(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/012076

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/553 ( ) A61P 35/02 ( ) (54) Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny (30) Pierwszeństwo: , US, 60/339, , US, 60/338,185 (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH DANA-FARBER CANCER INSTITUTE INC., Boston, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 06/05 (72) Twórca(y) wynalazku: JAMES DOUGLAS GRIFFIN, Brookline, US PAUL WILLIAM MANLEY, Arlesheim, CH (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Anna Królikowska

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny o wzorze I, II, III, IV, V, VI i VII (dalej: pochodne staurosporyny) do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym. Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych staurosporyny o wzorach: w którym R 1 i R 2, oznaczają, niezależnie od siebie, alkil niepodstawiony łub podstawiony przez atom fluorowca, C 6 -C 14 -aryl, hydroksyl, C 1 -C 7 -alkoksyl, fenylo-c 1 -C 7 -alkoksyl lub fenyloksyl, C 1 -C 7 -alkanoiloksyl lub benzoiloksyl, grupę aminową, C 1 -C 7 -alkiloaminową, C 1 -C 7 -alkanoiloaminową, fenylo- -C 1 -C 7 -alkiloaminową, N,N-di-C 1 -C 7 -alkiloaminową, N,N-di-(fenylo-C 1 -C 7 -alkilo)aminową, cyjano, merkapto, C 1 -C 7 -alkilotiol, karboksyl, C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl, karbamoil, N-mono- lub N-C 1 -C 7 -alkilokarbamoil lub N,N-di-C 1 -C 7 alkilokarbamoil, sulfonyl, C 1 -C 7 -alkanosulfonyl lub C 1 -C 7 -alkoksysulfonyl, aminosulfonyl lub N-mono- lub N-C 1 -C 7 -alkiloaminosulfonyl lub N,N-di-C 1 -C 7 -alkiloaminosulfonyl; wodór; atom fluorowca; hydroksyl; C 1 -C 7 -alkoksyl; C 6 -C 14 -aryloksyl; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkoksyl, C 1 -C 7 -alkanoiloksyl; C 6 -C 14 -arylokarbonyloksyl; aminową; aminową mono lub dipodstawioną przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 -aryl, C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 alkil, C 1 -C 7 -alkanoil lub C 6 -C 12 -arylokarbonyl; cyjanową; nitrową; mar-

3 PL B1 3 kapto; C 1 -C 7 -alkilotiol; C 6 -C 14 -arylotiol; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkilotiol; C 1 -C 7 -alkanoilotiol; C 6 -C 14 -arylo-c 1 - -C 7 -alkanoilotiol; karboksyl; C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; C 6 -C 14 -aryloksykarbonyl; karbamoil; karbamoil N-mono-podstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 aryl lub C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkil; sulfonyl; C 6- C 14 -arylosulfonyl; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkanosulfonyl; C 1 -C 7 -alkanosulfonyl; amino-sulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 -aryl lub C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkil; n i m oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 0 do 4, włącznie z 0 i 4; n' i m' oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 1 do 4, włącznie z 1 i 4; R 3, R 4, R 8 i R 10 oznaczają, niezależnie od siebie wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C 1 -C 7 -alkil, C 1 -C 7 -alkenyl, C 1 -C 7 -alkadienyl, rodnik C 1 -C 7 -alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C 1 -C 29 -karbocykl lub C 1 -C 29 -karbocyklo-c 1 -C 7 -alkil, C 1 -C 29 -karbocyklo-c 1 -C 7 -alkenyl, heterocykl do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, łub heterocyklo-c 1 -C 7 - -alkil do 20 atomów węgla, i do 9 heteroatomów, podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R 0 do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R 0 -O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R 0 HN- lub R 0 R 0 N-, w której R 0 oznacza C 1 -C 7 -alkil, amino-c 1 -C 7 -alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-c 1 -C 7 -alkil; fenyl; C 1 -C 7 - -alkoksyfenyl; imidazolilo-c 1 -C 7 -alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C 1 -C 7 -alkoksykarbonylofenyl, flourowco-c 1 -C 7 -alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; pirolidyno-c 1 -C 7 -alkilofenyl; piperazyno-c 1 -C 7 -alkilofenyl; (4-C 1 -C 7 -alkiopiperazinometylo)fenyl; morfolino-c 1 -C 7 -alkil; morfolino-c 1 -C 7 -alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C 1 -C 7 -alkilopiperazyno)fenyl; gdzie R 4 może być nieobecny; lub R 3 oznacza podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), posiadający do 30 atomów węgla a R 4 nie oznacza acylu; p oznacza 0, jeżeli R 4 jest nieobecne, lub oznacza 1, jeżeli zarówno R 3 i R 4 są obecne i w każdym przypadku oznaczają wyżej wymienione rodniki; R 5 oznacza wodór, nasycony lub nienasycony o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym C 1 -C 7 -alkil, C 1 -C 7 -alkenyl, C 1 -C 7 -alkadienyl, rodnik C 1 -C 7 -alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne, C 1 -C 29 -karbocykl, C 1 -C 29 -karbocykliczno-c 1 -C 7 -alkil, C 1 -C 29 -karbocyklo-c 1 -C 7 -alkenyl, heterocykl do 20 atomów węgla i do 9 heteroatomów, lub heterocyklo-c 1 -C 7 -alkil do 20 atomów węgla, i do 9 heteroatomów, grupę acylową o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, hydrokarbyl R 0 do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksyl R 0 -O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, zwłaszcza grupę o wzorze R 0 HN- lub R 0 R 0 N-, w której R 0 oznacza C 1 -C 7 -alkil; amino-c 1 -C 7 -alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-c 1 -C 7 -alkil; fenyl; C 1 -C 7 -alkoksyfenyl; imidazolilo-c 1 -C 7 -alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C 1 -C 7 -alkoksykarbonylofenyl, flourowco-c 1 -C 7 -alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl, pirolidyno-c 1 -C 7 -alkilofenyl; piperazyno-c 1 -C 7 -alkilofenyl; (4-C 1 -C 7 -alkilopiperazinometylo)fenyl; morfolino- -C 1 -C 7 -alkil; morfolino-c 1 -C 7 -alkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C 1 -C 7 -alkilopipera-zyno)fenyl: R 7, R 6 i R 9 oznaczają podstawnik acylowy o wzorze Y-C(=W), gdzie W oznacza tlen, siarkę, lub grupę iminową, a Y oznacza wodór, atom fluorowca; hydroksyl; C 1 -C 7 -alkoksyl; C 6 -C 14 -aryloksyl; C 6 -C arylo-c 1 -C 7 -alkoksyl, C 1 -C 7 -alkanoiloksyl; C 6 -C 14 -arylokarbonyloksyl; grupę aminową; aminową mono lub dipodstawioną przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 -aryl, C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 alkil, C 1 -C 7 -alkanoil lub C 6 -C 12 arylokarbonyl; cyjanową; nitrową; markapto; C 1 -C 7 -alkilotiol; C 6 -C 14 -arylotiol; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkilotiol; C 1 -C 7 -alkanoilotiol; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkanoilotiol; karboksyl; karbonyl, karbonylodioksyl, C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; C 6 -C 14 -aryloksykarbonyl, karbamoil, karbamoil N-mono- lub N,N-dipodstawiony przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 -aryl lub C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkil; sulfonyl; C 6 -C 14 -arylosulfonyl, C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alkanosulfonyl, C 1 -C 7 -alkanosulfonyl, aminosulfonyl lub aminosulfonyl N-monopodstawiony lub N,N-dipodstawiony przez C 1 -C 7 -alkil, C 6 -C 14 -aryl lub C 6 -C 14 -arylo-c 1 -C 7 -alikl; X oznacza 2 atomy wodoru; 1 atom wodoru i hydroksyl; tlen; lub wodór i niższy alkoksyl; Z oznacza wodór lub niższy alkil; i dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są albo nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu B razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie, albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru, a dwie faliste linie w pierścieniu A razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie;

4 4 PL B1 lub zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie 4 faliste wiązania są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru, lub jej soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym. Korzystnie pochodna staurosporyny stanowi związek o wzorze I, w którym każde m i n oznacza 0, a R 3 i R 4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niepodstawiony lub mono- lub di- podstawiony C 1 -C 7 -alkil, zwłaszcza monopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród rodników karboksylowych; C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; i cyjano; lub R 4 oznacza wodór lub -CH 3, a R 3 oznacza acyl o podwzorze R 0 -CO, w którym R 0 oznacza C 1 -C 7 -alkil; amino-c 1 -C 7 -alkil, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez C 1 -C 7 -alkoksykarbonyl; tetrahydropiranyloksylo-c 1 -C 7 -alkil; fenyl; imidazolilo-c 1 -C 7 -alkoksyfenyl; karboksyfenyl; C 1 -C 7 -alkoksykarbonylofenyl, fluoro-c 1 -C 7 -alkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl, pirolidyno-c 1 -C 7 - -alkilofenyl; piperazyno-c 1 -C 7 -alkilofenyl; (4-C 1 -C 7 -alkilopiperazinometylo)fenyl; morfolino-c 1 -C 7 -alkilfenyl, piperazynokarbonylofenyl; lub (4-C 1 -C 7 -alkilopiperazyno)fenyi; lub oznacza acyl mający podwzór R 0 -O-CO-, w którym R 0 oznacza C 1 -C 7 -alkil; lub oznacza acyl o podwzorze R 0 HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R 0 posiada następujące znaczenie: morfolinoc 1 -C 7 -alkil, fenyl, C 1 -C 7 alkoksyfenyl, karboksyfenyl lub C 1 -C 7 alkoksykarbonylofenyl lub R 3 oznacza C 1 -C 7 -alkilofenylosulfonyl, zwłaszcza 4-toluenosulfonyl; R 5 oznacza wodór lub C 1 -C 7 -alkil, X oznacza 2 atomy wodoru lub tlen; Z oznacza metyl lub wodór; lub jej soli, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczce i zespołom mielodysplastycznym. Szczególnie pochodne staurosporyny stosuje się do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13- -heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1h,9h-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j]- [1,7]benzodiazonin-11-ilo]-metylobenzamidu o wzorze (VII)

5 PL B1 5 lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym. Szczególnie pochodną staurosporyny o wzorze (VII) stosuje się do leczenia ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek, zawierający N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H- -diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-n-metylobenzamid o wzorze VII. Przedmiotem wynalazku jest również zestaw farmaceutyczny, zawierający lek, materiał do pakowania i instrukcję, zawierający N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-heksahydro-10-metoksy-9-metylo-1-okso-9,13-epoksy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-ilo]-N-metylobenzo-amid o wzorze VII lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól zawartą w tym zestawie, przy czym instrukcja wskazuje, że związek o wzorze VII lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól ma być podawana ssakom chorym na białaczkę lub zepół mielodysplastyczny w ilości od 100 mg do 300 mg, korzystnie 220 do 230 mg, najkorzystniej 225 mg, zgodnie ze specyficznym reżim em dawkowania w celu zahamowania rozwoju białaczki lub zespołu mielodysplastycznego. W szczególnym przypadku instrukcja wskazuje, że związek o wzorze VII jest podawany trzy razy dziennie w całkowitej dawce 220 do 230 mg, korzystnie 225 mg dziennie i korzystnie w dawce 70 do 80 mg, najkorzystniej 75 mg na pojedyncze podanie do leczenia białaczek, szczególnie ostrej białaczki mieloblastycznej i zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka. Pochodne staurosporyny, których zastosowanie jest przedmiotem wynalazku zostały wybrane z grupy związków o wzorach A, B, C, D przedstawionych poniżej:

