(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/04611 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/04611 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ PCT Gazette nr 47/03 (51) Int.Cl. A61K 36/296 ( ) A61K 36/54 ( ) A61K 31/198 ( ) A61P 15/10 ( ) (54) Kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie ekstraktów w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet (73) Uprawniony z patentu: INDENA S.P.A.,Mediolan,IT (30) Pierwszeństwo: ,IT,MI2002A (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 16/05 (72) Twórca(y) wynalazku: Ezio Bombardelli,Mediolan,IT Paolo Morazzoni,Mediolan,IT Antonella Riva,Mediolan,IT Roberto Seghizzi,Mediolan,IT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/10 (74) Pełnomocnik: Bartnik Urszula, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie ekstraktów roślinnych w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności seksualnych mają istotne znaczenie i stanowią przedmiot intensywnych badań biomedycznych. Według ostatnich danych statystycznych, problem impotencji, pod różnymi postaciami (brak libido oraz zaburzenia wzwodu) dotyczy około 70% populacji w wieku od około 50 roku życia. Stopień impotencji pod różnymi postaciami oczywiście charakteryzuje się różnym stanem zaawansowania, szczególnie wśród starszych osób, u których jest często fizjologicznie związany z innymi zaburzeniami, takimi jak choroba serca lub nerek. Obecnie dostępne leki do leczenia takich zaburzeń czynnościowych, szczególnie zaburzenia wzwodu, obejmują hormony takie jak testosteron, VIP, pochodne prostaglandyn (PG S ) i leki sercowo- -naczyniowe takie jak papaweryna, fenoksybenzamina i fentolamina. Jednakże, żaden spośród tych leków nie zapewnia zadowalającego rozwiązania problemu na stałe, ze względu na powodowane przez nie działania niepożądane i konieczność ich wstrzykiwania do ciał jamistych lub do cewki moczowej w przypadku np. papaweryny i PGE2. Ostatnio opracowano inhibitory fosfodiesterazy cgmp, które są szczególnie przydatne w leczeniu impotencji i są aktywne przy podaniu doustnym. Jeden spośród tych środków, nazwany Sildenafil (WO 94/28902), znajduje się już na rynku. Jednak, także i tutaj, w żadnym przypadku nie można pominąć działań niepożądanych i w dalszym ciągu istnieje duże zapotrzebowanie na bezpieczniejsze i bardziej skuteczne sposoby leczenia. W celu oceny ewentualnych podstaw naukowych ich praktycznego zastosowania, w dziedzinie nowoczesnej farmakologii prowadzi się obecnie liczne badania nad produktami pochodzenia naturalnego (głównie pochodzenia roślinnego ale także zwierzęcego) na podstawie wskazań pochodzących z medycyny tradycyjnej. Badania biochemiczne wykazały ogromną złożoność mechanizmów zachodzących w procesach fizjologicznych związanych z aktywnością seksualną, takich jak wzwód prącia i łechtaczki, zwilżanie ścian pochwy, wytrysk nasienia i orgazm. Potencjalnymi punktami uchwytu w farmakologicznym leczeniu impotencji i innych zaburzeń czynności seksualnych są mediatory, takie jak tlenek azotu (NO), enzymy biorące udział w metabolizmie przekaźników camp i cgmp, receptory adrenergiczne błon komórkowych mięśni gładkich, neuroprzekaźniki dopaminergiczne oraz receptory PG S lub innych hormonów. Istnieją oczywiście trudności w zapewnieniu zadowalającego rozwiązania tego konkretnego problemu, częściowo ze względu na czynniki środowiskowe i psychologiczne, które, poza aspektami natury czysto fizjologicznej i biochemicznej, mogą w większym stopniu skomplikować obraz kliniczny pacjentów cierpiących na zaburzenia czynności seksualnych. Stwierdzono, że kompozycja ekstraktów roślin leczniczych o specyficznych właściwościach, w pewnych stosunkach ilościowych, daje szczególnie zadowalające wyniki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet. Wynalazek dotyczy w szczególności kompozycji farmaceutycznej zawierającej: ekstrakty,, w stosunku wagowym wynoszącym odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4; i ewentualnie argininę lub jej fizjologicznie równoważny ester, sól lub prekursor oraz odpowiedni nośnik lub rozczynnik. Ekstrakty,, są znane i stosowane już w pewnych odmianach medycyny tradycyjnej do podobnych celów ale nie jest znane żadne ich skojarzenie, szczególnie w konkretnych stosunkach ilościowych określonych powyżej. W szczególności wiadomo, że ekstrakt indukuje syntezę testosteronu, hormonu odpowiedzialnego za stymulację popędu seksualnego zarówno u mężczyzn jak i u kobiet; ekstrakt, bogaty w prenylowane flawonoidy, wykazuje, poprzez uwalnianie NO, działanie rozszerzające naczynia tak, więc ekstrakt wywiera działanie wazokinetyczne na tętnice i tętniczki; a ekstrakt pośrednio stymuluje libido oddziałując na receptory dopaminy związane z odczuwaniem przyjemności. Jednakże, efektów terapeutycznych osiąganych w wyniku stosowania kompozycji według wynalazku nie można wyjaśnić wyłącznie na podstawie działania poszczególnych ekstraktów; w rzeczywistości, nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy ekstrakty łączy się w stosunkach ilościowych innych niż te, wskazane po-

