(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. C07C 259/06 ( ) C07D 413/12 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/16 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Inhibitory deacetylazy histonowej (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/09 (73) Uprawniony z patentu: The President and Fellows of Harvard College, Cambridge, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JAMES ELLIOT BRADNER, Cambridge, US RALPH MAZITSCHEK, Somerville, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jadwiga Witusowska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis Zgłoszenia Powiązane [0001] Wynalazek zastrzega pierwszeństwo na mocy 35 USC 119 (e) z tymczasowego zgłoszenia patentowego USSN 60/773, 172, złożonego 14 lutego Tło Wynalazku [0002] Identyfikacja małych cząsteczek organicznych, które mają wpływ na określone funkcje biologiczne jest przedsięwzięciem, które wpływa na biologię i medycynę. Cząsteczki te są użyteczne jako środki terapeutyczne, jak i sondy funkcji biologicznej. W tylko jednym z przykładów z powstającej dziedziny genetyki chemicznej, w której małe cząsteczki mogą być zastosowane w celu zmiany funkcji cząsteczek biologicznych, z którymi się wiążą, cząsteczki te były użyteczne przy wyjaśnianiu szlaków transdukcji sygnału przez działanie jako chemiczne inaktywatory białka (ang. chemical protein knockouts), powodując przez to utratę funkcji białka (Schreiber i wsp., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5583; Mitchison, Chem. and Biol., 1994, 1, 3). Dodatkowo, ze względu na wzajemne oddziaływanie tych małych cząstek z określonymi celami biologicznymi i ich zdolnością do wpływania na konkretne działanie biologiczne, mogą także służyć jako kandydaci do rozwoju środków terapeutycznych. Jedna ważna klasa małych cząsteczek, produktów naturalnych, które są małymi cząsteczkami pochodzenia naturalnego, wyraźnie odegrała ważną rolę w rozwoju biologii i medycyny, służąc jako wiodące farmaceutyki, leki (Newman i wsp., Nat. Prod. Rep. 2000,17, ), i wydajne reagenty do badania biologii komórek (Schreiber, S.L. Chem. and Eng. News 1992 (26 październik), 22-32). [0003] Ponieważ trudno jest przewidzieć, które małe cząsteczki będą oddziaływać z celem biologicznym i często trudno uzyskać i zsyntetyzować wydajnie małe cząsteczki występujące w przyrodzie, skierowano intensywne wysiłki na wytwarzanie dużych liczb, lub bibliotek, małych związków organicznych, często bibliotek podobnych do produktów naturalnych. Biblioteki te mogą być następnie połączone z czułymi testami przesiewowymi pod kątem określonego biologicznego celu będącego przedmiotem zainteresowania w celu identyfikacji cząsteczek aktywnych. [0004] Jednym z biologicznych celów będących przedmiotem niedawnego zainteresowania jest deacetylaza histonowa (patrz, na przykład omówienie zastosowania inhibitorów deacetylazy histonowej w leczeniu raka: Marks i wsp. Nature Reviews Cancer 2001, 1,194; Johnstone i wsp. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 287). Post-translacyjna modyfikacja białek poprzez acetylowanie i deacetylowanie reszt lizyny odgrywa krytyczną rolę w regulacji ich funkcji komórkowych. HDAC są hydrolazami cynkowymi, które modulują ekspresję genów poprzez deacetylowanie reszt N-acetylo-lizyny białek histonowych i innych regulatorów transkrypcji (Hassig i wsp. Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, ). HDAC uczestniczą w szlakach komórkowych, które kontrolują kształt i różnicowanie komórek i pokazano, że inhibitor HDAC jest skuteczny w leczeniu raka w przeciwnym razie opornego (Warrell i wsp. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, ). Scharakteryzowano jedenaście ludzkich HDAC, które wykorzystują Zn jako kofaktor, (Taunton i wsp. Science 1996, 272, ; Yang i wsp. J. Biol. Chem. 1997, 272, ; Grozinger i wsp. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, ; Kao i wsp. Genes Dev. 2000, 14, 55-66; Hu i wsp J. Biol. Chem. 2000, 275, ; Zhou i wsp. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, ; Venter i wsp. Science 2001, 291, ). Członkowie ci dzielą się na trzy powiązane klasy (klasa I, II oraz III). 1

3 Zidentyfikowano dodatkowe siedem HDAC wykorzystujących NAD jako konfaktor. Do chwili obecnej nie są znane małe cząsteczki, które selektywnie biorą za cel albo dwie klasy albo poszczególnych członków tej rodziny ((przykładowo opisano inhibitory HDAC selektywne dla ortologów: (a) Meinke i wsp. J. Med. Chem. 2000, 14, ; (b) Meinke, i wsp. Curr. Med. Chem. 2001, 8, ). [0005] W02004/ dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodne benzamidu i co najmniej jeden z cisplatyny, etopozydu, kampotecyny, 5-fluorouracylu, gemcytabiny, paklitakselu, docetaksolu, karboplatyny, oksaliplatyny, doksorubicyny i winblastyny oraz ich zastosowania w leczeniu raka. Streszczenie wynalazku [0006] Niniejszy wynalazek zapewnia nowe inhibitory deacetylazy histonowej i sposoby wytwarzania i zastosowania tych związków. Inhibitory HDAC według wynalazku zawierają wiązanie estrowe wrażliwe na esterazy, przez co, gdy związek jest wystawiony na działanie esteraz takich, jak tych w krwiobiegu, związek ulega inaktywacji. Związki te są szczególnie użyteczne w leczeniu chorób skóry takich, jak skórny chłoniak T-komórkowy, nerwiakowłókniakowatość, łuszczyca, wypadanie/utrata włosów, zapalenie skóry, łysienie i przebarwienia skóry. Związek według wynalazku podaje się miejscowo do skóry pacjenta, gdzie jest klinicznie aktywny. Gdy związek jest absorbowany przez organizm, wówczas jest szybko inaktywowany przez esterazy, które rozszczepiają związek na dwa lub więcej biologicznie nieaktywne fragmenty. W związku z tym pozwala na wysokie stężenia lokalne (np. w skórze) i obniżoną toksyczność układową. W pewnych przykładach wykonania związek ulega całkowitemu rozszczepieniu po ekspozycji na surowicę w czasie krótszym niż 5 minut, korzystnie krótszym niż 1 min. [0007] Niniejszy wynalazek zapewnia/dostarcza nowe związki o wzorze ogólnym (I), oraz ich kompozycje farmaceutyczne, opisane tu ogólnie i w podklasach, które to związki są użyteczne jako inhibitory deacetylaz histonowych albo innych deacetylaz, a zatem są użyteczne do leczenia chorób proliferacyjnych. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne jako narzędzia do badania funkcji biologicznej. W pewnych przykładach wykonania związki według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu zaburzeń skórnych. Wiązanie estrowe jest podatne na rozszczepienie za pomocą esteraz, zwłaszcza esteraz występujących we krwi. Dlatego też, związki te mogą być podawane miejscowo do leczenia schorzeń skóry takich, jak skórny chłoniak T-komórkowy, łuszczyca, wypadanie włosów, zapalenie skóry itp., bez ryzyka wystąpienia efektów układowych. Gdy związek dostaje się do krwioobiegu, jest szybko degradowany przez esterazy surowicy. Korzystnie, związek jest degradowany do nietoksycznych, nieaktywnych biologicznie produktów ubocznych. [0008] W innym aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia sposoby hamowania aktywności deacetylazy histonowej lub innej aktywności deacetylazy u pacjenta lub w próbce biologicznej, obejmujące podawanie wspomnianemu pacjentowi skutecznie hamującej ilości związku według wynalazku lub kontaktowanie tych próbek biologicznych ze skutecznie hamującą ilością związku według wynalazku. W pewnych przykładach wykonania, związki specyficznie hamują określone HDAC (np. HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11) lub klasę HDAC (np. Klasa I, II lub III). W 2

4 pewnych przykładach wykonania związki specyficznie hamują HDAC6. W jeszcze innym aspekcie, niniejszy wynalazek zapewnia terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku do leczenia zaburzeń skórnych z udziałem aktywności deacetylazy histonowej. Związki te mogą być podawane dowolnym sposobem znanym w tej dziedzinie. W pewnych przykładach wykonania związki są podawane miejscowo (np. w postaci kremu, lotionu, maści, żelu, sprayu, proszku itp.). W pewnych przykładach wykonania związek podaje się na skórę. W innych pewnych przykładach wykonania związek podaje się na włosy. Związki te mogą być także podawane dożylnie lub doustnie. Wynalazek zapewnia również kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, przy czym związek jest w połączeniu/kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą. [0009] Opisano sposoby wytwarzania związków według wynalazku i ich związków pośrednich Definicje [0010] Pewne związki według niniejszego wynalazku i definicje poszczególnych grup funkcyjnych są opisane bardziej szczegółowo poniżej. Dla celów niniejszego wynalazku, pierwiastki chemiczne są identyfikowane zgodnie z Układem Okresowym Pierwiastków, wersja CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., wewnętrza część okładki, a specyficzne grupy funkcyjne są zwykle określone tak, jak zostały tu opisane. Dodatkowo, ogólne zasady chemii organicznej, jak również specyficzne ugrupowania funkcyjne i reaktywności, są opisane w Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, [0011] Ponadto, znawca w dziedzinie zdaje sobie sprawę, że opisane tu metody/sposoby syntetyczne, wykorzystują wiele grup zabezpieczających. Przez określenie grupa zabezpieczająca w stosowanym tu kontekście, rozumie się, że określone ugrupowanie funkcyjne, np. C, O, S, lub N, jest przejściowo zablokowane tak, aby reakcję można prowadzić selektywnie w innym miejscu reaktywnym w związku wielofunkcyjnym. W korzystnych przykładach wykonania grupa zabezpieczająca reaguje selektywnie z dobrą wydajnością dając zabezpieczony substrat, który jest stabilny w planowanych reakcjach; grupa zabezpieczająca musi być selektywnie usuwana z wysoką wydajnością, z użyciem łatwo dostępnych reagentów, korzystnie nietoksycznych, które nie atakują innych grup funkcyjnych; grupa zabezpieczająca tworzy łatwo dającą się rozdzielić pochodną (korzystnie bez wytwarzania nowych centrów stereogenicznych); i grupa zabezpieczająca ma minimum dodatkowej funkcjonalności, aby uniknąć dalszych miejsc reakcji. Jak wyszczególniono w niniejszym opisie, mogą być wykorzystane grupy zabezpieczające atom tlenu, siarki, azotu i węgla. Przykładowe grupy zabezpieczające opisane są tu szczegółowo, należy zauważyć natomiast, że niniejszy wynalazek nie ma być ograniczony do tych grup zabezpieczających; przeciwnie, za pomocą powyższych kryteriów można łatwo zidentyfikować wiele innych równoważnych grup zabezpieczających i stosować je w sposobie według niniejszego wynalazku. Dodatkowo, wiele grup zabezpieczających opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie trzecie Greene, T.W. i Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York [0012] Ponadto, wiele grup zabezpieczających dla węgla opisano w Myers, A.; Kung, D. W.; Zhong, B.; Movassaghi, M.; Kwon, S. J. Am. Chem. Soc. 1999, 727, [0013] Należy zdawać sobie sprawę że opisane tu związki mogą być podstawione przez dowolną liczbą podstawników lub grup/ugrupowań funkcyjnych. W ogólności, określenie podstawiony, poprzedzony określeniem ewentualnie lub nie, i podstawniki zawarte we wzorach według niniejszego wynalazku, 3

5 odnoszą się do zastąpienia rodników wodoru w danej strukturze rodnikiem określonego podstawnika. Jeżeli więcej niż jedna pozycja w dowolnej danej strukturze może być podstawiona więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z konkretnej grupy, podstawnik ten może być albo taki sam albo różny w każdej pozycji. W znaczeniu stosowanym w niniejszym opisie, określenie podstawiony jest przewidziane jako obejmujące wszystkie dopuszczalne podstawniki związków organicznych. W szerokim aspekcie, dopuszczalne podstawniki obejmują acykliczne i cykliczne, rozgałęzione i nierozgałęzione, karbocykliczne i heterocykliczne, aromatyczne i niearomatyczne podstawniki związków organicznych. Dla celów niniejszego wynalazku, heteroatomy, takie jak azot, mogą posiadać podstawniki wodorowe i/lub jakiekolwiek opisane tu dopuszczalne podstawniki związków organicznych, które odpowiadają/wysycają wartościowości heteroatomów. Ponadto, wynalazek ten nie ma być ograniczany w jakikolwiek sposób przez dopuszczalne podstawniki związków organicznych. Kombinacje podstawników i zmiennych przewidywanych w niniejszym wynalazku są korzystnie takimi, które prowadzą do wytworzenia trwałych związków przydatnych w leczeniu, na przykład, zaburzeń proliferacyjnych, w tym, bez ograniczania do raka. Określenie stabilny, w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, korzystnie odnosi się do związków, które wykazują stabilność wystarczającą, aby umożliwić wytwarzanie i które utrzymują integralność związku przez wystarczający okres czasu, aby zostać wykrytym, a korzystnie przez wystarczający okres czasu, aby być użytecznym do wymienionych tu celów. [0014] Określenie acyl, w stosowanym tu kontekście, oznacza grupę funkcyjną zawierającą grupę karbonylową, np. -C(=O)R', przy czym R oznacza ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, (alifatyczno)arylowe, (heteroalifatyczno)arylowe, heteroalifatyczno(arylowe) lub heteroalifatyczno(heteroarylowe), przy czym każde z ugrupowań alifatycznych heteroalifatycznych, arylowych lub heteroarylowych jest podstawione lub niepodstawione, lub jest podstawioną (np. wodorem lub ugrupowaniem alifatycznym, heteroalifatycznym, arylowym lub heteroarylowym) grupą funkcyjną zawierającą tlen lub azot (np. tworząc grupę funkcyjną kwasu karboksylowego, estru lub amidu). [0015] Określenie alifatyczny, w stosowanym tu kontekście, obejmuje zarówno nasycone jak i nienasycone, prostołańcuchowe (tj. nierozgałęzione) lub rozgałęzione węglowodory alifatyczne, które ewentualnie są podstawione przez jedną lub większą liczbę grup funkcyjnych. Znawca w dziedzinie zdaje sobie sprawę, że alifatyczny z założenia ma tu obejmować, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania alkilowe, alkenylowe, alkinylowe. Tak więc w stosowanym tu kontekście, określenie alkil obejmuje proste i rozgałęzione grupy alkilowe. Analogiczną konwencję stosuje się do innych ogólnych określeń takich, jak alkenyl, alkinyl i podobnych. Ponadto, w stosowanym tu kontekście, określenia alkil, alkenyl, alkinyl i podobne obejmują zarówno grupy podstawione, jak i niepodstawione. W pewnych przykładach wykonania, w stosowanym tu kontekście, niższy alkil jest stosowany do wskazania tych grup alkilowych (podstawionych, niepodstawionych, rozgałęzionych lub nierozgałęzionych), które zawierają 1-6 atomów węgla. [0016] W pewnych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-4

6 8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-4 atomów węgla. Zatem przykładowe grupy alifatyczne obejmują, bez ograniczania do wymienionych, na przykład, ugrupowania metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, allilowe, n-butylowe, sec-butylowe, izobutylowe, tert-butylowe, n-pentylowe, secpentylowe, izopentylowe, tert-pentylowe, n-heksylowe, sec-heksylowe, i podobne, które z kolei mogą zawierać jeden lub więcej podstawników. Grupy alkenylowe obejmują, bez ograniczania do wymienionych, na przykład etenyl, propenyl, butenyl, 1-metylo-2-buten-1-yl i podobne. Reprezentatywne grupy alkinylowe obejmują, bez ograniczania do wymienionych, etynyl, 2-propynyl (propargil), 1-propynyl i podobne. [0017] Określenie alicykliczny, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do związków, które łączą w sobie właściwości alifatycznych i cyklicznych związków i obejmują bez ograniczania do wymienionych cykliczne lub policykliczne węglowodory alifatyczne i mostkowane związki cykloalkilowe, które ewentualnie są podstawione przez jedną lub większą liczbę grup funkcyjnych. Znawca w dziedzinie zdaje sobie sprawę, że alicykliczny ma obejmować tu, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania cykloalkilowe, cykloalkenylowe i cykloalkinylowe, które ewentualnie są podstawione przez jedną lub większą liczbę grup funkcyjnych. Przykładowe grupy alicykliczne obejmują zatem, bez ograniczania do wymienionych, na przykład, ugrupowania cyklopropylowe, -CH 2 -cyklopropylowe, cyklobutylowe, -CH 2 -cyklobutylowe, cyklopentylowe, -CH 2 -cyklopentylowe-n, cykloheksylowe, -CH 2 -cykloheksylowe, cykloheksenyloetylowe, cykloheksanyloetylowe, norbornylowe i podobne, które z kolei mogą zawierać jeden lub więcej podstawników. [0018] Określenie alkoksy (bądź alkiloksy ) lub tioalkil w stosowanym tu kontekście odnosi się do grupy alkilowej, określonej jak poprzednio, przyłączonej do ugrupowania cząsteczki macierzystej przez atom tlenu, lub przez atom siarki. W pewnych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-4 alifatycznych atomów węgla. Przykłady alkoksy, obejmują, bez ograniczania do wymienionych, metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, neopentoksy i n-heksoksy. Przykłady tioalkilu obejmują, bez ograniczania do wymienionych, metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, n-butylotio i podobne. [0019] Określenie alkiloamino odnosi się do grupy o strukturze -NHR', przy czym R oznacza alkil, taki, jak tu określono. Określenie aminoalkil odnosi się do grupy o strukturze NH 2 R'-, przy czym R oznacza alkil, taki, jak tu określono. W pewnych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-20 alifatycznych atomów węgla. W pewnych innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-10 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe stosowane w wynalazku zawierają 1-8 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-6 alifatycznych atomów węgla. W jeszcze innych przykładach wykonania, grupa alkilowa zawiera 1-4 alifatycznych atomów węgla. Przykłady alkiloamino obejmują, bez ograniczania do 5