6 6 PL B1 gdzie R 1 i R 2 oznaczają, niezależnie od siebie, niepodstawiony lub podstawiony alkil, wodór, chlorowiec, hydroksyl, eteryfikowany lub estryfikowany hydroksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, grupę cyjankową, nitrową, merkapto, podstawioną grupę merkapto, karboksyl, estryfikowany karboksyl, karbamoil, N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, grupę sulfonową, podstawiony sulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl; n i m oznaczają, niezależnie od siebie, liczbę od 0 do 4, włącznie z 0 i 4; R 5 oznacza wodór, rodnik alifatyczny, karbocykliczny lub karbocykliczno-alifatyczny posiadający do 29 atomów węgla w każdym przypadku lub rodnik heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyczny posiadający do 20 atomów węgla w każdym przypadku i w każdym przypadku do 9 heteroatomów lub acyl posiadający do 30 atomów węgla; X oznacza 2 atomy wodoru; 1 atom wodoru i hydroksyl; O lub wodór i niższy alkoksyl; Q i Q' oznaczają, niezależnie, farmaceutycznie akceptowalną organiczną strukturę lub wodór, chlorowiec, hydroksyl, eteryfikowany lub estryfikowany hydroksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, grupę cyjankową, nitrową, merkapto, podstawioną grupę merkapto, karboksyl, karbamoil, N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, grupę sulfonową, podstawiony sulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl; lub ich soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól, lub ich pochodnych, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób przebiegających z zaburzoną regulacją aktywności receptora kinazy tyrozyny FLT3. Stosowane tutaj określenie struktura organiczna oznacza farmakologicznie akceptowalną organiczną strukturę chemiczną, taką jak (lecz nie ograniczoną do) rodnik węglowodorowy lub rodnik acylowy Ac, które to rodniki korzystnie posiadają maksymalnie 30 atomów węgla. Rodnik węglowodorowy jest acyklicznym (alifatycznym), karbocyklicznym lub karbocyklicznym- -acyklicznym rodnikiem węglowodorowym posiadającym maksymalną całkowitą liczbę atomów węgla wynoszącą korzystnie 30 a w szczególności 18, które mogą być nasycone lub nienasycone, niepodstawione lub podstawione. Może również zawierać, zamiast jednego, dwóch lub większej liczby atomów węgla, takie same lub różne heteroatomy, takie, jak w szczególności tlen, siarka i azot w ugrupowaniu acyklicznym i/lub cyklicznym; w ostatnim przypadku określany jest jako rodnik heterocykliczny (rodnik heterocyklilowy) lub rodnik heterocykliczno-acykliczny. Nienasycone rodniki to rodniki, które zawierają jedno lub większą liczbę wiązań wielokrotnych (wiązań podwójnych i/lub potrójnych), w szczególności skoniugowanych i/lub izolowanych. Określenie rodniki cykliczne również obejmuje rodniki aromatyczne, na przykład rodniki, w których co najmniej jeden 6-członowy pierścień karbocykliczny lub jeden 5- do 8-członowego pierścień heterocykliczny zawiera maksymalną liczbę nieskumulowanych podwójnych wiązań. Rodniki karbocykliczne, w których co najmniej jeden pierścień jest w formie 6-czlonowego pierścienia aromatycznego (inaczej mówiąc, pierścienia benzenowego) są określane jako rodniki arylowe. Acykliczny niepodstawiony rodnik węglowodorowy jest w szczególności prostym lub rozgałęzionym niższym rodnikiem alkilowym, niższym rodnikiem alkenylowym, niższym rodnikiem alkadienylowym lub niższym rodnikiem alkinylowym. W odpowiednich nienasyconych rodnikach, podwójne wiązanie jest umieszczone w szczególności w pozycji dalszej niż pozycja alfa w stosunku do atomu, na którym zlokailozowany jest rodnik. Karbocykliczny rodnik węglowodorowy jest w szczególności jedno, dwu- lub policyklicznym rodnikiem cykloalkilowym, cykloalkenylowym lub cykloalkadienylowym lub odpowiednim rodnikiem arylowym. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, w szczególności 12 atomów węgla w pierścieniu i posiadające pierścień 3- do 8-członowy, korzystnie 5- do 7-członowy, w szczególności zaś 6-członowy; mogą one także posiadać jeden lub większą liczbę, na przykład dwa rodniki acykliczne,

7 PL B1 7 na przykład wymienione wyżej i w szczególności niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki karbocykliczne. Rodniki karbocykliczno-acykliczne są rodnikami, w których rodnik acykliczny, w szczególności zaś rodnik posiadający maksimum 10, korzystnie maksimum 6 atomów węgla taki, jak w szczególności metyl, etyl lub winyl, posiada jeden lub więcej rodników karbocyklicznych, opcjonalnie aromatycznych, zdefiniowanych wyżej. Zwraca się uwagę szczególnie na niższe rodniki alkilowe podstawione grupą cykloalkilową i niższe rodniki aryloalkilowe, jak również na ich analogi nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu, które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu. Wiązania pomiędzy acyklicznymi (alifatycznymi) lub karbocyklicznymi rodnikami mogą być wybrane spośród (lecz nie ograniczone do), prostego lub rozgałęzionego niższego rodnika alkilowego, niższego rodnika alkenylowego, niższego rodnika alkadienylowego lub niższego rodnika alkinylowego, eteryfikowanego lub estryfikowanego hydroksylu, grupy aminowej, -O-, -S-, karbonylu, karbonylodioksylu, -NO-, -SO-, jedno- lub dwupodstawionej grupy aminowej, grupy cyjankowej, nitrowej, merkapto, podstawionej grupy merkapto, karboksylu, estryfikowanego karboksylu, karbamoilu, N-jedno- lub N,N- -dwupodstawionego karbamoilu, grupy sulfonowej, podstawionego sulfonylu, aminosulfonylu lub N-jedno lub N,N-dwupodstawionego aminosulfonylu. Ogólne terminy i definicje stosowane mają powyżej i poniżej następujące znaczenia: Przedrostek niższy oznacza, że związany z nim rodnik korzystnie posiada maksymalnie do 7 atomów węgla włącznie, w szczególności maksimalnie do 4 atomów węgla włącznie. Niższy alkil oznacza w szczególności metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, jak również pentyl, heksyl lub heptyl. Niepodstawiony lub podstawiony alkil oznacza korzystnie alkil C 1 -C 20, w szczególności niższy alkil, typowo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony szczególnie przez chlorowiec taki, jak fluor, chlor, brom lub jod, aryl C 6 -C 14 taki, jak fenyl lub naftyl, hydroksyl, eteryfikowany hydroksyl, taki jak niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl lub fenoksyl, estryfikowany hydroksyl, taki jak niższy alkanoiloksyl lub benzyloksyl, grupę aminową, jedno- lub dwupodstawioną grupę aminową, taką jak niższa grupa alkiloaminowa, niższa grupa alkanoiloaminowa, niższa grupa fenyloalkiloaminowa, niższa grupa N,N-dialkiloaminowa, niższa grupa N,N,-di(fenylalkilo)aminowa, grupa cyjankowa, merkapto, podstawiona grupa merkapto, taka jak niższa grupa alkilotio, karboksyl, estryfikowany karboksyl, taki jak niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, N-jedno lub N,N-dwupodstawiony karbamoil, taki jak niższy N-alkilokarbamoil lub niższy N,N-dwualkilokarbamoil, grupę sulfonową, podstawioną grupę sulfonową, taką jak niższy alkanosulfonyl lub niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl lub N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl, taki jak niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dwualkiloaminosulfonyl. Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, w szczególności zaś fluor lub chlor. Eteryfikowany hydroksyl oznacza w szczególności niższy alkoksyl, aryloksyl C 6 -C 14, taki jak fenyloksyl lub niższy C 6 -C 14 -aryloalkoksyl, taki jak benzyloksyl. Estryfikowany hydroksyl oznacza korzystnie niższy alkanoiloksyl lub C 6 -C 14 -arylokarbonyloksyl, taki jak benzoiloksyl. Jedno- lub dwupodstawiona grupa aminowa w szczególności oznacza grupę aminową jednopodstawioną lub dwupodstawioną przez niższy alkil, aryl C 6 -C 14, niższy C 6 -C 14 -aryloalkil, niższy alkanoil lub C 6 -C 12 -arylokarbonyl. Podstawiona grupa merkapto w szczególności oznacza niższą grupę alkilotio lub C 6 -C 14 -arylotio, niższą grupę C 6 -C 14 -aryloalkilotio, niższą grupę alkanoilotio lub niższą grupę C 6 -C 14 -aryloalkanoilotio. Estryfikowany karboksyl w szczególności oznacza niższy alkoksykarbonyl, niższy C 6 -C 14 -aryloalkoksykarbonyl lub C 6 -C 14 -aryloksykarbonyl. N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony karbamoil w szczególności oznacza karbamoil N-jednopodstawiony lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, C 6 -C 14 -aryl lub niższy C 6 -C 14 -aryloalkil. Podstawiony sulfonyl w szczególności oznacza C 6 -C 14 -arylosulfonyl, taki jak toluenosulfonyl, niższy C 6 -C 14 -aryloalkanosulfonyl lub niższy alkanosulfonyl. N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony aminosulfonyl w szczególności oznacza aminosulfonyl N-jednopodstawiony lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C 6 -C 14 lub niższy C 6 -C 14 -aryloalkil. Aryl C 6 -C 14 jest rodnikiem arylowym posiadającym 6 do 14 atomów węgla w układzie pierścieniowym, takim jak fenyl, naftyl, fluorenyl lub indenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony w szczególności przez fluorowiec, taki jak fluor, chlor, brom lub jod, fenyl lub naftyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenyloksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę alkanoiloaminową, niższą grupę fenyloalkiloaminową, niższą grupę N,N-dwu-

