(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2008/11 EP B1 (51) Int. Cl. C07D213/76 C07D239/48 C07D487/08 C07D213/74 A61K31/44 A61K31/505 A61P13/12 A61P25/18 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Związki N-[(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowe wykazujące powinowactwo do receptora dopaminy D3 (30) Pierwszeństwo: US (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 09/2008 (73) Uprawniony z patentu: Abbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden, DE (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP T3 BRAJE Wilfried, Rinteln, DE HAUPT Andreas, Schwetzingen, DE LUBISCH Wilfried, Heidelberg, DE GRANDEL Roland, Dossenheim, DE DRESCHER Karla, Ludwigshafen, DE GENESTE Hervé, Neuhofen, DE UNGER Liliane, Ludwigshafen, DE SAUER Daryl R., Trevor, US TURNER Sean C., Mannheim, DE (74) Pełnomocnik: Kulikowska & Kulikowski rzecz. pat. Surmiak Jan Warszawa 12 skr. poczt. 130 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 18325/PE/08 EP Związki N-[(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowe wykazujące powinowactwo do receptora dopaminy D 3 [0001] Obecny wynalazek dotyczy nowych związków N- [(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowych. Związki te posiadają cenne właściwości terapeutyczne i są odpowiednie zwłaszcza do leczenia schorzeń wywołanych odpowiedzią na modulację receptora dopaminy D 3. [0002] W rzeczywistości, neurony uzyskują informację poprzez receptory sprzężone z białkami G. Duża ilość substancji oddziałuje poprzez wymienione receptory. Jedną z nich jest dopamina. Istnieją potwierdzone wyniki badań związane z obecnością dopaminy i jej fizjologicznej funkcji jako neuroprzekaźnika. Zaburzenia w przekaźnikowym układzie dopaminergicznym wywołują schorzenia centralnego układu nerwowego, tak jak na przykład schizofrenię, depresję i chorobę Parkinsona. Schorzenia te oraz inne leczy się lekami oddziaływującymi z receptorami dopaminy. [0003] Do roku 1990 jasno zdefiniowano farmakologicznie dwa podtypy receptora dopaminy, mianowicie receptory D 1 i D 2. Niedawno odkryto trzeci podtyp, tj. receptor D 3, który wydaje się, że posiada pewne działanie przeciwpsychotyczne i przeciwparkinsonowskie (J.C. Schwartz i in., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, strony ; M. Dooley i in., Drugs and Aging 1998,12, , J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics

3 2 2001, 90, str "The Dopamine D 3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). [0004] Od tego czasu receptory dopaminy podzielono na dwie rodziny. Z jednej strony istnieje grupa D 2, składająca się z receptorów D 2, D 3 i D 4 i z drugiej strony istnieje grupa D 1, składająca się z receptorów D 1 i D 5. Podczas gdy receptory D 1 i D 2 są szeroko rozpowszechnione, receptory D 3 wydają się być wyrażone regioselektywnie. Stąd też receptory te w pierwszej kolejności można znaleźć w układzie limbicznym i w obszarach projekcyjnych dopaminowego układu mezolimbicznego, zwłaszcza w strukturze zwanej nucleus accumbens (jądro półleżące), lecz również w innych obszarach, takich jak amygdala (jądro migdałowate). W związku ze wspomnianą względnie regioselektywną ekspresją, receptory D 3 uważane są za obiekt docelowy posiadający niewiele efektów ubocznych, jak również przyjmuje się, że podczas gdy selektywny ligand D 3 miałby właściwości znanych leków przeciwpsychotycznych, to nie wykazywałby takich neurologicznych efektów ubocznych w których pośredniczy receptor dopaminy D 2 (P. Sokoloff i in., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff i in. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)). [0005] Związki wykazujące powinowactwo do receptora dopaminy D 3 ujawniono w stanie techniki już wielokrotnie, np. w publikacjach WO 96/02519, WO 96/02520, WO 96/02249, WO 96/02246 i DE oraz WO 99/ Niektóre z tych związków posiadają silne powinowactwo do receptora dopaminy

4 3 D 3. W związku z tym zaproponowano je jako odpowiednie do leczenia schorzeń centralnego układu nerwowego. Niektóre z opisanych w tych publikacjach związków mają strukturę piperazynyloheteroarylową. [0006] Bromidge i in., J. Med. Chem i Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) ujawnili pochodne piperazyny wykazujące powinowactwo do receptorów D 2 i D 3. [0007] Przedmiotem wynalazku jest zatem dostarczenie związków działających jako selektywne ligandy receptora dopaminy D 3. [0008] Przedmiot wynalazku osiągnięto za pomocą związków N- [(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowych o ogólnym wzorze I w którym R oznacza tlen, grupę N-R 3 lub grupę CR 3a R 3b ; Q oznacza dwuwartościowy, 6-członowy rodnik heteroaromatyczny posiadający 1 lub 2 atomy N jako człony pierścienia i który opcjonalnie posiada jeden lub dwa podstawniki R a wybrane, niezależnie od siebie, z grupy obejmującej fluorowiec, CN, NO 2, CO 2 R 4, COR 5, C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7 i C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy; Ar oznacza fenyl lub 6-członowy rodnik heteroaromatyczny posiadający 1 lub 2 atomy N jako człony pierścienia i który posiada jeden lub dwa podstawniki R b, wybrane z grupy obejmującej fluorowiec, NO 2, CN, CO 2 R 4, COR 5, NHR 6, NR 6 R 7, C 1 -

