6% kwasu ksymeninowego, - 0,2% kwasu laurynowego, - 0,5% escyny. 4. Zastosowanie a) przeciwdrobnoustrojowego hydrofilowego ekstraktu z Krameria sp., lub czystego związku z tego ekstraktu wybranego z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowego ekstraku lipofilowego z Mesua ferrea i a) kwasu ksymeninowego i/lub kwasu laurynowego; c) saponin o działaniu przeciwzapalnym ekstrahowanych z Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra do wytwarzania leku o działaniu przeciwtrądzikowym. * * * Wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych i kosmetycznych o działaniu przeciwtrądzikowym zawierających: a) przeciwdrobnoustrojowy hydrofilowy ekstrakt z Krameria sp., lub czysty związek z tego ekstraktu i/lub przeciwdrobnoustrojowy ekstrakt lipofilowy z Mesua ferrea; b) kwas 11 -aktadecen-9-ynowy zwany dalej kwasem ksymeninowym i/lub kwas laurynowy; hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra oraz ich zastosowania do wytwarzania leków przeciwtrądzikowych. Z literatury wiadomo (Martindale, The extrapharmacopeia, 28th Ed. (1982); Canizarro, Boll. Soc. Ital. Biol. Sperim. 1,22, 1964; V. Hoppe, Drogenkunde Bdl Walter De Gruyter Ed., 1975; i brytyjski opis patentowy nr A), ze ekstrakty otrzymane przez ekstrakcję chlorowcowanymi rozpuszczalnikami, alifatycznymi eterami i ketonami jak również alifatycznymi i aromatycznymi estrami z korzeni, kory z pni, i liści różnych rodzajów Krame-

3 ria, korzystnie Krameria triandra, wzbogacone w neoligniany (zwłaszcza Eupamatenoid 6 i 2- -(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran) wykazują działanie przeciwdrobnoustrojowe wobec bakterii Gram + i Gram grzybów i szczepów beztlenowych. Ekstrakty te, chociaż można je uzyskać przez ekstrakcję nawet rozpuszczalnikami protycznymi, są z natury hydrofilowe ze względu na fenolowy charakter ich składników aktywnych. Czyste składniki, Eupamatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran, można odzyskiwać z tych ekstraktów metodami chromatografii na żelu krzemionkowym, jak to opisano w europejskim opisie patentowym EP B 1. Ekstrahowanie kwiatów, zwłaszcza pączków, Mesua ferrea aprotycznymi rozpuszczalnikami takimi jak heksan, chlorek metylenu lub lepiej dwutlenek węgla w warunkach ponadkrytycznych, np. ekstrahowanie materiału roślinnego pod ciśnieniem od około Pa do Pa, głównie pod ciśnieniem Pa, i w temperaturze od 35 do 65 C, korzystnie w temperaturze 45 C, daje ekstrakt lipofilowy zawierający podstawione kumaryny i ksantony, który jest szczególnie aktywny wobec Gram + i Gram - i beztlenowych szczepów bakteryjnych, o aktywności porównywalnej z aktywnością ekstraktu sporządzonego z Krameria triandra. Nieoczekiwanie stwierdzono, że kombinacja ekstraktów niektórych roślin mających naturalną aktywność przeciwdrobnoustrojową, zwłaszcza ekstraktów lub czystych związków z różnych gatunków Krameria triandra i z Mesua ferrea, z substancjami takimi jak kwas ksymeninowy i z saponinami, takimi jak saponiny otrzymywane z Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra, z dodatkiem lub bez dodatku niskocząsteczkowych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas izomirystynowy i podobne kwasy, jest wysoce aktywna w leczeniu trądziku. Kombinacja tej mieszaniny środków przeciwdrobnoustrojowych z kwasem ksymeninowym i z naturalnymi związkami o działaniu