8 8 PL B1 alkiloaminową, niższą grupę N,N,-dwu(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjankową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dwualkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dwualkiloaminosulfonyl. Indeksy n i m w każdym przypadku oznaczają korzystnie 1, 2 lub w szczególności 0. Generalnie, szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w których n i m oznaczają w każdym przypadku 0 (zero). Alifatyczny rodnik węglowodanowy posiadający do 29 atomów węgla R 3, R 4, R 8 lub R 10, który jest podstawiony przez acykliczne podstawniki i korzystnie posiada maksymalnie 18, w szczególności maksymalnie 12 i z zasady nie więcej niż 7 atomów węgla, może być nasycony lub nienasycony i w szczególności oznacza niepodstawiony niższy rodnik alkilowy lub posiadający prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnik alkilowy, niższy rodnik alkenylowy, niższy rodnik alkadienylowy lub niższy rodnik alkinylowy podstawiony przez podstawniki acykliczne. Niższy alkyl jest na przykład metylem, etylem, n-propylem, izopropylem, n-butylem, izobutylem, sec-butylem lub tert-butylem i również n-pentylem, izopentylem, n-heksylem, izoheksylem i n-heptylem; niższy alkenyl jest na przykład allilem, propenylem, izopropenylem, 2- lub 3-metallilem i 2- lub 3-butenylem; niższy alkadienyl jest na przykład 1-penta- -2,4-dienylem; niższy alkinyl jest na przykład propargilem lub 2-butynylem. W odpowiednich nianasyconych rodnikach podwójne wiązanie w szczególności umiejscowione jest w pozycji dalszej niż pozycja w odniesieniu do atomu, na którym zlokaliowany jest rodnik. Podstawniki w szczególności są rodnikami acylowymi zdefinowanymi poniżej jako podstawniki R 0, korzystnie wolnym lub estryfikowanym karboksylem, takim jak karboksyl lub niższy alkoksykarbonyl, grupa cyjankowa lub niższa grupa dwualkiloaminowa. Karbocykliczny lub karbocykliczno-alifatyczny rodnik R 3, R 4, R 8 lub R 10 posiadający do 29 atomów węgla w każdym przypadku w szczególności oznacza rodnik aromatyczny, cykloalifatyczny, cykloalifatyczno-alifatycznym lub aromatyczno-alifatyczny, który jest obecny w postaci niepodstawionej lub podstawionej przez rodniki określone poniżej jako podstawniki R 0. Rodnik aromatyczny (rodnik arylowy) R 3 lub R 4 najszczególniej oznacza fenyl, również naftyl, taki jak 1- lub 2-naftyl, bifenylil, takim jak w szczególności 4-bifenylil i również antryl, fluorenyl i azulenyl, jak również ich aromatycznymi analogami z jednym lub większą liczbą pierścieni nasyconych, który jest obecny w postaci niepodstawionej lub podstawionej przez rodniki określone poniżej jako podstawniki R 0. Korzystne rodniki aromatyczno- -alifatyczne są niższymi rodnikami aryloalkilowymi i niższymi rodnikami aryloalkenylowymi np. niższym rodnikiem fenylalkilowym lub niższym rodnikiem fenyloalkenylowym z końcowym rodnikiem fenylowym, takim jak na przykład benzyl, fenetyl, 1-,2-,3-fenylopropyl, dwufenylometyl (benzhydryl), trityl i cynamyl, jak również 1- lub 2-naftylometyl. Spośród rodników arylowych posiadających rodniki acykliczne, takie jak niższy alkil, zwraca się szczególną uwagę na rodniki o-, m- i p-tolilowe i ksylilowe z różnie usytuowanymi rodnikami metylowymi. Cykloalifatyczny rodnik R 3, R 4, R 8 lub R 10 posiadający do 29 atomów węgla w szczególności oznacza podstawiony lub korzystnie niepodstawiony jedno-, dwu- lub policykliczny rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub cykloalkadienylowy. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, a w szczególności 12 pierścieniowych atomów węgla i 3- do 8-, korzystnie 5- do 7-, a w szczególności 6-członowe pierścienie, które również mogą zawierać jeden lub większą liczbę, na przykład dwa alifatyczne rodniki węglowodorowe, na przykład określone powyżej, w szczególności niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki cykloalifatyczne. Korzystne podstawniki są acyklicznymi podstawnikami nazwanymi poniżej R 0. Cykloalifatyczno-alifatyczny rodnik R 3, R 4, R 8 lub R 10 posiadający do 29 atomów węgla jest rodnikiem, w którym rodnik acykliczny, szczególnie rodnik posiadający maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, taki jak w szczególności metyl, etyl i winyl, posiada jeden lub więcej rodników cykloalifatycznych, jak zdefinowano powyżej. Szczególną uwagę zwraca się na niższe rodniki cykloalkiloalkilowe, jak również na ich analogi, które są nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu, lecz nie są aromatyczne i które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu. Korzystne podstawniki są podstawnikami acyklicznymi nazwanymi poniżej R 0. Heterocykliczne rodniki R 3, R 4, R 8 lub R 10 posiadające do 20 atomów węgla każdy i do 9 heteroatomów każdy w szczególności oznaczają monocykliczne, lecz również dwu- lub policykliczne rodniki aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetrazacykliczne o charakterze aromatycznym, jak również odpowiednie rodniki heterocykliczne tego typu, które są częściowo lub w szczególności - całkowicie nasycone, przy czym te rodniki, jeżeli to konieczne, mogą posiadać dalsze rodniki acykliczne, karbocykliczne lub heterocykliczne i/lub jedno-, dwu- lub wielopodstawione przez grupy funkcjonalne, korzystnie grupy nazwane powyżej jako podstawniki alifatycznych rodników węglowodorowych.

9 PL B1 9 Najszczególniej oznaczają one niepodstawione lub podstawione rodniki monocykliczne z atomem azotu, tlenu lub siarki, jak na przykład 2-piryl lub 3-piryl, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl i również tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl; analogiczne dwucykliczne rodniki z tlenem, siarką lub azotem to, na przykład indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl lub benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; korzystne monocykliczne i bicykliczne rodniki z kilkoma heteroatomami to, na przykład, imidazolil, typowo 2- lub 4-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izooksazolil, typowo 3-izooksazolil lub tiazolil, typowo 2-tiazolil i benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-benzoksazolil lub chinazolil, typowo 2-chinazolil. Mogą być również brane pod uwagę odpowiednie częściowo, lub w szczególności, całkowicie nasycone analogiczne rodniki, takie jak 2-tetrahydrofuryl, 2- lub 3- pirolidynyl, 2-, 3- lub 4-piperydyl i również 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl i rodnik N-monolub niższy N,N-dwuaIkilo-2-pieperazynylowy. Te rodniki mogą również posiadać jeden lub więcej rodników acyklicznych, karbocyklicznych lub heterocyklicznych, w szczególności rodniki wspomniane wyżej. Wolna wartościowość heterocyklicznych rodników R 3 i R 4 musi wywodzić się z jednego z ich atomów węgla. Heterocyklil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub większą liczbę, korzystnie przez jeden lub dwa spośród podstawników nazwanych poniżej R 0. Heterocykliczno-alifatyczne rodniki R 3, R 4, R 8 lub R 10, w szczególności niższe rodniki alkilowe, w szczególności posiadające maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, na przykład wymienione wyżej, które posiadają jeden, dwa lub więcej rodników heterocyklicznych, na przykład wymienione w poprzednim akapicie, pierścień heterocykliczny możliwie połączony z łańcuchem alifatycznym również przez jeden z jego atomów azotu. Korzystny heterocykliczno-alifatyczny rodnik R 1 oznacza, na przykład, imidazol-1-ilometyl, 4-metylopiperazyn-1-ilometyl, piperazyn-1-ylometyl, 2-(morfolin-4 ylo)etyl i również piryd-3-ylometyl. Heterocyklil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej, korzystnie jeden lub dwa, spośród podstawników nazwanych niżej R 0. Heteroalifatyczny rodnik R 3, R 4, R 8 lub R 10 posiadający do 20 atomów węgla każdy i do 10 heteroatomów każdy oznacza rodnik alifatyczny, który zamiast jednego, dwóch lub więcej atomów węgla, zawiera identyczne lub różne heteroatomy, takie jak w szczególności tlen, siarka i azot. Szczególnie korzystny układ heteroalifatycznego rodnika R 1 przybiera postać rodników oksa-alkilowych, w których jeden lub więcej atomów węgla jest zastąpionych w korzystnie liniowym alkilu przez atomy tlenu, korzystnie oddzielone od siebie przez kilka (szczególnie 2) atomy węgla tak, że tworzą one powtarzające się grupy, w razie konieczności wielokrotnie powtarzające się grupy (O-CH 2 -CH 2 -) q, w których q = 1 do 7. Szczególnie korzystny jako R 3, R 4, R 8 lub R 10 oprócz acylu, jest niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl; niższy alkoksykarbonyloalkil, szczególnie metoksykarbonylometyl lub 2-(tertbutoksykarbonylo)etyl; niższy karboksyalkil, szczególnie karboksymetyl lub 2-karboksyetyl lub niższy cyjanoalkil, szczególnie 2-cyjanoetyl. Rodnik acylowy R 3, R 4, R 6, R 7, R 8, R 9, lub R 10 posiadający do 30 atomów węgla pochodzi od kwasu karboksylowego, w razie konieczności zmodyfikowanego funkcjonalnie, oraz w razie konieczności zestryfikowany przy użyciu organicznego kwasu sulfonowego lub kwasu fosforowego, takiego jak kwas piro- lub ortofosforowy. Acyl określony Ac 1 i pochodzący z kwasu karboksylowego, w razie konieczności zmodyfikowany funkcjonalnie, ma w szczególności wzór Y-C(=W)-, w którym W oznacza tlen, siarkę lub imino i Y oznacza wodór, węglowodór R 0 posiadający do 29 atomów węgla, hydrokarbyloksy R 0 -O-, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, szczególnie grupę o wzorze R 0 HN- lub R 0 R 0 N- (w którym rodniki R 0 mogą być identyczne lub różnić się od siebie). Rodnik węglowodorowy R 0 jest acyklicznym (alifatycznym), karbocyklicznym lub karbocyklicznym-acyklicznym rodnikiem węglowodorowym posiadającym do 29 atomów węgla każdy, w szczególności do 18 i korzystnie do 12 atomów węgla i jest nasycony lub nienasycony, niepodstawiony lub podstawiony. Zamiast jednego, dwóch lub większej liczby atomów węgla może zawierać identyczne lub różne heteroatomy, w szczególności takie jak tlen, siarka, lub azot w części acyklicznej i/lub cyklicznej; w tym ostatnim przypadku określany jest jako rodnik heterocykliczny (rodnik heterocyklilowy) lub rodnik heterocykliczno-acykliczny. Nienasycone rodniki to te, które zawierają jeden lub większą liczbę wiązań wielokrotnych (wiązań podwójnych lub potrójnych), w szczególności skoniugowanych i/lub izolowanych. Określenie rodniki cykliczne obejmuje także aromatyczne i rodniki nie będące rodnikami aromatycznymi ze skoniugowanymi podwójnymi wiązaniami, na przykład te, w których co najmniej jeden karbocykliczny pierścień

