(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/15 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07C 259/06 ( ) C07C 271/64 ( ) C07C 275/50 ( ) C07C 235/06 ( ) C07C 235/10 ( ) C07D 263/20 ( ) C07D 207/16 ( ) C07D 285/12 ( ) C07D 295/18 ( ) A61P 17/06 ( ) A61P 11/00 ( ) A61P 19/02 ( ) A61K 31/16 ( ) C07C 235/08 ( ) C07C 235/12 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/25 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/09 (73) Uprawniony z patentu: XenoPort, Inc., Santa Clara, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ARCHANA GANGAKHEDKAR, San Jose, US XUEDONG DAI, San Jose, US NOA ZERANGUE, Belmont, US PETER A. VIRSIK, Portola Valley, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Dorota Rzążewska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 20021/14/P-RO/DR EP Opis Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania Dziedzina [0001] Ujawnione są tu proleki wodorofumaranu metylu, kompozycje farmaceutyczne zawierające proleki wodorofumaranu metylu i sposoby zastosowania proleków wodorofumaranu metylu i ich kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób takich, jak łuszczyca, astma, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit oraz zapalenie stawów. Tło [0002] Estry kwasu fumarowego (FAE) są dopuszczone w Niemczech do leczenia łuszczycy, są badane w Stanach Zjednoczonych do leczenia łuszczycy i stwardnienia rozsianego i zostały zaproponowane do zastosowania w leczeniu szerokiej gamy chorób i stanów immunologicznych, autoimmunologicznych i zapalnych. [0003] FAE i inne pochodne kwasu fumarowego, zaproponowano do zastosowania w leczeniu wielu różnych chorób i stanów związanych z procesami immunologicznymi, autoimmunologicznymi i/lub zapalnymi, w tym łuszczycy (Joshi i Strebel, WO 1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz i Asadullah, Trends Mol Med 2005,111(1), 43-48; i Yazdi i Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, ); astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (Joshi i wsp., WO 2005/ i US 2007/ ); niewydolności serca, w tym niewydolności lewej komory serca, zawału mięśnia sercowego i dusznicy bolesnej (Joshi i wsp., WO 2005/023241;Joshi i wsp., US 2007/ ); chorób mitochondrialnych i neurodegeneracyjnych takich, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, zwyrodnienie barwnikowe i encefalomiopatia mitochondrialna (Joshi i Strebel, WO 2002/055063, US 2006/ , US 6,509,376,US 6,858,750 i US 7,157,423); przeszczepu (Joshi i Strebel, WO 2002/055063, US 2006/ , US 6,359,003, US 6,509,376 i US 7,157,423; i Lehmann i wsp., Arch Dermatol Res 2002, 294, ); chorób immunologicznych (Joshi i Strebel, WO 2002/055063, US 6,509,376, US 7,157,42 i US 2006/ ) włącznie ze stwardnieniem rozsianym (MS) (Joshi i Strebel, WO 1998/52549 i US 6,436,992;Went i Lieberburg, US 2008/ ; Schimrigk i wsp., Eur J Neurology 2006, 13, ; i Schilling i wsp., Clin Experimental Immunology 2006, 145, ); niedokrwienia i uszkodzenia reperfuzyjnego (Joshi i wsp., US 2007/ ); uszkodzenia genomu wywołanego AGE (Heidland, WO 2005/027899); chorób zapalnych jelit takich, jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego; zapalenia stawów; i innych (Nilsson i wsp., WO 2006/ i Nilsson oraz Muller, WO 2007/042034). [0004] Uważa się, że mechanizm działania estrów kwasu fumarowego jest mediowany szlakami związanymi z odpowiedzią immunologiczną. Na przykład, FAE wywołują przejście odpowiedzi immunologicznej od Th1 do Th2, korzystnie zmieniając profil cytokin; hamują ekspresję cytokin indukowaną cząsteczkami adhezyjnymi takimi, jak VCAM-1, ICAM-1 i E- selektyna, zmniejszając w ten sposób wynaczynienie komórek odpornościowych; i zubożyć

