(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/10122 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP00/10122 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/35962 PCT Gazette nr 21/01 (51) Int.Cl. A61K 31/55 ( ) A61K 9/08 ( ) A61P 27/02 ( ) A61P 11/02 ( ) (54) Zastosowanie roztworu zawierającego epinastynę (30) Pierwszeństwo: ,DE, (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH,Ingelheim am Rhein,DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/04 (72) Twórca(y) wynalazku: Volker Trach,Biberach an der Riss,DE Gerold Duschler,Ehingen,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 07/08 (74) Pełnomocnik: Surmiak Jan, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI (57) Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie epinastyny do wytwarzania leku do podawania miejscowego przy leczeniu choroby zapalenia spojówek oka lub błony śluzowej nosa w późnych fazach reakcji alergicznych nieżytu nosa lub zapalenia spojówek. Epinastyna jest podawana miejscowo w postaci wodnego roztworu zawierającego epinastynę wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, przy czym epinastyna może występować w postaci jej racematu, enancjomerów i ewentualnie w formie ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie roztworu zawierającego epinastynę. Roztwory zawierające epinastynę są stosowane do wytwarzania leku do leczenia alergicznych reakcji oka. Alergiczne reakcje oka (określane dalej jako oczne reakcje alergiczne) oznaczają szereg w różny sposób określanych syndromów. Przykładami ocznych reakcji alergicznych są: sezonowe alergiczne zapalenie spojówek, trwałe alergiczne zapalenie spojówek, wielkokomórkowe zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie rogówki i spojówki oraz atopowe zapalenie rogówki i spojówki. Przykłady alergicznych reakcji nosa (określanych w dalszym ciągu jako nosowe reakcje alergiczne) obejmują na przykład sezonowy alergiczny nieżyt nosa i trwały alergiczny nieżyt nosa. Mechanizm immunologiczny na którym są oparte oczne i nosowe reakcje alergiczne obejmuje między innymi procesy zapalne powodowane przez histaminę. Reakcje alergiczne wywoływane uwalnianiem histaminy występują we wczesnych stadiach wspomnianych wyżej ocznych i nosowych reakcji alergicznych. Oczne i nosowe reakcje alergiczne mogą ponadto być wynikiem uwalniania innych mediatorów komórek tucznych, a także toksycznych białek i enzymów ziarnistości eozynochłonnych. Dopływ obojętnochłonnych krwinek białych i granulocytów eozynochłonnych do tkanki spojówki oka i do błony śluzowej nosa prowadzi do reakcji późnej fazy, określanej dalej jak LPR. LPR występuje zwykle w okresie 3-6 godzin po początkowej reakcji alergicznej przebiegającej za pośrednictwem histaminy. LPR charakteryzuje również występowanie rozszerzenia naczyń oraz obrzęku spojówek i błony śluzowej nosa. Podczas gdy powodowanym przez histaminę reakcjom alergicznym można przeciwdziałać przez podawanie leków przeciwhistaminowych, pozostaje ono bez wpływu na dopływ obojętnochłonnych krwinek białych i granulocytów eozynochłonnych do tkanki spojówki oka i do błony śluzowej nosa. Z publikacji EP znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca epinastynę, stosowana w leczeniu nieżytu nosa i zapalenia spojówek. Chociaż cytowana publikacja wymienia szereg różnych form dawkowania leku, to jednak głównie skupia się na podawaniu doustnym, a nic nie wspomina o dawkowaniu miejscowym. Wręcz przeciwnie, w publikacji wyraźnie podkreśla się, że leczenie wspomnianych chorób przez miejscowe dawkowanie epinastyny jest niemożliwe. Zatem publikacja EP nie dotyczy żadnego roztworu rozwiązującego problem zastosowania formy miejscowego dawkowania epinastyny. W innej publikacji EP ujawniono zastosowanie α-adrenergicznego agonisty w kombinacji z nie powodującą senności antyhistaminą w leczeniu nieżytu nosa i zapalenia spojówek, gdzie epinastyna jest tam wymieniona jako jeden ze środków antyhistaminowych. W omawianej publikacji jednak nie wspomina się o stosowaniu epinastyny jako samodzielnej substancji aktywnej, bez wspomagającego stosowania α-adrenergicznego agonisty. W omawianych publikacjach działanie epinastyny jest rozpatrywane tylko jako czynnik blokujący receptory histaminy, oraz jako czynnik przeciwdziałający skutkom wywoływanym przez histaminę we wczesnej fazie reakcji w alergicznym nieżycie nosa czy zapalenia spojówek. Nie ma w nich natomiast żadnej sugestii dotyczącej stosowania epinastyny do leczenia późnej fazy reakcji alergicznej (LPR), która zaczyna się po około 4 do 8 godzinach od momentu zetknięcia się z antygenem i może trwać przez kilka dni. Takie zastosowanie ma miejsce w obecnym wynalazku. Celem niniejszego wynalazku jest więc znalezienie i zastosowanie takich roztworów do podawania miejscowego, które hamowałyby dopływ obojętnochłonnych krwinek białych i granulocytów eozynochłonnych do tkanki spojówki oka i do błony śluzowej nosa, ograniczając dzięki temu lub zapobiegając występowaniu LPR, i które odznaczałyby się przez to dłuższym okresem aktywności. Nieoczekiwanie okazało się, że postawiony cel można osiągnąć przez zastosowanie miejscowego podawania epinastny w postaci wodnego roztworu zawierającego epinastynę jako substancję aktywną, wraz z innymi znanymi i stosowanymi w takich kompozycjach składnikami. Istotą obecnego wynalazku jest to, że roztwór zawierający epinastynę, składający się z: a) epinastyny jako substancji aktywnej, korzystnie w postaci jej racematu, jej enancjomerów, a także korzystnie w postaci ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, w ilości od 0,0005 do 0,1% wagowych,