10 10 PL B1 6-członowy lub 5- do 8-członowy zawiera maksymalną liczbę nieskumulowanych wiązań podwójnych. Rodniki karbocykliczne, w których obecny jest co najmniej jeden pierścień jako 6-członowy pierścień aromatyczny (tj. pierścień benzenowy), są zdefiniowane jako rodniki arylowe. Acykliczny niepodstawiony rodnik węglowodorowy R 0 w szczególności prosty lub rozgałęziony niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik alkenylowy, niższy rodnik alkadienylowy lub niższy rodnik alkinylowy. Niższy alkil R 0 oznacza na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl i również n-pentyl, izopentyl, n-heksyl, izoheksyl i n-heptyl; niższy alkenyl oznacza na przykład allil, propenyl, izopropenyl, 2- lub 3-metallil i 2- lub 3-butenyl; niższy alkadienyl oznacza na przykład 1-penta-2,4-dienyl; niższy alkinyl oznacza na przykład propargil lub 2-butynyl. W odpowiednich rodnikach nienasyconych podwójne wiązanie w szczególności umiejscowione jest w pozycji dalszej niż pozycja a w stosunku do atomu, na którym zlokalizowany jest rodnik. Karbocykliczny rodnik węglowodorowy R 0 w szczególności oznacza mono-, dwu- lub policykliczny rodnik cykloalkenylowy lub cykloalkadienylowy lub odpowiedni rodnik arylowy. Korzystne są rodniki posiadające maksymalnie 14, w szczególności 12 pierścieniowych atomów węgla i 3- do 8-, korzystnie 5- do 7- i najszczególniej 6-członowe pierścienie, które mogą również posiadać jeden lub więcej, na przykład dwa, rodniki acykliczne, na przykład wymienione wyżej, szczególnie niższe rodniki alkilowe lub inne rodniki karbocykliczne. Rodniki karbocykliczno-acykhczne to te, w których rodnik acykliczny, szczególnie rodnik posiadający maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomy węgla, takie jak, szczególnie, metyl, etyl i winyl posiada jeden lub większą liczbę rodników karbocyklicznych, a w razie konieczności aromatycznych, według powyższej definicji. Szczególnie zwraca się uwagę na niższe rodniki cykloalkilowe i niższe rodniki aryloalkilowe, jak również na ich analogi, które są nienasycone w pierścieniu i/lub łańcuchu i które posiadają pierścień przy końcowym atomie węgla w łańcuchu. Cykloalikl R 0 posiada w szczególności od 3 do i włącznie z 10 atomami węgla i jest to, na przykład, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cyklooktyl, jak również bicyklo[2,2,2]oktyl, 2-bicyklo[2,2,1]heptyl i adamantyl, które mogą również być podstawione przez 1,2 lub większą liczbę, na przykład, niższych rodników alkilowych, w szczególności rodników metylowych; cykloalkenyl jest na przykład jednym z monocyklicznych rodników cykloalkilowych już wymienionych, który posiada podwójne wiązanie w pozycji 1-, 2- lub 3. Niższy cykloalkiloalkil lub niższy cykloalkenyl jest to na przykład -metyl, -1, lub -2-etyl, -1 lub -2-winyl lub -3-propyl lub -allil podstawiony przez jeden z wyżej wymienionych rodników cykloalkilowych, przy czym korzystne są te podstawione przy końcu liniowego lańucha. Rodnik arylowy R 0 to w szczególności fenyl, również naftyl, taki jak 1- lub 2-naftyl, bifenylil, taki jak, szczególnie, 4-bifenylil i również antryl, fluorenyl i azulenyl, jak również ich aromatyczne analogi z jednym lub większą liczbą pierścieni nasyconych. Korzystne niższe rodniki arylalkilowe i niższe rodniki aryloalkenylowe to, na przykład, niższy rodnik fenyloalkilowy lub niższy rodnik fenyloalkenylowy z końcowym rodnikiem fenylowym, taki jak na przykład benzyl, fenetyl, 1-, 2- lub 3-fenylopropyl, dwufenylometyl (benzhydryl), trityl, cynnamyl i również 1- lub 2-naftylometyl. Aryl może być niepodstawiony lub podstawiony. Rodniki heterocykliczne, włącznie z rodnikami heterocykliczno-acyklicznymi, są w szczególności rodnikami monocyklicznymi, lecz również dwu- i policyklicznymi aza-, tiaoksa-, tiaza-, oksaza-, diaza-, triaza- lub tetrazacyklicznymi rodnikami o charakterze aromatycznym, jak również odpowiednimi rodnikami heterocyklicznymi tego typu, które są częściowo lub w szczególności całkowicie nasycone; w razie konieczności, na przykład jak w przypadku wyżej wymienionych rodników karbocyklicznych lub arylowych, te rodniki mogą posiadać dalsze acykliczne, karbocykliczne lub heterocykliczne rodniki i/lub mogą być jedno-, dwu- lub wielopodstawione przez grupy funkcyjne. Część acykliczna w rodnikach heterocykliczno-acyklicznych posiada na przykład znaczenie określone dla odpowiednich rodników karbocykliczno-acyklicznych. W szczególności są one niepodstawionymi lub podstawionymi rodnikami monocyklicznymi z atomem azotu, tlenu lub siarki, takimi jak 2-azyrydynyl i w szczególności szczególnie rodnikami aromatycznymi tego typu, takimi jak pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl i również tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl; analogiczne rodniki dwucykliczne z atomem tlenu, siarki lub azotu to, na przykład, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl lub benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; korzystne monocykliczne i bicykhczne rodniki z kilkoma heteroatomami to, na przykład imidazolil, typowo 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izooksazolil, typowo 3-izooksazolil lub tiazolil, typowo 2-tiazolil i benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil,

11 PL B1 11 benzoksazolil, typowo 2-benzoksazolil lub chinazolil, typowo 2-chinazolil. Odpowiednie mogą również być brane pod uwagę częściowo lub, w szczególności, całkowicie nasycone analogiczne rodniki, takie jak rodnik 2-tetrahydrofurylowy, 4-tetrahydrofurylowy, 2- lub 3-pirolildylowy, 2-, 3- lub 4-piperydylowy i również 2- lub 3-morfolinylowy, 2- lub 3-tiomorfolinylowy, 2-piperazynylowy i N,N'-bi-niższy alkil-2-piperazynylowy. Te rodniki mogą również posiadać jeden lub więcej rodników acyklicznych, karbocyklicznych lub heterocyklicznych, szczególnie rodniki wymienione wyżej. Rodniki heterocykliczno-acykliczne pochodzą w szczególności od rodników acyklicznych z maksymalnie 7, korzystnie maksymalnie 4 atomami węgla, na przykład rodniki wymienione wyżej i mogą posiadać jeden, dwa lub większą liczbę rodników heterocyklicznych, na przykład rodniki wymienione wyżej, pierścień jest możliwie połączony z łańcuchem alifatycznym także przez jeden z jego atomów azotu. Węglowodór (włącznie z heterocyklilem) może być podstawiony przez jeden, dwa lub większą liczbę identycznych lub różnych podstawników (grup funkcyjnych); pod uwagę może być brany jeden lub większa liczba z następujących podstawników: niższy alkil, wolne, eteryfikowane i estryfikowane grupy hydroksylowe; grupy karboksylowe i estryfikowane grupy karboksylowe; grupy merkapto i niższe grupy alkilotio oraz, w razie konieczności, podstawione grupy fenylotio; atomy chlorowców, typowo chlor i fluor, lecz również brom i jod; niższe grupy fluorowcoalkilowe; grupy okso, które są obecne w postaci formylu (tj. grupy aldehydowe) i grupy ketonowe, również jako odpowiednie acetale lub ketale; grupy azydowe; grupy nitrowe; grupy cyjanowe; pierwszorzędowe, drugorzędowe i korzystnie trzeciorzędowe grupy aminowe, niższe grupy aminoalkilowe, mono- lub dwupodstawione niższe grupy alkilowe, pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe zabezpieczone przez typowe grupy zabezpieczające (szczególnie niższy alkoksykarbonyl, typowo tertbutoksykarbonyl), niższe grupy alkilenodioksylowe i również wolne lub funkcyjnie zmodyfikowane grupy sulfonowe, typowo sulfamoilowe lub grupy sulfonowe obecne w wolnej postaci lub jako sole. Rodnik węglowodorowy może również zawierać karbamoil, grupy ureido lub guanidynowe, które są wolne lub które posiadają jeden lub dwa podstawniki i grupy cyjanowe. Powyższe zastosowanie słowa grupy oznacza również indywidualną grupę. Niższy fluorowcoalkil zawiera korzystnie 1 do 3 atomów chlorowca; korzystny jest trifluorometyl lub chlorometyl. Eteryfikowana grupa hydroksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest, na przykład, niższą grupą alkoksylową, typowo grupą metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową, butoksylową i tert-butoksylową, która może być również podstawiona, w szczególności przez (i) heterocyklil, gdzie heterocyklil może posiadać korzystnie 4 do 12 atomów pierścieniowych, może być nienasycony lub częściowo lub całkowicie nasycony, jest mono- lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki, i w szczególności jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem i również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem na przykład 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chmolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chromenylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3-benzotienylem; imidazolilem, typowo 1- lub 2-imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izoksazolilem typowo 3-oksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazoilem, typowo 2-benzimidazoilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem, 2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-morfolinylem, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższy N,N'-bialkilo-2-piperazynylem i również przez (ii) atomy chlorowca, na przykład mono-, dwu- lub wielopodstawiony, szczególnie w pozycji 2, jak w rodniku 2,2,2-trichloroetoksy, 2-chloroetoksy lub 2-jodoetoksy lub (iii) przez rodniki hydroksylowe lub (iv) niższe alkoksylowe, każdy korzystnie jednopodstawiony, szczególnie w pozycji 2, jak w rodniku 2-metoksyetoksy. Takie eteryfikowane grupy hydroksylowe są również niepodstawionymi lub podstawionymi rodnikami fenoksy i niższymi rodnikami fenylalkoksylowymi, takimi jak, w szczególności, benzyloksy, benzhydryloksy i trifenylometoksy (trityloksy), jak również rodniki heterocykliloksy, gdzie heterocyklil może mieć korzystnie 4 do 12 atomów pierścieniowych, może być nienasycony lub częściowo lub całkowicie nasycony, jest mono- lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki i w szczególności jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem i również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem, typowo 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chinolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chro-menylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3 benzotienylem; imidazolilem, typowo 1- lub 2-