5 4 C 6 -alkil, C 1 -C 6 -fluorowcoalkil, C 1 -C 6 -alkoksy, C 1 -C 6 - fluorowcoalkoksy, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 3 -C 6 - cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkoksy, C 3 -C 6 -cykloalkilo-c 1 -C 4 -alkil i C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, przy czym również możliwym jest, by dwa rodniki R b związane do przyległych atomów C pierścienia Ar tworzyły razem C 3 -C 4 -alkilen; n wynosi 0, 1 lub 2; R 1 oznacza wodór, C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, C 3 - C 6 -cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkilo-c 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 - hydroksyalkil, C 1 -C 4 -alkoksy-c 1 -C 4 -alkil, C 3 -C 4 -alkenyl lub C 3 -C 4 -alkinyl; R 2 oznacza C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil lub, razem z podstawnikiem R 1 oznacza C 2 -C 5 -alkilen lub, w przypadku gdy n = 2, dwa rodniki R 2 mogą razem tworzyć C 1 -C 4 -alkilen; R 3 oznacza wodór lub C 1 -C 4 -alkil; R 3a, R 3b oznaczają niezależnie od siebie wodór lub C 1 -C 4 - alkil; R 4 oznacza C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, C 2 -C 4 - alkenyl, C 3 -C 6 -cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkilo-c 1 -C 4 -alkil, fenyl lub benzyl; R 5 oznacza wodór, C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cykloalkil, C 3 -C 6 -cykloalkilo-c 1 -C 4 -alkil, fenyl lub benzyl i R 6, R 7 każdy, niezależnie od siebie wybrany jest z C 1 -C 4 - alkilu, C 1 -C 4 -fluorowcoalkilu lub razem z atomem azotu do którego są związane tworzą nasycony 3-, 4-, 5- lub 6-członowy heterocykl, który dodatkowo może obejmować atom tlenu lub dodatkowy atom azotu jako człon pierścienia i który może posiadać 1, 2, 3 lub 4 grupy C 1 -C 4 alkilowe; ich N-tlenków i fizjologicznie tolerowanych kwasowych

6 5 soli addycyjnych tych związków. [0009] Dotychczas nie ujawniono takich związków, za wyjątkiem 4-metylo-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3- ylo)benzenosulfonamidu i 4-chloro-N-[6-(4-metylopiperazyn-1- ylo)pirydyn-3-ylo)benzenosulfonamidu, które oferowane są w sprzedaży przez Ambinter, Paris, jako substancje testowe do bibliotek badawczych. [0010] Zatem obecny wynalazek dotyczy związków N- [(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowych o ogólnym wzorze I, ich N-tlenków i ich fizjologicznie tolerowanych kwasowych soli addycyjnych, z wyjątkiem związków 4-metylo-N- [6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)benzenosulfonamidu i 4-chloro-N-[6-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirydyn-3- ylo)benzenosulfonamidu. [0011] Obecny wynalazek dotyczy również zastosowania związków N-[(piperazynylo)heteroarylo]arylosulfonamidowych o ogólnym wzorze I, ich N-tlenków i ich kwasowych soli addycyjnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia schorzeń, które reagują na działanie antagonistów lub agonistów receptora dopaminy D 3. [0012] Schorzenia, które reagują na działanie antagonistów lub agonistów receptora dopaminy D 3 obejmują w szczególności zaburzenia i schorzenia centralnego układu nerwowego, w szczególności zaburzenia psychiczne o afektywnym podłożu, zaburzenia neurotyczne, zaburzenia o podłożu stresowym i zaburzenia występujące pod postacią somatyczną oraz psychozy, zwłaszcza schizofrenię i depresję oraz dodatkowo zaburzenia czynności nerki, w szczególności zaburzenia czynności nerki wywołane na skutek cukrzycy (patrz WO 00/67847). [0013] Zgodnie z wynalazkiem, co najmniej jeden związek o

7 6 ogólnym wzorze I mającym znaczenia jak podano na początku stosuje się do leczenia wyżej wymienionych wskazań. Zakładając, że związki o wzorze I posiadają jedno lub więcej centrów asymetrii, możliwym jest również stosowanie mieszanin enancjomerycznych, w szczególności racematów, mieszanin diastereomerycznych i mieszanin tautomerycznych, jednakże korzystnym jest stosowanie odpowiednich zasadniczo czystych enancjomerów, diastereomerów i tautomerów. [0014] Podobnie, możliwym jest stosowanie fizjologicznie tolerowanych soli związków o wzorze I, zwłaszcza kwasowych soli addycyjnych z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. Przykładami odpowiednich fizjologicznie tolerowanych kwasów organicznych i nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwasy C 1 -C 4 - alkilosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy i kwas toluenosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas adypinowy i kwas benzoesowy. Inne nadające się do stosowania kwasy przedstawiono w Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Postęp w badaniach leków], Tom 10, strony 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel i Stuttgart, [0015] Podobnie, możliwym jest stosowanie N-tlenków związków o wzorze I. W N-tlenkach związków o wzorze I, jeden lub więcej atomów N który(e) stanowi/ą człony pierścienia i w szczególności człony pierścienia w aromatycznych heterocyklach Q i/lub Ar, obecne są jako grupa N-tlenkowa. Korzystne są te N-tlenki o wzorze I, w których atomy azotu pierścienia w pierścieniu piperazyny nie tworzą żadnej grupy N-tlenkowej. Zwłaszcza korzystne są N-tlenki które wykazują

