(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 09/24 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Skondensowane heterocykle i ich zastosowania (1) Int. Cl. C07D471/04 C07D13/04 A61K31/19 C07D49/04 C07D491/044 C07D487/04 A61P17/06 A61P19/02 A61P19/08 A61P3/00 A61P29/00 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) () Pierwszeństwo: SE SE SE SE (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 0/49 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:..09 Wiadomości Urzędu Patentowego /09 (73) Uprawniony z patentu: AstraZeneca AB, Södertälje, SE (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 DAVIES Audrey, Waltham, US THEOCLITOU Maria-Elena, Waltham, US PONTZ Timothy, Waltham, US LUKE Richard William, Macclesfield, GB EZHUTHACHAN Jayachandran, Waltham, US ZHENG XiaoLan, Waltham, US BLOCK Michael Howard, Waltham, US AQUILA Brian, Waltham, US FILLA Sandra, Brownsberg, US (74) Pełnomocnik: Polservice Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. rzecz. pat. Wojasińska Ewa Warszawa skr. poczt. 33 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 2 Opis Zakres wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy nowych skondensowanych związków heterocyklicznych, ich kompozycji farmaceutycznych oraz sposobów ich zastosowania. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy sposobów terapeutycznych leczenia i zapobiegania rakom. Tło wynalazku Jedna z podklas leków przeciwrakowych stosowanych obec- nie szeroko w klinikach (taksany, alkaloidy barwinka) jest 1 skierowana na mikrotubule i blokuje cykl podziałów komórkowych przeszkadzając w normalnym składaniu lub rozkładaniu wrzeciona mitotycznego (patrz Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, I., Garcia-Karbonero, R., i Calabresi, P: Antineoplastic agents. W Goodmana i Gilmana The Pharmacological Basis of Therapeutics, red. Hardman, J. G., Limbird, L.E., i Gilman, A. G., wyd., 01, The MacGraw-Hill Companies, Inc). Taxol (paklitaksel), jeden z najskuteczniejszych leków tej klasy, jest stabilizatorem mikrotubul. Przeszkadza on w normalnym wzroście i kurczeniu mikrotubul, blokując komórki w metafazie mitozy. Po blokadzie mitozy często następuje ześlizg w następny cykl komórki bez właściwego podziału, i ostatecznie apoptoza takich nienormalnych komórek (Blagosklonny, M.V. i Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: 2 myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:11-16.) Niektóre ze skutków ubocznych leczenia paklitakselem to neutropenia i neuropatia obwodowa. Wiadomo, że paklitaksel powoduje nienormalne zwijanie się mikrotubul w komórkach w interfazie. Ponadto, pewne typy nowotworów są oporne na leczenie paklitakselem, a inne nowotwory stają się niewrażliwe

3 3 podczas leczenia. Paklitaksel jest również podłożem dla pompy wypływu przy oporności wielolekowej, glikoproteiny P (patrz Chabner i in., 01). Tak więc istnieje zapotrzebowanie na skuteczne środki przeciwmitotyczne, które są bardziej swoiste i mają mniej skutków ubocznych niż leki przeciwmikrotubulowe, jak również środki skuteczne przeciwko nowotworom opornym na taksany. Kinezyny są wielką rodziną cząsteczkowych białek motorycznych, które wykorzystują energię hydrolizy ATP do poruszania się krokowo wzdłuż mikrotubul. Przegląd podaje Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 00, 12:3-41 i Schief, W. R. i Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 01, 13: Pewne człony tej rodziny transportują ładunek cząsteczek wzdłuż mikrotubul do miejsc w komórce, gdzie są one potrzebne. Np., pewne kinezyny wiążą się z pęcherzykami i transportują je na duże odległości wzdłuż mikrotubul w aksonach. Kilka członów rodziny to kinezyny mitotyczne, ponieważ grają rolę w reorganizacji mikrotubul ustalającej dwubiegunowe wrzeciono mitotyczne. Końce ujemne mikrotubul rozpoczynają się w centrosomach, czyli biegunach wrzeciona, podczas gdy końce dodatnie wiążą się z kinetochorem w centromerycznym regionie każdego chromosomu. Tak więc wrzeciono mitotyczne wyrównuje 2 chromosomy w metafazie mitozy i koordynuje ich ruch od siebie i do indywidualnych potomnych komórek w anafazie i telofazie (cytokineza). Patrz Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., i Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, wyd. 3, rozdział 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York. HsEg (numer dostępu X8137; patrz Blangy, A., Lane