7 wymienionych, metyloamino, etyloamino, izo-propyloamino i podobne. [0020] Niektóre przykłady podstawników alifatycznych ugrupowań opisanych powyżej (oraz innych) związków według wynalazku obejmują, bez ograniczania do wymienionych alifatyczne; heteroalifatyczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO 2 ; -CN; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH; -CH 2 CH 2 OH; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; -C(O)R x ; -CO 2 (R x ); -CON(R x ) 2 ; -OC(O)R x ; -OCO 2 R x ; -OCON(R x ) 2 ; -N(R x ) 2 ; -S(O) 2 R x ; -NR x (CO)R x, przy czym każde wystąpienie R x niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, podstawniki alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, alkiloarylowe, lub alkiloheteroarylowe, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, heteroalifatycznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, cykliczne lub acykliczne, i przy czym dowolne z podstawników arylowych lub heteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione. Dodatkowe przykłady zwykle stosowanych podstawników są zilustrowane konkretnymi przykładami wykonania przedstawionymi w Przykładach, które są tu opisane. [0021] Ogólnie, określenie ugrupowanie aromatyczne, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do stabilnego mono- lub policyklicznego, nienasyconego ugrupowania mającego korzystnie 3-14 atomów węgla, z których każdy może być podstawiony lub niepodstawiony. W pewnych przykładach wykonania, określenie ugrupowanie aromatyczne oznacza płaski pierścień zawierający orbitale p prostopadłe do płaszczyzny pierścienia na każdym atomie w pierścieniu spełniającym regułę Huckela, gdzie liczba pi elektronów w pierścieniu wynosi (4n +2), przy czym n jest liczbą całkowitą. Mono- lub policykliczne ugrupowanie nienasycone, które nie spełnia jednego lub wszystkich z tych kryteriów aromatyczności określa się tu jako niearomatyczne i jest objęte określeniem alicykliczne. [0022] Ogólnie, określenie ugrupowanie heteroaromatyczne, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do stabilnego mono- lub policyklicznego, nienasyconego ugrupowania mającego korzystnie 3-14 atomów węgla, z których każdy może być podstawiony lub niepodstawiony; i zawierającego co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O, S i N w pierścieniu (to jest w miejscu atomu węgla w pierścieniu). W pewnych przykładach wykonania, określenie ugrupowanie heteroaromatyczne odnosi się do płaskiego pierścienia zawierającego co najmniej jeden heteroatom, mającego orbitale p prostopadłe do płaszczyzny pierścienia na każdym atomie pierścienia i spełniającego regułę Huckela, gdzie liczba elektronów pi w pierścieniu wynosi (4n +2), przy czym n oznacza liczbę całkowitą. [0023] Należy również zdawać sobie sprawę, że ugrupowania aromatyczne i heteroaromatyczne, takie, jak tu określone, mogą być przyłączone poprzez ugrupowanie alkilowe lub heteroalkilowe, a tym samym obejmować ugrupowania -(alkilo)aromatyczne, -(heteroalkilo)aromatyczne, -heteroalkilo)heteroaromatyczne, i -(heteroalkilo)heteroaromatyczne. Zatem, w stosowanym tu kontekście, zwroty ugrupowania aromatyczne lub heteroaromatyczne i aromatyczne, heteroaromatyczne, -(alkilo)aromatyczne, -(heteroalkilo)aromatyczne, -(heteroalkilo)heteroaromatyczne, i -(heteroalkilo)heteroaromatyczne są wymienne. Podstawniki obejmują, bez ograniczania do wymienionych, dowolne z wyżej wymienionych podstawników, tj. podstawniki wymienione dla ugrupowania alifatycznego, lub innych ujawnionych tu ugrupowań, skutkujące powstaniem stabilnego związku. [0024] Określenie aryl, w stosowanym tu kontekście, nie odbiega znacząco od zwykłego znaczenia tego 6

8 terminu w dziedzinie i odnosi się do nienasyconego cyklicznego ugrupowania zawierającego co najmniej jeden pierścień aromatyczny. W pewnych przykładach wykonania, aryl odnosi się do karbocyklicznego układu pierścieniowego, mono- lub bicyklicznego zawierającego jeden lub dwa pierścienie aromatyczne, w tym, bez ograniczania do wymienionych, fenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu i podobnego. [0025] Określenie heteroaryl, w stosowanym tu kontekście, nie odbiega znacząco od zwykłego znaczenia tego terminu w dziedzinie i odnosi się do cyklicznego rodnika aromatycznego mającego od pięciu do dziesięciu atomów w pierścieniu, z których jeden atom pierścieniowy jest wybrany spośród S, O i N; zero, jeden lub dwa atomy pierścienia stanowią dodatkowe heteroatomy niezależnie wybrane spośród S, O i N; a pozostałe atomy w pierścieniu są atomami węgla, przy czym rodnik przyłączony jest do reszty cząsteczki przez dowolny z atomów pierścieniowych, taki, jak, na przykład, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izooksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, i podobne. [0026] Należy zdawać sobie sprawę że te grupy arylowe i heteroarylowe (włączając bicykliczne grupy arylowe) mogą być niepodstawione lub podstawione, przy czym podstawienie obejmuje zastąpienie jednego lub większej liczby atomów wodoru na nich niezależnie jednym lub większą liczbą następujących ugrupowań, obejmujących, bez ograniczania do wymienionych: alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heterocykliczne; aromatyczne; heteroaromatyczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; heteroalkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; heteroalkiloheteroarylowe; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO 2 ; -CN; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; - CH 2 OH; -CH 2 CH 2 OH; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; -C(O)R x ; -CO 2 (R x ); -CON(R x ) 2 ; -OC(O)R x ; -OCO 2 R x ; -OCON(R x ) 2 ; -N(R x ) 2 ; -S(O)R x ; -S(O) 2 R x ; -NR x (CO)R x, przy czym każde wystąpienie R x niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne, heteroaromatyczne, arylowe, heteroarylowe, alkiloarylowe, alkiloheteroarylowe, heteroalkiloarylowe lub heteroalkiloheteroarylowe, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heterocyklicznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, i przy czym dowolne z podstawników aromatycznych, heteroaromatycznych, arylowych, heteroarylowych, -(alkilo)arylowych lub -(alkilo)heteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione. Dodatkowo, należy zdawać sobie sprawę, że dowolne dwie sąsiednie grupy wzięte razem mogą stanowić 4, 5, 6 lub 7-członowe podstawione lub niepodstawione alicykliczne lub heterocykliczne ugrupowanie. Dodatkowe przykłady powszechnie stosowanych podstawników są zilustrowane za pomocą określonych przykładów wykonania, pokazanych w Przykładach, które zostały tu opisane. [0027] Określenie cykloalkil, w stosowanym tu kontekście, w szczególności odnosi się do grup o trzech do sześciu, korzystnie od trzech do dziesięciu atomów węgla. Odpowiednie cykloalkile obejmują, bez ograniczania do wymienionych cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i podobne, które, jak w przypadku ugrupowań alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych lub heterocyklicznych, mogą być ewentualnie podstawione podstawnikami obejmującymi, bez ograniczania do wymienionych, podstawniki alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heterocykliczne; aromatyczne; heteroaromatyczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; heteroalkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; heteroalkiloheteroarylowe; 7

9 alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO 2 ; -CN; -CF 3 ;-CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH; -CH 2 CH 2 OH; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; -C(O)R x ; -CO 2 (R x ); -CON(R x ) 2 ; -OC(O)R x ; -OCO 2 R x ; -OCON(R x ) 2 ; -N(R x ) 2 ; -S(O) 2 R x ; -NR x (CO)R x, przy czym każde wystąpienie R x niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, podstawnikialifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne, heteroaromatyczne, arylowe, heteroarylowe, alkiloarylowe, alkiloheteroarylowe, heteroalkiloarylowe lub heteroalkiloheteroarylowe, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heterocyklicznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, i przy czym dowolne z podstawników aromatycznych, heteroaromatycznych, arylowych lub heteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione. Dodatkowe przykłady powszechnie nadających się do stosowania podstawników są zilustrowane za pomocą określonych przykładów wykonania, pokazanych w Przykładach, które zostały tu opisane. [0028] Określenie heteroalifatyczny, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do ugrupowań alifatycznych, w których jeden lub więcej atomów węgla w głównym łańcuchu jest podstawionych heteroatomem. Zatem grupa heteroalifatyczna odnosi się do łańcucha alifatycznego, który zawiera jeden lub więcej atomów tlenu, siarki, azotu, fosforu lub krzemu, np. w miejscu atomów węgla. Ugrupowania heteroalifatyczne mogą być liniowe lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone. W pewnych przykładach wykonania, ugrupowania heteroalifatyczne są podstawione przez niezależne zastąpienie jednego lub większej liczby atomów wodoru na nich jednym lub większą liczbą ugrupowań, obejmujących, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heterocykliczne; aromatyczne; heteroaromatyczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO 2 ; -CN; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH; -CH 2 CH 2 OH; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; -C(O)R x ; -CO 2 (R x ); -CON(R x ) 2 ; -OC(O)R x ; -OCO 2 R x ; -OCON(R x ) 2 ; -N(R x ) 2 ; -S(O) 2 R x ; -NR x (CO)R x, przy czym każde wystąpienie R x niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania, alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne, heteroaromatyczne, arylowe, heteroarylowe, alkiloarylowe, alkiloheteroarylowe, heteroalkiloarylowe lub heteroalkiloheteroarylowe, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heterocyklicznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, i przy czym dowolne z podstawników aromatycznych, heteroaromatycznych, arylowych lub heteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione. Dodatkowe przykłady generalnie nadających się do stosowania podstawników są zilustrowane za pomocą określonych przykładów wykonania, pokazanych w Przykładach, które zostały tu opisane. [0029] Określenie heterocykloalkil, heterocykl lub heterocykliczny, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do związków, które łączą w sobie właściwości związków heteroalifatycznych oraz cyklicznych i obejmują, bez ograniczania do wymienionych, nasycone i nienasycone układy mono- lub policykliczne cykliczne układy pierścieniowe, zawierające 5-16 atomów, w których co najmniej jeden atom pierścienia jest heteroatomem wybranym spośród O, S i N (przy czym heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione), przy czym układy pierścieniowe są ewentualnie podstawione przez jedną lub większą liczbę określonych tu grup funkcyjnych. W pewnych przykładach wykonania, określenie heterocykloalkil, heterocykl lub 8

10 heterocykliczny odnosi się do niearomatycznego 5-, 6- lub 7- członowego pierścienia lub grupy policyklicznej, w których co najmniej jeden atom pierścienia jest heteroatomem wybranym spośród O, S i N (przy czym heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione), obejmującej, bez ograniczania do wymienionych, bi- lub tri-cykliczną grupę, obejmującą skondensowane sześcioczłonowe pierścienie zawierające od jednego do trzech heteroatomów niezależnie wybranych spośród tlenu, siarki i azotu, przy czym (i) każdy pierścień 5-członowy ma 0 do 2 wiązań podwójnych, każdy pierścień 6-członowy ma 0 do 2 wiązań podwójnych, a każdy 7-członowy pierścień ma 0 do 3 wiązań podwójnych, (ii) heteroatomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, (iii) heteroatom azotu może być ewentualnie czwartorzędowany, i (iv) dowolny z powyższych pierścieni heterocyklicznych może być skondensowany z pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Reprezentatywne heterocykle obejmują, bez ograniczania do wymienionych, heterocykle takie, jak furanyl, tiofuranyl, piranyl, pirolil, tienyl, pirolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, oksazolil, oksazolidynyl, izoksazolil, izoksazolidynyl, dioksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, triazolil, tiatriazolil, oksatriazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, morfolinyl, tiazolil, tiazolidynyl, izotiazolil, izotiazolidynyl, ditiazolil, ditiazolidynyl, tetrahydrofuryl, oraz ich pochodne benzoskondensowane. W pewnych przykładach wykonania, wykorzystywana jest podstawiona grupa heterocyklu, lub heterocykloalkilowa lub heterocykliczna i w stosowanym tu kontekście, oznacza określoną powyżej grupę heterocyklu lub heterocykloalkilową lub heterocykliczną, podstawioną przez niezależne zastąpienie jednego, dwóch albo trzech atomów wodoru na niej, przez, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania alifatyczne; alicykliczne; heteroalifatyczne; heterocykliczne; aromatyczne; heteroaromatyczne; arylowe; heteroarylowe; alkiloarylowe; heteroalkiloarylowe; alkiloheteroarylowe; heteroalkiloheteroarylowe; alkoksy; aryloksy; heteroalkoksy; heteroaryloksy; alkilotio; arylotio; heteroalkilotio; heteroarylotio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO 2 ; -CN; -CF 3 ;-CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH; -CH 2 CH 2 OH; -CH 2 NH 2 ; -CH 2 SO 2 CH 3 ; -C(O)R x ; -CO 2 (R x ); -CON(R x ) 2 ; -OC(O)R x ; -OCO 2 R x ; -OCON(R x ) 2 ; -N(R x ) 2 ; -S(O) 2 R x ; -NR x (CO)R x, przy czym każde wystąpienie R x niezależnie obejmuje, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania, alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne, heteroaromatyczne, arylowe, heteroarylowe, alkiloarylowe, alkiloheteroarylowe, heteroalkiloarylowe lub heteroalkiloheteroarylowe, przy czym dowolne z podstawników alifatycznych, alicyklicznych, heteroalifatycznych, heterocyklicznych, alkiloarylowych lub alkiloheteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, i przy czym dowolne z podstawników aromatycznych, heteroaromatycznych, arylowych lub heteroarylowych, opisanych powyżej i tutaj, mogą być podstawione lub niepodstawione. Dodatkowe przykłady lub generalnie nadające się do zastosowania podstawniki są zilustrowane za pomocą określonych przykładów wykonania, pokazanych w Przykładach, które zostały tu opisane. [0030] Dodatkowo, należy zdawać sobie sprawę, że dowolne z ugrupowań alicyklicznych lub heterocyklicznych, opisanych powyżej i tutaj, mogą obejmować skondensowaną z nimi grupę arylową lub heteroarylową. Dodatkowe przykłady generalnie nadających się do zastosowania podstawników są zilustrowane za pomocą określonych przykładów wykonania, pokazanych w Przykładach, które zostały tu opisane. Określenia halo i halogen w stosowanym tu kontekście odnoszą się do atomu wybranego spośród fluoru, chloru, bromu i jodu. [0031] Określenia halo i halogen w stosowanym tu kontekście odnoszą się do atomu wybranego spośród fluoru, chloru, bromu i jodu. 9