3 PL B1 3 b) wody lub fizjologicznego roztworu solanki jako rozpuszczalnika, c) buforu do nastawiania wartości ph w zakresie 6,5-7,2 z ewentualnym dodatkiem wodorotlenku sodu, d) środka konserwującego, oraz korzystnie zawierający e) środek chelatujący, f) środek regulujący lepkość, g) środek ułatwiający wnikanie, h) antyutleniacz, i) i/lub fizjologicznie dopuszczalny środek regulujący toniczność roztworu, stosuje się do wytwarzania leku do podawania miejscowego przy leczeniu choroby zapalenia spojówek oka lub błony śluzowej nosa w późnych fazach reakcji alergicznych nieżytu nosa lub zapalenia spojówek. Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy substancją aktywną w roztworze jest chlorowodorek epinastyny. Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest też, gdy środek regulujący lepkość jest wybrany z grupy zawierającej alkohol poliwinylowy, povidon, hydroksypropylometylocelulozę, poloksamery, karboksymetylocelulozę, karbomer i hydroksyetylocelulozę, a środek konserwujący jest wybrany z grupy zawierającej chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, timerosal, octan fenylortęciowy i azotan fenylortęciowy, natomiast środek ułatwiający wnikanie jest wybrany z grupy zawierającej dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid, pirolidon, glikol propylenowy, węglan propylenu i kwas oleinowy, oraz gdy środek regulujący toniczność roztworu jest wybrany z grupy zawierającej chlorek sodu, chlorek potasu, mannitol i glicerynę, zaś bufor do nastawiania wartości ph roztworu jest wybrany z grupy zawierającej bufor octanowy, bufor cytrynianowy, bufor fosforanowy i bufor boranowy, a antyutleniacz jest wybrany z grupy zawierającej metabisiarczyn sodu, tiosiarczan sodu, acetylocysteinę, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen, natomiast środkiem chelatującym jest sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). W roztworze stosowanym według wynalazku chlorowodorek epinastyny jako substancja aktywna może być stosowany w ilościach od 0,05 do 0,1% wagowych. Korzystne jest, gdy chlorowodorek epinastyny jako substancja aktywna jest stosowany w ilościach od 0,005 do 0,5 mg/cm 3. Zastosowanie według wynalazku najkorzystniejsze jest wtedy, gdy stosuje się roztwór składający się z wody jako rozpuszczalnika, z chlorowodorku epinastyny, z chlorku sodu, z dwuwodnego wodorofosforanu sodu, z chlorku benzalkoniowego, z hydroksyetylocelulozy, oraz korzystnie z soli sodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego i z wodorotlenku sodu. Związek epinastyna (3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazol[1,5-a]azepina) i jego sole addycyjne z kwasami zostały opisane po raz pierwszy w niemieckim zgłoszeniu patentowym P Skuteczność działania epinastyny w zastosowaniu według wynalazku przedstawiono na przykładzie eksperymentu wykonanego za pomocą tak zwanego modelu biernej anafilaksji ocznej u szczurów. Epinastynę podawano miejscowo w postaci zawierających epinastynę roztworów jako inhibitorów dopływu granulocytów eozynochłonnych i obojętnochłonnych krwinek białych. Do powiek zwierząt doświadczalnych wstrzykiwano surowicę antyodpornościową, po czym po 72 godzinach po uczuleniu szczurów wywołano u nich świeżą prowokację przez dożylne podanie albuminy białka kurzego. Część wybranych zwierząt doświadczalnych potraktowano wstępnie, przez podanie im do worka spojówkowego na 15 minut przed podaniem albuminy, roztworu według wynalazku zawierającego epinastynę. Dwie godziny po podaniu albuminy zwierzęta doświadczalne uśmiercono i zbadano spojówki na zawartość granulocytów eozynochłonnych i obojętnochłonnych krwinek białych oraz wyznaczono ziarnistość komórek tucznych. W wyniku przeprowadzonego eksperymentu stwierdzono, że zwierzęta potraktowane wstępnie roztworem epinastyny według wynalazku (0,05-0,5%) posiadały znacząco niższą zawartość granulocytów eozynochłonnych w spojówkach. Zwierzęta potraktowane wstępnie roztworem epinastyny według wynalazku miały również znacząco niższą zawartość limfocytów w spojówkach (p<0,01). U zwierząt potraktowanych wstępnie roztworem epinastyny według wynalazku stwierdzono w przybliżeniu 35% zahamowania degranulacji komórek tucznych (P<0,01).