przeciwzapalnym pozwala uzyskać niemal całkowity zanik objawów trądziku i skutecznie zapobiegać rozwojowi trądziku. Szczególnie skuteczna okazała się kombinacja środków przeciwdrobnoustroj owych z kwasem ksymeninowym, kwasem laurynowym (jednym z głównych składników lipofilowego ekstraktu Serenoa repens) i saponiny wybranej spośród saponin dających się wyekstrahować z Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra, korzystnie saponiny wyekstrahowanej z Aesculus hippocastanum i Centella asiatica. Przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne i kosmetyczne o działaniu przeciwtrądzikowym zawierające ekstrakty roślinne, charakteryzujące się tym, ze zawierają: a) przeciwdrobnoustrojowy hydrofitowy ekstrakt z Krameria sp., lub czysty związek z tego ekstraktu wybrany z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowy ekstrakt lipofilowy z Mesua ferrea i b) kwas ksymeninowy i/lub kwas laurynowy; hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra. Korzystnie preparaty zawierają: - 0,1 do 0,5% ekstraktu z Krameria triandra, - 0,1 do 0,5% ekstraktu z Mesua ferrea, - 0,2 do 1% kwasu ksymeninowego, -0,1 do 0,4% kwasu laurynowego, - 0,35 do 1% escyny. Korzystniej preparaty zawierają: - 0,2% ekstraktu z Krameria triandra, - 0,25% ekstraktu z Mesua ferrea, - 0,6% kwasu ksymeninowego, - 0,2% kwasu laurynowego, - 0,5% escyny. Przedmiot wynalazku stanowi również zastosowanie a) przeciwdrobnoustrojowego hydrofilowego ekstraktu z Krameria sp., lub czystego związku z tego ekstraktu wybranego z grupy obejmującej Eupomatenoid 6 i 2-(2,4-di-

4 hydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuran i/lub przeciwdrobnoustrojowego ekstraku lipofilowego z Mesua ferrea i b) kwasu ksymeninowego i/lub kwasu laurynowego; c) saponin o działaniu przeciwzapalnym ekstrahowanych z Olax dissitiflora, Aesculus hippocastanum, Centella asiatica, Terminalia sericea, Glycyrrhiza glabra do wytwarzania leku o działaniu przeciwtrądzikowym. Badania farmakologiczne Wśród różnych badanych kombinacji, kombinacje dające najlepsze wyniki kliniczne zawierały 0,1 do 0,5% ekstraktu Krameria triandra, korzystnie 0,2%, 0,1 do 0,5% ekstraktu Mesua ferrea, korzystnie 0,25%, 0,2 do 1% kwasu kwas ksymeninowego, korzystnie 0,6%, 0,1 do 0,4% kwasu laurynowego, korzystnie 0,2%, i 0,35 do 1% escyny, korzystnie 0,5%. Działanie przeciwtrądzikowe badano na 30 pacjentach obojga płci, w wieku 18 do 35 lat. Pacjentów traktowano 0,5 cm preparatu dwa razy dziennie w ciągu 45 kolejnych dni. Nie-leczona część twarzy stanowiła próbę kontrolną. Pod koniec traktowania oceniano liczbę grudek, krost i zaskómików (A), stężenie łoju (B) i obecność Propionibacterium acnes w wysięku z krost i zaskómików (C). Otrzymane wyniki podano w następującej tabeli. Traktowanie Tabela % zmniejszenia A B C Brak traktowania 5 2,3 0 Preparat 1 (Przykład IV) 70 13,1 80 Preparat 2 (Przykład V) 50 12,4 70 Preparat 3* *preparat zawierający kwas ksymeninowy i escyno-β-sitosterol (EP ) Dlatego wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych i kosmetycznych o działaniu przeciwtrądzikowym, które można podawać miejscowo (żele, kremy, roztwory do zmywania, mleczka i preparaty stałe), zawierających wyżej opisane kombinację. Preparaty te wytwarza się znanymi sposobami, dobrze znanymi w technice farmaceutycznej, takimi jak opisano w Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., Stany Zjednoczone Ameryki, stosując znane zarobki, zwłaszcza antyutleniacze. Wynalazek bardziej szczegółowo ilustrują następujące przykłady. Przykład I. Wytwarzanie lipofilowego ekstraktu Mesua ferrea. 