12 12 PL B1 imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izooksazolilem, typo-wo 3-izooksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazolilem, typowo 2- benzimidazolilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem, 2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-morfolinylem, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższym N,N'-bialkilo-2-pipera-zynylem; tak jak, w szczególności 2- lub 4-tetrahydropiranyloksylem. Eteryfikowane grupy hydroksylowe w tym kontekście obejmują sylilowane grupy hydroksylowe, typowo na przykład niższy trialkilosyliloksyl, typowo trimetylosyliloksyl i dimetylo-tert-butylosyliloksyl lub niższy fenyldialkilosyliloksyl i niższy alkilodifenylosyliloksyl. Estryfikowana grupa hydroksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest, na przykład, niższym alkanoiloksylem. Grupa karboksylowa obecna w węglowodorze jako podstawnik jest grupą, w której atom wodoru jest zastąpiony przez jeden z rodników wodorowych określonych powyżej, korzystnie niższym rodnikiem alkilowym lub niższym rodnikiem fenyloalkilowym; przykładem estryfikowanej grupy karboksylowej jest niższy alkoksykarbonyl lub niższy fenyloalkoksykarbonyl podstawiony w razie konieczności w części fenylowej, w szczególności grupą metoksy, etoksy, tert-butoksy i benzollokarbonylową, jak również laktonizowaną grupą karboksylową. Pierwszorzędowa grupa aminowa NH 2 jako podstawnik węglowodorów może być również obecna w postaci zabezpieczonej przez typowe grupy zabezpieczające. Drugorzędowa grupa aminowa posiada, zamiast jedengo lub dwóch atomów wodoru, rodnik węglowodorowy, korzystnie nie podstawiony, typowo jeden z rodników wymienionych wyżej, szczególnie niższy alkil i może również być obecna w postaci zabezpieczonej. Trzeciorzędowa grupa aminowa obecna w węglowodorze jako podstawnik posiada 2 różne lub, korzystnie, identyczne rodniki węglowodorowe (włącznie z rodnikami heterocyklicznymi), takie jak niepodstawione rodniki węglowodorowe wymienione wyżej, a szczególnie niższy alkil. Korzystną grupą aminową jest grupa o wzorze R 11 (R 12 )N-, w którym R 11 i R 12 oznaczają niezależnie w każdyin przypadku wodór, niepodstawiony węglowodór acykliczny C 1 -C 7 (taki jak szczególnie alkil C 1 -C 4 lub alkenyl C 2 -C 4 ) lub monocykliczny aryl, aralkil, lub aralkenyl, podstawiony w razie konieczności przez alkil C 1 -C 4, alkoksyl C 1 -C 4, fluorowiec i/lub grupę nitrową i posiadający maksymalnie 10 atomów węgla, gdzie rodniki zawierające węgiel mogą być połączone przez wiązanie węgiel-węgiel lub poprzez atom tlenu, atom siarki lub atom azotu podstawiony w razie konieczności przez węglowodór. W takim przypadku tworzą one zawierający azot pierścień heterocykliczny z atomem azotu grupy aminowej. Następujące grupy są szczególnie korzystnymi przykładami dwupodstawionych grup aminowych: niższa grupa dialkiloaminowa, typowo dimetyloaminowa lub dietyloaminowa, pirolidynowa, imidazo-1-ilowa, piperydynowa, niższa grupa 4-alkilopiperazynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa i piperazynowa lub 4-metylopiperazynowa, jak również dimetyloaminowa i dibenzyloaminowa podstawione w razie konieczności, w szczególności w części fenylowej, na przykład przez niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, fluorowiec i/lub grupę nitrową; spośród zabezpieczonych grup szczególnie niższej grupy alkoksykarbonyloaminowej, typowo tert-butoksykarbonyloaminowej, niższej grupy fenyloalkoksykarbonyloaminowej, typowo 4-metoksybenzyloksykarbonyloaminowej i 9-fluorenylometoksykarbonyloaminowej. Niższa grupa aminoalkilowa jest w szczególności podstawiona w pozycji 1 łańcucha niższego alkilu przez grupą aminową i w szczególności jest aminometylem. Jedno- lub dwupodstawiona niższa grupa aminoalkilowa jest niższą grupą aminoalkilową podstawioną przez jeden lub dwa rodniki, podczas gdy niższa grupa aminoalkilowa jest w szczególności podstawiona przez grupę aminową w pozycji 1 łańcucha niższego alkilu i jest w szczególności aminometylem; podstawniki aminowe tutaj są korzystnie (jeżeli 2 podstawniki są obecne w odpowiedniej grupie aminowej niezależnie od siebie) wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, jak szczególnie metyl, etyl lub n-propyl, niższy hydroksyloalkil, typowo 2-hydroksyetyl, cykloalkil C 3 -C 8, szczególnie cykloheksyl, niższy aminoalkil, typowo 3-aminopropyl lub 4-aminobutyl, niższy N-mono- lub N,N-dialkiloaminoalkil, typowo 3-(N,N-dwumetyloamino)propyl, grupę aminową, niższą grupę N-mono- lub N,N-dwualkiloaminową lub niższą grupę N-mono lub N,N-dwu-(hydroksyalkilo)aminową. Dwupodstawiona niższa alkilamina jest również 5- lub 6-członowym, nasycoym lub nienasyconym heterocyklilem połączonym z niższym alkilem przez atom azotu (korzystnie w pozycji 1) i posiadającym 0 do 2, w szczególności 0 lub 1, innych heteroatomów wybranych spośród tlenu azotu i siarki, który jest niepodstawiony lub podstawiony, w szczególności przez jeden lub dwa rodniki z grupy

13 PL B1 13 zawierającej niższy alkil, typowo metyl i również grupę okso. Korzystna tutaj jest grupa pirolidynowa (1-pirolidynyl), piperydynowa (1-piperydynyl), piperazynowa (1-pieprazynyl), niższy 4-alkilopiperazynyl, typowo 4-metylopiperazynyl, grupa imidazolinowa (1-imidazolil), morfolinowa (morfolinyl) lub również tiomorfolinowa, S-okso-tiomorfolinowa lub S,S-dioksotiomorfolinowa. Niższy alkilenodioksy jest szczególnie metylenodioksy. Grupa karbamoilowa posiadająca jeden lub dwa podstawniki jest szczególnie aminokarbonylo(karbamoilem), który jest podstawiony przez jeden lub dwa rodniki przy azocie; podstawniki aminowe tutaj są korzystnie (jeżeli 2 podstawniki są obecne w odpowiedniej grupie aminowej niezależnie od siebie) z grupy zawierające niższy alkil, jak w szczególności metyl, etyl lub n-propyl, niższy hydroksyalkil, typowo 2-hydroksyetyl, cykloalkil C 3 -C 6, szczególnie cykloheksyl, niższy aminoalkil, typowo 3-aminopropyl lub 4-aminobutyl, niższy N-mono- lub N,N-di(alkilo)aminoalkil, typowo 3-(N,N-dwumetyloamino)propyl, grupa aminowa, niższa grupa N-mono- lub N,N-dialkiloaminowa i niższa grupa N-mono- lub N,N-di(hydroksyalkilo)aminowa; dwupodstawiona grupa aminowa w aminokarbamoilu jest również 5- lub 6-członowym, nasyconym lub nienasyconym heterocyklilem z wiążącym atomem azotu i 0 do 2, w szczególności 0 lub 1, innymi heteroatomami wybranymi spośród tlenu, azotu i siarki, który jest niepodstawiony lub podstawiony, szczególnie przez jeden lub dwa rodniki z grupy zawierającej niższy alkil, typowo metyl i również grupę okso. Korzystna tutaj jest grupa pirolidynowa (1-pirolidynyl), piperydynowa (1-piperydynyl), piperazynowa (1-piperazynyl), niższa grupa 4-alkilopiperazynowa, typowo 4-metylopiperazynowa, imidazolinowa (1-imidazolil), morfolinowa (4-morfolinyl) lub również tiomorfolinowa, S-okso-tiomorfolinowa lub S,S,-dioksotiomorfolinowa. Acyl pochodzący od organicznego kwasu sulfonowego, który jest oznaczony Ac 2, jest szczególnie acylem o podwzorze R 0 -SO 2 -, w którym R 0 jest węglowodorem, jak zdefiniowano wyżej w znaczeniach ogólnych i specyficznych, w tym ostatnim jest tutaj szczególnie korzystny. Szczególnie korzystny jest niższy alkilofenylosulfonyl, szczególnie 4-toluenosulfonyl. Acyl pochodzący od kwasu fosforowego, estryfikowany w razie konieczności, który jest oznaczony Ac 3, jest szczególnie acylem o wzorze R 0 O(R 0 O)P(=O)-, w którym rodniki R 0 są, niezależnie od siebie, jak zdefiniowano w ogólnych i specyficznych oznaczeniach wskazanych wyżej. Ograniczone dane na temat podstawników wymienionych powyżej i poniżej należy uważać za korzystne. Korzystne związki są, na przykład, związkami, w których R 0 posiada następujące znaczenia: niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkil, w którym grupa aminowa jest niezabezpieczona lub jest zabezpieczona przez konwencjonalne grupy zabezpieczające grupę aminową szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie S-1-aminometyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl, niższy karboksyalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonyloalkil, typowo 2-(tert-butoksykarbonylo)etyl, niższy cyjanoalkil, typowo 2-cyjanoetyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetrahydropiranylo)oksymetyl, niższy morfolinoalkil, typowo 2-(morfolino)etyl, fenyl, niższy alkilofenyl, typowo 4-metylofenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazolilo)etylo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl lub 4-metoksyfenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, pirolidynofenyl, typowo 4-pirolidynofenyl, imidazol-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazolil-1-ilo)fenyl, piperazynofenyl, typowo 4-piperazynofenyl, (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl, morfolinofenyl, typowo 4-morfolinofenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy imidazol-1-iloalkilofenyl, typowo 4-(imidazolil-1-ilometylo)fenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilpiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl. Korzystnymi rodnikami acylowymi Ac 1 są rodniki acylowe kwasu karboksylowego, które są określone wzorem R 0 -CO-, w którym R 0 posiada jedno z powyższych ogólnych i korzystnych znaczeń rodnika węglowodorowego R 0. Szczególnie korzystne tutaj rodniki R 0 to niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez typowe grupy zabezpieczające grupę aminową, szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl, np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie S-1-amino-metyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)-etyl, niższy karboksyalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonylalkil, typowo