4 4 PL B1 Odpowiednimi rozpuszczalnikami wodnymi w roztworach według wynalazku są fizjologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki wodne, przy czym szczególnie zalecane są fizjologicznie dopuszczalne roztwory soli. Według wynalazku korzystnie sporządza się roztwory do podawania miejscowego, które zwykle zawierają 0,005 do 0,5, korzystnie 0,02 do 0,1, najkorzystniej 0,03 do 0,07 mg/ml epinastyny, ewentualnie w postaci jej racematu, enancjomerów i ewentualnie w formie ich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, a także fizjologiczne roztwory soli jako główne nośniki. ph roztworów według wynalazku powinno korzystnie być utrzymywane w granicach od 6,5-7,2 za pomocą odpowiedniego układu buforującego. Preparaty mogą ponadto zawierać konwencjonalne, farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, środki konserwujące, środki stabilizujące i/lub środki ułatwiające wnikanie. Zalecanym nośnikiem, który można zastosować w roztworach według wynalazku, jest oczyszczona woda, a korzystnie roztwór soli fizjologicznej. Bez ograniczania do nich przedmiotu wynalazku, zaróbki które można zastosować według wynalazku obejmują środki regulujące lepkość takie jak alkohol poliwinylowy, powidon, hydroksypropylometylocelulozę, poloksamery, karboksymetylocelulozę, karbomery i hydroksyetylocelulozę. Bez ograniczania do nich przedmiotu wynalazku, zalecane środki konserwujące które można zastosować w roztworach według wynalazku obejmują chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, timerosal, octan fenylortęciowy i azotan fenylortęciowy. Środkami ułatwiającymi wnikanie mogą być na przykład surfaktanty, specyficzne rozpuszczalniki organiczne takie jak dimetylosulfotlenek i inne sulfotlenki, dimetyloacetamid oraz pirolidon, wybrane amidy amin heterocyklicznych, glikole takie jak glikol propylenowy, węglan propylenu, kwas olejowy, alkiloaminy i ich pochodne, różne surfaktanty kationowe, anionowe, niejonowe i amfoteryczne i tym podobne. W razie konieczności lub z wyboru mogą być dodane substancje tonizujące roztwór. Do substancji takich należą sole, a zwłaszcza chlorek sodu, chlorek potasu, mannitol i gliceryna lub inne odpowiednie, fizjologicznie dopuszczalne środki tonizujące, bez ograniczania wynalazku do wyżej wymienionych. Do regulowania ph można zastosować różne bufory i substancje, pod warunkiem, że otrzymany preparat jest dopuszczalny fizjologicznie. Bufory te mogą obejmować bufor octanowy, bufor cytrynianowy, bufor fosforanowy i bufor boranowy. Podobnie, dopuszczalne fizjologicznie antyutleniacze które można zastosować według wynalazku obejmują metabisiarczyn sodu, tiosiarczan sodu, acetylocysteinę, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen, bez ograniczania wynalazku do tej listy. Innymi składnikami o charakterze nośników które można wprowadzić do roztworów według wynalazku są środki chelatujące. Zalecanym środkiem chelatującym jest sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego (Na-EDTA), chociaż można zastosować inne środki chelatujące zamiast lub w połączeniu z solą disodową EDTA. Wspomniane wyżej roztwory wodne do podawania miejscowego można stosować bądź na spojówkę, bądź na błonę śluzową nosa. Dla celów niniejszego wynalazku roztwory do podawania ocznego są równie ważne jak roztwory do podawania do nosa. Wynalazek dotyczy nie tylko wspomnianych wyżej roztworów według wynalazku, lecz także stosowania wspomnianych wyżej roztworów wodnych do podawania miejscowego do hamowania dopływu obojętnochłonnych krwinek białych i granulocytów eozynochłonnych do tkanki spojówki oka i do błony śluzowej nosa. Niniejszy wynalazek dotyczy również stosowania epinastyny, ewentualnie w postaci jej racematu, enancjomerów i ewentualnie w formie ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, do otrzymywania wodnych roztworów do podawania miejscowego według wynalazku do leczenia zaburzeń spojówki oka lub błon śluzowych nosa, w których wartość leczniczą ma hamowanie dopływu obojętnochłonnych krwinek białych i granulocytów eozynochłonnych do tkanki spojówki oka i do błony śluzowej nosa w reakcjach alergicznych. Wyżej wspomniane zastosowanie jest zalecane do hamowania LPR, natomiast szczególnie korzystne jest stosowanie preparatu do leczenia chorób wymienionych na początku. W tabeli 1 przedstawiono przykłady różnych roztworów które ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zastosowania.