3 2- za pomocą mechanizmów apoptotycznych limfocyty (Lehmann i wsp., J Investigative Dermatology 2007, 127, ; Gesser i wsp., J Investigative Dermatology 2007, 127, ; Vandermeeren i wsp., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; i Treumer i wsp., J Invest Dermatol 2003, 121, ). [0005] Ostatnie badania sugerują, że FAE są inhibitorami aktywacji NF-kB, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje indukowaną ekspresję mediatorów prozapalnych (D'Acquisto i wsp., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35). W związku z tym FAE zostały zaproponowane do zastosowania w leczeniu chorób mediowanych NF-kB (Joshi i wsp., WO 2002/055066; i Joshi i Strebel, WO 2002/055063, US 2006/ , US 7,157,423 i US 6,509,376). Wykazano, że hamowanie aktywacji NF-κB jest użyteczne w terapii angiostatycznej (Tabruyn i Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, ), zapalnej chorobie jelit (Atreya et J Intern Med 2008, 263(6), 591-6); i w modelach zwierzęcych chorób obejmujących zapalenie pęcherzyków płucnych, w tym astmy neutrofilowej, zapalenia wątroby, choroby zapalnej jelit, neurodegeneracji, niedokrwienia/reperfuzji, wstrząsu septycznego, kłębuszkowego zapalenia nerek i reumatoidalnego zapalenia stawów (D'Acquisto i wsp., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35). [0006] Badania sugerują również, że inhibicja NF-kB przez FAE może być mediowana oddziaływaniem z sygnalizacją czynnika martwicy nowotworu (TNF). Fumaran dimetylu hamuje ekspresję mrna i białka indukowanego TNF czynnika tkankowego i indukowanego TNF wiązania DNA białek NF-kB, i hamuje wejście jądrowe indukowane TNF białek aktywowanych NF-kB tym samym hamując aktywację genu zapalnego (Loewe i wsp. J Immunology 2002, 168, ). Ścieżki sygnalizacyjne TNF są zaangażowane w patogenezę immunologicznych chorób zapalnych takich, jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crohna, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (Tracey i wsp., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, ). [0007] Fumaderm, dojelitowa powlekana tabletka zawierająca mieszaninę soli fumaranu monoetylu i fumaranu dimetylu (DMF) (2), który jest szybko hydrolizowany do fumaranu monometylu (MHF) (1), uważany za główny metabolit bioaktywny, został dopuszczony w Niemczech w 1994 r. do leczenia łuszczycy. [0008] Fumaderm jest dawkowany TID z 1-2 g/dzień podawanymi w leczeniu łuszczycy. Fumaderm wykazuje wysoki stopień zmienności międzyosobniczej w odniesieniu do wchłaniania leku i żywność silnie zmniejsza biodostępność. Wchłanianie jednak zachodzi w jelicie cienkim z poziomem maksymalnym osiągniętym 5-6 godzin po podaniu doustnym. Znaczące skutki uboczne występują u 70-90% pacjentów (Brewer i Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, ; i Hoefnagel i wsp., Br J Dermatology 2003, 149, ). Skutki uboczne obecnej terapii FAE obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym

4 3- nudności, wymioty i biegunkę; przemijające zaczerwienienie skóry. Ponadto, DMF wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie. [0009] W celu przezwyciężenia braków obecnej terapii FAE opracowane pochodne kwasu fumarowego (Joshi i Strebel, WO 2002/055063, US 2006/ , i US 7,157,423 (związki amidowe i koniugaty białko-fumaran); Joshi i wsp. WO 2002/ i Joshi i Strebel, US 6,355,676 (estry mono i dialkilowe); Joshi i Strebel, WO 2003/ (związki karbocykliczne i oksakarbocykliczne); Joshi i wsp. WO 2006/ (tiobursztyniany); Joshi i wsp., US 2008/ (estry dialkilowe i diarylowe) i sole (Nilsson et US 2008/ ). Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające estry kwasu fumarowego ujawnia Nilsson i Müller, WO 2007/ Proleki estrowe glikoamidu są opisane Nielsen i Bundgaard, JPharm Sci 1988, 77(4), [0010] Kamimura i wsp. 2002, Tetrahedron, Tom 58, pp opisuje stereoselektywne tworzenie niektórych optycznie aktywnych 2-oksy-1,3-oksazolidyn-4-onów z chiralnych O- acylomandelamidów lub laktamidów. Związek 2g (Pozycja 7 w Tabeli 1 na stronie 8764 w tym dokumencie) wydaje się mieć następującą strukturę: [0011] US 6,509,376 B1 (Joshi i wsp. 21 stycznia 2003) i US2007/ A1 (Joshi i wsp. 25 października 2007) opisują pewne dialkilofumarany o poniższym wzorze (gdzie R 1 i R 2 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają liniowy, rozgałęziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik C 1-20 alkilowy, który może być ewentualnie podstawiony halogenem (Cl, F, I, Br), hydroksy, C 1-4 alkoksy, nitro lub cyjano) oraz ich zastosowanie w leczeniu pewnych chorób takich, jak stwardnienie rozsiane i łuszczyca. [0012] US2006/ A1 (Joshi i wsp. 14 września 2006) opisuje pewne amidy aminokwasów kwasu fumarowego o następującym wzorze (gdzie R 1 oznacza OR 3 lub rodnik D- lub L-aminokwasowy -NH-CHR 4 -COOH przyłączony przez wiązanie amidowe, przy czym R 3 oznacza wodór, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, ewentualnie podstawiony rodnik C 1-24 alkilowy, korzystnie rodnik C 1-4 alkilowy, rodnik fenylowy lub rodnik C 6-10 aralkilowy i R 4 oznacza łańcuch boczny naturalnego lub syntetycznego aminokwasu i R 2 oznacza rodnik D- lub L-aminokwasowy -NH-CHR 5 -COOH przyłączony przez wiązanie amidowe lub rodnik peptydowy zawierający od 2 do 100, korzystnie od 2 do 30 aminokwasów związanych poprzez wiązanie amidowe, przy czym R 5 oznacza łańcuch boczny naturalnego lub syntetycznego aminokwasu), oraz ich zastosowanie w leczeniu pewnych chorób takich, jak stwardnienie rozsiane i łuszczyca.

5 4- Streszczenie wynalazku [0013] Pierwszym aspektem według wynalazku jest związek o Wzorze (I): lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: R 1 i R 2 są niezależnie wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu i podstawionego C 1-6 alkilu; R 3 i R 4 są niezależnie wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu, podstawionego C 1-6 alkilu, C 1-6 heteroalkilu, podstawionego C 1-6 heteroalkilu, C 4-12 cykloalkiloalkilu, podstawionego C 4-12 cykloalkiloalkilu, C 7-12 aryloalkilu i podstawionego C 7-12 aryloalkilu; lub R 3 i R 4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień wybrany spośród C 5-10 heteroarylu, podstawionego C 5-10heteroarylu, C 5-10 heterocykloalkilu i podstawionego C 5-10 heterocykloalkilu; i R 5 oznacza metyl; gdzie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród halogenu, -OH, -CN, -CF 3, =O, -NO 2, benzylu, -C(O)NR 11 2, -R 11, -OR 11, -C(O)R 11, -COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. [0014] W jednym przykładzie wykonania, każde z R 1 i R 2 oznacza wodór. [0015] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrane spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, sec-butylu i tert-butylu. [0016] W jednym przykładzie wykonania, R 3 i R 4 są niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-6 alkilu. [0017] W jednym przykładzie wykonania, R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień C 5-10 heterocykloalkilowy. [0018] W jednym przykładzie wykonania, gdzie R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia piperazyny, 1,3-oksazolidynylu, pirolidyny i morfoliny. [0019] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrany spośród wodoru i C 1-6 alkilu; i R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są

6 5- przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród morfoliny, piperazyny i N-podstawionej piperazyny. [0020] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór; a drugi z R 1 i R 2 jest wybrany spośród wodoru i C 1-6 alkilu; R 3 oznacza wodór; i R 4 jest wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu i benzylu. [0021] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrany spośród wodoru i C 1-6 alkilu; i każde z R 3 i R 4 oznacza C 1-6 alkil. [0022] W jednym przykładzie wykonania, każde z R 1 i R 2 oznacza wodór; i każde z R 3 i R 4 oznacza C 1-6 alkil. [0023] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu; R 3 oznacza wodór; i R 4 jest wybrane spośród C 1-4 alkilu, podstawionego C 1-4 alkilu, gdzie grupa podstawnikowa jest wybrana spośród =O, - OR 11, -COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. [0024] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 oznacza metyl; R 3 oznacza wodór; i R 4 jest wybrane spośród C 1-4 alkilu, podstawionego C 1-4 alkilu, gdzie grupa podstawnikowa jest wybrana spośród =O, -OR 11, -COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. [0025] W jednym przykładzie wykonania, każde z R 1 i R 2 oznacza wodór; R 3 oznacza wodór; i R 4 jest wybrane spośród C 1-4 alkilu, podstawionego C 1-4 alkilu, gdzie grupa podstawnikowa jest wybrana spośród =O, -OR 11, -COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. [0026] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrany spośród wodoru i C 1-6 alkilu; i R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia C 5-6 heterocykloalkilu, podstawionego C 5-6 heterocykloalkilu, C 5-6 heteroarylu