14 14 PL B1 2-(tert-butoksy-karbonylo)etyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetrahydropiranylo)oksymetyl, fenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazo-1-ilo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, imidazol-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilo)fenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilo-piperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylo-piperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl. Dalszy korzystny Acyl Ac 1 pochodzi od monoestrów kwasu węglowego i określony jest wzorem R 0 -O-CO-. Niższe rodniki alkilowe, szczególnie tert-butyl, są szczególnie korzystnymi rodnikami węglowodorowymi R 0 w tych pochodnych. Inny korzystny Acyl Ac 1 pochodzi od amidów kwasu węglowego (lub również kwasu tiowęglowego i określony jest wzorem R 0 HN-C(=W)- lub R 0 R 0 N-C(=W)-, w którym rodniki R 0 są, niezależnie od siebie, jak zdefiniowano wyżej i W oznacza siarkę, oraz w szczególności tlen. W szczególności korzystne są związki, w których Ac 1 oznacza rodnik o wzorze R 0 HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R 0 posiada jedno z następujących korzystnych znaczeń: niższy morfolinoalkyl, typowo 2-morfolinoetyl, fenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl lub 4-etoksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl lub niższy alkoksy-karbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl. Korzystnym acylem Ac 2 o wzorze R 0 -SO 2 -, w którym R 0 oznacza węglowodór, jak zdefiniowano w powyższych ogólnych i specyficznych oznaczeniach, jest alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl. Jeżeli p oznacza 0, atom azotu wiążący R 3 jest nienaładowany. Jeżeli p oznacza 1, wówczas R 4 musi również być obecny i atom azotu wiążący R 3 i R 4 (czwartorzędowy azot) jest naładowany dodatnio. Definicje alifatycznego, karbocyklicznego lub karbocykliczno-alifatycznego rodnika posiadającego do 29 atomów węgla każdy lub heterocyklicznego lub heterocykliczno-alifatycznego rodnika posiadającego do 20 atomów węgla każdy i do 9 heteroatomów każdy lub acylu posiadającego do 30 atomów węgla każdy korzystnie są zgodne z definicjami podanymi dla odpowiednich rodników R 3 i R 4. Szczególnie korzystny jest niższy alkil R 5, szczególnie metyl lub najkorzystniej wodór. Z oznacza w szczególności alkil, najkorzystniej metyl lub wodór. Jeżeli w pierścieniu A brakuje dwóch wiązań oznaczonych falistymi liniami, wówczas żadne podwójne wiązania (tetra-uwodornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla oznaczonymi we wzorze I liczbami 1, 2, 3 i 4, lecz obecne są jedynie pojedyncze wiązania, podczas gdy pierścień B jest aromatyczny (podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla oznaczonymi we wzorze I przez 8 i 9 oraz 10 i 11). Jeżeli w pierścieniu B brakuje dwóch wiązań zaznaczonych falistymi liniami, wówczas żadne podwójne wiązania (tetrauwdornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla scharakteryzowanymi we wzorze I przez liczby 8, 9, 10 i 11, lecz obecne są jedynie pojedyncze wiązania, podczas gdy pierścień A jest aromatyczny (podwójne wiązania pomiędzy atomami węgla scharakteryzowanymi we wzorze I przez 1 i 2 oraz 3 i 4. Jeżeli brakuje całkowitej liczby czterech wiązań oznaczonych falistymi liniami w pierścieniach A i B i są one zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru, wówcza żadne podwójne wiązania (oktauwodornione pochodne) nie są obecne pomiędzy atomami węgla o numerach 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 i 11 we wzorze I, lecz obecne są tylko pojedyncze wiązania. Z natury związki wskazane w niniejszym opisie mogą również być obecne w postaci farmaceutycznie tj. fizjologicznie akceptowalnych soli pod warunkiem, że zawierają grupy tworzące sole. Do izolacji i oczyszczania mogą również być użyte farmaceutycznie nieakceptowalne sole. Do zastosowania terapeutycznego używane są tylko farmaceutycznie akceptowalne sole i te sole są korzystne. Związki o wzorze I posiadające wolne grupy kwasowe, na przykład wolną grupę sulfonową, fosforylową lub karboksylową, mogą występować w formie soli, korzystnie jako fizjologicznie akceptowalna sól z tworzącym sól komponentem zasadowym. Mogą to być głównie sole metali lub sole amonowe, takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe lub sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi organicznymi aminami, szczególnie trzeciorzędowymi monoaminami i heterocyklicznymi zasadami, na przykład trietyloaminą, tri-(2-hydroksyetylo)aminą, N-etylopiperydyną lub N,N'-dimetylopiperazyną. Związki wskazane w niniejszym opisie posiadające charakter zasadowy mogą również występować jako sole addycyjne, szczególnie sole addycyjne z kwasami z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, lecz również jako sole czwartorzędowe. I tak, na przykład, związki, które posiadają grupę zasadową, taką jak grupa aminowa jako podstawnik mogą tworzyć sole addycyjne z powszechnymi kwasami. Odpowiednie kwasy to, na przykład, kwasy halogenowodorowe, jak kwas solny i kwas bro-

15 PL B1 15 mowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy lub kwas nadchlorowy lub alifatyczne, acykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, szczawiowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antralinowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenodisulfonowy, halobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, kwasy naftalenosulfonowe lub kwas sulfanilowy i również metionina, tryptofan, lizyna lub arginina, jak również kwas askorbinowy. W świetle bliskiego związku między związkami (szczególnie o wzorze I) w postaci wolnej i w postaci ich soli, włącznie z tymi solami, które mogą być użyte jako związki pośrednie, na przykład w oczyszczaniu lub idenyfikacji nowych związków i ich solwatami, jakiekoliwiek odniesienie powyżej i poniżej do wolnych związków należy rozumieć jako odniesienie również do odpowiednich soli i ich solwatów, na przykład wodzianów, jeżeli to właściwe i celowe. Związki o wzorze I, II, III, IV, V lub VI, szczególnie te, w których R 5 oznacza wodór, posiadają wartościowe właściwości farmakologiczne. W przypadku grup rodników lub związków związków wymienionych powyżej i poniżej, ogólne definicje mogą, o ile to właściwe i celowe, być zastąpione przez bardziej specyficzne definicje podane powyżej i poniżej. W szczególnym przypadku stosuje się związki o wzorach I, II, III, IV, V, VI, w których R 1 i R 2 niezależnie od siebie oznaczają niższy alkil, niższy alkil podstawiony przez fluorowiec, aryl C 6 -C 14, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenoksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę fenylalkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową, niższą grupę N,N-di-(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjanową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-di-alkiloaminosulfonyl; fluorowiec, niższy alkoksyl, aryloksyl C 6 -C 14, niższy C 6 -C 14 -aryloalkoksyl; niższy alkanoiloksyl; C 6 -C 14 -arylokarbonyloksyl; grupę aminową jednopodstawioną lub dwupodstawioną przez niższy alkil, aryl C 6 -C 14, niższy C 6 -C 14 -aryloalkil, niższy alkanoil lub C 6 -C 12 -arylokarbonyl; grupę cyjankową; nitrową; merkapto; niższą grupę alkilotio; grupę C 6 -C 14 -arylotio; niższą grupę C 6 -C 14 -aryloalkilotio; niższą grupę alkanoilotio; niższą grupę C 6 -C 14 -aryloalkanoilotio; karboksyl; niższy alkoksykarbonyl, niższy C 6 -C 14 -aryloalkoksykarbonyl; C 6 -C 14 -aryloksykarbonyl; karbamoil; kabamoil N-jedno-lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C 6 -C 14 lub niższy C 6 -C 14 -aryloalkil; grupę sulfonową; C 6 -C 14 -arylosulfonyl; niższy C 6 -C 14 -aryloalkanosulfonyl; niższy alkanosulfonyl lub aminosulfonyl N-jedno- lub N,N-dwupodstawiony przez niższy alkil, aryl C 5 -C 14 lub niższy C 6 -C 14 -aryloalkil, gdzie aryl C 6 -C 14 jest rodnikiem arylowym posiadającym 6 do 12 atomów węgla w układzie pierścieniowym, które mogą być niepodstawione lub podstawione przez fluorowiec, fenyl lub naftyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, fenyloksyl, niższy alkanoiloksyl, benzoiloksyl, grupę aminową, niższą grupę alkiloaminową, niższą grupę alkanoiloaminową niższą grupę fenyloalkiloaminową, niższą grupę N,N-dialkiloaminową, niższą grupę N,N-di(fenyloalkilo)aminową, grupę cyjanową, merkapto, niższą grupę alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy N-alkilokarbamoil, niższy N,N-dialkilokarbamoil, grupę sulfonową, niższy alkanosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, aminosulfonyl, niższy N-alkiloaminosulfonyl lub niższy N,N-dialkiloaminosulfonyl; n i m oznaczają, niezależnie od siebie, 0 lub 1 lub 2, korzystnie 0; R 3, R 4, R 8, R 10 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkadienyl, z których każdy jest niepodstawiony lub jednopodstawiony lub wielopodstawiony, korzystnie jednopodstawiony lub dwupodstawiony przez podstawnik niezależnie wybrany spośród niższego alkilu; hydroksylu; niższego alkoksylu, które mogą być niepodstawione lub jedno-, dwu- lub trójpodstawione przez (i) heterocyklil z 4 do 12 atomów pierścieniowych, który może być nienasycony, całkowicie nasycony lub częściowo nasycony, jest monocykliczny lub bicykliczny i może zawierać do trzech heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki i jest to w szczególności pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl lub w szerszym znaczeniu także tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chinolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl, benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; imidazolil, typowo 1- lub 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izoksazolil, typowo 3-izoksazolil, tiazolil, typowo 2-tiazolil, benzimidazolil, typowo 2-bezimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-benzoksa-