11 [0032] Określenie haloalkil oznacza grupę alkilową, jak określona powyżej, mającą przyłączone do niej jeden, dwa, lub trzy atomy halogenu i przykładami takich grup są chlorometyl, bromoetyl, trifluorometyl i podobne. [0033] Określenie amino, w stosowanym tu kontekście, odnosi się aminy do pierwszorzędowej (-NH 2 ), drugorzędowej (-NHR x ), trzeciorzędowej (-NR x R y ) lub czwartorzędowej (-N + R x R y R z ), gdzie R x, R y i R z oznaczają niezależnie ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne, takie, jak tu określono. Przykłady grup aminowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, ugrupowania, metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloamino, dietyloaminokarbonyl, metyloetyloamino, izopropyloamino, piperydyno, trimetyloamino i propyloamino. [0034] Określenie alkiliden, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do niepodstawionego, liniowego nasyconego dwuwartościowego rodnika składającego się tylko z atomów węgla i wodoru, mającego od 4-8 atomów węgla, o wolnych wartościowościach - na obu końcach rodnika. [0035] Określenie alkenyliden, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do podstawionego lub niepodstawionego, liniowego lub rozgałęzionego nienasyconego dwuwartościowego rodnika składającego się tylko z atomów węgla i atomów wodoru, mającego od dwóch do n atomów węgla, o wolnych wartościowościach - na obu końcach rodnika, oraz w którym występuje nienasycenie tylko jako wiązania podwójne, i przy czym podwójne wiązanie może występować między pierwszym węglem łańcucha i resztą cząsteczki. [0036] Określenie alkinyliden, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do podstawionego lub niepodstawionego, liniowego lub rozgałęzionego nienasyconego dwuwartościowego rodnika składającego się tylko z atomów węgla i atomów wodoru, mającego od dwóch do n atomów węgla, o wolnych wartościowościach - na obu końcach rodnika, i gdzie występuje nienasycenie obecne tylko jako wiązanie potrójne i gdzie wiązanie potrójne może występować pomiędzy pierwszym atomem węgla łańcucha i resztą cząsteczki. [0037] O ile nie wskazano inaczej, w stosowanym tu kontekście, określenia alkil, alkenyl, alkinyl heteroalkil, heteroalkenyl, heteroalkinyl, alkenyliden, - (alkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl, -(heteroalkilo)aryl, -(heteroalkilo)heteroaryl, i podobne obejmują podstawione i niepodstawione, i liniowe i rozgałęzione grupy. Podobnie, określenia alifatyczny, heteroalifatyczny, i podobne obejmują podstawione i niepodstawione, nasycone i nienasycone, i liniowe i rozgałęzione grupy. Podobnie, określenia cykloalkil, heterocykl, heterocykliczne, i podobne obejmują podstawione i niepodstawione, i nasycone i nienasycone grupy. Dodatkowo, określenia cykloalkenyl, cykloalkinyl. heterocykloalkenyl, heterocykloalkinyl, aromatyczne, heteroaromatyczne, aryl, heteroaryl i podobne obejmują zarówno podstawione, jak i niepodstawione grupy. [0038] Wyrażenie farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, w stosowanym tu kontekście, oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester lub sól takiego estru, związku lub dowolny inny addukt lub pochodną, która po podaniu pacjentowi, jest zdolna/nadaje się do dostarczenia (bezpośrednio lub pośrednio) opisanego tutaj związku lub jego metabolitu lub reszty. Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne obejmują zatem między innymi proleki. Prolek jest pochodną związku, zwykle o znacznie zmniejszonej aktywności farmakologicznej, zawierającą dodatkową resztę, która jest podatna na usunięcie w warunkach in vivo dając 10

12 cząsteczkę macierzystą jako postać aktywną farmaceutycznie. Przykładem proleku jest ester, który ulega rozszczepieniu in vivo, z wytworzeniem związku. Proleki różnych związków, oraz substancje i sposoby wytwarzania pochodnych związków macierzystych celem tworzenia proleków są znane i mogą być dostosowane do niniejszego wynalazku. Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne obejmują również odwrotne pro-leki. Odwrotne proleki, zamiast aktywacji ulegają inaktywacji przy absorpcji. Na przykład, jak omówiono w opisie, wiele związków zawierających ester według wynalazku jest biologicznie aktywnych, ale są inaktywowane po wystawieniu na działanie niektórych środowisk fizjologicznych takich, jak krew, limfa, surowica, płyn pozakomórkowy, itd. zawierających aktywność esterazy. Biologiczną aktywność odwrotnych proleków i proleków można również zmieniać poprzez dołączenie grupy funkcyjnej do związków, które może być katalizowane przez enzym. Również ujęte są tu reakcje utleniania i redukcji, w tym reakcje utleniania i redukcji katalizowane enzymatycznie. Pewne przykładowe kompozycje farmaceutyczne oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne zostaną omówione bardziej szczegółowo poniżej. [0039] Określenie łącznik w stosowanym tu kontekście, odnosi się do ugrupowania chemicznego wykorzystywanego do przyłąćżenia jednej części danego związku do pozostałej części związku. Przykładowe łączniki są tu opisane. [0040] O ile nie wskazano inaczej, określenia podane poniżej mają następujące znaczenia: [0041] Związek : Określenie związek lub związek chemiczny w stosowanym tu kontekście może obejmować związki metaloorganiczne, związki organiczne, metale, kompleksy metali przejściowych i małe cząsteczki. W pewnych korzystnych przykładach wykonania, polinukleotydy są wykluczone z definicji związków. W innych korzystnych przykładach wykonania, polinukleotydy i peptydy są wykluczone z definicji związków. W szczególnie korzystnym przykładzie wykonania, określenie związek odnosi się do małych cząsteczek (np. korzystnie niepeptydowych i nieoligomerycznych) i wyklucza peptydy, polinukleotydy, kompleksy metali przejściowych, metale i związki metaloorganiczne. [0042] Mała Cząsteczka : W stosowanym tu kontekście, określenie mała cząsteczka odnosi się do niepeptydowego, nieoligomerycznego związku organicznego albo syntetyzowanego w laboratorium, albo występującego w naturze. Małe cząsteczki, w stosowanym tu kontekście, mogą oznaczać związki, które są podobne do produktów naturalnych, jednakże, określenie mała cząsteczka nie ogranicza się do związków podobnych do produktów naturalnych. Raczej mała cząsteczka typowo charakteryzuje się tym, że zawiera kilka wiązań węgiel-węgiel i ma ciężar cząsteczkowy mniejszy niż 2000 g/mol, korzystnie mniejszy niż 1500 g/mol, choć charakterystyka ta nie jest przeznaczona do ograniczania dla celów niniejszego wynalazku. Przykłady małych cząsteczek, które występują w przyrodzie obejmują, bez ograniczania do wymienionych, taksol, dynemycynę i rapamycynę. Przykłady małych cząsteczek, które są syntetyzowane w laboratorium obejmują, bez ograniczania do wymienionych, związki opisane w Tan i wsp., ( Stereos elective Synthesis of over Two Million Compounds Having Structural Features Both Reminiscent of Natural Products and Compatible with Miniaturized Cell-Based Assays J, Am. Chem. Soc. 120:8565, 1998). W pewnych innych korzystnych przykładach wykonania wykorzystuje się małe cząsteczki podobne do produktów naturalnych. [0043] Związek podobny do produktów naturalnych : W stosowanym tu kontekście, określenie związek podobny do produktów naturalnych odnosi się do związków, które są podobne do złożonych produktów naturalnych, które natura wybrała ewolucyjnie. Zazwyczaj związki te zawierają jedno lub więcej centrów chiralności, o dużej gęstości i różnorodności funkcji i zróżnicowanym doborze atomów w obrębie jednej 11

13 struktury. W tym kontekście, różnorodność funkcji może być zdefiniowana jako przykładowo zmiana topologii, ładunku, wielkości, hydrofilowości, hydrofobowości i reaktywności grup funkcyjnych obecnych w związkach. Określenie duża gęstość funkcji, w stosowanym tu kontekście, może korzystnie być wykorzystane do zdefiniowania dowolnej cząsteczki, która zawiera korzystnie trzy lub więcej aktywnych lub ukrytych grup funkcyjnych dających się zróżnicować. Te cechy strukturalne mogą dodatkowo sprawiać, że związki według wynalazku funkcjonalnie przypominają złożone produkty naturalne w tym, że specyficznie oddziałują z konkretnym receptorem biologicznym, a zatem mogą być także funkcjonalnie podobne do produktów naturalnych. [0044] Chelator metali : W stosowanym tu kontekście, określenie chelator metali odnosi się do dowolnej cząsteczki lub ugrupowania, które jest zdolne do utworzenia kompleksu (tj. chelatów ) z jonem metalu. W pewnych przykładach wykonania, chelator metali odnosi się do dowolnej cząsteczki lub ugrupowania, które wiąże jon metalu w roztworze, dzięki czemu jest on niedostępny do użycia w reakcjach chemicznych/enzymatycznych. W pewnych przykładach wykonania, roztwór obejmuje środowiska wodne w warunkach fizjologicznych. Przykłady jonów metali obejmują, bez ograniczania do wymienionych, Ca 2+, Fe 3+, Zn 2+, Na +, itd. W pewnych przykładach wykonania, chelator metali wiąże Zn 2+. W pewnych przykładach wykonania, cząsteczki ugrupowań, które wytrącają jony metali nie uważa się za chelatory metali. [0045] W stosowanym tu kontekście określenie próbka biologiczna obejmuje, bez ograniczenia, hodowle komórkowe lub ich ekstrakty; materiał z biopsji otrzymany od zwierzęcia (np. ssaka) lub jego ekstrakty; i krew, ślinę, mocz, kał, nasienie, łzy lub inne płyny ustrojowe lub ich ekstrakty. Na przykład, określenie próbka biologiczna odnosi się do dowolnej stałej lub płynnej próbki pobranej z, wydalonej lub wydzielonej przez dowolny żywy organizm, w tym mikroorganizmy jednokomórkowe (jak bakterie i drożdże) i organizmy wielokomórkowe (jak rośliny i zwierzęta, na przykład kręgowca lub ssaka, a w szczególności zdrowego lub pozornie zdrowego osobnika ludzkiego i pacjenta ludzkiego dotkniętego stanem lub chorobą, którą należy zdiagnozować lub zbadać). Próbka biologiczna może być w dowolnej postaci, w tym stałym materiałem takim, jak tkanka, komórka, peletka komórkowa, ekstrakt komórkowy, homogenat komórkowy lub frakcja komórkowa; lub biopsją lub płynem biologicznym. Płyn biologiczny może być otrzymany z dowolnego miejsca (np. krwi, śliny (lub popłuczyn jamy ustnej zawierających komórki nabłonka jamy ustnej), łez, osocza, surowicy, moczu, żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu owodniowego, płynu otrzewnowego i płynu w jamie opłucnej, lub ich komórek, cieczy wodnistej lub szklistej, lub dowolnej wydzieliny ciała), przesięku, wysięku (np. płyn uzyskany z ropnia lub jakiegokolwiek innego miejsca infekcji lub stanu zapalnego), lub płynu uzyskanego ze stawu (np. prawidłowy staw lub staw dotknięty chorobą taką, jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, dna lub septyczne zapalenia stawów). Próbka biologiczna może być otrzymana z dowolnego narządu lub tkanki (włącznie z biopsją lub autopsją) lub może być komórkami (komórkami pierwotnymi lub hodowanymi) lub pożywką kondycjonowaną przez dowolną komórkę, tkankę lub narząd. Próbki biologiczne mogą także obejmować skrawki tkanek takie, jak skrawki mrożone pobrane dla celów histopatologicznych. Próbki biologiczne obejmują także mieszaniny cząsteczek biologicznych, w tym białek, lipidów, węglowodanów i kwasów nukleinowych wytwarzanych przez częściowe lub całkowite frakcjonowanie homogenatów komórek lub tkanek. Mimo, że próbka jest korzystnie pobrana od osobnika, próbki biologiczne mogą pochodzić od dowolnego zwierzęcia, rośliny, bakterii, wirusów, drożdży, itd. Określenie zwierzę, w stosowanym tu kontekście, odnosi się do ludzi, jak i zwierząt innych niż ludzie, w dowolnym stadium rozwoju, w tym na przykład, ssaków, ptaków, gadów, ryb, płazów, robaków i 12

14 pojedynczych komórek. Hodowle komórkowe i próbki tkanek żywych uważa się za reprezentację wielup zwierząt. W pewnych przykładach wykonania, zwierzęciem innym niż człowiek jest ssak (np. gryzoń, mysz, szczur, królik, małpa, pies, kot, owce, bydło, naczelny, lub świnia). Zwierzę może być zwierzęciem transgenicznym lub ludzkim klonem. Jeśli jest to pożądane, próbkę biologiczną można poddać wstępnej obróbce, włączając wstępne techniki rozdzielania. Krótki opis rysunków [0046] Figura 1 zawiera tabelę esteraz występujących w osoczu ludzkim i mysim. Figura 2 przedstawia projekt odwrotnej wersji pro-leku SAHA-SAHP. Figura 3 ilustruje stabilność SAHA (z amidem) w PBS. Figura 4 ilustruje stabilność SAHA w surowicy. Figura 5 ilustruje stabilność SAHP (ester zamiast amidu) w PBS. Figura 6 pokazuje degradację SAHP w surowicy. W czasie krótszym/ w mniej niż 15 minut, SAHP ulega całkowitemu rozkładowi. Figura 7 przedstawia bardziej szczegółowe badanie degradacji SAHP w surowicy. W mniej niż 2 minuty, SAHP ulega całkowitemu rozkładowi do fenolu i odpowiedniego kwasu karboksylowego. Figura 8 pokazuje degradację SAHP za pomocą ludzkiej surowicy w różnych warunkach. Figura 9 pokazuje degradację SAHP za pomocą rekombinowanej paraoksonazy. Figura 10 pokazuje degradację SAHP w pożywce RPMI z 10% FBS. Figura 11 przedstawia wpływ SAHA v. SAHP na acetylowanie lizyny. Figura 12 przedstawia stabilność SAHP w formulacji olej z oliwek/aceton dla modelu mysiego. Figura 13 jest przykładowym schematem syntetycznym dla wytwarzania SAHP. Figura 14. Interleukina-7 jest czynnikiem wzrostu dla rozwoju komórek T, zwłaszcza podzbiór gamma-delta. Myszy transgeniczne z nadmierną ekspresją IL-7 w keratynocytach zostały opracowane przez laboratoria Thomas Kupper i Benjamin Rich, przy użyciu tkankowo-specyficznego elementu promotora keratyny-14 Opisano, że u tych myszy dochodzi do rozwoju charakterystycznej choroby limfoproliferacyjnej skóry w dużym stopniu i histologicznie podobnej do ludzkiego skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL). Transformowane limfocyty pochodzące z zajętej skóry pasażowano ex vivo i wstrzyknięto do syngenicznych (nie-transgenicznych) myszy. Po czternastu dniach u myszy rozwinęła się jednorodna choroba limfoproliferacyjna. Dwie kohorty pięciu myszy włączono do badania prospektywnego miejscowo, codziennie ester fenylowy kwasu suberoilohydroksamowego (SAHP, zwany również jako SHAPE) versus kontrola z nośnikie. Po czternastu dniach leczenia, myszy uśmiercano i wypreparowywano leczony obszar do badania histopatologicznego. U myszy leczonych SHAPE, barwienie hematoksyliną-eozyną pokazało znaczne zmniejszenie nacieku chłoniaka w obrębie okna/okresu leczenia. Mysz kontrolna leczona nośnikiem nie pokazała odpowiedzi cytotoksycznej. 13