i podstawionego C 5-6 heteroarylu. [0027] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 oznacza metyl; i R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia C 5-6 heterocykloalkilu, podstawionego C 5-6 heterocykloalkilu, C 5-6 heteroarylu i podstawionego C 5-6 heteroarylu. [0028] W jednym przykładzie wykonania, każde z R 1 i R 2 oznacza wodór; i R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród pierścienia C 5-6 heterocykloalkilu, podstawionego C 5-6 heterocykloalkilu, C 5-6 heteroarylu i podstawionego C 5-6 heteroarylu. [0029] W jednym przykładzie wykonania, jedno z R 1 i R 2 oznacza wodór, a drugi z R 1 i R 2 jest wybrany spośród wodoru i C 1-6 alkilu; i R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień wybrany spośród morfoliny, piperazyny i N-podstawionej piperazyny.

7 6- [0030] W jednym przykładzie wykonania, związek jest wybrany z: (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N,N-dietylokarbamoilo)metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-[n-benzylokarbamoilo]metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylu ; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N-butylokarbamoilo)metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian [N-(2-metoksyetylo)karbamoilo]metylo-metylu; kwas 2-{2-[(2E)-3-(metoksykarbonylo)prop-2-enoiloksy]acetyloamino}octowy; kwas 4-{2-[(2E)-3-(metoksykarbonylo)prop-2-enoiloksy]acetyloamino}butanowy; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N,N-dimetylokarbamoilo)metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian bis-(2-metoksyetyloamino)karbamoilo]metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian [N-(metoksykarbonylo)karbamoilo]metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-2-okso-2-piperazynyloetylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-2-okso-2-(2-okso(1,3-oksazolidyn-3ylo)etylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N-[2-(dimetyloamino)etylo]karbamoilo}metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-2-(4-metylopiperazynylo)-2-oksoetylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-{n-[(propyloamino)karbonylo]karbamoilo}metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian 2-((4-acetylopiperazynylo)-2-oksoetylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N,N-bis[2-(metyloetoksy)etylo]karbamoilo}metylometylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-2-(4-benzylopiperazynylo)-2-oksoetylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian [N,N-bis(2-etoksyetylo)karbamoilo]metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian 2-{((2S)-2-[(tert-butylo)oksykarbonylo]pirolidynylo}-2- oksoetylo-metylu; kwas 1-{2-{(2E)-3-(metoksykarbonylo)prop-2-enoiloksy]acetylo}(2S)pirolidyno-2- karboksylowy; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N-{[tert-butylo)oksykarbonylo]metylo}-Nmetylokarbamoilo)metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N-(etoksykarbonylo)metylo]-Nmetylokarbamoilo}metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-1-metylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian [N,N-bis(2-metoksyetylo)karbamoilo]etylo-metylu; ((2E)but-2-eno-1,4-dionian N,N-dimetylokarbamoilo)etylo-metylu;

8 7- kwas 2-{2-[(2E)-3-(metoksy karbonylo)prop-2-enoiloksylo]-nmetyloacetyloamino}octowy; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N-{[(tertbutylo)oksykarbonylo]metylo}karbamoilo)metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo-(n-metylo-n- {[(metyloetylo)oksykarbonylo]metylo}karbamoilo)metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N-[(etoksykarbonylo)metylo]-Nbenzylokarbamoilo}metylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N-[(etoksykarbonylo)metylo]-Nbenzylokarbamoilo}etylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian {N-[(etoksykarbonylo)metylo]-N-metylokarbamoilo}etylometylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (1 S)-1-metylo-2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (1S)-1-[N,N-bis(2-metoksyetylo)karbamoilo]etylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (1 R)-1-(N,N-dietylokarbamoilo)etylo-metylu; (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N-[(metoksykarbonylo)etylo]karbamoilo)metylo-metylu; kwas 