8 7 grupę N-tlenkową na jednym lub dwóch atomach azotu pierścienia Ar i/lub Q. [0016] Tutaj i w dalszej części, fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod. [0017] C n -C m -Alkil (jak również w rodnikach takich jak alkoksy, alkoksyalkil, alkilotio, alkiloamino, dialkiloamino itp.) oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym posiadającą od n do m atomów węgla, np. od 1 do 4 atomów węgla. Przykładami grupy alkilowej są metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, 2-butyl, izo-butyl, tertbutyl, n-pentyl, 2-pentyl, neopentyl, n-heksyl i podobne. [0018] C 1 -C 4 -Fluorowcoalkil (jak również w rodnikach takich jak fluorowcoalkoksy, fluorowcoalkoksyalkil, fluorowcoalkilotio, itp.) oznacza grupę alkilową posiadającą od 1 do 4 atomów C, w której wszystkie lub niektóre, np. 1, 2, 3 lub 4 atomy wodoru, jest/są zastąpione atomami fluorowca, w szczególności przez chlor lub fluor. Korzystnym fluorowcoalkilem jest C 1 -C 2 -fluoroalkil lub C 1 -C 2 - fluorochloroalkil, w szczególności CF 3, CHF 2, CF 2 Cl, CH 2 F i CH 2 CF 3. [0019] C 1 -C 4 -Hydroksyalkil oznacza grupę C 1 -C 4 -alkilową, która posiada grupę OH, taką jak 2-hydroksyetyl, 2- hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 3- hydroksybutyl, 2-metylo-2-hydroksypropyl itp. [0020] C 1 -C 4 -Alkoksy-C 1 -C 4 -alkil oznacza grupę C 1 -C 4 -alkilową, która posiada podstawnik C 1 -C 4 -alkoksylowy, np. metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl, 1-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1- etoksyetyl, n-propoksymetyl, izopropoksymetyl, n- butoksymetyl, (1-metylopropoksy)metyl, (2- metylopropoksy)metyl, CH 2 -OC(CH 3 ) 3, 2-(metoksy)etyl, 2-

9 8 (etoksy)etyl, 2-(n-propoksy)etyl, 2-(1-metyloetoksy)etyl, 2- (n-butoksy)etyl, 2-(1-metylopropoksy)etyl, 2-(2- metylopropoksy)etyl, 2-(1',1-dimetyloetoksy)etyl, 2- (metoksy)propyl, 2-(etoksy)propyl, 2-(n-propoksy)propyl, 2- (1-metyloetoksy)propyl, 2-(n-butoksy)propyl, 2-(1- metylopropoksy)propyl, 2-(2-metylopropoksy)propyl, 2-(1,1- dimetyloetoksy)propyl, 3-(metoksy)propyl, 3-(etoksy)propyl, 3-(n-propoksy)propyl, 3-(1-metyloetoksy)propyl, 3-(nbutoksy)propyl, 3-(1-metylopropoksy)propyl, 3-(2- metylopropoksy)propyl, 3-(1,1-dimetyloetoksy)propyl, 2- (metoksy)butyl, 2-(etoksy)butyl, 2-(n-propoksy)butyl, 2-(1- metyloetoksy)butyl, 2-(n-butoksy)butyl, 2-(1- metylopropoksy)butyl, 2-(2-metylopropoksy)butyl, 2-(1,1- dimetyloetoksy)butyl, 3-(metoksy)butyl, 3-(etoksy)butyl, 3- (n-propoksy)butyl, 3-(1-metyloetoksy)butyl, 3-(nbutoksy)butyl, 3-(1-metylopropoksy)butyl, 3-(2- metylopropoksy)butyl, 3-(1,1-dimetyloetoksy)butyl, 4- (metoksy)butyl, 4-(etoksy)butyl, 4-(n-propoksy)butyl, 4-(1- metyloetoksy)butyl, 4-(n-butoksy)butyl, 4-(1- metylopropoksy)butyl, 4-(2-metylopropoksy)butyl lub 4-(1,1- dimetyloetoksy)butyl, korzystnie metoksymetyl, etoksymetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-(metoksy)propyl, 2- (etoksy)propyl lub 3-(metoksy)propyl, lub 3-(etoksy)propyl. [0021] C 3 -C 6 -Cykloalkil oznacza rodnik cykloalifatyczny posiadający od 3 do 6 atomów C, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. [0022] C 3 -C 6 -Cykloalkilo-C 1 -C 4 -alkil oznacza grupę C 1 -C 4 - alkilową, która posiada rodnik C 3 -C 6 -cykloalkilowy, np. cyklopropylometyl, cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, 1- cyklopropyloetyl, 1-cyklobutyloetyl, 1-cyklopentyloetyl, 2-