4 4 H.A., d'heron, P., Harper, M., Kress, M. i Nigg, E.A.: Fosforylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 199, 83(7): ) lub KSP, jest mitotyczną kinezyną, której homologi w wielu organizmach okazały się konieczne do rozdzielenia centrosomu w profazie mitozy, i do składania dwubiegunowego wrzeciona mitotycznego. Przegląd podają Kashina, A.S., Rogers, G.C., i Scholey, J.M.: The bimc family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 137: Eg tworzy tetrameryczną strukturę motoryczną, i uważa się, że sieciuje mikrotubule i bierze udział w ich zwijaniu (Walczak, C. E., Versos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E., i Heald, R.: A model for the proposed roles of 1 different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8: ). W kilku sprawozdaniach wskazano, że hamowanie funkcji Eg prowadzi do blokowania metafazy, gdzie komórki wykazują wrzeciona z jednym centrosomem. Ostatnio wydzielono inhibitor Eg o nazwie monastrol w badaniu przesiewowym komórkowym na blokery mitozy (Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.W., Schreiber, S.L., i Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999, 286: ). 2 Leczenie monastrolem okazało się być swoiste wobec Eg w porównaniu z ciężkim łańcuchem kinezyny, innym blisko spokrewnionym czynnikiem motorycznym o innych funkcjach (Mayer i in., 1999). Monastrol blokuje uwalnianie ADP z białka motorycznego Eg (Maliga, Z., Kapoor, T. M., i Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg. Chem & Biol 02, 9: i DeBonis,

5 S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., i Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg. Biochemistry 03, 42: ), ważny etap w cyklu katalitycznym białek motorycznych kinezyn (przegląd podaje Sablin, 00; Schief i Howard, 01). Leczenie monastrolem okazało się również odwracalne i aktywowało punkt kontrolny wrzeciona mitotycznego, który zatrzymuje postępy podziału komórkowego, aż cały DNA znajdzie się na miejscu dla właściwego podziału (Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., i Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg. J Cell Biol 00, (): ). W ostatnich sprawozdaniach wskazano 1 również, że inhibitory Eg prowadzą do apoptozy leczonych komórek i są skuteczne wobec kilku liniom komórkowym nowotworów i modelom nowotworów (Mayer i in., 1999). Chociaż Eg uważa się za konieczny do mitozy we wszystkich komórkach, jedno ze sprawozdań wskazuje, że ulega on na- dekspresji w komórkach nowotworowych (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 01/3133), co sugeruje, że mogą być one szczególnie wrażliwe na jego hamowanie. Eg nie występuje na mikrotubulach w komórkach interfazowych i jest kierowany do mikrotubul przez fosforylację we wczesnym etapie mitozy 2 (Blangy i in., 199). Patrz również; Sawin, K. E. i Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg disrupting localization to the mitotic spindle, Proc Natl Acad Sci USA 199, 92(): , tak więc monastrol nie ma wykrywalnego wpływu na układy mikrotubul w komórkach interfazowych (Mayer i in., 1999). W innym sprawozdaniu sugerowano, że Eg jest zaangażowane w rozwój neuronów u myszy, lecz znika z

6 6 neuronów wkrótce po urodzeniu, a więc hamowanie Eg może nie spowodować obwodowej neuropatii związanej z leczeniem paklitakselem i innymi lekami przeciwmikrotubulowymi (Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): ). Opisujemy tutaj wydzielanie klasy swoistych i silnych inhibitorów Eg, które mogą być przydatne w leczeniu choroby nowotworowej. Autorzy z Cytokinetics Inc opisali pewne chinazoliny jako przydatne do leczenia chorób rozrostu komórek i zaburzeń związanych z aktywnością kinezyny KSP w WO 01/ Autorzy z Tularik Inc opisali związki, kompozycje i sposoby przydatne w leczeniu w stanach i chorobach zapalnych i immunologicznych (związki antagonistyczne CXCR3) w WO 02/ Autorzy z 1 Merck i Co opisali (i) w WO 03/04927 i WO 03/049679, azolopirymidynony, (ii) w WO 03/00064, tienopirymidynony i (iii) w WO 03/00122, furanopirymidynony, przydatne w leczeniu chorób rozrostu komórek, leczeniu zaburzeń związanych z aktywnością kinezyny KSP, i hamowaniu kinezyny KSP. Streszczenie wynalazku Według niniejszego wynalazku, zgłaszający odkryli nowe związki wykazujące aktywność hamowania cyklu komórkowego odpowiednio przydatne ze względu na ich aktywność przeciw rozrostowi komórek (taką jak przeciwrakowa), a więc przydatne w 2 sposobach leczenia chorób wykazujących aktywność rozrostu komórek u ludzi lub zwierząt. Poza nowymi związkami niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie takich związków do wytwarzania leków wykazujących aktywność przeciw rozrostowi komó- rek u ludzi lub zwierząt. Wynalazek dotyczy także procesów wytwarzania takich związków.