2-{2-[(2E)-3-(metoksykarbonylo)prop-2-enoiloksy]acetyloamino}propanowy; i farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych. [0031] W jednym przykładzie wykonania, związkiem jest (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N,Ndietylokarbamoilo)metylo-metylu. [0032] W jednym przykładzie wykonania, związkiem jest (2E)but-2-eno-1,4-dionian metylo- 2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylu. [0033] W jednym przykładzie wykonania, związkiem jest (2E)but-2-eno-1,4-dionian (N,Ndimetylokarbamoilo)metylo-metylu. [0034] W jednym przykładzie wykonania, związkiem jest (2E)but-2-eno-1,4-dionian bis-(2- metoksyetyloamino)karbamoilo]metylo-metylu. [0035] Drugim aspektem według wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według pierwszego aspektu i co najmniej jedno farmaceutycznie dopuszczalne podłoże. [0036] W jednym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna jest formulacją doustną. [0037] W jednym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna jest doustną formulacją o kontrolowanym uwalnianiu. [0038] W jednym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna jest doustną formulacją o przedłużonym uwalnianiu.

9 8- [0039] W jednym przykładzie wykonania, kompozycja farmaceutyczna zawiera ponadto inny środek terapeutyczny. [0040] W jednym przykładzie wykonania, inny środek terapeutyczny jest skuteczny w minimalizowaniu negatywnego wpływu związanego ze związkiem. [0041] Trzecim aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu lub kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego przez terapię. [0042] Czwartym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu łuszczycy, stwardnienia rozsianego, choroby zapalnej jelit, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub zapalenia stawów. [0043] Piątym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu łuszczycy. [0044] Szóstym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu stwardnienia rozsianego. [0045] Siódmym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu łuszczycy, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, niewydolności serca, niewydolności lewej komory, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zwyrodnienia barwnikowego siatkówki, encefalomiopatii mitochondrialnej, odrzucenia przeszczepu, stwardnienia rozsianego, niedokrwienia, uszkodzenia reperfuzyjnego, uszkodzenia genomu wywołanego AGE, zapalnej choroby jelit, choroby Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. [0046] Ósmym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu choroby reumatycznej, ziarniniaka Annulare, tocznia, autoimmunologicznego zapalenia serca, egzemy, sarkoidozy, ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia, choroby Addisona, łysienia plackowatego, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego, pemfigoidu pęcherzowego, choroby Behceta, celiakii, choroby Chagasa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, choroby Crohna, zapalenia skórno-mięśniowego, cukrzycy typu I, endometriozy, zespołu Goodpasture a, choroby Gravesa, zespołu Guillain- Barre, choroby Hashimoto, hidradenitis suppurativea, choroby Kawasaki, neuropatii IgA, idiopatycznej plamicy małopłytkowej, śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, tocznia rumieniowatego, mieszanej choroby tkanki łącznej, ograniczonej twardziny skóry, stwardnienia rozsianego, myasthenia gravis, narkolepsji, neuromiotonii, pęcherzycy zwykłej, niedokrwistości złośliwej, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, zapalenia wielomięśniowego, pierwotnej marskości żółciowej wątroby, reumatoidalnego zapalenia