15 Figura 15 przedstawia działanie farmakodynamiczne leczenia SAHP co oceniono za pomocą barwienia immunohistochemicznego dla acetylowanych histonów w porównaniu do kontrolnych leczonych nośnikiem. U myszy leczonej SAHP, barwienie AcH3K18 pokazuje barwienie hiperacetylowanych histonów na brzegu leczenia związkiem, z brakiem barwienia jądrowego w regionie odpowiedzi na lek. Mysz kontrolna leczona nośnikiem nie pokazała wzrostu hiperacetylowania histonów. Szczegółowy Opis Wynalazku [0047] Jak wspomniano powyżej, istnieje zapotrzebowanie na opracowanie nowych inhibitorów deacetylazy histonowej. Niniejszy wynalazek zapewnia nowe związki o wzorze ogólnym (I), i sposoby ich syntezy, które to związki są użyteczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób proliferacyjnych, szczególnie zaburzeń proliferacyjnych i innych zaburzeń związanych ze skórą i/lub włosami. W szczególności, związki według wynalazku zawierają wiązanie estrowe. Wiązanie estrowe korzystnie jest wrażliwe na rozszczepienie przez esterazy; zatem, gdy związek ten jest kontaktowany z estarazą, ulega dezaktywacji. Związki według wynalazku [0048] Jak omówiono powyżej, niniejszy wynalazek zapewnia nową klasę związków użytecznych do leczenia raka i innych chorób proliferacyjnych z nim związanych. W pewnych przykładach wykonania, związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, a zatem są użyteczne jako środki przeciwrakowe/przeciwnowotworowe, a zatem mogą być użyteczne w leczeniu raka przez powodowanie śmierci komórki nowotworowej lub hamowanie wzrostu komórek nowotworowych. W pewnych przykładach wykonania, środki przeciwrakowe według wynalazku są użyteczne w leczeniu raków i innych zaburzeń proliferacyjnych, w tym, bez ograniczania do wymienionych, przykładowo raka sutka, raka szyjki macicy, raka okrężnicy i odbytnicy, białaczki, raka płuc, czerniaka, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego (ang. non-hodgkin s lymphoma), raka jajnika, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka. W pewnych przykładach wykonania, środki przeciwrakowee według wynalazku są aktywne wobec komórek białaczki i komórek czerniaka, a zatem są użyteczne w leczeniu białaczek (np. białaczki szpikowej, limfatycznej, mielocytowej i limfoblastycznej) i czerniaków złośliwych. W pewnych przykładach wykonania, związki według wynalazku są aktywne wobec skórnego chłoniaka T-komórkowego. Dodatkowo, jak opisano powyżej i tutaj w przykładach, związki według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu zakażeń pierwotniakowych. W pewnych przykładach wykonania, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zaburzeń wynikających z aktywności deacetylowania histonów. W pewnych przykładach wykonania, związki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń skórnych. Przykładowe zaburzenia skórne, które mogą być leczone przy użyciu związków według wynalazku obejmują skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL), raki skóry (np., rak płaskonabłonkowy, rak podstawnokomórkowy,, czerniak złośliwy, itp.), łuszczycę, wypadanie włosów, zapalenie skóry, nerwiakowłókniakowatość, zaburzenia związane z hiperpigmentacją skóry, itd. [0049] Związki według niniejszego wynalazku obejmują te, przedstawione powyżej oraz opisane tutaj, i są zilustrowane częściowo przez różne ujawnione gdziekolwiek tutaj klasy, podgrupy i rodzaje. [0050] Ogólnie, niniejszy wynalazek zapewnia związki o strukturze ogólnej (I): 14

16 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i ich pochodne; w którym L oznacza nierozgałęziony C 4-8 alkiliden, przy czym alkiliden jest niepodstawionym liniowym, nasyconym dwuwartościowym rodnikiem, składającym się wyłącznie z atomów węgla i atomów wodoru, o wolnych wartościowościach - na obu końcach rodnika; Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe; [0051] W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza monocykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe, korzystnie pięcio- lub sześcio-członowe ugrupowanie arylowe. W innych przykładach wykonania, Ar oznacza bicykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania, Ar oznacza tricykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza niepodstawione ugrupowanie fenylowe. W innych przykładach wykonania, Ar oznacza podstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza monopodstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych szczególnych przykładach wykonania, Ar oznacza orto-podstawione ugrupowanie Ar. W pewnych szczególnych przykładach wykonania, Ar oznacza meta-podstawione ugrupowanie Ar. W pewnych szczególnych przykładach wykonania, Ar oznacza para-podstawione ugrupowanie Ar. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza dipodstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza tripodstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza tetrapodstawione ugrupowanie fenylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza ugrupowania podstawione lub niepodstawione cykliczne lub heterocykliczne. [0052] W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza monocykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe, korzystnie pięcio- lub sześcio-członowe ugrupowanie heteroarylowe. W innych przykładach wykonania, Ar oznacza bicykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania, Ar oznacza tricykliczne, podstawione lub niepodstawione ugrupowanie heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania, Ar zawiera N, S lub O. W pewnych przykładach wykonania, Ar zawiera co najmniej jeden N. W pewnych przykładach wykonania, Ar zawiera co najmniej dwa N. [0053] W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza: w którym 15

17 n oznacza liczbę całkowitą między 1 a 5, włącznie; korzystnie między 1 a 3, włącznie; bardziej korzystnie, 1 lub 2; R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; -SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; ; -NHR A ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania, Ar oznacza W innych przykładach wykonania, Ar oznacza W jeszcze innych przykładach wykonania, Ar oznacza W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza -N(R A ) 2, przy czym R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza -OR A, przy czym R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych szczególnych przykładach wykonania R 1 oznacza -OMe. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza -O(=O)OR A. W pewnych przykładach wykonania, R 1 oznacza -C(=O)OR A, przy czym R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania, R 1 oznacza -C(=O)NH 2. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza -NHC(=O)R A. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza -NHC(=O)R A, przy czym R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza halogen. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza C 1 -C 6 alkil. [0054] W pewnych szczególnych przykładach wykonania Ar oznacza podstawione ugrupowanie fenylowe o wzorze: 16

18 [0055] W pewnych przykładach wykonania Ar jest wybrany z jednego z poniższych: przy czym n oznacza liczbę całkowitą między 1 a 4, włącznie; korzystnie między 1 a 3, włącznie; bardziej korzystnie, 1 lub 2; R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; -SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHR A ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0056] W pewnych przykładach wykonania Ar jest wybrany z jednego z poniższych: 17

19 Każdy z powyższych bicyklicznych układów pierścieniowych może być podstawiony przez maksymalnie siedem podstawników R 1, jak określone powyżej. [0057] L oznacza nierozgałęziony, niepodstawiony acykliczny łańcuch alkilowy, którym jest lub [0058] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, związki o wzorze (I) mają następującą strukturę przedstawioną wzorem (Ib): 18

20 w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; m oznacza liczbę całkowitą między 1 a 5, włącznie; korzystnie, m oznacza 1, 2 lub 3; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; -SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza wodór, halogen, hydroksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, nitrozo, acyl lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza aryl. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza wielocykliczne ugrupowanie arylowe. W innych przykładach wykonania R 1 oznacza heteroaryl. W pewnych przykładach wykonania R 1 jest karbocykliczne. W innych przykładach wykonania R 1 jest heterocykliczne. W pewnych przykładach wykonania R 1 zawiera pierścień 1,3-dioksanu, ewentualnie podstawiony. W pewnych przykładach wykonania n oznacza 5. W innych przykładach wykonania n oznacza 6. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania n oznacza 7. W pewnych przykładach wykonania m oznacza 0. W innych przykładach wykonania m oznacza 1. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania m oznacza 2. [0059] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, związki o wzorze (I) mają wzór (Ic): w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, 19

21 rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; -SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza wodór, halogen, hydroksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, nitrozo, acyl, lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza aryl. W innych przykładach wykonania R 1 oznacza heteroaryl. W pewnych przykładach wykonania R 1 jest ugrupowaniem karbocyklicznym. W innych przykładach wykonania R 1 jest ugrupowaniem heterocyklicznym. W pewnych przykładach wykonania n oznacza 5. W innych przykładach wykonania n oznacza 6. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania n oznacza 7. [0060] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, związki o wzorze (I) mają wzór (Id): w którym n oznacza liczbę całkowitą między 1 a 5, włącznie; korzystnie między 1 a 3; bardziej korzystnie, 1 lub 2; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; -SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza wodór, halogen, hydroksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, nitrozo, acyl, lub C 1 -C 6 alkil. W pewnych przykładach wykonania R 1 oznacza aryl. W innych przykładach wykonania R 1 oznacza heteroaryl. W pewnych przykładach wykonania R 1 jest ugrupowaniem karbocyklicznym. W innych przykładach wykonania R 1 jest ugrupowaniem heterocyklicznym. W pewnych przykładach wykonania n oznacza 1. W innych przykładach wykonania n oznacza 2. [0061] W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, związki o wzorze (I) mają wzór (Ie): 20

22 w którym R 1 jest określone jak powyżej. [0062] Związki o wzorze (I) mogą mieć wzór (Ig): w którym A i L mają wyżej podane znaczenia; R 2 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR B ; -C(=O)R B ; -CO 2 R B ; -CN; -SCN; -SR B ; -SOR B ; -SO 2 R B ; -NO 2 ; -N(R B ) 2 ; NHC(O)R B ; lub -C(R B ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R B oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i R 3 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR C ; -C(=O)R C ; -CO 2 R C ; -CN; -SCN; -SR C ; -SOR C ; -SO 2 R C ; -NO 2 ; -N(R C ) 2 ; NHC(O)R C ; lub -C(R C ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R C oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0063] W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza wodór. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza hydroksyl lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania R 2 oznacza niższy alkil, grupę alkenylową lub grupę alkinylową. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -X(R B ) n, przy czym X oznacza O, S, N lub C, korzystnie O, 21

23 S lub N; i n oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -OR B. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -SR B. W jeszcze innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -R B. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -N(R B ) 2. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -NHR B. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jednym z: 22

24 przy czym m i p oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 3; q 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O),-S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jedną ze struktur: 23

25 przy czym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1 przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. [0064] -X(R B ) n może mieć jedną ze struktur: 24

26 [0065] R 2 może oznaczać w którym X oznacza N i Y oznacza NH, S lub O. R 2 może oznaczać [0066] R 3 oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl. W pewnych szczególnych przykładach wykonania R 3 oznacza monopodstawiony fenyl. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza para-podstawiony fenyl. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza w którym R 3 ' oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, jednostkę stałego nośnika, ugrupowanie alkilowe, 25

27 acylowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe lub -(heteroalkilo)heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl. [0067] Stereochemia wzoru (Ig) może być określona następująco: [0068] Opisane są związki o wzorze (I) o wzorze (Ih): w którym A i L mają wyżej podane znaczenia; n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 0 i 10, włącznie; korzystnie między 1 a 6, włącznie; bardziej korzystnie między 1 a 3, włącznie; i jeszcze bardziej korzystnie, 0, 1, 2 lub 3; R 2 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub 26

28 nierozgałęziony heteroaryl; -OR B ; -C(=O)R B ; -CO 2 R B ; -CN; -SCN; -SR B ; -SORB; -SO 2 R B ; -NO 2 ; -N(R B ) 2 ; -NHC(O)R B ; lub -C(R B ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R B oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i R 3 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR C ; -C(=O)R C ; -CO 2 R C ; -CN; -SCN; -SR C ; -SOR C ; -SO 2 R C ; -NO 2 ; - N(R C ) 2 ; -NHC(O)R C ; lub -C(R C ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R C oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0069] W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza wodór. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza hydroksyl lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza alkoksy. W jeszcze innych przykładach wykonania R 2 oznacza niższy alkil, grupę alkenylową lub grupę alkinylową. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -X(R B ) n, przy czym X oznacza O, S, N lub C, korzystnie O, S lub N; i n oznacza 1, 2 lub 3. W pewnych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -OR B. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -SR B. W jeszcze innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -R B. W innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -N(R B ) 2. W jeszcze kolejnych innych przykładach wykonania R 2 oznacza -CH 2 -NHR B. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jednym z: 27

29 przy czym m i p oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 3; q 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), - S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jedną ze struktur: 28

30 przy czym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. [0070] -X(R B ) n może mieć jedną ze struktur: 29

31 [0071] R 2 może oznaczać przy czym X oznacza N i Y oznacza NH, S lub O. R 2 może oznaczać [0072] R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony aryl. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl. W pewnych szczególnych przykładach wykonania R 3 oznacza monopodstawiony fenyl. R 3 może oznaczać para-podstawiony fenyl. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza 30

32 przy czym R 3 ' oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, jednostkę stałego nośnika, ugrupowanie alkilowe, acylowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe; -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe, lub -(heteroalkilo)heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl. [0073] Stereochemia wzoru (Ih) może być określona następująco: opisane są związki o wzorze (I) o strukturze przedstawionej na wzorze (Ii); w którym A i L mają wyżej podane znaczenia; R 2 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub 31

33 niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR B ; -C(=O)R B ; -CO 2 R B ; -CN; -SCN; -SR B ; -SOR B ; -SO 2 R B ; -NO 2 ; - N(R B ) 2 ; -NHC(O)R B ; lub -C(R B ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R B oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i R 3 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR C ; -C(=O)R C ; -CO 2 R C ; -CN; -SCN; -SR C ; -SOR C ; -SO 2 R C ; NO 2 ; -N(R C ) 2 ; -NHC(O)R C ; lub -C(R C ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R C oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0074] R 2 może oznaczać wodór. R 2 może oznaczać hydroksyl lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. R 2 może oznaczać alkoksy. R 2 oznacza niższy alkil, grupę alkenylową lub grupę alkinylową. R 2 może oznaczać CH 2 -X(R B ) n, przy czym X oznacza O, S, N lub C, korzystnie O, S lub N: oraz n oznacza 1, 2 lub 3. R 2 oznacza -CH 2 -OR B. R 2 oznacza -CH 2 -SR B. R 2 oznacza -CH 2 -R B. R 2 oznacza -CH 2 -N(R B ) 2. R 2 oznacza -CH 2 -NHR B. R B jest jednym z: 32

34 przy czym m i p oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 3; q 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1 przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, - C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie 33

35 wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jedną ze struktur: przy czym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. [0075] -X(R B ) n może mieć jedną ze struktur: 34

36 [0076] R 2 może oznaczać w którym X oznacza N a Y oznacza NH, S lub O. R 2 może oznaczać 35

37 [0077] R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony aryl. R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony fenyl. R 3 może oznaczać monopodstawiony fenyl. R 3 może oznaczać para-podstawiony fenyl. R 3 może oznaczać w którym R 3 ' oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, jednostkę stałego nośnika, ugrupowanie alkilowe, acylowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe lub -(heteroalkilo)heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania R 3 oznacza R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl. [0078] Stereochemia wzoru (Ii) może być określona następująco: [0079] Opisane są związki o wzorze (I), które mają następującą stereochemię i strukturę przedstawioną wzorem (Ij): 36

38 w którym R 2 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR B ; -C(=O)R B ; -CO 2 R B ; -CN; -SCN; -SR B ; -SOR B ; -SO 2 R B ; -NO 2 ; -N(R B ) 2 ; -NHC(O)R B ; lub -C(R B ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R B oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio; i R 3 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony aryl; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony heteroaryl; -OR C ; -C(=O)R C ; -CO 2 R C ; -CN; -SCN; -SR C ; -SOR C ; -SO 2 R C ; -NO 2 ; -N(R C ) 2 ; -NHC(O)R C ; lub -C(R C ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R C oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. [0080] R 2 może oznaczać wodór. R 2 może oznaczać hydroksyl lub zabezpieczoną grupę hydroksylową. R 2 może oznaczać alkoksy. R 2 może oznaczać niższy alkil, grupę alkenylową lub grupę alkinylową. R 2 może oznaczać CH 2 -X(R B ) n, przy czym X oznacza O, S, N lub C, korzystnie O, S lub N: oraz n oznacza 1, 2 lub 3. R 2 może oznaczać -CH 2 -OR B. R 2 może oznaczać -CH 2 -SR B. R 2 może oznaczać -CH 2 -R B. R 2 może oznaczać -CH 2 -N(R B ) 2. R 2 może oznaczać -CH 2 -NHR B. R B może być grupą jedną z: 37

39 przy czym m i p oznaczają niezależnie liczby całkowite od 0 do 3; q 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1 przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), - S(=O), -SO 2, - C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. W pewnych przykładach wykonania według wynalazku, R B jest jedną ze struktur: 38

40 przy czym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4; R 2C oznacza wodór, niższy alkil lub grupę zabezpieczającą atom azotu; i każde wystąpienie R 2B oznacza niezależnie wodór, halogen, -CN, lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe. [0081] -X(R B ) n może być jedną ze struktur: 39

41 [0082] R 2 może oznaczać przy czym X oznacza N i Y oznacza NH, S lub O. R 2 może oznaczać [0083] R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony aryl. R 3 może oznaczać podstawiony lub niepodstawiony fenyl. R 3 może oznaczać monopodstawiony fenyl. R 3 może oznaczać para-podstawiony fenyl. R 3 może oznaczać 40

42 przy czym R 3 ' oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, jednostkę stałego nośnika, ugrupowanie alkilowe, acylowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe lub -(heteroalkilo)heteroarylowe. W R 3 może oznaczać R 3 może oznaczać lub niepodstawiony heteroaryl. [0084] Opisana jest tu klasa związków, które obejmują te związki według wynalazku jak opisane powyżej i w niektórych podklasach, przy czym R 3 oznacza podstawione ugrupowanie fenylowe i związki mają wzór (II): w którym L, A, X i R B mają wyżej podane znaczenia; n oznacza liczbę całkowitą pomiędzy 0 i 5, włącznie; korzystnie między, 1 i 3; bardziej korzystnie, 2; i Z oznacza wodór, -(CH 2 ) q OR Z, -(CH 2 ) q SR Z, -(CH 2 ) q N(R Z ) 2, -C(=O)R Z, -C(=O)N(R Z ) 2 lub ugrupowanie alkilowe, heteroalkilowe, arylowe, heteroarylowe, -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe lub -(heteroalkilo)heteroarylowe, przy czym q oznacza 0-4, i gdzie każde wystąpienie R Z oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą, jednostkę stałego nośnika, lub ugrupowanie alkilowe, acylowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe, heteroarylowe, -(alkilo)arylowe, -(alkilo)heteroarylowe, -(heteroalkilo)arylowe lub -(heteroalkilo)heteroarylowe. R Z może oznaczać wodór. R Z może oznaczać C 1-6 alkil. R Z może oznaczać grupę zabezpieczającą tlen. [0085] Opisane są związki o wzorze o wzorze (II), przy czym Z oznacza -CH 2 OR Z, i związki te mają wzór ogólny (Im): w którym 41