7 7 Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole lub proleki takich związków. Również według niniejszego wynalazku zgłaszający dostarczają kompozycji farmaceutycznych i sposobu zastosowania takich związków w leczeniu raka. Takie właściwości powinny być wartościowe w leczeniu stanów chorobowych związanych z cyklem komórkowym i rozrostem komórek takich jak raki (lite nowotwory i białaczki), zaburzenia fibroproliferacyjne i różnicowania, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, ostra i przewlekła nefropatia, miażdżyca, miażdżyca naczyń, nawrót zwężenia tętnic, autoalergie, ostre i przewlekłe zapalenie, choroby kości i choroby oczu z rozrostem naczyń siatkówki. 1 Szczegółowy opis wynalazku W pierwszej odmianie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek o wzorze strukturalnym (I): w którym, A oznacza C=O, CH 2, lub SO 2 ; B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkenyl, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkinyl, ewentualnie podstawiony aryl, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkil, lub ewentualnie podstawiony heterocykl; 2 D oznacza O lub N, gdzie O jest ewentualnie podstawione

8 8 jednym R 8, gdzie N jest ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą R 8, i gdy n oznacza 0 i m nie oznacza 0, R 8 jest związane bezpośrednio z B; R 1 i R 2 w połączeniu tworzą ewentualnie podstawiony skondensowany izotiazol, lub ewentualnie podstawiony skondensowany izoksazol, który jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami; R 3 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkenyl, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkinyl, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkil, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony C 7-12 cykloalkinyl, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heterocykl; 1 R 4 i R są wybrane niezależnie z grupy obejmującej H lub ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, lub R 4 i R w połączeniu tworzą pierścień 3-, 4-, - lub 6-członowy, który może również być ewentualnie podstawiony; R 6 i R 7 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkenyl, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkinyl, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkil, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony C 7-12 cykloalkinyl, ewentualnie podstawiony heterocykl, ewentualnie podstawiony aryl, 2 lub R 6 i R 7 w połączeniu tworzą pierścień 3-, 4-, - lub 6- członowy, który może również być podstawiony; R 8 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkenyl, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkinyl, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkil, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony C 7-12 cykloalkinyl, ewentu-

9 9 alnie podstawiony aryl, lub ewentualnie podstawiony heterocykl; R 9 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkenyl, ewentualnie podstawiony C 2-12 alkinyl, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkil, ewentualnie podstawiony C 3-12 cykloalkenyl, ewentualnie podstawiony C 7-12 cykloalkinyl, ewentualnie podstawiony aryl, lub ewentualnie podstawiony heterocykl; gdzie: określenie "aryl" odnosi się do rodnika węglowodorowego 1 mającego jeden lub większą liczbę polinienasyconych pierścieni węglowych mających charakter aromatyczny, zawierającego do około 14 atomów węgla; określenie "heterocykl" odnosi się do zawierającej pierścień struktury lub cząsteczki mającej jeden lub większą liczbę wielowartościowych heteroatomów, niezależnie wybranych spośród N, O, P i S, jako części struktury pierścienia i obejmującej co najmniej 3 i do około atomów w pierścieniu (pierścieniach); heterocykl może być nasycony lub nienasycony i zawierający jeden lub większą liczbę podwójnych wiązań, i 2 heterocykl może zawierać więcej niż jeden pierścień; gdy heterocykl zawiera więcej niż jeden pierścień, pierścienie mogą być skondensowane lub nieskondensowane; heterocykl może mieć aromatyczny charakter lub może nie mieć aromatycznego charakteru; i gdzie podstawniki są wybrane z grupy obejmującej -OC 1-6 alkil, -C 1-6 alkil, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH 2, -OH, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-cyklopropan, -NH-cyklobutan, azetydynę, pirolidynę i piperydynę; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jeśli tym związkiem nie jest:

10 (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- metylo-benzamid; ester tert-butylowy kwasu (±)-{3-[[1-(-benzylo-3- metylo-4-okso-4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)- propylo]-(4-metylo-benzoilo)-amino]-propylo}-karbaminowego; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metylo-n-(3- morfolin-4-ylo-propylo)-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-butylo-4-metylo- benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(3-metoksy- 1 propylo)-4-metylo-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metylo-Nfenetylo-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2-karbamoilo- etylo)-4-metylo-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(3-imidazol-1- ilo-propylo)-4-metylo-benzamid; 2 (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2-karbamoilo- etylo)-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(2-karbamoilo- etylo)-3-fluoro-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro-

11 11 izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2-karbamoiloetylo)-3,4-dichloro-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(2-karbamoilo- etylo)-4-metoksy-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(2-karbamoiloetylo)-2-metylo-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2-karbamoilo- etylo)-3-metylo-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(2-karbamoiloetylo)-4-fluoro-benzamid; 1 (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2-karbamoilo- etylo)-4-chloro-benzamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-tert-butylo-n- (2-karbamoilo-etylo)-benzamid; (±)-N-(3-amino-3-oksopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo- 4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]- 4-butylopirydyno-3-karboksyamid; (±)-3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- 2 izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-[2-(4-chloro- fenylo)-2-okso-etylo]-amino}-propionamid; (±)-3-[[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-(tolueno-3- sulfonylo)-amino]-propionamid; (±)-3-[[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-(1-metylo-1h-