10 9 cyklopropyloetyl, 2-cyklobutyloetyl, 2-cyklopentyloetyl, 1- cyklopropylopropyl, 1-cyklobutylopropyl, 1- cyklopentylopropyl, 2-cyklopropylopropyl, 2- cyklobutylopropyl, 2-cyklopentylopropyl, 3- cyklopropylopropyl, 3-cyklobutylopropyl, 3- cyklopentylopropyl, 1-cyklopropylo-1-metyloetyl, 1- cyklopentylo-1-metyloetyl, 1-cyklopentylo-1-metyloetyl, 3- cykloheksylopropyl, 1-cykloheksylo-1-metyloetyl, 1- cykloheksylo-1-metyloetyl lub 1-cykloheksylo-1-metyloetyl. [0023] C 2 -C 4 -Alkenyl (jak również w rodnikach takich jak alkenyloksy) oznacza pojedynczo nienasycony rodnik węglowodorowy posiadający 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów C, np. winyl, allilo(2-propen-1-yl), 1-propen-1-yl, 2-propen-2-yl, metallilo(2-metyloprop-2-en-1-yl) i podobne. C 3 -C 4 -Alkenyl oznacza w szczególności allil, 1-metyloprop-2-en-1-yl, 2- buten-1-yl, 3-buten-1-yl, metallil, 2-penten-1-yl, 3-penten- 1-yl, 4-penten-1-yl, 1-metylobut-2-en-1-yl lub 2-etyloprop-2- en-1-yl. [0024] C 3 -C 6 -Alkinyl (jak również w rodnikach takich jak alkinyloksy) oznacza rodnik węglowodorowy posiadający 2, 3, 4, 5 lub 6 atomów C i który posiada wiązanie potrójne, np. propargyl (2-propyn-1-yl), 1-metyloprop-2-yn-1-yl, 2-butyn-1- yl, 3-butyn-1-yl, 2-pentyn-1-yl, 1-pentyn-3-yl, itp. [0025] Przykładami 6-członowych rodników heteroaromatycznych, które posiadają 1 lub 2 atomy azotu jako człony pierścienia są w szczególności 2-, 3- lub 4-pirydynyl, 2-, 4- lub 5-pirymidynyl, 2- lub 3-pirazynyl i 3- lub 4- pirydazynyl. Przykładami dwuwartościowych, 6-członowych rodników heteroaromatycznych, które posiadają 1 lub 2 atomy azotu jako człony pierścienia są w szczególności pirydyn-2,4-

11 10 diyl, pirydyn-2,5-diyl, pirydyn-2,6-diyl, pirydyn-3,5-diyl, pirymidyn-2,4-diyl, pirymidyn-2,5-diyl, pirymidyn-4,6-diyl, pirazyn-2,5-diyl, pirazyn-2,6-diyl, pirydazyn-3,6-diyl i pirydazyn-3,5-diyl. [0026] W odniesieniu do stosowania związków według obecnego wynalazku jako ligandów receptora dopaminy D 3, korzystne są te związki o wzorze I, w których pierścień piperazyny związany jest z rodnikiem heteroaromatycznym Q w pozycji meta lub w szczególności w pozycji para w odniesieniu do grupy R. [0027] W jednym wykonaniu, rodnik R a wybrany jest z grupy obejmującej fluorowiec, CN, NO 2, CO 2 R 4, COR 5, C 1 -C 4 -alkil i C 1 - C 4 -fluorowcoalkil. Korzystne znaczenia dla R 4 i R 5 są, niezależnie od siebie, H lub C 1 -C 4 -alkil. W innym wykonaniu R a wybrany jest z grupy obejmującej C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy, NH 2, NHR 6 i NR 6 R 7. W tym wykonaniu korzystnymi znaczeniami dla R 6 i R 7 są niezależnie od siebie metyl lub etyl. [0028] Rodnik heteroaromatyczny Q może być niepodstawiony lub posiadać podstawnik R a wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, C 1 -C 4 -alkil i C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, C 1 -C 4 -alkoksy, NH 2, NHR, NR 6 R 7 i C 1 -C 4 -fluorowcoalkoksy. W jednym wykonaniu rodnik R a wybrany jest z grupy obejmującej fluorowiec, C 1 -C 4 - alkil i C 1 -C 4 -fluorowcoalkil. W innym korzystnym wykonaniu R a wybrany jest z grupy obejmującej C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy, NH 2, NHR 6 i NR 6 R 7, przy czym szczególnie korzystne są metoksy, NH 2, metyloamino, dimetyloamino, etyloamina, dietyloamino i metyloetyloamino. [0029] W szczególnie korzystnym wykonaniu, Q jest niepodstawiony. [0030] W innym szczególnie korzystnym wykonaniu, Q posiada