43 R B, R Z, X, L, n oraz A jest ogólnie określone powyżej oraz w opisanych tutaj klasach i podklasach. X może oznaczać S. X może oznaczać O. [0086] Opisana jest inna klasa związków, która obejmuje te związki o wzorze (Ii), w którym X oznacza S i związki te mają wzór ogólny (In): w którym R B, X, L, n i A mają wyżej podane znaczenia; i R Z jest ogólnie określone powyżej oraz w opisanych tutaj klasach i podklasach. [0087] Opisana jest inna klasa związków, która obejmuje te związki o wzorze (Ii), przy czym X oznacza - NR 2A i związki te mają wzór ogólny (Io): w którym R B, R Z, X, L, n, i A są ogólnie określone powyżej oraz w opisanych tutaj klasach i podklasach. [0088] Opisana jest inna klasa związków, która obejmuje te związki o wzorze (Ii), przy czym X oznacza O i związki te mają wzór ogólny (Ip): w którym 42

44 R B, R Z, X, L, n i A są ogólnie określone powyżej oraz w opisanych tutaj klasach i podklasach. [0089] Przedstawione są przykładowe związki według wynalazku: Przykład Porównawczy [0090] [0091] Niektóre z wyżej wymienionych związków mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrycznych, a zatem mogą występować w różnych postaciach izomerycznych, np. stereoizomerów i/lub diastereoizomerów. Tak więc, związki według wynalazku oraz ich kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci pojedynczego enancjomeru, diastereoizomeru lub izomeru geometrycznego, lub mogą być w postaci mieszaniny stereoizomerów. W pewnych przykładach wykonania związki według wynalazku są związkami czystymi enancjomerycznie. W pewnych innych przykładach wykonania zapewnione są mieszaniny stereoizomerów lub diastereoizomerów. [0092] Ponadto, niektóre związki, opisane w niniejszym dokumencie mogą mieć jedno lub więcej wiązań podwójnych, które mogą istnieć albo jako izomer E lub Z, o ile nie wskazano inaczej. Wynalazek ponadto 43

45 obejmuje związki, jako pojedyncze izomery zasadniczo wolne od innych izomerów, i alternatywnie, jako mieszaniny różnych izomerów, np. racemiczne mieszaniny stereoizomerów. Obok wyżej wymienionych związków per se, wynalazek ten obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tych związków i kompozycje zawierające jeden lub większą liczbę związków według wynalazku oraz jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych lub dodatków. [0093] Związki według wynalazku można wytworzyć przez krystalizację związku w różnych warunkach i mogą występować jako jeden lub kombinacja polimorfów związku tworzącego część niniejszego wynalazku. Na przykład, można zidentyfikować i/lub otrzymać różne polimorfy stosując różne rozpuszczalniki lub różne mieszaniny rozpuszczalników do rekrystalizacji; dokonując krystalizacji w różnych temperaturach; lub stosując różne sposoby chłodzenia, w zakresie od bardzo szybkiego do bardzo wolnego chłodzenia podczas krystalizacji. Polimorfy można również otrzymać przez ogrzewanie lub topienie związku, a następnie przez stopniowe lub szybkie chłodzenie. Obecność polimorfów może być określona przez spektroskopię NMR w ciele stałym, spektroskopię IR, różnicową kalorymetrię skaningową, dyfraktogram proszkowy promieniowania rentgenowskiego i/lub inne techniki. Tak więc, niniejszy wynalazek obejmuje związki według wynalazku, ich pochodne, ich postacie tautomeryczne, ich stereoizomery, ich postacie polimorficzne, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty i farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje zawierające te związki. Przegląd Syntetyczny [0094] Syntezy różnych związków monomerycznych stosowanych do wytwarzania dimerycznych, multimerycznych lub polimerycznych związków według wynalazku są znane w stanie techniki. Te opublikowane syntezy mogą być wykorzystane do wytwarzania związków według wynalazku. Przykładowe sposoby syntezy użyteczne dla wytwarzania związków według wynalazku są opisane w US 6,960,685; US 6,897,220; US 6,541,661; US 6,512,123; US 6,495,719; US 2006/ ; US 2004/087631; US 2004/127522; US 2004/ ; US 2003/ ; WO 2005/018578; WO 2005/007091; WO 2005/007091; WO 2005/018578; WO 2004/046104; WO 2002/89782; [0095] W wielu przypadkach, ugrupowanie amidowe jest zmieniane na ugrupowanie estrowe w celu wytwarzania związków według wynalazku. [0096] Przykładowy schemat syntetyczny wytwarzania SAHP jest pokazany na Figurze 13. Znawcy w dziedzinie zdają sobie sprawę, że w oparciu o to wyjaśnienie i informacje w dziedzinie, o których mowa powyżej, można otrzymać dowolny ze związków według wynalazku wrażliwych na esterazy. [0097] Zapewnione są sposoby wytwarzania związków pośrednich przydatnych do wytwarzania określonych związków według wynalazku. [0098] Opisany jest sposób syntezy struktury rdzenia określonych związków, przy czym jeden sposób obejmuje etapy: zapewnienie epoksy alkoholu o strukturze: 44

46 poddanie reakcji epoksy alkoholu z reagentem o strukturze R 2 XH w odpowiednich warunkach dla wytworzenia diolu o strukturze rdzenia: poddanie reakcji diolu z reagentem o strukturze R 3 CH(OMe) 2 w odpowiednich warunkach celem wytworzenia szkieletu o strukturze rdzenia: przy czym R 1 oznacza wodór, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; R 2 oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; X oznacza -0-, -C(R 2A ) 2 -, -S- lub -NR 2A -, przy czym R 2A oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; lub gdzie dwa lub więcej wystąpień R 2 i R 2A, wzięte razem, tworzą ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe; R 3 oznacza ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; i R Z oznacza ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne i jest ewentualnie przyłączone do stałego nośnika. [0099] Epoksy alkohol może mieć strukturę: diol ma strukturę: i szkielet rdzenia ma strukturę: 45

47 [0100] Epoksy alkohol może mieć strukturę: diol ma strukturę: i szkielet rdzenia ma strukturę: [0101] R 3 może mieć następującą strukturę i sposób opisany powyżej daje strukturę: [0102] Opisany jest sposób syntezy struktury rdzenia określonych związków według wynalazku, przy czym jeden sposób obejmuje etapy: zapewnienie epoksy alkoholu o strukturze: poddanie reakcji epoksy alkoholu z reagentem o strukturze R 2 XH w odpowiednich warunkach dla 46

48 wytworzenia diolu o strukturze rdzenia: EP B1 poddanie diolu działaniu odczynnika o strukturze: przy czym R 4C wytwarzania aminy o strukturze: oznacza grupę zabezpieczającą azot; w odpowiednich warunkach w celu poddanie reakcji aminy z reagentem o strukturze: w odpowiednich warunkach celem wytworzenia szkieletu o strukturze rdzenia: gdzie R 1 oznacza wodór, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; R 2 oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; X oznacza -O-, -C(R 2A ) 2 -, -S- lub -NR 2A -, przy czym R 2A oznacza wodór, grupę zabezpieczającą, lub ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne; lub gdzie dwa lub więcej wystąpień R 2 i R 2A, wzięte razem, tworzą ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe; 47

49 r oznacza 0 lub 1; s oznacza liczbę całkowitą 2-5; w oznacza liczbę całkowitą 0-4; R 4A obejmuje chelator metali; każde wystąpienie R 4D oznacza niezależnie wodór, alkil, heteroalkil, cykloalkil, ugrupowanie heterocykliczne, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, halogen, CN, NO 2 lub WR W1, przy czym W oznacza O, S, NR W2, -C(=O), -S(=O), -SO 2, -C(=O)O-, -OC(=O), -C(=O)NR W2, -NR W2 C(=O); przy czym każde wystąpienie R W1 i R W2 oznacza niezależnie wodór, grupę zabezpieczającą lub ugrupowanie proleku lub ugrupowanie alkilowe, cykloalkilowe, heteroalkilowe, heterocykliczne, arylowe lub heteroarylowe, lub kiedy W oznacza NR W2, R W1 i R W2, wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne lub heteroarylowe; lub dowolne dwa sąsiednie wystąpienia R 2B, wzięte razem z atomami, do których są przyłączone, tworzą podstawione lub niepodstawione, nasycone lub nienasycone ugrupowanie alicykliczne lub heterocykliczne, lub podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe; i R Z oznacza ugrupowanie alifatyczne, alicykliczne, heteroalifatyczne, heterocykliczne, aromatyczne lub heteroaromatyczne i jest ewentualnie przyłączone do stałego nośnika. [0103] Epoksy alkohol może mieć strukturę: diol ma strukturę: amina ma strukturę: i szkielet rdzenia ma strukturę: 48

50 [0104] Epoksy alkohol może mieć strukturę: diol ma strukturę: amina ma strukturę: i szkielet rdzenia ma strukturę: [0105] Sposoby opisane powyżej można przeprowadzać w fazie roztworu. Sposoby opisane powyżej można przeprowadzać na fazie stałej. Sposób syntezy może nadawać się do technik o wysokiej przepustowości albo technik powszechnie stosowanych w chemii kombinatorycznej. Kompozycje farmaceutyczne [0106] Jak omówiono powyżej, niniejszy wynalazek dostarcza nowych związków wykazujących działanie antyproliferacyjne i przeciwnowotworowe, a więc związki według wynalazku są użyteczne do leczenia raka (np. chłoniaka T-komórkowego). Związki według wynalazku mogą być także zastosowane do leczonia łagodnych chorób proliferacyjnych. Związki te są także użyteczne w leczeniu innych chorób albo stanów, którym przynosi korzyści hamowanie/inhibicja aktywności deacetylacyjnej (np. inhibicja HDAC). W pewnych 49

51 wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu łysienia co opiera się na stwierdzeniu, że inhibicja HDAC (zwłaszcza inhibicja HDAC6) blokuje szlak sygnałowy androgenu względem hsp90. Inhibicja HDAC hamuje także szlak sygnałowy estrogenu. W pewnych wykonaniach, związki są użyteczne, przez inhibicję HDAC, przy blokowaniu przebarwienia skóry. [0107] W związku z tym, w innym aspekcie niniejszego wynalazku dostarczane są kompozycje farmaceutyczne, które zawierają dowolny z opisanych tu związków (lub prolek, farmaceutycznie dopuszczalną sól lub inną ich farmaceutycznie dopuszczalną pochodną) i opcjonalnie zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W pewnych postaciach kompozycje te opcjonalnie zawierają dodatkowo jeden lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych. Alternatywnie, związek według niniejszego wynalazku może być podawany wymagającemu tego pacjentowi, w połączeniu z podawaniem jednego lub większej liczby innych środków terapeutycznych. Na przykład, dodatkowe środki terapeutyczne do podawania skojarzonego lub włączane do kompozycji farmaceutycznej ze związkiem według niniejszego wynalazku, może stanowić zatwierdzony środek chemioterapeutyczny lub może to być dowolny z wielu środków będących w fazie zatwierdzania przez Food and Drug Administration, które ostatecznie uzyskają zatwierdzenie do leczenia wypadania włosów, przebarwienia skóry, infekcji pierwotniakowych i/lub dowolnego zaburzenia związanego z hiperproliferacją komórek. W niektórych innych przykładach wykonania dodatkowy środek terapeutyczny jest czynnikiem przeciwrakowym, co zostało bardziej szczegółowo omówione w niniejszym dokumencie. W pewnych innych wykonaniach, kompozycje według wynalazku są użyteczne do leczenia zakażeń pierwotniakowych. [0108] Będzie także zrozumiałe, że pewne związki według niniejszego wynalazku do leczenia mogą występować w postaci wolnej lub, w stosownych przypadkach, jako ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne. Według niniejszego wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalna pochodna obejmuje, ale nie jest ograniczona do farmaceutycznie akceptowalnych soli, estrów, soli takich estrów lub proleku lub innego adduktu lub pochodnej związku według niniejszego wynalazku, która po podaniu wymagającemu tego pacjentowi jest zdolna do dostarczania, bezpośrednio lub pośrednio, związku jak tu opisano lub metabolitu lub jego reszty. [0109] W znaczeniu tu stosowanym termin "farmaceutycznie dopuszczalna sól" dotyczy tych soli, które są, w zakresie rzetelnej oceny medycznej, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt, bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp. i są proporcjonalne do rozsądnego współczynnika/stosunku korzyść/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole amin, kwasów karboksylowych i innych typów związków, są dobrze znane w tej dziedzinie. Na przykład S.M.Berge i wsp. szczegółowo opisują farmaceutycznie dopuszczalne sole w J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Sole można wytwarzać in situ podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku albo oddzielnie przez reakcję grupy funkcyjnej wolnej zasady lub wolnego kwasu z odpowiednim reagentem, jak ogólnie opisano poniżej. Na przykład, grupę funkcyjną wolnej zasady można poddać reakcji z odpowiednim kwasem. Dodatkowo, gdy związki według wynalazku posiadają ugrupowanie kwasowe, to ich odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą obejmować sole metali, takich jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe lub potasowe; i sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole wapnia lub magnezu. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami są sole posiadające grupę aminową wytworzoną z użyciem kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy lub z kwasami organicznymi, 50

52 takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy, lub z zastosowaniem innych metod używanych w dziedzinie, takich jak wymiana jonowa. Inne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują adypinian, alginian, askorbinian, asparaginian, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamforosulfonian, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, glukonian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, jodowodorek, 2- hydroksyetanosulfonian, laktobionian, mleczan, laurynian, laurylosiarczan, jabłczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, embonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalan, propionian, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian, undekanian, walerianian, i podobne. Reprezentatywne sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych obejmują sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i podobne. Dalsze farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, w stosownych przypadkach, nietoksyczne kationy amonowe, czwartorzędowe amoniowe i kationy aminowe utworzone z zastosowaniem przeciwjonów, takich jak halogenek, wodorotlenek, karboksylan, siarczan, fosforan, azotan, niższy alkilosulfonian i arylosulfonian. [0110] Ponadto, stosowany w niniejszym dokumencie, termin "farmaceutycznie dopuszczalny ester" odnosi się do estrów, które hydrolizują in vivo i obejmują te, które łatwo rozkładają się w organizmie człowieka z pozostawieniem macierzystego związku lub jego soli. Odpowiednie grupy estrowe obejmują, na przykład, te pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, zwłaszcza kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każde ugrupowanie alkilowe lub alkenylowe korzystnie nie posiada więcej niż 6 atomów węgla. Przykłady poszczególnych estrów obejmują mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany. [0111] Ponadto, stosowane tu określenie "farmaceutycznie dopuszczalne proleki" odnosi się do tych związków proleków według niniejszego wynalazku, które są, w zakresie rzetelnej oceny medycznej, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp. i są proporcjonalne do rozsądnego współczynnika/stosunku korzyść/ryzyko, i skuteczne w ich docelowym zastosowaniu, a także, tam gdzie to możliwe, do zastosowania w postaciach obojnaczo-jonowych związków według wynalazku. Termin "prolek" dotyczy związków, które są szybko przekształcane in vivo z wytworzeniem związku macierzystego o powyższym wzorze, na przykład poprzez hydrolizę we krwi. Obszernego omówienia dostarcza T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, I w Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, [0112] Jak opisano powyżej, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku dodatkowo obejmują farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który, w znaczeniu tu stosowanym, obejmuje dowolne i każde możliwe rozpuszczalniki, rozcieńczalniki lub inne ciekłe nośniki, środki dyspersyjne lub zawieszające, środki powierzchniowo czynne, środki izotoniczne, środki zagęszczające lub emulgujące, konserwanty, stałe substancje wiążące, środki poślizgowe i podobne, jakie są odpowiednie do poszczególnej żądanej postaci dawkowania. W Remington Pharmaceutical Sciences 16 wydanie, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) ujawniono różne nośniki stosowane do formułowania kompozycji farmaceutycznych i znane techniki ich wytwarzania. O ile dowolny typowy nośnik (środowisko nośnika) nie jest niezgodny ze 51