10 9- stawów, schizofrenii, twardziny, zespołu Sjogrena, zespołu sztywnego człowieka, zapalenia tętnicy skroniowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia naczyń krwionośnych, bielactwa lub ziarniniakowatości Wegenera. [0047] Dziewiątym aspektem według wynalazku jest związek z pierwszego aspektu albo kompozycja farmaceutyczna z drugiego aspektu do zastosowania w leczeniu łysienia plackowatego. [0048] Dziesiątym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy, stwardnienia rozsianego, choroby zapalnej jelit, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub zapalenia stawów. [0049] Jedenastym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy. [0050] Dwunastym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego. [0051] Trzynastym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, niewydolności serca, niewydolności lewej komory, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, choroby Parkinsona, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zwyrodnienia barwnikowego siatkówki, encefalomiopatii mitochondrialnej, odrzucenia przeszczepu, stwardnienia rozsianego, niedokrwienia, uszkodzenia reperfuzyjnego, uszkodzenia genomu wywołanego AGE, zapalnej choroby jelit, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby mediowanej NF-κB. [0052] Czternastym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia choroby reumatycznej, ziarniniaka Annulare, tocznia, autoimmunologicznego zapalenia serca, egzemy, sarkoidozy, ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia, choroby Addisona, łysienia plackowatego, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego, pemfigoidu pęcherzowego, choroby Behceta, celiakii, choroby Chagasa, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, choroby Crohna, zapalenia skórno-mięśniowego, cukrzycy typu I, endometriozy, zespołu Goodpasture a, choroby Gravesa, zespołu Guillain- Barre, choroby Hashimoto, hidradenitis suppurativea, choroby Kawasaki, neuropatii IgA, idiopatycznej plamicy małopłytkowej, śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, tocznia rumieniowatego, mieszanej choroby tkanki łącznej, ograniczonej twardziny skóry, stwardnienia rozsianego, myasthenia gravis, narkolepsji, neuromiotonii, pęcherzycy zwykłej, niedokrwistości złośliwej, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, zapalenia

11 10- wielomięśniowego, pierwotnej marskości żółciowej wątroby, reumatoidalnego zapalenia stawów, schizofrenii, twardziny, zespołu Sjogrena, zespołu sztywnego człowieka, zapalenia tętnicy skroniowej, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia naczyń krwionośnych, bielactwa lub ziarniniakowatości Wegenera. [0053] Piętnastym aspektem według wynalazku jest zastosowanie związku z pierwszego aspektu albo kompozycji farmaceutycznej z drugiego aspektu do wytwarzania leku do leczenia łysienia plackowatego. Szczegółowy Opis [0054] Pożądane są proleki MHF o wysokiej przepuszczalności i/lub absorpcji w przewodzie pokarmowym, poprawionej rozpuszczalności, uporządkowanej hydrolizie (tj. preferencyjne rozszczepianie prougrupowań) i minimalnym rozszczepieniu w świetle jelita lub cytoplazmie enterocytów. Takie proleki MHF, które zapewniają wyższe doustne biodostępności i poziomy w osoczu MHF, DMF i/lub innych metabolitów mogą zwiększać współczynnik skuteczności/odpowiedzi porównaniu do obecnych estrów kwasu fumarowego; ułatwiają stosowanie niższych dawek, zmniejszonej częstotliwości dawkowania, i standardowych schematów dawkowania; zmniejszają skutki żywności; zmniejszają pokarmowe skutki uboczne/toksyczność; i zmniejszają międzyosobniczą zmienność leczenia. [0055] Zapewnione są tu opisane związki o Wzorze (I): lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: R 1 i R 2 są niezależnie wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu i podstawionego C 1-6 alkilu; R 3 i R 4 są niezależnie wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu, podstawionego C 1-6 alkilu, C 1-6 heteroalkilu, podstawionego C 1-6 heteroalkilu, C 4-12 cykloalkiloalkilu, podstawionego C 4-12 cykloalkiloalkilu, C 7-12 aryloalkilu, i podstawionego C 7-12 aryloalkilu; lub R 3 i R 4 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień wybrany spośród C 5-10 heteroarylu, podstawionego C 510 heteroarylu, C 5-10 heterocykloalkilu, i podstawionego C 5-10 heterocykloalkilu; i R 5 oznacza metyl; gdzie każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród halogenu; -OH, -CN, - CF 3, =O, -NO 2, benzylu- -C(O)NR 11 2, -R 11, -OR 11, -C(O)R 11, -COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. [0056] Zapewniono tu również opisane kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o Wzorze (I) i co najmniej jedno farmaceutycznie dopuszczalne podłoże.