3 PL B1 3 wyżej, pozostają one nieaktywne, a nawet mogą pogorszyć stopień zaburzenia. Rzeczywiste zwiększenie aktywności seksualnej można więc otrzymać tylko przez zastosowanie ekstraktów tych różnych roślin w dokładnych proporcjach, które zwiększają zarówno libido jak i ukrwienie narządów płciowych. Wagowy stosunek ekstraktów, i wynosi korzystnie 2,5:1,5:0,2. W przypadku użycia argininy, jej soli, estru lub prekursora, występuje ona w stosunku ilościowym wynoszącym pomiędzy 0,5 i 1,5, korzystnie 1, w odniesieniu do ekstraktów roślinnych. Do celów wynalazku można stosować ekstrakty określonych powyżej roślin leczniczych, otrzymane typowymi technikami takimi jak ekstrakcja rozpuszczalnikami lub płynami nadkrytycznymi. Jednakże, preferuje się stosowanie standaryzowanych ekstraktów o z góry określonej zawartości pewnych charakterystycznych składników ekstraktu: przykładowo, ekstrakt powinien zawierać około 40% saponin wyrażonych w postaci dioscyny; ekstrakt korzystnie jest ekstraktem o zawartości flawonoidów (wyrażonym w postaci ikaryny) wynoszącym około 60%; a ekstrakt korzystnie zawiera aldehyd cynamonowy w około 70%. Do przygotowania ekstraktów, można stosować różne części roślin, ponieważ zawierają one aktywne składniki w różnych stężeniach. Całą roślinę stosuje się w szczególności do przygotowania ekstraktów ; ekstrakty korzystnie otrzymuje się z nadziemnych części i z nasion rośliny. W obu przypadkach, ekstrakcję prowadzi się korzystnie z zastosowaniem 40% mieszaniny etanol/woda, w temperaturach C, korzystnie w temperaturze 50 C. Ekstrakty wytwarza się korzystnie przeprowadzając ekstrakcję kory pnia ditlenkiem węgla w warunkach ciśnienia nadkrytycznego pomiędzy 150 i 300 barów, korzystnie przy 210 barach. Ekstrakty Tribulus i Epimedium można następnie wzbogacać w czynniki aktywne przez ponowną ekstrakcję zatężonych wodnych ekstraktów nie mieszającymi się z wodą rozpuszczalnikami, które ekstrahują z wystarczającą selektywnością odpowiednio albo flawonoidy albo saponiny. Korzystnymi, odpowiednimi rozpuszczalnikami nie mieszającymi się lub częściowo mieszającymi się z wodą są octan etylu lub n-butanol; po osuszeniu, użyte rozpuszczalniki zatęża się do suchej masy lub do małej objętości, rozcieńcza się rozpuszczalnikami aprotonowymi takimi jak alifatyczne etery lub alifatyczne czy aromatyczne węglowodory, w których są nierozpuszczalne czynniki aktywne. Wytrącanie się czynników aktywnych w rozpuszczalnikach aprotonowych umożliwia usunięcie niepożądanych substancji obojętnych i zagęszczenie czynników aktywnych. Oczyszczanie ekstraktu nie jest konieczne, ponieważ sposób ekstrakcji jest dostatecznie selektywny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie ekstraktów, i w stosunku wagowym wynoszącym odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4, oraz ewentualnie argininy lub jej fizjologicznie równoważnych estrów, soli lub prekursorów, w celu przygotowania leku do leczenia zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet, a w szczególności do leczenia impotencji, zaburzeń wzwodu, zaburzeń libido, oziębłości i braku orgazmu. Alternatywnie do ekstraktów roślinnych, można stosować także odpowiednie, wydzielone aktywne składniki tych ekstraktów, szczególnie kombinację dioscyny, ikaryny i aldehydu cynamonowego, którą to kombinację można stosować także do otrzymywania leku do leczenia impotencji, zaburzeń wzwodu, zaburzeń libido, oziębłości i braku orgazmu. Mieszaninę ekstraktów według wynalazku trzeba zażywać przewlekle, nie tylko bezpośrednio przed stosunkiem seksualnym, chociaż u niektórych pacjentów odpowiedź zachodzi już przy pierwszym podaniu, w przeciągu 30 minut po wzięciu leku. Przewlekłe podawanie kompozycji według wynalazku nie powoduje żadnych znaczących działań niepożądanych, jest dobrze tolerowane i nie zaburza delikatnej równowagi hormonalnej, w szczególności równowagi androgen/estrogen, która odgrywa decydującą rolę w istotnych procesach fizjologicznych u mężczyzn i kobiet, na przykład w andropauzie i w menopauzie. Przykłady odpowiednich form podawania kompozycji według wynalazku obejmują tabletki, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe, czopki i preparaty do picia zawierające jednostkowe dawki pomiędzy 100 i 300 mg ekstraktu i jednostkowe dawki innych składników zgodnie ze stosunkiem wagowym określonym powyżej. Szczególnie korzystne są preparaty w postaci stałej takie jak tabletki o niezmodyfikowanym uwalnianiu lub tabletki odporne na działanie soku żołądkowego czy w postaci płynów do picia.