1 kg drobno zmielonych pączków Mesua ferrea ekstrahowano w eksykatorze o pojemności 5 litrów w warunkach ponadkrytycznych za pomocą CO2; pierwszą ekstrakcję prowadzono w temperaturze 34 C i pod ciśnieniem Pa, stosując około 25 litrów dwutlenku węgla; powstały ekstrakt odrzucano, a materiał roślinny poddawano drugiej ekstrakcji, podnosząc temperaturę do 45 C i ciśnienie do Pa. Otrzymano 15,6 g bardzo gęstego oleju o barwie pomarańczowej. Olej ten można stosować bezpośrednio jako taki lub można go poddawać dalszemu frakcjonowaniu za pomocą znanych rozdzielań chemicznych. Korzystnie ekstrakt stosuje się jako taki. Przykład II. Wytwarzanie ekstraktu Krameria triandra. 2 kg kory korzeni Krameria triandra, po zmieleniu, ekstrahowano trzykrotnie 5 litrami acetonu; połączone ekstrakty zatężono do małej objętości i koncentrat roztworzono w 0,8 litra mieszaniny aceton : woda 1 : 1 (objętościowo/objętościowej). Powstałą zawiesinę ekstrahowano dwukrotnie 0,5 litra chlorku metylenu, fazę chlorometylenową suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym po czym zatężono do sucha. Otrzymano 85 g czerwonawego ciała stałego, zawierającego około 26% Eupomatenoidu 6 i 14% 2-(2,4-dihydroksyfenylo)-5-propenylobenzofuranu. Przykład III. Wytwarzanie ekstraktu Mesua ferrea za pomocą heksanu. 1 kg drobno zmielonych pączków Mesua ferrea ekstrahowano 4-krotnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 3 litrami heksanu; połączone ekstrakty heksanowe odbarwio-

5 no węglem aktywnym (5 g) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleju. Otrzymano 14,5 g ekstraktu, który można stosować bez dalszego frakcjonowania. Przykład IV. Wytwarzanie emulsji woda/silikon Mesua ferrea 0,25 g Krameria triandra 0,2 g Kwas ksymeninowy 0,60 g Kwas laurynowy Kwas 18-β-glicyryzynowy Glikol propylenowy 5,0 g Kokoiloglutaminian sodowy o zwyczajowej 2,0 g nazwie angielskiej sodium coccoyloglutamate) 25% roztwór Olej mineralny i alkohole lanolinowe 2,5 g Heptanokarboksylan oktylu 5,0 g Mirystynian oktadodecylu 7,5 g Cetyl Dimethycone Copolyol 2,5 g Tetramer Cyclomethicone 5,0 g Chlorek sodu 2,0 g Glicerol 2,5 g Imidomocznik (Imidurea) 0,3 g Methylparaben 0,1 g Woda oczyszczana q.s. do 100,0 g Przykład V. Wytwarzanie emulsji olej/woda. Krameria triandra Escin β-sitosterol fitosoma Kwas ksymeninowy Kwas laurynowy Monostearynian glicerylu 3,00 g Benzoesan C 12-alkilu 7,00 g Olej silikonowy Carbomer Polimer sieciowany Akrylan/C akrylan alkilu Laurylosiarczan sodowy 1,00 g Glikol propylenowy 5,00 g Wodorotlenek sodowy 10% roztwór 1,50 g Imidomocznik (Imidurea) 0,30 g Methylparaben 0,10 g Woda oczyszczana q.s. do 100, 0 g Przykład VI. Emulsja olej/woda. Krameria triandra 0,25 g Escin β-sitosterol fitosoma Kwas laurynowy 8-Pentastearynian poliglicerylu i alkohol 2,50 g behenylowy i stearoilolaktylan sodowy (Nikkhomulese 41 - Nikkho) Alkohol behenylowy 1,50 g Skwalan 7,00 g Trioctanoine 6,00 g PPG-12/SMDI 2,00 g Glikol butenylowy 5,00 g Żywica ksantanowa 0,30 g Konserwanty q.s. Woda oczyszczana q.s. dp 100 g

6 Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.