12 11 rodnik wybrany z grupy obejmującej C 1 -C 4 -fluorowcoalkoksy, C 1 - C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, C 1 -C 4 -alkil, NH 2, NHR 6 lub NR 6 R 7, a zwłaszcza metoksy lub metyl. [0031] Preferencję mają następujące zmienne Q, R 1, R 2, R 3 i Ar, korzystnie posiadające, niezależnie od siebie, znaczenia podane poniżej: Q korzystnie oznacza rodnik o wzorze A: w którym A 1, A 2 i A 3 oznaczają, niezależnie od siebie, N lub CH, i jedna lub dwie ze zmiennych A 1, A 2 i A 3 mogą również oznaczać C-R a, przy czym A 1, A 2 i A 3 nie oznaczają równocześnie N lub są równocześnie wybrane z CH i C-R a. We wzorze A, k wynosi 0 lub 1 i R a ma wcześniej wymienione znaczenia. [0032] We wzorze A, R a jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, zwłaszcza chlor lub fluor, C 1 -C 4 - alkil, zwłaszcza metyl, i C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, zwłaszcza trifluorometyl, C 1 -C 4 -alkoksy, zwłaszcza metoksy, C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy, zwłaszcza difluorometoksy lub trifluorometoksy, NH 2, NHR 6 zwłaszcza metyloamino lub etyloamino, i NR 6 R 7, zwłaszcza dimetyloamino, dietyloamino lub metyloetyloamino. Atom C, który zlokalizowany jest pomiędzy atomami A 1 i A 3 korzystnie posiada rodnik piperazynylowy. [0033] W szczególności, żadna ze zmiennych A 1, A 2 i A 3 nie oznacza C-R a. Korzystnymi rodnikami Q są te, o wzorze A, w których A 1 i/lub A 3 oznacza/ją N, pozostała zmienna A 1 lub A 2 oznacza CH lub C-R a, A 2 oznacza CH, i rodnik piperazynylowy

13 12 przyłączony jest do atomu C, który zlokalizowany jest pomiędzy A 1 i A 3. [0034] Kolejno, korzystne są związki o wzorze I, w którym A 1 i A 2 we wzorze A oznacza N, a A 3 oznacza CH lub C-R a. [0035] W szczególnie korzystnym wykonaniu, k we wzorze A wynosi 0. W szczególności, Q oznacza pirydyn-2,5-diyl lub pirymidyn-2,5-diyl które są niepodstawione lub mogą posiadać podstawnik R a który jest inny niż wodór. Rodnik piperazynylowy jest następnie korzystnie usytuowany w pozycji 2. [0036] W innym zwłaszcza korzystnym wykonaniu k we wzorze A wynosi 1, A 3 oznacza N, A 1 i A 2 oznaczają niezależnie od siebie N lub CH i R a wybrany jest z grupy obejmującej C 1 -C 4 - alkoksy, C 1 -C 4 -alkil, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7 i C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy. W szczególności R a oznacza metoksy lub metyl. Zwłaszcza korzystnie rodnik piperazyny zlokalizowany jest w pozycji 2. W tym wykonaniu zwłaszcza korzystne są związki w których A 1 oznacza N lub CH, w szczególności CH i A 2 oznacza CH. [0037] Ar korzystnie oznacza fenyl lub pirydyl, który posiada jeden lub dwa z wyżej wymienionych podstawników R b. W odniesieniu do stosowania związków według wynalazku jako ligandów receptora dopaminy D 3, korzystne są te związki o worze I, w których Ar posiada jeden podstawnik R b w pozycji para i jeśli jest to pożądane, kolejny podstawnik R b w pozycji orto lub w pozycji meta, w każdym przypadku w odniesieniu do miejsca wiązania dla grupy sulfonamidowej. Rodniki R b mogą być takie same lub różne. Korzystne są rodniki R b w pozycji para wybrane z grupy obejmującej C 2 -C 6 - alkil, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 3 -C 6 -cykloalkil NHR 6 i