12 12 2-(1-metyloetylo)heksanamid; imidazolo-4-sulfonylo)-amino]-propionamid; (±)-N-(3-amino-3-oksopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo- 4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]- -metyloizoksazolo-3-karboksyamid; (±)-N-(3-amino-3-oksopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo- 4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]- 2,2-dimetyloheksanamid; (±)-N-(3-amino-3-oksopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo- 4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]- (±)-3-{acetylo-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amino}- propionamid; (±)-3-[[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- 1 izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-(2-metoksy- acetylo)-amino]-propionamid; (±)-3-[[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-(2,2,2-trifluoroetanosulfonylo)-amino]-propionamid; (±)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- 2 metoksy-benzamid; metoksyfenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-bromo-n-(2- karbamoilo-etylo)-benzamid; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-2- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(2- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-

13 13 benzamid; ylo)propylo](fenylokarbonylo)amino}propylo)karbaminian 1 dichlorofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian propylo-benzamid; propylofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian 2 (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3- fluoro-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(3- fluorofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3,4- dichloro-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(3,4- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(3- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-2- metylo-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(2- metylofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu;

14 14 1 izonikotynoamid; benzenosulfonamid; dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo] (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3- metylo-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(3- metylofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- chloro-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- chlorofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo](pirydyno-4- ylokarbonylo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- (fenylosulfonylo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 2 ylo)propylo]bifenylo-4-karboksyamid tert-butylu; (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu (±)-bifenylo-4-karboksylowego; (±)-octan-n-(3-aminopropylo)-n-[1-(-benzylo-3-metylo-4- okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6- (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-

15 1 etylofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- etylo-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- (±)-6-(1-{(3-amino-propylo)-[2-(4-chloro-fenylo)-2-okso- etylo]-amino}-propylo)--benzylo-3-metylo-h-izoksazolo[,4- d]pirymidyn-4-on; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- chlorofenylo)-2-oksoetylo]amino}propylo)karbaminian 1 chloro-benzenosulfonamid; dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][2-(4- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- chlorofenylo)sulfonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- tert-butylo-benzenosulfonamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4-tertbutylofenylo)sulfonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 2 metylofenylo)sulfonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3- metylo-benzenosulfonamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(3- (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-

16 16 ylokarbonylo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 1 dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu (±)-cyklobutanokarboksylowego; dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo] dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu (±)-chinolino-2-karboksylowego; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo](chinolin-2- (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- metylo-benzenosulfonamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- metylofenylo)sulfonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu (±)--metylo-izoksazolo-3-karboksylowego; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(- metyloizoksazol-3-ilo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- (cyklobutylokarbonylo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 2 metylopropanoilo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]- izobutyroamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo](2- (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-

17 17 metylobutanoilo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; 1 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3- metylo-butyroamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo](3- (±)-N-(3-aminopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-4- chlorobenzenosulfonamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- chlorofenylo)sulfonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-2- metoksy-acetamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- propylobenzamid; propylofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian 2 bromofenylo)karbonylo]amino}propylo)karbaminian tert-butylu; chlorowodorek dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo] (metoksyacetylo)amino}propylo)karbaminian tert-butylu; (±)-N-(3-aminopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-4- (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- bromo-benzamid; (±)-(3-{[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo][(4- (±)-N-(3-aminopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-

18 18 metylobenzamid; metylofenylo)karbonylo]amino)propylo]karbaminian tert-butylu; chlorowodorek 1 metylofenylo)karbonylo]amino)propylo]-karbaminian izopropylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6- ylo)-propylo]-4-metylobenzamidu; (±)-N-(3-aminopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-izopropylo-4- okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- (±)-[3-({1-[-benzylo-3-(1-metyloetylo)-4-okso-4,- dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]propylo}[(4- (±)-N-(3-aminopropylo)-N-{1-[-(4- chlorobenzylo)-3-izopropylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]-propylo}-4-metylobenzamidu; (±)-N-(3-aminopropylo)-N-{1-[-(4-chlorobenzylo)-3- izopropylo-4-okso-4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6- ylo]-propylo}-4-metylobenzamid; (±)-[3-({1-[-(4-chlorobenzylo)-3-(1-metyloetylo)-4- okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]propylo}[(4- tertbutylu; (±)-N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-2 chloro-benzamid; ester tert-butylowy kwasu (±)-{3-[[1-(-benzylo-3- metylo-4-okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)- propylo]-(4-chloro-benzoilo)-amino]-propylo}-karbaminowego; (±)-N-(3-amino-3-metylo-butylo)-N-[1-(-benzylo-3- metylo-4-okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)- propylo]-4-chloro-benzamid; lub ester tert-butylowy kwasu (±)-{3-[[1-(-benzylo-3- metylo-4-okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)- propylo]-(4-chloro-benzoilo)-amino]-1,1-dimetylo-propylo}- karbaminowego.