5 PL B1 5 Składniki roztworów Roztwór 1 0,05% Roztwór 2 0,01% T a b e l a 1 Roztwór 3 0,05% Roztwór 4 0,10% Roztwór 5 0,01% Roztwór 6 0,05% Roztwór 7 0,10% Chlorowodorek epinastyny 0,0500 0,0100 0,0500 0,1000 0,0100 0,0500 0,1000 Na-EDTA 0,0500 0,0500 0,0500 0, Chlorek sodu 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 Dwuwodny diwodorofosforan sodu 0,7800 0,7800 0,7800 0,7800 0,4100 0,4100 0,4100 Chlorek benzalkoniowy 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 Wodorotlenek sodu 0,0001 0,0001 0,0001 0, Dwuwodny diwodorofosforan sodu ,6500 0,6500 0,6500 Hydroksyetyloceluloza ,1000 0,1000 0,1000 Woda 99, , , , , , ,9849 Razem: 100, , , , , , ,7550 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie roztworu zawierającego epinastynę, składającego się z: a) epinastyny jako substancji aktywnej, korzystnie w postaci jej racematu, jej enancjomerów, a także korzystnie w postaci ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, w ilości od 0,0005 do 0,1% wagowych, b) wody lub fizjologicznego roztworu solanki jako rozpuszczalnika, c) buforu do nastawiania wartości ph w zakresie 6,5-7,2 z ewentualnym dodatkiem wodorotlenku sodu, d) środka konserwującego, oraz korzystnie e) środków chelatujących, f) środków regulujących lepkość, g) środków ułatwiających wnikanie, h) antyutleniaczy, i) i/lub fizjologicznie dopuszczalnych środków regulujących toniczność roztworu, do wytwarzania leku do podawania miejscowego przy leczeniu choroby zapalenia spojówek oka lub błony śluzowej nosa w późnych fazach reakcji alergicznych nieżytu nosa lub zapalenia spojówek. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancją aktywną jest chlorowodorek epinastyny. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środek regulujący lepkość jest wybrany z grupy zawierającej alkohol poliwinylowy, povidon, hydroksypropylometylocelulozę, poloksamery, karboksymetylocelulozę, karbomer i hydroksyetylocelulozę. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środek konserwujący jest wybrany z grupy zawierającej chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, timerosal, octan fenylortęciowy i azotan fenylortęciowy. 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środek ułatwiający wnikanie jest wybrany z grupy zawierającej dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid, pirolidon, glikol propylenowy, węglan propylenu i kwas oleinowy. 6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środek regulujący toniczność roztworu jest wybrany z grupy zawierającej chlorek sodu, chlorek potasu, mannitol i glicerynę. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że bufor do nastawiania wartości ph roztworu jest wybrany z grupy zawierającej bufor octanowy, bufor cytrynianowy, bufor fosforanowy i bufor boranowy.

6 6 PL B1 8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że antyutleniacz jest wybrany z grupy zawierającej metabisiarczyn sodu, tiosiarczan sodu, acetylocysteinę, butylowany hydroksyanizol i butylowany hydroksytoluen. 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że środkiem chelatującym jest sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego. 10. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że chlorowodorek epinastyny jako substancja aktywna jest stosowany w ilościach od 0,05 do 0,1% wagowych. 11. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że chlorowodorek epinastyny jako substancja aktywna jest stosowany w ilościach od 0,005 do 0,5 mg/cm Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że roztwór składa się z wody jako rozpuszczalnika, z chlorowodorku epinastyny, z chlorku sodu, z dwuwodnego wodorofosforanu sodu, z chlorku benzalkoniowego, z hydroksyetylocelulozy, oraz korzystnie z soli sodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego i wodorotlenku sodu. Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.