16 16 PL B1 zolil, chinazolil, typowo 2-chinazolil, 2-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydropiranyl, 1-, 2- lub 3-pirolidyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydyl, 1-, 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl lub niższy N,N-bis-alkilo-2-piperazynyl, (ii) przez fluorowiec, (iii) przez hydroksyl lub (iv) przez niższy alkoksyl; fenoksyl; niższy fenyloalkoksyl; heterocykliloksyl, gdzie heterocyklil to pirolil, na przykład 2-pirolil lub 3-pirolil, pirydyl, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyl lub w szerszym znaczeniu także tienyl, na przykład 2- lub 3-tienyl lub furyl, na przykład 2-furyl, indolil, typowo 2- lub 3-indolil, chinolil, typowo 2- lub 4-chiolil, izochinolil, typowo 3- lub 5-izochinolil, benzofuranyl, typowo 2-benzofuranyl, chromenyl, typowo 3-chromenyl, benzotienyl, typowo 2- lub 3-benzotienyl; imidazolil, typowo 1- lub 2-imidazolil, pirymidynyl, typowo 2- lub 4-pirymidynyl, oksazolil, typowo 2-oksazolil, izoksazolil, typowo 3-izoksa-zolil, tiazolil, typowo 2-tiazolil, benzimidazolil, typowo 2-benzimidazolil, benzoksazolil, typowo 2-ben-zoksazolil, chinazolil, typowo 2-chinazolinyl, 2-tetrahydrofuryl, 4-tetrahydrofuryl, 2- lub 4-tetrahy-dropiranyl, 1-, 2- lub 3-pirolidyl, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydyl, 1-, 2- lub 3-morfolinyl, 2- lub 3-tiomorfolinyl, 2-piperazynyl lub niższy N,N'-bis-alkilo-2-piperazynyl, taki jak w szczególności 2- lub 4-tetrahydro-piranyloksyl; niższy alkanoiloksyl; karboksyl; niższy alkoksykarbonyl; niższy fenyloalkoksykarbonyl; grupa merkapto; niższa grupa alkilotio; fenylotio; fluorowiec; niższy fluorowcoalkil; grupa okso (z wyjątkiem w pozycji 1, ponieważ w innym przypadku acyl); grupa azydowa, nitrowa; cyjankowa; aminowa; niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminowa; pirolidynowa; imidazol-1-ilowa; piperydynowa; piperazynowa, niższa gmpa 4-alkilopiperazynowa; morfolinowa; tiomorfolinowa; difenyloaminowa lub dibenzyloaminowa niepodstawiona lub podstawiona w części fenylowej przez niższy alkil, niższy alkoksyl, fluorowiec i/lub grupę nitrową; niższa grupa alkoksykarbonyloaminowa; niższa gmpa fenyloalkoksykarbonyloaminowa niepodstawiona lub podstawiona w części fenylowej przez niższy alkil lub niższy alkoksyl; grupa fluorenylometoksykarbonyloaminowa; niższa grupa aminoalkilowa; jednopodstawiona lub dwupodstawiona niższa grupa aminoalkilowa, gdzie podstawnik aminowy jest wybrany spośród niższego alkilu, niższego hydroksyloalkilu, cykloalkilu C 3 -C 8, niższego aminoalkilu, niższego N-monolub N,N-di(alkilo)aminoalkilu, grupy aminowej, niższej grupy N-mono- lub N,N-dial-kiloaminowej i niższej grupy N-mono-lub N,N-di-(hydroksyalkilo)aminowej; niższego pirolidynoalkilu; niższego piperydynoalkilu; niższego piperazynoalkilu; niższego 4-alkilopiperazynoalkilu; niższego imi-dazol-1-iloalkilu; niższego morfolinoalkilu; niższego tiomorfolinoalkil; niższego S-okso-tiomorfolinoalkil; niższego S,Sdioksotiomorfolinoalkilu; niższego alkilenodioksylu; sulfamoilu; grupy sulfonowej; karbamoilu; grupy ureidowej; guanidynowej; cyjankowej; aminokarbonylu (karbamoilu) i aminokarbonyloksylu, które są podstawione przez jeden lub dwa rodniki na atomie azotu, gdzie podstawniki aminowe są wybrane niezależnie od siebie z grupy zawierającej niższy alkil, niższy hydroksyloalkil, cykloalkil C 3 -C 8, niższy aminoalkil, niższy N-mono- lub N,N,-di(alkilo)aminoalkil, grupę aminową, niższą grupę N-mono- lub N,N,-dialkiloaminową i niższą grupę N-mono- lub N,N-di-(hydroksyloalkilo)aminowa; pirolidynokarbonyl; piperydynokarbonyl; piperazynokarbonyl; niższą grupę 4-alkilopiperazynokarbonylową; imidazolinokarbonyl; morfolinokarbonyl; tiomorfolinokarbonyl; S-okso-tio-morfolinokarbonyl i grupę S,S-dioksotiomorfolinową; fenyl, naftyl, niższy fenyloalkil lub niższy fenyloalkenyl z końcowym rodnikiem fenylowym, który jest niepodstawiony lub jednopodstawiony lub dwupodstawiony przez rodniki określone wyżej jako podstawniki niższego alkilu, niższego alkenylu lub niższego alkadienylu; lub niższy heterocykliloalkil, gdzie heterocyklil jest pirolilem, na przykład 2-pirolilem lub 3-pirolilem, pirydylem, na przykład 2-, 3- lub 4-pirydylem lub w szerszym znaczeniu również tienylem, na przykład 2- lub 3-tienylem lub furylem, na przykład 2-furylem, indolilem, typowo 2- lub 3-indolilem, chinolilem, typowo 2- lub 4-chinolilem, izochinolilem, typowo 3- lub 5-izochinolilem, benzofuranylem, typowo 2-benzofuranylem, chromenylem, typowo 3-chromenylem, benzotienylem, typowo 2- lub 3-benzotienylem, imidazolilem, typowo 1- lub 2-imidazolilem, pirymidynylem, typowo 2- lub 4-pirymidynylem, oksazolilem, typowo 2-oksazolilem, izoksazolilem, typowo 3-izoksazolilem, tiazolilem, typowo 2-tiazolilem, benzimidazolilem, typowo 2-benzimidazolilem, benzoksazolilem, typowo 2-benzoksazolilem, chinazolilem, typowo 2-chinazolilem, 2-tetrahydrofurylem, 4-tetrahydrofurylem, 2- lub 4-tetrahydropiranylem, 1-, 2- lub 3-pirolidylem, 1-, 2-, 3- lub 4-piperydylem, 1-, 2- lub 3-tiomorfolinylem, 2-piperazynylem lub niższym N,N-bis-alkilo-2-piperazynylem, które w każdym przypadku są niepodstawione lub jednopodstawione lub dwupodstawione przez rodniki określone wyżej jako podstawniki niższego alkilu, niższego alkenylu lub niższego alkadienylu; lub acylem o wzorze Y-C=(W)-, w którym W oznacza tlen i Y oznacza wodór, R 0, R 0 -O-, R 0 HN- lub R 0 R 0 N- (w którym rodniki R 0 mogą być takie same lub różne) lub acylem o wzorze R 0 -SO 2 -, przez co R 4 może być nieobecny w związku o wzorze II; lub R 4 jest nieobecny o związkach o wzorze II, wodór lub CH 3 w związkach o wzorze I i R 3 jest acylem o wzorze Y-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i Y oznacza wodór, R 0, R 0 -O-, R 0 HN- lub R 0 R 0 N-

17 PL B1 17 (gdzie rodniki R 0 mogą być takie same lub różne) lub jest acylem o wzorze R 0 -SO 2 -, w którym R 0 w wymienionych rodnikach ma następujące znaczenia: podstawiony lub niepodstawiony niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl, niższy aminoalkilohydroksyloalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez typową grupę zabezpieczającą grupę aminową szczególnie przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na na przykład tert-butoksykarbonyl np. aminometyl, R,Sq,-, R- lub korzystnie S-1-aminoetyl, ter-butoksykarbonylometyl lub R,S-, R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl, niższy karboksyloalkil, typowo 2-karboksyetyl, niższy alkoksykarbonyloalkil, typowo 2-(tert-butoksykarbonylo)etyl, niższy cyjanoalkil, typowo 2-cyjanoetyl, niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-tetrahydropiranylooksymetyl, niższy morfolinoalkil, typowo 2-(morfolino)etyI, fenyl, niższy alkilofenyl, typowo 4-metylofenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl, niższy imidazoliloalkoksyfenyl, typowo 4-[2-(imidazolilo)oksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl, niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl lub 4-metoksyfenyl, niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl, pirolidynofenyl, typowo 4-pirolidynofenyl, imidazol-1- -ilo)fenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilo)fenyl, piperazynofenyl, typowo 4-piperazynofenyl, (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl, morfolinofenyl, typowo 4-morfolinofenyl, niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl, niższy imidazol-1-iloalkilofenyl, typowo 4-(imidazol-1-ilometylo)fenyl, niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl, (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl, niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl, piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl; p oznacza 0 jeżeli R 4 jest nieobecne lub oznacza 1 jeżeli R 3 i R 4 są obecne i w każdym przypadku oznaczają jeden w wyżej wymienionych rodników (dla związków o wzorze II); R 5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór; X oznacza 2 atomy wodoru, O lub 1 atom wodoru i and hydroksyl lub 1 atom wodoru i niższy alkoksyl; Z oznacza wodór lub w szczególności niższy alkil, korzystnie metyl; i dla związków o wzorze II albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są korzystnie nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie linie faliste w pierścieniu B każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem oznaczają podwójne wiązanie; albo również dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu A każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem oznaczają podwójne wiązanie lub zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie spośród 4 falistych wiązań są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru lub jego sól, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól. Szczególnie stosuje się związek o wzorze I, w którym m i n oznaczają 0; R 3 i R 4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil niepodstawiony lub jedno- lub dwupodstawiony, szczególnie jednopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród karboksylu; niższego alkoksykarbonylu i grupy cyjankowej lub R 4 oznacza wodór lub -CH 3 i R 3 jest taki, jak zdefiniowano wyżej lub R 3 oznacza acyl o podwzorze R 0 -CO, w którym R 0 oznacza niższy alkil; niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest obecna w postaci niezabezpieczonej lub jest zabezpieczona przez niższy alkoksykarbonyl; niższy tetrahydropiranyloksyalkil; fenyl; niższy imidazoliloalkoksyfenyl; karboksyfenyl; niższy alkoksykarbonylofenyl; niższy fluorowcoalkilofenyl; imidazol-1-ilofenyl; niższy pirolidynoalkilofenyl; niższy piperazynoalkilofenyl; (niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl; niższy morfolinoalkilofenyl; piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl; lub oznacza acyl o wzorze R 0 -O-CO-, w którym R 0 oznacza niższy alkil; lub oznacza acyl o wzorze R 0 HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R 0 ma następujące znaczenia: niższy morfolinoalkil, fenyl, niższy alkoksyfenyl, karboksyfenyl lub niższy alkoksykarbonylofenyl; lub R 3 oznacza niższy alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl. Dalsze specyficzne przykłady korzystnych grup R 3 są opisane poniżej dla korzystnych związków o wzorze II, w których: R 5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór; X oznacza 2 atomy wodoru lub O; Z oznacza metyl lub wodór; lub ich soli, jeżeli jest obecna co najmniej jedna grupa tworząca sól.

18 18 PL B1 Szczególnie korzystny jest związek o wzorze II, w którym m i n oznaczają 0; R 3 i R 4 oznaczają niezależnie od siebie wodór, niższy alkil niepodstawiony lub jedno- lub dwupodstawiony, szczególnie jednopodstawiony przez rodniki wybrane niezależnie od siebie spośród karboksylu; niższego alkoksykarbonylu i grupy cyjankowej, przez co R 4 może również być nieobecny; lub R 4 jest nieobecny i R 3 oznacza acyl z podwzoru R 0 -CO, w którym R 0 oznacza niższy alkil, szczególnie metyl lub etyl; niższy aminoalkil, gdzie grupa aminowa jest niezabezpieczona lub zabezpieczona przez niższy alkoksykarbonyl, typowo niższy tert-alkoksykarbonyl, na przykład tert-butoksykarbonyl, np. aminometyl, R,S-, R- lub korzystnie S-1-aminoetyl, tert-butoksykarbonyloaminometyl lub R,S-,R- lub korzystnie S-1-(tert-butoksykarbonyloamino)etyl; niższy tetrahydropiranyloksyalkil, typowo 4-(tetradydropiranylo)oksyfenyl; karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl; niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-metoksy- lub 4-etoksykarbonylofenyl; niższy fluorowcoalkilofenyl, typowo 4-chlorometylofenyl; imidazo-1-ilofenyl, typowo 4-(imidazoli-1-ilo)fenyl; niższy pirolidynoalkilofenyl, typowo 4-pirolidynometylofenyl; niższy piperazynoalkilofenyl, typowo 4-piperazynometylofenyl; niższy 4-alkilopiperazynometylo)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazynometylo)fenyl; niższy morfolinoalkilofenyl, typowo 4-morfolinometylofenyl; piperazynokarbonylofenyl, typowo 4-piperazynokarbonylofenyl lub (niższy 4-alkilopiperazyno)fenyl, typowo 4-(4-metylopiperazyno)fenyl; lub oznacza acyl o wzorze R 0 -O-CO-, w którym R 0 oznacza niższy alkil; lub oznacza acyl o wzorze R 0 HN-C(=W)-, w którym W oznacza tlen i R 0 posiada następujące korzystne znaczenia: niższy morfolinoalkil, typowo 2-morfolinoetyl, fenyl, niższy alkoksyfenyl, typowo 4-metoksyfenyl lub 4-etoksyfenyl, karboksyfenyl, typowo 4-karboksyfenyl lub niższy alkoksykarbonylofenyl, typowo 4-etoksykarbonylofenyl; lub oznacza niższy alkilofenylosulfonyl, typowo 4-toluenosulfonyl; p oznacza 0 jeżeli R 4 jest nieobecne lub oznacza 1, jeżeli R 3 i R 4 są obecne i w każdym przypadku są jednym z wyżej wymienionych rodników; R 5 oznacza wodór lub niższy alkil, szczególnie wodór; X oznacza 2 atomy wodoru lub O; Z oznacza metyl lub wodór; i dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są korzystnie nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu B każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie; albo dwa wiązania oznaczone falistymi liniami są nieobecne w pierścieniu B i zastąpione przez 4 atomy wodoru i dwie faliste linie w pierścieniu A każda, razem z odpowiednim równoległym wiązaniem, oznaczają podwójne wiązanie; albo zarówno w pierścieniu A, jak i w pierścieniu B wszystkie z 4 falistych wiązań są nieobecne i zastąpione przez całkowitą liczbę 8 atomów wodoru lub jego sól, jeżeli obecna jest co najmniej jedna grupa tworząca sól. Najkorzystniej związki o wzorze II są wybrane spośród: 8,9,10,11-tetrahydrostaurosporyny; N-[4-(4-metylopiperazyno-N-1-ylometylo)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-chlorometylobenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-(pirolidyn-1-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-(morfolin-4-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-(piperazyn-1-ylometylo)benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-etylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-tosylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-triflouroacetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-[4-(2-imidazol-1-ilo-etoksy)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-metoksykarbonylometylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-karboksymetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; estru N-tereftaloilmetylowego 1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-tereftaloilo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-etylopiperazynylokarbonylobenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(2-cyjanoetylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-benzoilo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; jodku N,N-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-BOC-glicylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny;