19 19 W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym A oznacza C=O lub CH 2. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym A oznacza C=O. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związ- ku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór 1 strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil lub ewentualnie podstawiony heterocykl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-4 alkil. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-4 alkil, w którym taki podstawnik jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej -NH 2, -OH, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-cyklopropan, -NH-cyklobutan, azetydynę, pirolidynę, lub piperydynę. 2 W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym D jest O ewentualnie podstawiony R 8. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związ- ku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej w którym D oznacza N

20 ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą R 8. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 1 i R 2 w połączeniu tworzą ewentualnie podstawiony skondensowany izotiazol, lub ewentualnie podstawiony skondensowany izoksazol, który jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, gdzie podstawnik jest wybrany spośród C 1-6 alkilu, lub fluorowca. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I), jak wskazano powyżej, w którym R 3 oznacza ewentualnie podstawiony aryl. 1 W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I), jak wskazano powyżej, w którym R 3 oznacza ewentualnie podstawiony C -7 aryl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 3 oznacza 2 ewentualnie podstawiony C -7 aryl, gdzie podstawnik jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej C 1-6 alkil, F, Cl, Br, lub I. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 4 i R oznaczają H. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej w którym R 6 i R 7 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, lub ewentualnie pod-

21 21 stawiony C 1-12 alkil. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 6 i R 7 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej H lub C 1-6 alkil. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 8 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej H, ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil, lub ewentualnie podstawiony heterocykl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 9 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony 1 aryl lub ewentualnie podstawiony heterocykl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 9 jest wybrane niezależnie z grupy obejmującej aryl lub heterocykl, każdy z nich ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, gdzie podstawnik jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej -C 1-6 alkil, -OC 1-6 alkil, F, Cl, Br, I. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór 2 strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym R 9 oznacza C - 7 aryl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, gdzie podstawnik jest wybrany niezależnie z grupy obejmującej -C 1-6alkil, -OC 1-6 alkil, F, Cl, Br, I. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym:

22 22 n oznacza 0; A oznacza CO lub CH 2 ; B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-6 alkil; R 1 i R 2 w połączeniu tworzą skondensowany -członowy heteroaryl; R 3 oznacza ewentualnie podstawiony C -7 aryl; R 4 i R oznaczają H; R 6 i R 7 są wybrane niezależnie z grupy obejmującej H lub ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil; R 9 oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heterocykl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) jak wskazano powyżej, w którym: 1 n oznacza 1; A oznacza CO lub CH 2 ; B oznacza ewentualnie podstawiony C 1-6 alkil; D oznacza N lub O; R 1 i R 2 w połączeniu tworzą skondensowany izotiazol, izoksazol; R 3 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl; R 4 i R oznaczają H; R 6 i R 7 oznaczają H lub ewentualnie podstawiony C 1-12 alkil; 2 R 8 R 9 oznacza H lub ewentualnie podstawiony C 1-6 alkil; oznacza ewentualnie podstawiony fenyl. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mających wzór strukturalny (I) wybrany z grupy obejmującej: N-(3-amino-propylo)-N-{1-[-(4-fluoro-benzylo)-3-metylo- 4-okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]-

23 23 dichloro-benzamid; 1 dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu propylo}-4-metylo-benzamid N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-bromobenzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3-fluoro- 4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-2,3- (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-amid kwasu naftaleno-2-karboksylowego; (3-amino-propylo)-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego; N-azetydyn-3-ylometylo-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso- 4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4- metylo-benzamid; N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- 2 izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metylo-n- piperydyn-3-ylometylo-benzamid; N-(2-amino-etylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metylobenzamid; N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(2- dimetyloamino-etylo)-4-metylo-benzamid; N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-n-(3- dimetyloamino-propylo)-4-metylo-benzamid;

24 24 N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-n-[3- (izopropyloamino)propylo]-4-metylobenzamid; N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-n-[3- (cyklopropyloamino)propylo]-4-metylobenzamid; N-(3-azetydyn-1-ylopropylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4- okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-4- metylobenzamid; N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydro- pirolidyn-1-ylopropylo)benzamid; 1 (metyloamino) propylo]benzamid; izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo]-4-metylo-n-[3-(3- N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)propylo] -4-metylo-N-[3- N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,-dihydroizotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-N-(3-hydroksypropylo)-4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- 2 dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metylobenzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-2-metylo-propylo]- 4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-{1-[-(4-fluoro-benzylo)-3-metylo- 4-okso-4,-dihydro-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]-2- metylo-propylo}-4-metylo-benzamid; -benzylo-6-{1-[(3-hydroksy-propylo)-(4-metylo-benzylo)- amino]-propylo}-3-metylo-h-izotiazolo[,4-d]pirymidyn-4-on; N-(3-amino-propylo)-N-{1-[-(4-fluoro-benzylo)-3-metylo- 4-okso-4,-dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]-2-