14 13 NR 6 R 7. [0038] W jednym korzystnym wykonaniu, rodnik R b w pozycji para wybrany jest z grupy obejmującej C 2 -C 6 -alkil, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 -alkinyl, C 3 -C 6 -cykloalkil, w szczególności, rozgałęziony C 3 -C 6 -alkil, a zwłaszcza izopropyl, i C 3 -C 6 - cykloalkil, zwłaszcza cyklopropyl. Zwłaszcza korzystny jest rodnik R b usytuowany w pozycji para w pierścieniu Ar będący izopropylem. [0039] W jednym korzystnym wykonaniu rodnik R b w pozycji para wybrany jest z grupy obejmującej NHR 6 i NR 6 R 7. W tym wykonaniu korzystnymi znaczeniami podstawników R 6 i R 7 są niezależnie od siebie metyl lub etyl, lub tworzą one razem z atomem N nasycony 3-, 4-, 5- lub 6-członowy heterocykl, który może dodatkowo obejmować atom tlenu lub dodatkowy atom azotu jako człon pierścienia i który może posiadać 1, 2, 3 lub 4 grupy C 1 -C 4 alkilowe, np. rodnik wybrany z grupy obejmującej azyrydynyl, azetydynyl, pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl itp. [0040] Korzystne rodniki R b w pozycji meta lub w pozycji orto wybrane są z grupy obejmującej fluorowiec, zwłaszcza chlor i fluor, C 1 -C 4 -alkil, zwłaszcza metyl, CN, trifluorometyl i difluorometyl. [0041] W odniesieniu do stosowania związków według wynalazku jako ligandów receptora dopaminy D 3, korzystne są te związki o wzorze I, w których R 1 jest inny niż wodór, a zwłaszcza inny niż wodór i metyl. W szczególności, R 1 oznacza C 2 -C 3 -alkil, cyklopropylometyl lub zwłaszcza korzystnie etyl, allil lub n-propyl. [0042] Zmienna n wynosi korzystnie 0 lub 1. Zakładając, że n jest 0, R 2 korzystnie oznacza metyl. W przypadku gdy n jest

15 14 0, grupa R 2 jest korzystnie związana z atomem węgla pierścienia piperazyny, który przyległy jest do grupy R 1 -N. W szczególnie korzystnych związkach n = 0. Zwłaszcza korzystne są również związki o wzorze I, w których stosuje się regułę, że n = 1 i R 2 oznacza grupę metylową, która związana jest z atomem węgla pierścienia piperazyny, który przyległy jest do grupy R 1 -N. Związki następnie mogą być obecne jako racemat, jako czyste enancjomery lub jako mieszaniny nieracemiczne enancjomerów. Wśród nich, zwłaszcza korzystne są te związki, w których atom C niosący grupę metylową posiada konfigurację S. [0043] R 3 oznacza korzystnie wodór lub C 1 -C 4 -alkil, a w szczególności wodór. [0044] Jeśli R oznacza grupę CR 3a R 3b, to co najmniej jeden z rodników R 3a lub R 3b oznacza wodór. Korzystnie, gdy oba rodniki R 3a i R 3b oznaczają wodór. [0045] Wśród związków o ogólnym wzorze 1, korzystne są związki I, w których R oznacza N-R 3, gdzie R 3 zdefiniowano powyżej, a zwłaszcza gdy R 3 oznacza H. Wśród tych związków, korzystne są związki o ogólnym wzorze Ia w którym n, R 1, R 2, R 3, R a i R b mają znaczenia jak zdefiniowano wcześniej, w szczególności znaczenia oznaczone jako korzystne, i w którym A 1, A 2 i A 3 oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, i jedna ze zmiennych A 1, A 2 i A 3 może również oznaczać C-R a, przy czym A 1, A 2 i A 3 nie oznaczają równocześnie N lub równocześnie wybrane są spośród CH i C-R a, i X i Y wybrane są z grupy CH, C-R b' i N, gdzie R b' oznacza

16 15 fluorowiec, metyl, CN, difluorometyl lub trifluorometyl, przy czym X i Y nie oznaczają równocześnie N lub oznaczają równocześnie GR b', i k wynosi 0 lub 1. R a ma znaczenia jak podano powyżej. W szczególności, R a wybrany jest z grupy obejmującej fluorowiec, zwłaszcza chlor lub fluor, C 1 -C 4 - alkil, zwłaszcza metyl, i C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, zwłaszcza trifluorometyl, C 1 -C 4 -alkoksy zwłaszcza metoksy, C 1 -C 4 - fluorowcoalkoksy, zwłaszcza difluormetoksy lub trifluormetoksy, NH 2, NHR 6 zwłaszcza metyloamino lub etyloamino, oraz NR 6 R 7, zwłaszcza dimetyloamino, dietyloamino lub metyloetyloamino. [0046] W szczególności, żadna ze zmiennych A 1, A 2 i A 3 nie oznacza C-R 8. Korzystnymi związkami Ia są te, w których A 1 i/lub A 3 oznacza/ją N, pozostała zmienna A 1 lub A 2 oznacza CH lub C-R a, A 2 oznacza CH. [0047] W szczególnie korzystnym wykonaniu k = 0. Wśród nich, bardziej korzystne są te związki I, w których A 1 i A 2 oznaczają N, a A 3 oznacza CH lub C-R a. Wśród nich, korzystne są te związki o wzorze Ia, w którym X lub Y oznacza CH lub N, a w szczególności gdy oba oznaczają CH. [0048] W innym szczególnie korzystnym wykonaniu k we wzorze Ia wynosi 1, A 3 oznacza N, A 1 i A 2 oznaczają niezależnie od siebie N lub CH, a R a wybrany jest z grupy obejmującej C 1 -C 4 -alkil, C 1 -C 4 -alkoksy, C 1 -C 4 -fluorowcoalkil, NH 2, NHR 6, NR 6 R 7 i C 1 -C 4 -fluorowcoalkoksy. W szczególności R a oznacza metoksy lub metyl. W tym wykonaniu zwłaszcza korzystnymi związkami są te, w których A 1 oznacza N lub CH, w szczególności CH, a A 2 oznacza CH. [0049] Wśród związków o ogólnym wzorze Ia, korzystne są związki o ogólnym wzorze Ia.1