53 związkami według wynalazku, tj. nie wywołuje on niepożądanych skutków biologicznych lub inaczej nie oddziałuje w szkodliwy sposób z dowolnym innym składnikiem(ami) kompozycji farmaceutycznej, jego stosowanie jest przewidziane jako będące w zakresie niniejszego wynalazku. Niektóre przykłady substancji, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują, ale nie są ograniczone do cukrów, takich jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobi, takich jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celulozy i jej pochodnych, takich jak karboksymetyloceluloza sodowa, etyloceluloza i octan celulozy; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; substancje pomocnicze, takie jak masło kakaowe i woski do czopków; oleje, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej szafranowy, olej sezamowy; oliwa z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole, takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleinian etylu i laurynian etylu; agar; środki buforujące, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; woda wolna od pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy, i roztwory buforu fosforanowego, jak również inne nietoksyczne kompatybilne substancje smarujące, takie jak laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu, jak również środki barwiące, środki uwalniające, środki powlekające, środki słodzące, smakowe i zapachowe, środki konserwujące i przeciwutleniacze mogą również być obecne w składzie, zgodnie z oceną formulatora/osoby przygotowującej formulację. [0113] Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują, ale nie są ograniczone do farmaceutycznie dopuszczalnych emulsji, mikroemulsji, roztworów, zawiesin, syropów i eliksirów. Oprócz związków czynnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak, na przykład, woda lub inne rozpuszczalniki, środki zwiększające rozpuszczalność i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (w szczególności olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, z kiełków, oliwa z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu, oraz ich mieszaniny. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycje doustne mogą także zawierać adiuwanty takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, środki słodzące, smakowe i zapachowe. [0114] Preparaty iniekcyjne, na przykład sterylne wodne lub olejowe zawiesiny do wstrzykiwania mogą być formułowane według stanu techniki z użyciem odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków do zawieszania. Sterylnym preparatem nadającym się do wstrzykiwania może być także sterylny roztwór nadający się do wstrzykiwania, zawiesina lub emulsja w nietoksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można stosować są woda, roztwór Ringera, według U.S.P i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, sterylne, nielotne oleje są tradycyjnie stosowane jako rozpuszczalnik lub nośnik zawieszający. Do tego celu może być zastosowany dowolny delikatny nielotny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie w wytwarzaniu preparatów do iniekcji. [0115] Preparaty do wstrzykiwania można sterylizować, np. przez filtrację poprzez filtr zatrzymujący bakterie lub przez włączenie środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można przed użyciem rozpuszczać lub dyspergować w jałowej wodzie lub innym jałowym środowisku do wstrzykiwania. [0116] W celu przedłużenia działania leku często pożądane jest spowolnienie wchłaniania leku z wstrzyknięcia podskórnego lub domięśniowego. Można to osiągnąć przez zastosowanie ciekłej zawiesiny 52

54 albo krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość wchłaniania leku zależy wtedy od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei może zależeć od wielkości kryształów i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnione wchłanianie podawanej pozajelitowo postaci leku osiąga się przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w nośniku olejowym. Postacie depot do wstrzykiwania wytwarza się tworząc mikrokapsułkowe matryce leku w biodegradowalnych polimerach, takich jak polilaktydpoliglikolid. Zależnie od stosunku leku do polimeru oraz charakteru wykorzystywanego konkretnego polimeru, szybkość uwalniania leku może być kontrolowana. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują (poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Formulacje depot do wstrzykiwania wytwarza się także przez zamykanie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są kompatybilne/zgodne z tkankami ciała. [0117] Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk do czopków, które w temperaturze pokojowej są stałe, ale w temperaturze ciała ciekłe, a zatem topią się w odbycie lub jamie pochwy i uwalniają aktywny związek. [0118] Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, aktywny związek miesza się z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub substancją pomocniczą taką jak cytrynian sodu lub fosforan diwapniowy i/lub a) wypełniaczami lub rozcieńczalnikami takimi jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, b) środkami wiążącymi takimi jak, na przykład, karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska, c) środkami utrzymującymi wilgoć takimi jak glicerol, d) środki rozsadzające, takie jak agar - agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, niektóre krzemiany i węglan sodu, e) środkami opóźniającymi, takimi jak parafina, f) środkami przyspieszającymi wchłanianie takimi jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środkami zwilżającymi takimi jak, na przykład, alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h) absorbentami takimi jak kaolin i glinka bentonitowa, oraz i) środkami smarującymi takimi jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, laurylosiarczan sodu, oraz ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postać dawkowania może także zawierać środki buforujące. [0119] Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w miękkich i twardych napełnianych kapsułkach żelatynowych, stosując takie substancje pomocnicze jak laktoza lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym i podobne. Stałe postacie dawkowane w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek można wytwarzać z powłoczkami i otoczkami, takimi jak powłoczki dojelitowe i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutycznego. Mogą one opcjonalnie zawierać środki zmętniające i mogą także mieć taki skład, że uwalniają składnik (składniki) aktywny, tylko lub korzystnie, w pewnej części przewodu jelitowego, opcjonalnie w sposób opóźniony. Przykładowe kompozycje do osadzania, które można stosować, obejmują substancje polimerowe i woski. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze w miękkich i twardych napełnianych kapsułkach żelatynowych, stosując takie substancje pomocnicze jak laktoza lub cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym i podobne. [0120] Te związki aktywne mogą być również w postaci mikrokapsułkowanej z jedną lub większą liczbą 53

55 substancji pomoicniczych wymienionych powyżej. Stałe postacie dawkowania w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek można wytwarzać z powłoczkami i otoczkami, takimi jak powłoczki jelitowe, powłoczki kontrolujące uwalnianie i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie formułowania farmaceutycznego. W takich stałych postaciach dawkowania aktywny związek można zmieszać co najmniej z jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak sacharoza, laktoza i skrobia. Takie postacie dawkowania mogą również zawierać, jak w zwykłej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące do tabletkowania oraz inne dodatki do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu i celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą zawierać także środki buforujące. Mogą one opcjonalnie zawierać środki zmętniające i mogą także być w takiej kompozycji, że uwalniają składnik (składniki) aktywny(e), tylko lub korzystnie, w pewnej części przewodu jelitowego, opcjonalnie w sposób opóźniony. Przykładowe kompozycje do osadzania, które można stosować, obejmują substancje polimerowe i woski. [0121] Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne formulacje do stosowania miejscowego związków według wynalazku. Termin "farmaceutycznie dopuszczalna miejscowa formulacja", jak tu używany, oznacza jakąkolwiek formulację, która jest farmaceutycznie dopuszczalna do śródskórnego podawania związku według wynalazku, poprzez zastosowanie formulacji na naskórek. W pewnych przykładach wykonania wynalazku, formulacja do stosowania miejscowego zawiera układ nośnikowy. Farmaceutycznie skuteczne nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, rozpuszczalniki (na przykład alkohole, polialkohole, wodę), kremy, lotiony, maści, oleje, plastry, liposomy, proszki, emulsje, mikroemulsje i roztwory buforowane (na przykład solanka hipotoniczna lub buforowana), lub dowolny inny nośnik znany w dziedzinie do miejscowego stosowania środków farmaceutycznych. Pełniejszy wykaz znanych w dziedzinie nośników dostarczają teksty referencyjne, będące standardem w dziedzinie, na przykład, Remington Pharmaceutical Sciences, wydanie 16, 1980 i wydanie 17, 1985, oba opublikowane przez Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. [0122] W niektórych innych wykonaniach, formulacje do stosowania miejscowego według wynalazku mogą zawierać substancje pomocnicze. Dowolna farmaceutycznie dopuszczalna substancja pomocnicza znana w dziedzinie może być zastosowana do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych formulacji według wynalazku do stosowania miejscowego. Przykłady substancji pomocniczych, które mogą być zawarte w formulacjach według wynalazku do stosowania miejscowego obejmują, ale nie są ograniczone do środków konserwujących, przeciwutleniaczy, środków nawilżających, środków zmiękczających, substancji buforujących, środków zwiększających rozpuszczalność, innych środków ułatwiających przenikanie, środków ochrony skóry, środków powierzchniowo czynnych i propelentów, i/lub dodatkowych środków terapeutycznych stosowanych w kombinacji ze związkiem według wynalazku. Odpowiednie środki konserwujące obejmują, ale nie są ograniczone do alkoholi, amin czwartorzędowych, kwasów organicznych, parabenów i fenoli. Odpowiednie przeciwutleniacze obejmują, ale nie są ograniczone do kwasu askorbinowego i jego estrów, wodorosiarczynu sodowego, butylowanego hydroksytoluenu, butylowanego hydroksyanizolu, tokoferoli oraz środków chelatujących, takich jak EDTA i kwas cytrynowy. Odpowiednie środki nawilżające obejmują, ale nie są ograniczone do gliceryny, sorbitolu, glikoli polietylenowych, mocznika i glikolu propylenowego. Odpowiednie środki buforujące do stosowania w wynalazku obejmują, ale nie są ograniczone do buforów kwasu chlorowodorowego, kwasu cytrynowego i kwasu mlekowego. Odpowiednie środki zwiększające rozpuszczalność obejmują, ale nie są ograniczone do czwartorzędowych chlorków 54

56 amoniowych, cyklodekstryn, benzoesanu benzylu, lecytyny i polisorbatów. Odpowiednie środki ochrony skóry, które mogą być stosowane w formulacjach według wynalazku do stosowania miejscowego obejmują, ale nie są ograniczone do oleju witaminy E, alantoiny, dimetikonu, gliceryny, wazeliny i tlenku cynku. [0123] W niektórych wykonaniach farmaceutycznie dopuszczalne formulacje według wynalazku do stosowania miejscowego zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku i środek zwiększający przenikanie. Dobór formulacji do stosowania miejscowego będzie zależał od kilku czynników, włączając stan który ma być leczony, fizykochemiczne właściwości związków według wynalazku oraz innych obecnych substancji pomocniczych, ich stabilności w formulacji, dostępności sprzętu produkcyjnego i ograniczeń związanych z kosztami. Jak tu stosowano termin "środek zwiększający przenikanie" oznacza środek zdolny do transportowania związku farmakologicznie aktywnego przez warstwę rogową oraz do naskórka lub skóry właściwej, korzystnie, z małym lub bez wchłaniania do ustroju/systemu (wchłaniania ogólnoustrojowego). Dużą różnorodność związków oceniano pod względem ich skuteczności w zwiększaniu szybkości przenikania leków przez skórę. Patrz, na przykład, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. i Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc, Boca Raton, Fla. (1995), które badają zastosowanie i testują różne wzmacniacze penetracji skóry, oraz Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, Ill. (1997). W niektórych przykładowych wykonaniach środki ułatwiające przenikanie do stosowania w wynalazku obejmują, ale nie są ograniczone do trójglicerydów (np. oleju sojowego), kompozycji aloesu (na przykład żelu z Aloe vera), alkoholu etylowego, alkoholu izopropylowego, glikolu polietylenooktylofenylowego, kwasu oleinowego, glikolu polietylenowego 400, glikolu propylenowego, N-decylometylosulfotlenku, estrów kwasu tłuszczowego (na przykład mirystynian izopropylowy, laurynian metylowy, monooleinian glicerolu i monooleinian glikolu propylenowego), oraz N-metylopirolidonu. [0124] W pewnych wykonaniach, kompozycje mogą być w postaci maści, past, kremów, lotionów, żeli, proszków, roztworów, sprayów, środków do inhalacji lub plastrów. W niektórych przykładowych wykonaniach formulacje kompozycji według wynalazku są kremami, które mogą dodatkowo zawierać nasycone lub nienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas oleinowy, kwas palmito-oleinowy, alkohol cetylowy lub oleinowy, kwas stearynowy, który jest szczególnie korzystny. Kremy według wynalazku mogą także zawierać niejonowy środek powierzchniowo czynny, na przykład polioksy-40- stearynian. W pewnych wykonaniach aktywny składnik jest zmieszany w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi środkami konserwującymi lub środkami buforującymi, które mogą być wymagane. Formulacja do oczu/okulistyczna, krople do uszu i krople do oczu są również przewidziane, jako będące w zakresie niniejszego wynalazku. Dodatkowo, niniejszy wynalazek rozważany jest do zastosowania w postaci plastrów przezskórnych, które mają dodatkową zaletę polegającą na zapewnianiu kontrolowanego dostarczania związku do organizmu. Takie postacie dawkowania wytwarza się przez rozpuszczenie lub umieszczenie związku w odpowiednim nośniku/środowisku. Jak omówiono powyżej, środki zwiększające przenikanie mogą być również stosowane w celu zwiększenia przepływu związku przez skórę. Szybkość można kontrolować albo przez wprowadzenie błony kontrolującej szybkość albo przez rozproszenie związku w matrycy polimerowej lub żelu. [0125] Będzie także zrozumiałe, że związki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być formułowane i stosowane w terapiach skojarzonych, to znaczy związki i kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane z, lub podawane równocześnie z, przed lub po zastosowaniu 55

57 jednego lub więcej innych pożądanych terapeutyków lub procedur medycznych. Konkretne połączenie terapii (terapeutyków lub procedur) do zastosowania w terapii skojarzonej będzie brać pod uwagę zgodność pożądanych terapeutyków i/lub procedur oraz pożądany efekt terapeutyczny, który ma zostać osiągnięty. Będzie również zrozumiałe, że stosowane terapie mogą osiągnąć pożądany skutek dla samego zaburzenia (na przykład, związek według wynalazku może być podawany równocześnie z innym środkiem immunomodulującym, środkiem przeciwrakowym lub środkiem użytecznym w leczeniu łuszczycy), lub mogą osiągać różne efekty (np. kontrola wszelkich działań niepożądanych). [0126] Na przykład inne terapie lub środki przeciwrakowe, które mogą być stosowne w połączeniu ze związkiem według niniejszego wynalazku obejmują zabieg chirurgiczny, radioterapię (jakokilka przykładów, γ-radiacja, radioterapia wiązką neutronów, radioterapia wiązką elektronów, terapia protonowa, brachyterapia i ogólnoustrojowe izotopy promieniotwórcze, wymieniając tylko kilka), terapia endokrynologiczna, modulatory odpowiedzi biologicznej (interferony, interleukiny i czynnik martwicy nowotworu (TNF), wymieniając tylko kilka), hipertermia i krioterapia, środki do złagodzenia wszelkich niekorzystych skutków (np. leki przeciwwymiotne) i inne zatwierdzone leki chemioterapeutyczne, obejmujące, ale nie ograniczone do leków alkilujących (mechloretamina, chlorambucyl, cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid), antymetabolity (metotreksat), antagoniści puryn i antagoniści pirymidyn (6-merkaptopuryna, 5-fluorouracyl, cytrabina, gemcytabina), toksyny wrzeciona miotycznego (winblastyna, winkrystyna, winorelbina, paklitaksel), podofilotoksyny (etopozyd, irynotekan, topotekan), antybiotyki (doksorubicyna, bleomycyna, mitomycyna), nitrozomoczniki (karmustyna, lomustyna), jony nieorganiczne (cisplatyna, karboplatyna), enzymy (asparaginaza) i hormony (tamoksyfen, leuprolid, flutamid i megestrol), wymieniając tylko kilka. Bardziej kompleksowe omówienie aktualnych terapii rakowych patrz The Merck Manual, XVII Ed Patrz także The National Cancer Institute (CNI) strona internetowa ( i Food and Drug Administration (FDA), strona zawierająca listę zatwierdzonych leków onkologicznych FDA ( [0127] W pewnych wykonaniach kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają dodatkowo jeden lub więcej dodatkowych terapeutycznie aktywnych składników (np. chemioterapeutycznych i/lub paliatywnych). Dla celów niniejszego wynalazku termin "paliatywne" dotyczy leczenia, które skupia się na łagodzeniu objawów choroby i/lub skutków ubocznych reżimu terapeutycznego, ale nie jest lecznicze. Na przykład, leczenie paliatywne obejmuje środki przeciwbólowe, leki zapobiegających mdłościom i leki przeciwwymiotne. Ponadto chemioterapię, radioterapię i zabieg chirurgiczny można stosować paliatywnie (to jest, w celu zredukowania objawów bez wchodzenia w leczenie/bez skutku leczniczego; np. na obkurczanie guza/nowotworu i zmniejszenie ciśnienia, krwawienia, bólu i innych objawów raka). [0128] Dodatkowo, niniejszy wynalazek dostarcza farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych związków według wynalazku i sposobów leczenia osobnika za pomocą tych związków, ich kompozycji farmaceutycznych lub jednego z nich w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi. [0129] Będzie także zrozumiałe, że pewne związki według niniejszego wynalazku mogą, do leczenia, występować w formie wolnej, lub jeżeli to dogodne, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej ich pochodnej. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem farmaceutycznie dopuszczalna pochodna obejmuje, ale nie jest ograniczona do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów, soli takich estrów lub proleku lub innego adduktu lub pochodnej związku według niniejszego wynalazku, która po podaniu pacjentowi, który tego 56