25 2 4-metylo-benzamid; 1 metylo-propylo}-4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-3-fluoro-N-{1-[-(4-fluoro-benzylo)- 3-metylo-4-okso-4,-dihydroizoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo]- 2-metylo-propylo}-4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-2-metylo-propylo]- 3-fluoro-4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-2-metylo-propylo]- N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-fluorobenzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-2,3- dichloro-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-3-fluoro- 4-metylo-benzamid; N-(3-amino-propylo)-N-[1-(-benzylo-3-metylo-4-okso-4,- dihydro-izoksazolo[,4-d]pirymidyn-6-ylo)-propylo]-4-metoksybenzamid. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli według które- 2 gokolwiek z zastrz. 1 do 21, do zastosowania jako lek. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano w dowolnym z zastrzeżeń 1 do 21, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym z rakiem. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy kompo-

26 26 zycji farmaceutycznej zawierającej związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano w dowolnym z zastrzeżeń 1 do 21, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. W korzystnej odmianie niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze strukturalnym (I) według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który to sposób obejmuje: ciśnienie Definicje Definicje przedstawione w tym dziale mają wyjaśniać określenia użyte w tym zgłoszeniu. Określenie tutaj oznacza całe zgłoszenie. 1 Jeśli nie podano inaczej w tym opisie, nazewnictwo stosowane w tym opisie ogólnie stosuje się do przykładów i reguł z Nomenclature of Organic Chemistry, Działy A, B, C, D, E, F, i H, Pergamon Press, Oxford, 1979, dołączanej tutaj przez odwołanie ze względu na przykładowe nazwy struktur chemicznych i reguły nazywania struktur chemicznych. Określenie C m-n lub grupa C m-n użyte samo lub jako przedrostek, odnosi się do dowolne grupy mającej m do n ato-

27 27 mów węgla. Np. C 1-6 oznacza 1, 2, 3, 4, lub 6 atomów węgla. Określenie węglowodór użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do dowolnej struktury zawierającej tylko atomy węgla i wodoru do 14 atomów węgla. Określenie rodnik węglowodorowy lub hydrokarbyl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do dowolnej struktury wynikające z usunięcia jednego lub większej liczby atomów wodoru z węglowodoru. Określenie alkil użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do jednowartościowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 1 do około 12 atomów węgla. Jeśli nie podano inaczej, alkil ogólnie obejmuje nasycony alkil i nienasycony alkil. Określenie alkilen użyte samo lub jako przyrostek lub 1 przedrostek, odnosi się do dwuwartościowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 1 do około 12 atomów węgla, który służy do łączenia dwu struktur ze sobą. Określenie alkenyl użyto samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do jednowartościowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych mających co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel i zawierających co najmniej 2 do około 12 atomów węgla. Określenie alkinyl użyte samo lub jako przyrostek lub 2 przedrostek, odnosi się do jednowartościowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych mających co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel i zawierających co najmniej 2 do około 12 atomów węgla. Określenie cykloalkil użyto samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do jednowartościowego zawierającego pierścień rodnika węglowodorowego zawierającego co naj-

28 28 mniej 3 do około 12 atomów węgla. Określenie cykloalkenyl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do jednowartościowego zawierającego pierścień rodnika węglowodorowego mającego co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel i zawierającego co najmniej 3 do około 12 atomów węgla. Określenie cykloalkinyl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do jednowartościowego zawierającego pierścień rodnika węglowodorowego mającego co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel i zawierającego około 7 1 do około 12 atomów węgla. Określenie aryl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do rodnika węglowodorowego mającego jeden lub większą liczbę polinienasyconych pierścieni węglowych mających charakter aromatyczny, (np., 4n + 2 zdelokalizowane elektrony) i zawierających do około 14 atomów węgla, w którym rodnik jest zlokalizowany na atomie węgla pierścienia aromatycznego. Określenie grupa niearomatyczna lub niearomatyczny użyte samo, jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do chemicznej grupy lub rodnika, który nie zawiera pierścienia mającego charakter aromatyczny (np., 4n + 2 zdelokalizowane elektrony). Określenie arylen użyte samo lub jako przyrostek lub 2 przedrostek, odnosi się do dwuwartościowego rodnika węglowodorowego mającego jeden lub większą liczbę polinienasyconych pierścieni węglowych mających charakter aromatyczny, (np., 4n + 2 zdelokalizowane elektrony) i zawierającego do około 14 atomów węgla, który służy do łączenia dwu struktur ze sobą. Określenie heterocykl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do zawierającej pierścień struk-