19 PL B1 19 N-glicylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(3-(tert-butoksykarbonylo)propylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(3-karboksypropylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-imidazol-1-ilo)benzoilo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-[(tetrahydro-2H-piran-4-yloksy)acetylo]-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-BOC-1-alanylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; chlorowodorku N-1-alanylo-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny; N-(4-karboksyfenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(4-etylofenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(N-fenyloaminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(N-[2-(1-morfolino)etylo]aminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-(N-[4-metoksyfenylo]aminokarbonylo)-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny; N-BOC-1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyny; N-BOC-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylostaurosporyny; N-BOC-1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-7-okso-staurosporyny; 1,2,3,4,8,9,10,11-oktahydrostaurosporyny; lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, jeżeli obecna jest co najmniej jedn a grupa tworząca sól. Najkorzystniejszy jest związek o wzorze I określony jako 1,2,3,4-tetrahydrostaurosporyna lub (szczególnie farmaceutycznie akceptowalna) jego sól (tutaj, m i n we wzorze I oznaczają 0, R 3 oznacza wodór, R 4 jest nieobecne, pod warunkiem, że żadna sól nie jest obecna (p = 0) lub oznacza wodór, jeżeli sól jest obecna (p = 1), R 5 oznacza wodór, dwa wiązania oznaczone przez faliste linie są nieobecne w pierścieniu A i zastąpione przez całkowitą liczbę 4 atomów wodoru i dwa wiązania oznaczone przez faliste linie w pierścieniu B są w każdym przypadku podwójnymi wiązaniami razem z równoległymi wiązaniami, X oznacza 2 atomy wodoru i Z oznacza metyl). Najkorzystniejsze są związki o wzorze A, w którym: A) X=O; R 1, R 2, R 5 = H; Q -(CH 2 ) 2 -O-CH(CH 2 )OH-CH 2 ) 2 - (LY ) B) X=O; R 1, R 2, R 5 = H; Q = -(CH 2 ) 2 -O-CH(CH 2 N(CH 3 ) 2 )-(CH 2 ) 2 - C) X= 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5 = H; Q = (MLR52; CAS= Najkorzystniejsze są związki o wzorze I, w którym 5) A) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2,R 3, R 5 = H; R 4 = CH 3 ; Z = CH 3 (staurosporyna) B) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy w postaci izomerycznej (R) lub (S); R 1, R 2, R 3, R 5 = H; R 4 = CH 3 ; Z = CH 3 (UCN-01 and UCN-02) C) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5 = H; R 4 = CH 3 ; R 3,= benzoil; Z = CH 3 (CGP41251 lub PKC412 lub MIDOSTAURIN) D) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 3 = CH 3 ; R 4 = etyloksykarbonyl; Z = CH 3 (NA 382 ; CAS = ) E) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy; R 1, R 2, R 5 = H; R 3 = CH 3 ; Z = CH 3 i R 4 jest wybrany spośród -(CH 2 ) 2 OH; -CH 2 CH(OH)CH 2 OH; -CO(CH 2 ) 2 CO 2 Na; -(CH 2 ) 3 CO 2 H; -COCH 2 N(CH 3 ) 2 ; F) X = 2 atomy wodorum; R 1, R 2, R 5 = H; R 3 = CH 3 ; Z = CH 3 i jest wybrany spośród N-[0- -(tetrahy-dropiran-4-ylo)-d-laktoilu]; N-[2-metylo-2-(tetrahydropiran-4-yloksy)-propionylu; N-[0-(tetradydropiran-4-ylo)-L-laktoilu]; N-[0-(tetrahydropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)] G) X = O; R 1, R 2,R 5 = H; R 3 = CH 3 ; Z = CH 3 i R 4 jest wybrany spośród N-[0-(tetrahydropiran-4- -ylo)-d-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)]

20 20 PL B1 H) X = 1 atom wodoru i 1 atom hydroksy; R 1, R 2, R 5 = H; R 3 = CH 3 ; Z = CH 3 i R 4 jest wybrany spośród N-[0-(tetrahydropiran-4-ylo)-D-laktoilu]; N-[2-(tetrahydro-piran-4-yloksy)-acetylu)] Skrót CAS oznacza numer rejestracyjny CHEMICAL ABSTRACTS. Najkorzystniejsze związki o wzorze I np. MIDOSTAURIN [nazwa międzynarodowa] znajdują się w zakresie i są specyficznie opisane w patencie europejskim EP opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie amerykańskim US w imieniu zgłaszającego. Inne korzystne związki znajdują się w zakresie i zostały opisane w zgłoszeniach patentowych WO 95/32974 i WO 95/32976 opublikowanych 7 grudnia 1995 roku w imieniu zgłaszającego. Wszystkie związki opisane w tych dokumentach są załączone do tego zgłoszenia w charakterze odnośników. Najkorzystniejsze są związki o wzorze III, w którym: A) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5 = H; R 6 = CH 3 ; R 7 = metyloksykarbonyl; Z = H (2-metyl K252a) B) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5, R 6 = H; R 7 = metyloksykarbonyl; Z = H (K-252a) C) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5, R 6 = H; R 7 = metyloksykarbonyl; Z = CH 3 (KT-5720) Najkorzystniejsze są związki o wzorze lv, w którym: A) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 9 = CH 2 -NMe 2 ; R 8 = CH 3 ; m' = n' = 2 B) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 9 = CH 2 -NH 2 ; R 8 = CH 3 ; m' = 2; n' = 1 (Ro ; CAS= ) Najkorzystniejsze są związki o wzorze V, w którym: A) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 8 = CH 3 ; R 10 = -(CH 2 ) 3 -NH 2 ; (Ro ; CAS= ) B) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 8 = CH 3 ; R 10, = -(CH 2 ) 3 -S-(C = NH)-NH 2 ; Ro ; CAS = )) C) X = O; R 1, R 2, R 5 = H; R 8 = CH 3 ; R 10 = -CH 3 ; Najkorzystniejsze są związki o wzorze VI, w którym: A) X = 2 atomy wodoru; R 1, R 2, R 5 = H; R 4 = CH 3 ; Z = CH 3 ; R 3 wybrany spośród metylu lub (C 1 -C 10 )- alkilu, arylometylu, C 6 H 2 CH 2 -. Pochodne staurosporyny i proces ich wytwarzania został specyficznie opisany we wcześniejszych dokumentach dobrze znanych osobie biegłej w dziedzinie. Związki o wzorze A, B, C, D i proces ich wytwarzania został na przykład opisany w patentcie europejskim EP opublikowanym 14 czerwca 1995 roku, w patencie europejskim EP opublikowanym 17 listopada 1994 roku, w patencie europejskim EP opublikowanym 12 lutego 1992 roku, w patencie europejskim EP opublikowanym 16 sierpnia 1989 roku, w patencie europejskim EP opublikowanym 29 sierpnia 1990 roku, jak również w wielu publikacjach, takich jak Barry M. Trost* i Weiping Tang Org. Lett, 3(21), Związki o wzorze I i proces ich wytwarzania zostały specyficznie opisane w patencie europejskim EP opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie US opublikowanym 3 marca 1992 roku i patenc1e japońskim JP w imieniu zgłaszającego. Związki o wzorze I posiadające podstawienie tetrahydropirano-4-ylo)-laktoilu na R 4 zostały opisane w patencie europejskim EP opublikowanym 17 listopada 1994 roku. Inne związki zostały opisane w patencie europejskim EP opublikowanym 29 grudnia 1993 roku, patencie europejskim EP opublikowanym 23 września 1987 roku (UCN-01), międzynarodowym zgłoszeniu patentowym EP 98/04141 opublikowanym 3 lipca 1998 roku jako WO 99/ Związki o wzorze II i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w patencie europejskim EP opublikowanym 21 grudnia 1988 roku, jak również w patencie US opublikowanym 3 marca 1992 roku i patencie japońskim JP w imieniu zgłaszającego. Związki o wzorze III i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo amerykańskiego zgłoszenia patentowego US złożonego 24 lipca 1992 roku (tj. patentu europejskiego EP opublikowanego 16 kwietnia 1997 roku, EP opublikowanego 24 maja 2000 roku, EP opublikowanego 10 maja 1995 roku. Związki o wzorze IV i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo brytyjskich patentów GB i GB odpowiednio zgłoszonych 10 maja 1993 roku i 21 lutego 1994 roku (tj. patentu europejskiego EP opublikowanego 17 listopada 1994 roku, EP opublikowanego 24 maja 2000 roku, EP opublikowanego 10 maja 1995 roku. Związki o wzorze V i proces ich wytwarzania został szczegółowo opisany w zgłoszeniach patentowych zastrzegających pierwszeństwo brytyjskich zgłoszeń patentowych GB , GB , GB i GB zgłoszonych odpowiednio 10 lutego 1988 roku, 25 listopada 1988 roku, 23 lutego 1989 roku i 13 grudnia 1989 roku (tj. patentu europejskiego EP opublikowanego 16 sierpnia 1989 roku i EP opublikowanego 29 sierpnia 1990 roku).