17 16 w którym n, X, Y, R 1, R 2, R 3, R a i R b mają znaczenia jak podano powyżej, w szczególności oznaczenia wymienione jako korzystne, i q wynosi 0, 1 lub 2, a w szczególności 0 lub 1. Jeśli q wynosi 1, to rodnik R a korzystnie związany jest z atomem węgla, który przyległy jest do atomu azotu pierścienia pirydyny. [0050] Wśród związków o ogólnym wzorze Ia, zwłaszcza korzystne są związki o ogólnym wzorze Ia.2 w którym n, X, Y, R 1, R 2, R 3, R a i R b mają znaczenia jak podano powyżej, w szczególności oznaczenia wymienione jako korzystne, i q i q' wynoszą niezależnie od siebie 0 lub 1, przy czym korzystnie, gdy q+q' wynosi 0 lub 1. [0051] Przykładami związków o wzorze Ia.1 są związki o następujących wzorach ogólnych Ia.1a, Ia.1b, Ia.1c, Ia.1d, Ia.1e, Ia.1f, Ia.1g, Ia.1h i Ia.1k:

18 17

19 18 w których R 1, R 2a, R 2b, R 2c, R 3, X, Y i R b, mają znaczenia wymienione w odpowiednim jednym wierszu w Tabeli 1. [0052] Przykładami związków o wzorze Ia.2 są związki o następujących wzorach ogólnych Ia.2a, Ia.2b, Ia.2c, Ia.2d i Ia.2e: w których R 1, R 2a, R 2b, R 2c, R 3, X, Y i R b mają znaczenia wymienione w odpowiednim jednym wierszu w Tabeli 1. Tabela 1:

20 19 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 1. H H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 2. CH 3 H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 3. CH 2 CH 3 H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 4. CH 2 CH=CH 2 H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 5. CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 6. CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 7. H (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 8. CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) 2 9. CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 3 H CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) 2

21 20 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 24. CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH CH(CH 3 ) CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH CH(CH 3 ) (s)(ch 2 ) 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) (s)(ch 2 ) 4 H H H CH CH CH(CH 3 ) rac(ch 2 ) 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) rac (CH 2 ) 4 H H H CH CH CH(CH 3 ) (R)(CH 2 ) 3 H H H CH CH CH(CH 3 ) (R)(CH 2 ) 4 H H H CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) 2

22 21 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 47. CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H C-Cl CH CH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) (CH 2 ) 4 H H H C-Cl CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) 2

23 22 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 70. CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH C-Cl CH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) (CH 2 ) 4 H H H CH C-Cl CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 6 H H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) 2

24 23 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 93. CH 2 CH 2 CH 3 H H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) (CH 2 ) 4 H H H C-CH 3 CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) 2

25 24 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 116 CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (T)CH 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) (CH 2 ) 4 H H H CH C-CH 3 CH(CH 3 ) H H H H H CH CH c-c 3 H CH 3 H H H H CH CH c-c 3 H 5

26 25 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 139 CH 2 CH 3 H H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH CH c-c 3 H H (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH c-c 3 H CH 3 H CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH c-c 3 H 5

27 26 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 162 CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH c-c 3 H CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH c-c 3 H (s)(ch 2 ) 3 H H H CH CH c-c 3 H (s)(ch 2 ) 4 H H H CH CH c-c 3 H rac(ch 2 ) 3 H H H CH CH c-c 3 H rac(ch 2 ) 4 H H H CH CH c-c 3 H (R)(CH 2 ) 3 H H H CH CH c-c 3 H (R)(CH 2 ) 4 H H H CH CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH C-C c-c 3 H CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H 5

28 27 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 185 CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH C-Cl C-C 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-Cl c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH C-CH 3 c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H C-Cl CH c-c 3 H 5

29 28 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 208 CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H C-Cl CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H C-CH 3 CH c-c 3 H H H H H H CH CH C 2 H CH 3 H H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 3 H H H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 H H H H CH CH C 2 H 5

30 29 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 231 CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH CH C 2 H H (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH C 2 H CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH C 2 H CH 3 H CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH CH C 2 H CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH CH C 2 H 5

31 30 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 254 CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH C 2 H CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H H CH CH C 2 H CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH C 2 H (s)(ch 2 ) 3 H H H CH CH C 2 H (s)(ch 2 ) 4 H H H CH CH C 2 H rac(ch 2 ) 3 H H H CH CH C 2 H rac(ch 2 ) 4 H H H CH CH C 2 H (R)(CH 2 ) 3 H H H CH CH C 2 H (R)(CH 2 ) 4 H H H CH CH C 2 H H H H H H CH CH CH CH 3 H H H H CH CH CH CH 2 CH 3 H H H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 H H H H CH CH CH CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH CH CH H (s)ch 3 H H H CH CH CH CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH CH CH CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH CH CH 3