29 29 tury lub cząsteczki mającej jeden lub większą liczbę wielowartościowych heteroatomów, niezależnie wybranych spośród N, O, P i S, jako części struktury pierścienia i obejmującej co najmniej 3 i do około atomów w pierścieniu (pierścieniach). Heterocykl może być nasycony lub nienasycony, zawierający jedno lub większą liczbę podwójnych wiązań, i heterocykl może zawierać więcej niż jeden pierścień. Gdy heterocykl zawiera więcej niż jeden pierścień, pierścienie mogą być skondensowane lub nieskondensowane. Skondensowane pierścienie ogólnie odnoszą się do co najmniej dwu pierścieni dzielących między siebie dwa atomy. Heterocykl może mieć charakter aromatyczny lub może nie mieć charakteru aromatycznego. Określenie heteroalkil użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do rodnika powstałego w wyniku 1 zastąpienia jednego lub większej liczby atomów węgla alkilu jednym lub większą liczbą heteroatomów wybranych spośród N, O, P i S. Określenie heteroaromatyczny użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do zawierającej pierścień struktury lub cząsteczki mającej jeden lub większą liczbę 2 wielowartościowych heteroatomów, niezależnie wybranych spośród N, O, P i S, jako części struktury pierścienia i obejmującej co najmniej 3 i do około atomów w pierścieniu (pierścieniach), gdzie zawierająca pierścień struktura lub cząsteczka ma aromatyczny charakter (np., 4n + 2 zdelokalizowane elektrony). Określenie grupa heterocykliczna ugrupowanie heterocykliczne, heterocykliczny, lub heterocyklo użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do rodnika pochodzącego z heterocyklu przez usunięcie jednego lub większej liczby atomów wodoru.

30 Określenie heterocykl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do rodnika pochodzącego z heterocyklu przez usunięcie jednego atomu wodoru z atomu węgla pierścienia heterocyklu. Określenie heterocyklen użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do dwuwartościowego rodnika pochodzącego z heterocyklu przez usunięcie dwu atomów wodoru, który służy do łączenia dwu struktur ze sobą. Określenie heteroaryl użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do heterocyklu mającego charakter aromatyczny, w którym rodnik heterocyklu jest umieszczony na atomie węgla aromatycznego pierścienia heterocyklu. Określenie heterocykloalkil użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do heterocyklu, który nie 1 ma charakteru aromatycznego. Określenie heteroarylen użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do heterocyklilenu mającego charakter aromatyczny. Określenie heterocykloalkilen użyte samo lub jako przyrostek lub przedrostek, odnosi się do heterocyklilenu, który nie ma charakteru aromatycznego. Określenie sześcioczłonowy użyte jako przedrostek odnosi się do grupy mającej pierścień, który zawiera sześć atomów pierścienia. 2 Określenie pięcioczłonowy użyte jako przedrostek odnosi się do grupy mającej pierścień, który zawiera pięć atomów pierścienia. Heteroaryl z pięcioczłonowym pierścieniem oznacza heteroaryl z pierścieniem mającym pięć atomów pierścienia, w któ- rym 1, 2 lub 3 atomy pierścienia są wybrane niezależnie z grupy obejmującej N, O i S.

31 31 Przykładowymi heteroarylami z pięcioczłonowymi pierścieniami są tienyl, furyl, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil; izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4- triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4- triazolil, 1,3,4-tiadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil. Heteroaryl z sześcioczłonowym pierścieniem oznacza heteroaryl z pierścieniem mającym sześć atomów pierścienia, w którym 1, 2 lub 3 atomy pierścienia są wybrane niezależnie z grupy obejmującej N, O i S. Przykładowymi heteroarylami z sześcioczłonowymi pierścieniami są pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, triazynyl i pirydazynyl. W niniejszym zgłoszeniu określenie ewentualnie podsta- 1 wiony stosowane tutaj oznacza, że podstawienie jest opcjonalne, a więc jest możliwe, że oznaczony atom lub cząsteczka są niepodstawione. W przypadku, gdy podstawienie jest pożądane, takie podstawienie oznacza, że dowolną liczbę atomów wodoru na oznaczonym atomie zastępuje się wyborem ze wskazanej grupy, pod warunkiem, że nie przekracza się normalnej wartościowości oznaczonego atomu, i że podstawienie daje trwały związek. Np. gdy podstawnikiem jest grupa keto (tj., =O), zastępowane są 2 atomy wodoru na atomie. Jeśli nie podano wyboru, podstawnik powinien być wybrany z grupy obejmującej: 2 -OC 1-6 alkil, -C 1-6 alkil, F, Cl, Br, I, =O, =S, -NH 2, -OH, -NHCH 3, -N(CH 3 ) 2, -NH-cyklopropan, -NH-cyklobutan, azetydynę, pirolidynę, piperydynę. Przykłady chemicznych grup zawierających jeden lub większą liczbę heteroatomów obejmują heterocykl, -NO 2, -OR, -CF 3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -SH, -NHR, -NR 2, -SR, -SO 3 H, -SO 2 R, -S(=O)R, -CN, -C(=O)OR, -C(=O)NR 2, -NRC(=O)R, grupę okso (=O), imino (=NR), tio (=S), i oksoimi-