58 potrzebuje jest zdolna do dostarczania bezpośrednio lub pośrednio związku, jak tu opisano lub jego metabolitu lub reszty. Badania zastosowań, zastosowania farmaceutyczne i sposoby leczenia Badania zastosowań [0130] Według niniejszego wynalazku, związki według wynalazku mogą być testowane w jednym z dostępnych testów znanych w dziedzinie w celu identyfikacji związków o aktywnościach przeciwpierwotniakowych, hamujących HDAC, wzrost włosów, hamujących szlak sygnałowy androgenu, hamujących szlak sygnałowy estrogenu i/lub posiadających aktywność antyproliferacyjną. Na przykład, test może być komórkowy lub niekomórkowy, in vivo lub in vitro, w formacie wysoko lub niskoprzepustowym itp. [0131] Tak więc, w jednym aspekcie, związki według niniejszego wynalazku, które są szczególnie korzystne, obejmują te, które: wykazują aktywność inhibitorową w stosunku do HDAC; wykazują aktywność inhibitorową w stosunku do HDAC klasy I (np. HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8); wykazują aktywność inhibitorową w stosunku do HDAC klasy II (np. HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9a, HDAC9b, HDRP/HDAC9c, HDAC10); wykazują zdolność do inhibicji HDAC1 (nr dostępu w Genbanku NP_004955, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC2 (nr dostępu w Genbanku NP_001518, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC3 (nr dostępu w Genbanku O15739, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC4 (nr dostępu w Genbanku AAD29046, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC5 (nr dostępu w Genbanku NP_005465, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC6 (nr dostępu w Genbanku NP_006035, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC7 (nr dostępu w Genbanku AAP63491, włączone tu przez odniesienie); wykazują zdolność do inhibicji HDAC8 (nr dostępu w Genbanku AAF73428, NM_018486, AF245664, AF230097); wykazują zdolność do inhibicji HDAC9 (nr dostępu w Genbanku NM_178425, NM_178423, NM_058176, NM_014707, BC111735, NM_058177) wykazują zdolność do inhibicji HDAC10 wykazują zdolność do inhibicji HDAC11 wykazują zdolność do inhibicji deacetylacji tubuliny (TDAC); wykazują zdolność do modulowania w dół puli wrażliwych na glukozę genów Ure2p; 57

59 wykazują cytotoksyczność lub działanie hamujące wzrost względem linii komórek rakowych otrzymanych in vitro lub w badaniach na zwierzętach z zastosowaniem naukowo dopuszczalnego modelu ksenoprzeszczepionych komórek rakowych; i/lub wykazują profil terapeutyczny (np. optymalne bezpieczeństwo i działanie lecznicze), który jest lepszy od istniejących środków chemioterapeutycznych. [0132] Jak wyszczególniono tu w przykładach, w testach ustalających zdolność związków do hamowania wzrostu komórek raka pewne związki według wynalazku mogą wykazywać wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 7,5 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 5 µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 2,5 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 1 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 0,75 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 0,5 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 0,25 µm. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC 50 0,1 µm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC nm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC nm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC nm. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku wykazują wartości IC nm. W innych wykonaniach, przykładowe związki wykazywały wartości IC 50 7,5 nm. W innych wykonaniach, przykładowe związki wykazywały IC 50 wartości 5 nm. Zastosowania farmaceutyczne i metody leczenia [0133] Ogólnie, związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane osobnikowi, który tego potrzebuje, w terapeutycznie skutecznej ilości. Związki według wynalazku są ogólnie inhibitorami aktywności deacetylazy. Jak omówiono powyżej, związki według wynalazku są zazwyczaj inhibitorami deacetylaz histonowych i jako takie są użyteczne w leczeniu zaburzeń modulowanych przez deacetylazy histonowe. Inne deacetylazy, takie jak deacetylazy tubulinowe także mogą być hamowane przez związki według wynalazku. [0134] W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu chorób proliferacyjnych (np. raka, łagodnych nowotworów, chorób zapalnych, chorób autoimmunologicznych). W pewnych wykonaniach, dane są związki według wynalazku z wiązaniem estrowym wrażliwym na esterazy, które są szczególnie użyteczne w leczeniu zaburzeń skórnych modulowanych przez deacetylazy histonowe, przy których można uniknąć lub przynajmniej minimalizować ogólnoustrojowe skutki działania leku. Ta cecha związków według wynalazku może pozwolić na zastosowanie związków zwykle zbyt toksycznych do podawania osobnikowi ogólnoustrojowo. W pewnych wykonaniach, te choroby skóry są zaburzeniami proliferacyjnymi. Na przykład, związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu raka skóry i łagodnych nowotworów skóry. W pewnych wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu chłoniaka T-komórkowego. W pewnych wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu nerwiakowłókniakowatości. 58

60 Odpowiednio, w jeszcze innym aspekcie, zgodnie z metodami leczenia według niniejszego wynalazku, komórki nowotworowe są zabijane, a ich wzrost jest hamowany przez kontaktowanie tych komórek nowotworowych z tu opisanym związkiem lub kompozycją według wynalazku. W innych wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu chorób zapalnych skóry, takich jak łuszczyca lub zapalenie skóry. W innych wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu wypadania włosów. W pewnych wykonaniach, związki są użyteczne w leczeniu chorób związanych z pigmentacją skóry. Na przykład, związki mogą być stosowane do zapobiegania hiperpigmentacji skóry. [0135] Tak więc, w innym aspekcie wynalazku, związki według wynalazku są dostarczane do stosowania w leczeniu raka, gdzie terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku, jak tu opisano, może być podawana osobnikowi, który tego potrzebuje. W pewnych wykonaniach umożliwia się leczenie raka, przy czym terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku można podawać osobnikowi który tego potrzebuje, w takich ilościach i w takim czasie, jaki jest konieczny do osiągnięcia pożądanego rezultatu. Korzystnie, związki według wynalazku podaje się miejscowo. W pewnych wykonaniach niniejszego wynalazku "terapeutycznie skuteczna ilość" związku według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej jest ilością skuteczną do zabijania lub hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Związki i kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać stosując jakąkolwiek ilość i jakąkolwiek drogę podawania skuteczną do zabijania lub hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Tak więc, określenie "ilość skuteczna do zabicia lub zahamowania wzrostu komórek nowotworowych," jak tu stosowano, odnosi się do ilości środka wystarczającej do zabicia lub a hamowania wzrostu komórek nowotworowych. Dokładna wymagana ilość będzie zmieniać się od osobnika do osobnika, w zależności od gatunku, wieku i ogólnego stanu osobnika, nasilenia infekcji, konkretnego środka przeciwrakowego, sposobu jego podawania, i tym podobnych. W pewnych wykonaniach niniejszego wynalazku "terapeutycznie skuteczna ilość" związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest ilością skuteczną do hamowania aktywności deacetylazy (w szczególności aktywności HDAC) w komórkach skóry. W pewnych wykonaniach niniejszego wynalazku "terapeutycznie skuteczna ilość" związku lub kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest ilością skuteczną do zabijania lub hamowania wzrostu komórek skóry. [0136] W pewnych wykonaniach związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna może być podawany/na w terapeutycznie skutecznej ilości osobnikowi (obejmując, ale nie wyłącznie, człowieka lub zwierzę), który tego potrzebuje. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku, jako użyteczne w leczeniu raka (obejmując, ale nie wyłącznie, glejaka, glejaka siatkówki, raka piersi, raka szyjki macicy, raka jelita grubego i odbytu, białaczki, chłoniaka, raka płuc (obejmując, ale nie wyłącznie, drobnokomórkowego raka płuc), czerniaka i/lub raka skóry, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajnika, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, raka pęcherza moczowego, raka macicy, raka nerki, raka jądra, raka żołądka, raka mózgu, raka wątroby lub raka przełyku). [0137] W niektórych wykonaniach wynalazku środki przeciwrakowe są użyteczne w leczeniu raków i innych zaburzeń proliferacyjnych, w tym, ale nie wyłącznie, raka sutka, raka szyjki macicy, raka okrężnicy i odbytu, białaczki, raka płuc, czerniaka, szpiczaka mnogiego, chłoniaka nieziarniczego, raka jajnika, raka trzustki, raka prostaty i raka żołądka, wymieniając tylko kilka. W pewnych wykonaniach, środki przeciwrakowe według wynalazku są aktywne wobec komórek białaczki i komórek czerniaka, a zatem są użyteczne do leczenia białaczek (np. białaczki szpikowej, chłoniaka, białaczki mielocytowej i limfoblastycznej) oraz czerniaków 59

61 złośliwych. W jeszcze innych wykonaniach wynalazku środki przeciwrakowe są aktywne wobec guzów/nowotworów litych. [0138] Związki według wynalazku mogą także znaleźć zastosowanie w zapobieganiu restenozie naczyń krwionośnych po urazach takich jak angioplastyka i stentowanie. Na przykład, uważa się, że związki według wynalazku będą przydatne do powlekania wszczepianych urządzeń medycznych, takich jak rurki, urządzenia do przetaczania, cewniki/katetery żylne, sztuczne implanty, szpilki, implanty elektryczne, takie jak rozruszniki serca, a zwłaszcza do tętniczych lub żylnych stentów, w tym stentów rozszerzalnych balonikowo. W pewnych wykonaniach związki według wynalazku mogą być związane z wszczepialnym urządzeniem medycznym lub alternatywnie mogą być biernie adsorbowane na powierzchni urządzenia wszczepialnego. W pewnych innych wykonaniach związki według wynalazku można formułować tak, aby były zawarte w, lub były przystosowane do uwalniania przez medyczny lub chirurgiczny implant lub urządzenie, takie jak, na przykład, stenty, szwy, zamocowane na stałe cewnik/kateteryi, protezy i podobne. Na przykład, leki o aktywności przeciwproliferacyjnej i przeciwzapalnej oceniono jako/pod kątem powłoki stentu i okazały się one obiecujące w zapobieganiu restenozie (patrz, na przykład, Presbitero P. i wsp., "Drug eluting stents do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5): ; Ruygrok P.N. i wsp., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med. J., 2003, 33(3): ; and Marx S.O. i wsp., "Bench to bedside: the development of rapamycin and its application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8): ). W związku z powyższym, nie chcąc być związanym z żadną konkretną teorią, Zgłaszający sugeruje, że związki według wynalazku mające działanie przeciwproliferacyjne można stosować w postaci powłok stentu i/lub do stentu jako urządzenia do podawania leku, między innymi do zapobiegania restenozie lub do zmniejszania szybkości restenozy. Odpowiednie powłoki i ogólne wytwarzanie powlekanych, wszczepialnych urządzeń zostały opisane w patentach US 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Powłoki te są typowo biokompatybilnymi polimerowymi substancjami, takimi jak polimer hydrożelowy, polidimetylosiloksan, polikaprolakton, glikol polietylenowy, kwas polimlekowy, kopolimer etylen-octan winylu i ich mieszaninami. Powłoki te mogą być ewentualnie dodatkowo pokrywane odpowiednią wierzchnią powłoką z fluorosilikonu, polisacharydów, glikolu polietylenowego, fosfolipidów lub ich połączeń, w celu nadania cech kontrolowanego uwalniania kompozycji. Różne kompozycje i sposoby związane z powlekaniem stentu i/lub miejscowego stentu do podawania leku do zapobiegania restenozie są znane w dziedzinie (patrz, na przykład, w opisie patentowym US nr 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313 i opublikowane w zgłoszeniu patentowym US nr: US2001/ Na przykład, stenty mogą być pokryte przy użyciu koniugatów polimer-lek, przez zanurzanie stentu w roztworze polimerlek lub rozpylaniu/spryskaniu stentu takim roztworem. W pewnym przykładzie wykonania wynalazku, odpowiednie materiały/substancje do urządzenia wszczepialnego obejmują substancje biokompatybilne i nietoksyczne i mogą być wybrane spośród metali, takich jak stopy niklowo-tytanowe, stali lub polimerów biokompatybilnych, hydrożeli, poliuretanów, polietylenów, kopolimerów etylen-octan winylu itp. Związkiem można powlekać stent, przeznaczony do umieszczenia w tętnicy lub żyle po angioplastyce balonowej. [0139] Związki według niniejszego wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje można wobec tego również włączać do kompozycji do powlekania wszczepialnych urządzeń medycznych, takich jak protezy, sztuczne zastawki, grafty naczyniowe, stenty i cewniki. W związku z tym opisana jest kompozycja do powlekania wszczepialnego urządzenia, zawierająca związek według niniejszego wynalazku, opisany ogólnie powyżej, a tutaj w klasach i podklasach, oraz nośnik odpowiedni do powlekania wymienionego 60

62 wszczepialnego urządzenia. Dalej opisane jest wszczepialne urządzenie powlekane kompozycją zawierającą związek według niniejszego wynalazku, jak opisany ogólnie powyżej, i tutaj w klasach i podklasach, oraz nośnik odpowiedni do powlekania wymienionego wszczepialnego urządzenia. [0140] Opisano sposoby rozszerzania światła kanału przepływowego w ciele, obejmujące wprowadzanie stentu do kanału przepływowego, stentu posiadającego generalnie strukturę rurową, z powierzchnią struktury powlekaną (lub w inny sposób przystosowana do uwalniania) związkiem według wynalazku lub kompozycją, tak że kanał jest rozszerzony. Światło kanału przepływowego w ciele może zostać rozszerzone w celu wyeliminowania niedrożności/zatoru dróg żółciowych, przewodu pokarmowego, przełyku, tchawicy/oskrzeli, cewki moczowej i/lub naczyń krwionośnych. [0141] Sposoby eliminowania niedrożności dróg żółciowych, przewodu pokarmowego, przełyku, tchawicy/oskrzeli, cewki moczowej i/lub naczyń krwionośnych przy użyciu stentów są znane w dziedzinie. Na przykład, wskazówki można znaleźć w publikacji zgłoszenia patentowego US nr: 2003/ w akapitach [0146]-[0155] [0142] Dalej opisano sposób hamowania wzrostu komórek odpornych na wiele leków w próbce biologicznej lub u pacjenta, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi lub kontaktowanie tych próbek biologicznych ze związkiem o wzorze I lub kompozycją obejmującą ten związek. [0143] Ponadto, niniejszy wynalazek opisuje farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związków według wynalazku, oraz pochodne do stosowania w leczeniu osobnika z użyciem tych związków, ich farmaceutycznych kompozycji, lub jakiegokolwiek z nich w połączeniu/kombinacji z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi. [0144] Wynalazek ponadto opisuje sposób leczenia lub zmniejszania ostrości/nasilenia choroby lub stanu związanego z zaburzeniem proliferacji u pacjenta, który to sposób obejmuje etap podawania temu pacjentowi związku o wzorze I lub kompozycji obejmującej ten związek. [0145] Będzie zrozumiałe, że związki i kompozycje zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku można podawać, stosując dowolną ilość i dowolną drogę podawania skuteczną do leczenia raka i/lub chorób związanych z hiperproliferacją komórek. Na przykład, w przypadku stosowania związków według wynalazku do leczenia raka, wyrażenie "skuteczna ilość", jak tu stosowano, odnosi się do ilości środka wystarczającej do hamowania proliferacji komórek lub odnosi się do ilości wystarczającej do zmniejszenia skutków raka. Dokładna wymagana ilość będzie zmieniać się od osobnika do osobnika, w zależności od gatunku, wieku i ogólnego stanu osobnika, ostrości choroby, w szczególności od środka przeciwrakowego, sposobu jego podawania, i podobnych. [0146] Związki według wynalazku korzystnie formułuje się w jednostkowe postaci dawkowania w celu ułatwienia podawania i jednolitości dawkowania. Określenie "jednostkowa postać dawkowana" jak tu stosowano odnosi się do fizycznie odrębne/oddzielnej jednostki środka leczniczego odpowiedniej dla pacjenta, który ma być leczony. Będzie jednakże zrozumiałe, że całkowita dawka dzienna związków i kompozycji według wynalazku będzie określona przez lekarza prowadzącego w zakresie rzetelnej oceny medycznej. Konkretny poziom terapeutycznie skutecznej dawki dla jakiegokolwiek konkretnego pacjenta lub organizmu będzie zależał od różnorodnych czynników obejmujących leczone zaburzenie i ostrość zaburzenia; aktywność konkretnego wykorzystywanego związku; konkretną wykorzystywaną kompozycję; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta; czas podawania, drogę podawania i szybkość wydalania konkretnego stosowanego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub 61