4 4 PL B1 Następujące przykłady podano w celu raczej zilustrowania wynalazku niż ograniczenia jego zakresu. P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie tabletek powlekanych Każda 700 mg tabletka powlekana zawiera: 250,00 mg 150,00 mg L-arginina polisacharydy sojowe 55,00 mg ditlenek krzemu 14,00 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 92,00 mg stearynian magnezu 4,00 mg hydroksypropylometyloceluloza 6,40 mg talk 5,20 mg ditlenek tytanu 2,00 mg gliceryna 0,12 mg polisorbat 80 0,80 mg chinolina 0,43 mg Indygotyna 0,05 mg P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie twardych kapsułek żelatynowych Każda 340 mg kapsułka zawiera: 125,00 mg 75,00 mg L-arginina 50,00 mg polisacharydy sojowe 25,00 mg ditlenek krzemu 7,00 mg krzemionkowana celuloza mikrokrystaliczna 45,00 mg stearynian magnezu 1,50 mg talk 1,50 mg P r z y k ł a d 3 - Wytwarzanie miękkich kapsułek żelatynowych Każda 700 mg miękka kapsułka żelatynowa zawiera: 125,00 mg 75,00 mg L-arginina 50,00 mg lecytyna sojowa triglicerydy średniołańcuchowe polisorbat 80 olej sojowy 300,00 mg koloidalny ditlenek krzemu P r z y k ł a d 4 - Wytwarzanie roztwór do picia Każda 10 ml fiolka zawiera: 250,00 mg 150,00 mg chlorowodorek L-argininy gliceryna 3000,00 mg polisorbat ,00 mg glikol propylenowy 1000,00 mg acesulfam K 175,00 mg sól sodowa sacharyny 40,00 mg neohesperydyna DC 2,50 mg substancje smakowe 300,00 mg sorbat potasu 11,70 mg methyl-paraben 8,30 mg oczyszczona woda q.s. do 10,00 ml

5 PL B1 5 P r z y k ł a d 5 - Wytwarzanie rozpuszczalnego granulatu Każda 5000 mg saszetka zawiera: 250,00 mg 150,00 mg chlorowodorek L-argininy polisorbat ,00 mg acesulfam K 175,00 mg sól sodowa sacharyny 40,00 mg neohesperydyna DC 2,50 mg substancje smakowe 300,00 mg inulina 1000,00 mg mannitol 2412,50 mg Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera: ekstrakty, Epimedium koreanum, w stosunku wagowym wynoszącym odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4,; i ewentualnie argininę lub jej fizjologicznie równoważny ester, sól lub prekursor i odpowiedni nośnik lub rozczynnik. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że wagowy stosunek ekstraktów, i wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera ekstrakty,, i L-argininę lub chlorowodorek L-argininy w stosunku wagowym wynoszącym odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4 : 0,5-1,5. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy ekstraktów,, i L-argininy lub chlorowodorku L-argininy wynosi 2,5 : 1,5 : 0,2 : Zastosowanie ekstraktów,, o stosunku wagowym odpowiednio 1,5-3,5 : 1-2 : 0,1-0,4, i ewentualnie argininy lub jej fizjologicznie równoważnych estrów, soli lub prekursora, do otrzymania leku do leczenia zaburzeń czynności seksualnych u mężczyzn i kobiet. 6. Zastosowanie według zastrz. 5 w leczeniu impotencji, zaburzeń wzwodu, zaburzeń libido, oziębłości i braku orgazmu.

6 6 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.