32 32 no (=N-OR), gdzie każde R oznacza C 1-12 hydrokarbyl. Np., podstawiony fenyl może odnosić się do nitrofenylu, pirydylofenylu, metoksyfenylu, chlorofenylu, aminofenylu, itp., gdzie grupy nitrowa, pirydylowa, metoksylowa, chlorowa i aminowa mogą zastępować dowolny odpowiedni atom wodoru na pierścieniu fenylowym. Określenie podstawiony użyte jako przedrostek pierwszej struktury, cząsteczki lub grupy, poprzedzające jedną lub większą liczbę nazw chemicznych grup odnosi się do drugiej struktury, cząsteczki lub grupy, która powstaje przez zastąpienie jednego lub większej liczby atomów wodoru pierwszej struktury, cząsteczki lub grupy jedną lub większą liczbą nazwanych chemicznych grup. Przykładowo fenyl podstawiony grupą nitrową odnosi się do nitrofenylu. 1 Heterocykl obejmuje, np., monocykliczne związki heterocykliczne takie jak: azyrydyna, oksiran, tiiran, azetydyna, oksetan, tietan, pirolidyna, pirolina, imidazolidyna, pirazolidyna, pirazolina, dioksolan, sulfolan, 2,3-dihydrofuran, 2,-dihydrofuran, tetrahydrofuran, tiofan, piperydyna, 1,2,3,6-tetrahydro-pirydyna, piperazyna, morfolina, tiomorfolina, piran, tiopiran, 2,3-dihydropiran, tetrahydropiran, 1,4-dihydropirydyna, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, dioksan, homopiperydyna, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepina, homopiperazyna, 1,3-dioksepan, 4,7-dihydro-1,3-dioksepina i tlenek heksamety- 2 lenu. Ponadto, heterocykl obejmuje aromatyczne związki heterocykliczne, np., pirydynę, pirazynę, pirymidynę, pirydazynę, tiofen, furan, furazan, pirol, imidazol, tiazol, oksazol, pirazol, izotiazol, izoksazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3- tiadiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol i 1,3,4-

33 33 oksadiazol. Dodatkowo, heterocykl obejmuje policykliczne związki heterocykliczne, np., indol, indolinę, izoindolinę, chinolinę, tetrahydrochinolinę, izochinolinę, tetrahydroizochinolinę, 1,4-benzodioksan, kumarynę, dihydrokumarynę, benzofuran, 2,3- dihydrobenzofuran, izobenzofuran, chromen, chroman, izochroman, ksanten, fenoksatiinę, tiantren, indolizynę, izoindol, indazol, purynę, ftalazynę, naftyrydynę, chinoksalinę, chinazolinę, cynolinę, pterydynę, fenantrydynę, perymidynę, fenantrolinę, fenazynę, fenotiazynę, fenoksazynę, 1,2-1 benzizoksazol, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, benzimidazol, benzotriazol, tioksantynę, karbazol, karbolinę, akrydynę, pyrolizydynę i chinolizydynę. Poza policyklicznymi związkami heterocyklicznymi opisanymi powyżej, heterocykl obejmuje policykliczne związki heterocykliczne, w których połączenie pomiędzy dwoma lub większą liczbą pierścieni obejmuje więcej niż jedno wiązanie wspólne dla obu pierścieni i więcej niż dwa atomy wspólne dla obu pierścieni. Przykłady takich mostkowych związków heterocy- klicznych obejmują chinuklidynę, diazabicyklo[2.2.1]heptan i 2 7-oksabicyklo[2.2.1]heptan. Heterocykl obejmuje, np., monocykliczne związki heterocykliczne, takie jak: azyrydynyl, oksiranyl, tiiranyl, azetydynyl, oksetanyl, tietanyl, pirolidynyl, pirolinyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, dioksolanyl, sulfolanyl, 2,3-dihydrofuranyl, 2,-dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tiofanyl, piperydynyl, 1,2,3,6-tetrahydro-pirydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piranyl, tiopiranyl, 2,3- dihydropiranyl, tetrahydropiranyl, 1,4-dihydropirydynyl, 1,4- dioksanyl, 1,3-dioksanyl, dioksanyl, homopiperydynyl, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepinyl, homopiperazynyl, 1,3-