32 31 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 277 CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH CH CH CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH CH CH CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 H CH CH CH CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H H CH CH CH CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H H CH CH CH (s)(ch 2 ) 3 H H H CH CH CH (s)(ch 2 ) 4 H H H CH CH CH rac(ch 2 ) 3 H H H CH CH CH rac(ch 2 ) 4 H H H CH CH CH (R)(CH 2 ) 3 H H H CH CH CH (R)(CH 2 ) 4 H H H CH CH CH H H H H H N CH CH(CH 3 ) CH 3 H H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 H H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H N CH CH(CH 3 ) 2

33 32 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 300 CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H H H H N CH CH(CH 3 ) H (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 55 (R)CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH CH(CH 3 ) (s)(ch 2 ) 3 H H H N CH CH(CH 3 ) (s)(ch 2 ) 4 H H H N CH CH(CH 3 ) rac(ch 2 ) 3 H H H N CH CH(CH 3 ) rac(ch 2 ) 4 H H H N CH CH(CH 3 ) (R)(CH 2 ) 3 H H H N CH CH(CH 3 ) (R)(CH 2 ) 4 H H H N CH CH(CH 3 ) H H H H H N CH CH=CH CH 3 H H H H N CH CH=CH CH 2 CH 3 H H H H N CH CH=CH 2

34 33 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 323 CH 2 CH=CH 2 H H H H N CH CH=CH CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H N CH CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 H H H H N CH CH=CH H (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H N CH CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H N CH CH=CH H H H H H N CH c-c 3 H CH 3 H H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 3 H H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H N CH c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H N CH c-c 3 H H (s)ch a H H H N CH c-c 3 H CH 3 (s)ch 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (S)CH 3 H H H N CH c-c 3 H 5

35 34 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 346 CH 2 -c-c 3 H 5 (S)CH 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H N CH c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H N CH c-c 3 H H H H H H N CH CH CH 3 H H H H N CH CH CH 2 CH 3 H H H H N CH CH CH 2 CH=CH 2 H H H H N CH CH CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H N CH CH CH 2 CH 2 CH 3 H H H H N CH CH H (s)ch 3 H H H N CH CH CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H N CH CH CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H N CH CH CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CH CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H N CH CH CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH CH CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H N CH CH CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H N CH CH 3

36 35 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 369 H H H H H N CH CF CH 3 H H H H N CH CF CH 2 CH 3 H H H H N CH CF CH 2 CH=CH 2 H H H H N CH CF CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H N CH CF CH 2 CH 2 CH 3 H H H H N CH CF H (s)ch 3 H H H N CH CF CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CF CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CF CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H N CH CF CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H N CH CF CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H N CH CF CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H N CH CF CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H N CH CF CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H N CH CF CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H N CH CF H H H H H CH N CH(CH 3 ) CH 3 H H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 H H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 4 H H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH N CH(CH 3 ) H (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) 2

37 36 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 392 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 -C-C 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH(CH 3 ) H H H H H CH N CH=CH CH 3 H H H H CH N CH=CH CH 2 CH 3 H H H H CH N CH=CH CH 2 CH=CH 2 H H H H CH N CH=CH CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH N CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH N CH=CH H (s)ch 3 H H H CH N CH=CH CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH N CH=CH CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH=CH 2

38 37 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 415 CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH N CH=CH CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH N CH=CH CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH=CH H H H H H CH N c-c 3 H CH 3 H H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 3 H H H H CH N C-C 3 H CH 2 CH=CH 2 H H H H CH N c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H H H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH N c-c 3 H H (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 3 (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH N c-c 3 H CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH N c-c 3 H 6

39 38 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 438 CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N c-c 3 H H H H H H CH N CH CH 3 H H H H CH N CH CH 2 CH 3 H H H H CH N CH CH 2 CH=CH 2 H H H H CH N CH CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH N CH CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH N CH H (s)ch 3 H H H CH N CH CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CH CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH N CH CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH N CH3 450 CH 2 CH 2 CH (s)ch 3 H H H CH N CH CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH N CH CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH N CH CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH N CH CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH N CH CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CH H H H H H CH N CF CH 3 H H H H CH N CF CH 2 CH 3 H H H H CH N CF CH 2 CH=CH 2 H H H H CH N CF 3

40 39 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 461 CH 2 -c-c 3 H 5 H H H H CH N CF CH 2 CH 2 CH 3 H H H H CH N CF H (s)ch 3 H H H CH N CF CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CF CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CF CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H H CH N CF CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H H CH N CF CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H H CH N CF CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CF CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H H CH N CF CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H H CH N CF CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H H CH N CF CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H H CH N CF CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H H CH N CF H H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) H (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) 2

41 40 Nr R 1 R 2a R 2b R 2c R 3 X Y R b 484 CH 2 CH=CH 2 (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (s)ch 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 rac- CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 rac- CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 rac- CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 rac- CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 (R)CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 (R)CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 (R)CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 (R)CH 3 H H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 H CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 H CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 H CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 H CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 H CH 3 CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 H CH 3 CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH=CH 2 CH 3 CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 -c-c 3 H 5 CH 3 CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 H CH 3 CH CH CH(CH 3 ) 2