63 równocześnie z konkretnym stosowanym związkiem; i podobne czynniki dobrze znane w dziedzinie medycyny (patrz, na przykład, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, , 2001). [0147] Kolejny aspekt wynalazku dotyczy sposobu hamowania aktywności deacetylazy histonowej w próbce biologicznej lub u pacjenta, który to sposób obejmuje podawanie pacjentowi lub kontaktowanie tej próbki biologicznej ze związkiem według wynalazku lub kompozycją zawierającą taki związek. [0148] Ponadto, po sformułowaniu z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w pożądanej dawce, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą być podawane ludziom i innym zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dooponowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści, kremy lub krople), dodpoliczkowo lub jako doustny lub donosowy spray, lub podobne, w zależności od stopnia nasilenia leczonej infekcji. W pewnych wykonaniach, związki według wynalazku mogą być podawane w dawkach od około 0,001 mg/kg do około 50 mg/kg, od około 0,01 mg/kg do około 25 mg/kg, lub od około 0,1 mg/kg do około 10 mg/kg wagi ciała osobnika na dzień, jeden lub więcej razy dziennie, w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego. Będzie także zrozumiałe, że może być podawane osobnikowi dawkowanie mniejsze niż 0,001 mg/kg lub większe niż 50 mg/kg (na przykład mg/kg). W pewnych wykonaniach związki są podawane doustnie lub pozajelitowo. Zestaw do leczenia [0149] Dalej opisano zestaw do wygodnego i skutecznego wykonywania sposobów zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Ogólnie, opakowanie lub zestaw farmaceutyczny zawiera jeden albo większą liczbę pojemników wypełnionych jednym lub więcej składnikiem(kami) kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. Takie zestawy są szczególnie odpowiednie do miejscowego podawania związków według wynalazku. Opcjonalnie taki pojemnik(ki) może(gą) zawierać informację w postaci określonej przez agencję rządową regulującą wytwarzanie, stosowanie lub sprzedaż produktów farmaceutycznych, która to informacja odzwierciedla zatwierdzenie przez agencję wytwarzania, stosowania lub sprzedaży w związku z podawaniem ludziom. Ekwiwalenty [0150] Poniższe przykłady zawierają istotne dodatkowe informacje, przykłady ilustracyjne i wskazówki, które można wykorzystać w praktyce niniejszego wynalazku w jego różnych wykonaniach i ich ekwiwalentach. [0151] Te i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się bardziej zrozumiałe po zapoznaniu się z następującymi przykładami, które są przeznaczone dozilustrowania niektórych szczególnych przykładów wykonania wynalazku, ale w zamierzeniu nie ograniczają jego zakresu, jaki zdefiniowano w zastrzeżeniach. Przykłady [0152] Związki według wynalazku i ich wytwarzanie można rozumieć dodatkowo poprzez przykłady, które ilustrują niektóre z procesów, w których te związki są wytwarzane lub stosowane. Należy jednakże rozumieć, że te przykłady nie ograniczają zakresu wynalazku. Ogólny opis sposobów syntezy [0153] Różne cytowane tu odnośniki dostarczają przydatnych informacji na temat wytwarzania związków podobnych do opisanych tu związków według wynalazku lub odpowiednich półproduktów, jak również 62

64 informacji na temat formulacji, zastosowań i podawania takich związków, które mogą być przedmiotem zainteresowania. [0154] Ponadto, praktyk jest kierowany do konkretnych wskazówek i przykładów dostarczanych w niniejszym dokumencie w odniesieniu do różnych przykładowych związków i ich produktów pośrednich. [0155] Związki według wynalazku i ich wytwarzanie można rozumieć dodatkowo przez przykłady, które ilustrują niektóre z procesów, w których te związki są wytwarzane lub stosowane. Należy jednakże rozumieć, że te przykłady nie ograniczają zakresu wynalazku. Odmiany niniejszego wynalazku, obecnie znane lub dodatkowo rozwinięte, są uważane za mieszczące się w zakresie niniejszego wynalazku, jak tu opisano i jak zastrzeżono dalej. [0156] Według niniejszego wynalazku, wszystkie dostępne techniki mogą być wykorzystane do wytwarzania lub przygotowania związków według wynalazku lub kompozycji je zawierających. Na przykład, można stosować wiele różnych technik kombinatorycznych, jednocześnie sposobów syntezy i/lub syntezy w fazie stałej, takich jak te szczegółowo opisane poniżej. Alternatywnie lub dodatkowo, związki według wynalazku mogą być wytwarzane przy użyciu dowolnych spośród różnych sposobów syntezy w fazie rozpuszczalnikowej, znanych w dziedzinie. [0157] Będzie zrozumiałe, jak opisano poniżej, że różne związki według niniejszego wynalazku mogą być syntetyzowane według sposobów tu opisanych. Substancje wyjściowe i reagenty stosowane w procesach wytwarzania tych związków są dostępne albo od komercyjnych dostawców takich Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO) lub wytwarza się je metodami dobrze znanymi specjaliście w dziedzinie z zastosowaniem procedur opisanych w takich odniesieniach jak Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; i Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd ed. VCH Publishers. Układy/projekty te są jedynie ilustracją niektórych sposobów, zgodnie z którymi związki według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować, i w układach tych można wprowadzać różne modyfikacje, które nasuną się specjaliście w dziedzinie w odniesieniu do tego ujawnienia. [0158] Substancje wyjściowe, związki pośrednie i związki według niniejszego wynalazku można wyodrębniać i oczyszczać stosując konwencjonalne techniki, w tym filtrację, destylację, krystalizację, chromatografię i podobne. Mogą one być charakteryzowane za pomocą konwencjonalnych sposobów, w tym stałych fizycznych i danych spektralnych. Synteza przykładowych związków [0159] O ile nie wskazano inaczej, substancje wyjściowe są albo komercyjnie dostępne albo można je łatwo przygotować na drodze syntezy laboratoryjnej przez kogokolwiek dostatecznie znającego dziedzinę. Poniżej ogólnie opisano procedury i ogólne wytyczne do syntezy związków opisanych tu ogólnie, w podklasach i rodzajach. Przykład 1: Synteza SAHP do zastosowania jako inhibitorów HDAC [0160] 63

65 [0161] Poniżej opisano syntezę SAHP, analog SAHA zawierający ester (jak pokazana na Figurze 12. [0162] 3,86 g (24,2 mmoli) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i 13 ml (75 mmoli) diizopropyloetyloaminy rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i ochłodzono do 0 C. 5,00 g (24,2 mmoli) 8-chloro-8-oksooktanian metylu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i powoli dodawano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0 C i ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez dodatkowe 12 h, dodano 300 ml 0,5 N HCI. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i nasyconym roztworem wodorowęglanu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik organiczny usunięto pod obniżonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/metanol 12:1, rf = 0,7) w celu otrzymania pożądanego związku 1 w postaci białego ciała stałego (6,3 g, 89% ). [0163] 6,3 g (21,5 mmoli) estru metylowego 1 rozpuszczono w 200 ml metanolu, a następnie dodano 50 ml 2N roztworu LiOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Po dodaniu 100 ml 1N HCI i 200 ml wody, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano trzykrotnie 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano czysty kwas karboksylowy 2 z ilościową wydajnością, jako białe ciało stałe. [0164] 140 mg (5 mmoli) kwasu karboksylowego 2, 56,5 mg (6 mmoli) fenolu i 113 mg (5,5 mmoli) dicykloheksylokarboimidu zmieszano, następnie dodano 10 ml chlorku metylenu i 30 mg 4- dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i surowy produkt nałożono na kolumnę z żelem krzemionkowym, po czym eluowano stosując haksan/octan etylu (10-100% octanu etylu). Pożądany ester fenolu 3 otrzymano w postaci białego ciała stałego z 87% wydajnością (155 mg). [0165] 80 mg (0,225 mmoli) estru fenolu 3 rozpuszczono w metanolu. Dodano katalityczną ilość palladu na węglu drzewnym(10%) i wodór został uwolniony z mieszaniny reakcyjnej w postaci pęcherzyków. Po 1 godzinie żadna substancja wyjściowa nie była wykrywalna za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez (filtr) Celite i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem wolnej hydroksyaminy SAHP w postaci brązowawego ciała stałego z ilościową wydajnością (59 mg). Surowy produkt nie wykazywał żadnych zanieczyszczeń, co oceniono metodą LCMS i NMR. Przykład 2: Procedury testów biologicznych [0166] Hodowla komórkowa i transfekcje. Komórki TAg-Jurkat transfekowano przez elektroporację 5 µg konstruktami pbj5 znakowanymi epitopem FLAG do ekspresji rekombinowanych białek. Komórki zebrano 48 h po transfekcji. [0167] Test HDAC. Acetylowane [ 3 H] histony wyizolowano z komórek HeLa traktowanych maślanem, za pomocą chromatografii na hydroksyapatycie (jak opisano w Tong, i wsp. Nature 1997, 395, ). Immunoprecypitaty inkubowano z 1,4 µg (10000 dpm) histonów przez 3 h w 37 C. Aktywność HDAC określono metodą zliczania scyntylacji kwasu octowego [ 3 H] rozpuszczonego w octanie etylu acetylowanych 64

66 [ 3 H] (jak opisano Taunton, i wsp., Science 1996, 272, ). Związki dodano do DMSO tak, że końcowe stężenia testowe wynosiły 1% w DMSO. Wartości IC 50 obliczano stosując oprogramowanie Prism 3.0. Dopasowanie krzywej przeprowadzono bez ograniczeń z wykorzystaniem parametrów programu Sigmoidal- Dose Response. Wszystkie punkty danych zostały uzyskane w dwóch powtórzeniach a IC 50 obliczono z kompleksowych wyników z co najmniej dwóch odrębnych doświadczeń. Przykład 3: Aktywność In vivo [0168] Chociaż stosowane mogą być różne sposoby, jeden przykładowy sposób którym określa się aktywność in vivo związków według wynalazku określono przez podskórne przeszczepienie masy danego guza/nowotworu myszy. Następnie inicjuje się traktowanie lekiem, gdy masa guza osiągnie w przybliżeniu 100 mm 3 po przeszczepie masy guza. Odpowiednia kompozycja, jak bardziej szczegółowo opisana powyżej, jest następnie podawana myszom, korzystnie w soli fizjologicznej, korzystnie także podawana raz na dzień, w dawkach 5, 10 i 25 mg/kg, choć należy zauważyć, że inne dawki również mogą być podawane. Masy ciała i wielkość guza są następnie codziennie mierzone i nanoszone są na wykres zmiany w procentowym stosunku do wartości początkowych. W przypadkach, gdy przeszczepiony guz wrzodzieje, utrata masy przekracza 25-30% utraty masy kontrolnej, masa guza osiąga 10% masy ciała myszy z rakiem lub gdy mysz z rakiem umiera, zwierzę jest zabijane zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dobrostanu zwierząt. Przykład 4: Testy do identyfikowania potencjalnych związków przeciwpierwotniakowych przez inhibicję/hamowanie deacetylazy histonowej [0169] Jak opisano w opisie patentowym US nr 6,068,987, inhibitory deacetylaz histonowych mogą być również użyteczne jako środki przeciwpierwotniakowe. Opisano tu testy aktywności i hamowania deacetylazy histonowej i hamowania oraz opisano różne znane choroby pierwotniakowe. Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym A oznacza L oznacza nierozgałęziony C 4-8 alkiliden; i Ar oznacza podstawione lub niepodstawione ugrupowanie arylowe lub heteroarylowe; przy czym ugrupowanie alkilidenowe jest niepodstawionym liniowym, nasyconym dwuwartościowym rodnikiem składającym się wyłącznie z atomów węgla i atomów wodoru, o wolnych wartościowościach - na 65

67 obu końcach rodnika. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza monopodstawiony fenyl. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza dipodstawiony fenyl. 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze (Ib): lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym n oznacza liczbę całkowitą między 4 a 8, włącznie; m oznacza liczbę całkowitą między 1 a 5, włącznie; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; - SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. 5. Związek według zastrz. 4, w którym m oznacza Związek według 4, w którym R 1 oznacza -C(=O)OR A, -C(=O)N(R A ) 2, -C(=O)NH 2, -CHO, -NHC(=O)R A ; i R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. 7. Związek według zastrz. 1 o wzorze (Ic): lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub 66

68 niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; - SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. 8. Związek według zastrz. 1 o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; - SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. 9. Związek według zastrz. 1 o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; - SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie 67

69 heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. 10. Związek według zastrz. 1 o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym n oznacza 4, 5, 6, 7 lub 8; i R 1 oznacza wodór; halogen; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie alifatyczne; cykliczne lub acykliczne, podstawione lub niepodstawione, rozgałęzione lub nierozgałęzione ugrupowanie heteroalifatyczne; podstawiony lub niepodstawiony, rozgałęziony lub nierozgałęziony acyl; podstawiony lub niepodstawiony aryl; podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl; -OR A ; -C(=O)R A ; -CO 2 R A ; -CN; -SCN; -SR A ; -SOR A ; - SO 2 R A ; -NO 2 ; -N(R A ) 2 ; -NHC(O)R A ; lub -C(R A ) 3 ; przy czym każde wystąpienie R A oznacza niezależnie atom wodoru, grupę zabezpieczającą, ugrupowanie alifatyczne, ugrupowanie heteroalifatyczne, ugrupowanie acylowe; ugrupowanie arylowe; ugrupowanie heteroarylowe; alkoksy; aryloksy; alkilotio; arylotio; amino, alkiloamino, dialkiloamino, heteroaryloksy; lub ugrupowanie heteroarylotio. 11. Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 10, w którym n oznacza 5, 6 lub Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 10, w którym n oznacza Związek według dowolnego z zastrz. 7 do 10, w którym R 1 oznacza halogen, -OR A, -N(R A ) 2, -NHR A, C 1 -C 6 alkil, podstawiony lub niepodstawiony acyl, -C(=O)OR A, -C(=O)N(R A ) 2, -C(=O)NH 2, -CHO lub -NHC(=O)R A ; i R A oznacza wodór lub C 1 -C 6 alkil. 14. Związek według zastrz. 1 o wzorze: 68

70 69

71 lub lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. 15. Związek według zastrz. 6, w którym R 1 oznacza -C(=O)OR A ; i R A oznacza wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, izopentyl, tert-pentyl, n-heksyl, lub secheksyl. 16. Związek według zastrz. 13, w którym R 1 oznacza -C(=O)OR A ; i R A oznacza wodór, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, izopentyl, tert-pentyl, n-heksyl lub secheksyl. 17. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek jak określony jednym z zastrzeżeń 1-16 i farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą. 18. Sposób in vitro hamowania deacetylazy histonowej, który to sposób obejmuje etapy: kontaktowania deacetylazy histonowej ze związkiem jak określony jednym z zastrzeżeń Sposób według zastrz. 18, w którym deacetylaza histonowa jest oczyszczona. 20. Sposób według zastrz. 18, w którym deacetylaza histonowa jest w komórce. 21. Sposób według zastrz. 18, 19 albo 20, w którym deacetylazą histonową jest HDAC Związek określony dowolnym z zastrzeżeń 1-16 do zastosowania w leczeniu osobnika z zaburzeniem proliferacyjnym. 23. Związek według zastrz. 22, gdzie osobnikiem jest ssak lub człowiek. 24. Związek według zastrz. 22 albo 23, gdzie zaburzenie proliferacyjne jest rakiem, chorobą zapalną, zaburzeniem proliferacyjnym związanym ze skórą, skórnym chłoniakiem T-komórkowym, rakiem skóry, łagodnym wzrostem skóry, łuszczycą, zapaleniem skóry lub nerwiakowłókniakowatością. 70

72 25. Związek według dowolnego z zastrzeżeń 22, 23 albo 24, w którym wymieniony związek jest dostarczany do podawania miejscowego. 26. Związek określony dowolnym z zastrzeżeń 1-16 do zastosowania w leczeniu osobnika z wypadaniem włosów. 27. Związek określony dowolnym z zastrzeżeń 1-16 do zastosowania w leczeniu osobnika cierpiącego na hiperpigmentację skóry. 71

73 72

74 73

75 74

76 75

77 76

78 77

79 78

80 79

81 80

82 81

83 82

84 83

85 84

86 85

87 86

88 ODNOŚNIKI CYTOWANE W OPISIE Poniższa lista odnośników cytowanych przez zgłaszającego ma na celu wyłącznie pomoc dla czytającego i nie stanowi części dokumentu patentu europejskiego. Pomimo, że dołożono największej staranności przy jej tworzeniu, nie można wykluczyć błędów lub przeoczeń i EUP nie ponosi żadnej odpowiedzialności w tym względzie. Dokumenty patentowe cytowane w opisie Cytowana w opisie literatura niepatentowa 87

89 88