12 11- [0057] Opisano tu także sposoby leczenia choroby u pacjenta obejmujące podawanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze (I). W niektórych przykładach wykonania, choroba jest wybrana spośród łuszczycy, stwardnienia rozsianego, zapalnej choroby jelit, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i zapalenia stawów [0058] Zapewniono tu również opisane sposoby hamowania aktywacji NF-κB u pacjenta obejmujące podawanie pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze (I). [0059] Zapewniono tu również opisane sposoby hamowania funkcji TNF u pacjenta obejmujące podawanie pacjentowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o Wzorze (I) Definicje [0060] Myślnik ( -'), który nie znajduje się pomiędzy dwiema literami lub symbolami, służy do wskazania punktu przyłączenia ugrupowania lub podstawnika. Na przykład, -CONH 2 jest przyłączony poprzez atom węgla. [0061] -Alkil odnosi się do nasyconego lub nienasyconego, rozgałęzionego lub prostołańcuchowego, jednowartościowego rodnika węglowodorowego powstałego przez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego alkanu, alkenu lub alkinu. Przykłady grup alkilowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, metyl; etyle takie, jak etanyl, etenyl i etynyl; propyle takie, jak propan-1-yl, propan-2-yl, prop-1-en- 1-yl, prop-1-en-2-yl, prop-2-en-1-yl (allil), prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, itd.; butyle takie, jak butan-1-yl, butan-2-yl, 2-metylo-propan-1-yl, 2-metylo-propan-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1- en-2-yl, 2-metylo-prop-1-en-1-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, buta-1,3-dien-1-yl, buta-1,3- dien-2-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl, but-3-yn-1-yl, itd.; i podobne. [0062] Określenie alkil w szczególności ma obejmować grupy zawierające dowolny stopień lub poziom nasycenia, np. grupy zawierające jedynie pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, grupy posiadające jedno lub więcej podwójnych wiązań węgiel-węgiel, grupy posiadające jedno lub więcej potrójnych wiązań węgiel-węgiel, grupy posiadające kombinacje pojedynczych, podwójnych i potrójnych wiązań węgiel-węgiel. W przypadku, gdy specyficzny stopień nasycenia jest zamierzony, stosowane są określenia alkanyl, alkenyl i alkinyl. W niektórych przykładach wykonania, grupa alkilowa może mieć od 1 do 20 atomów węgla (C 1-20 ) w niektórych przykładach wykonania, od 1 do 10 atomów węgla (C 1-10 ), w niektórych przykładach wykonania od 1 do 8 atomów węgla (C 1-8 ), w niektórych przykładach wykonania, od 1 do 6 atomów węgla (C 1-6 ), w niektórych przykładach wykonania od 1 do 4 atomów węgla (C 1-4 ), a w niektórych przykładach wykonania, od 1 do 3 atomów węgla (C 1-3 ). [0063] Aryl odnosi się do jednowartościowego aromatycznego rodnika węglowodorowego powstałego przez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla macierzystego aromatycznego układu pierścieniowego. Benzen arylowy; bicykliczne układy pierścieniowe, w których co najmniej jeden pierścień jest karbocykliczny i aromatyczny, na przykład, naftalen, indan i tetralina; i tricykliczne układy pierścieniowe, w których co

13 12- najmniej jeden pierścień jest karbocykliczny i aromatyczny, na przykład, fluoren. Aryl obejmuje wielokrotne układy pierścieniowe zawierające co najmniej jeden aromatyczny pierścień karbocykliczny skondensowany z co najmniej jednym aromatycznym pierścieniem karbocyklicznym, pierścieniem cykloalkilowym lub pierścieniem heterocykloalkilowym. Na przykład aryl obejmuje pierścień fenylowy skondensowany do 5- do 7-członowego pierścienia heterocykloalkilowego zawierającego jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O i S. W takich skondensowanych bicyklicznych układach pierścieniowych, w których tylko jeden z pierścieni jest aromatycznym pierścieniem karbocyklicznym, rodnikowy atom węgla może być na pierścieniu aromatycznym karbocyklicznym lub pierścieniu heterocykloalkilowym. Przykłady grup arylowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, grupy pochodzące od aceantrylenu, acenaftylenu, acefenantrylenu, antracenu, azulenu, benzenu, chryzenu, koronenu, fluorantenu, fluorenu, heksacenu, heksafenu, heksalenu, as-indacenu, s-indacenu, indanu, indenu, naftalenu, oktacenu, oktafenu, oktalenu, owalenu, penta-2,4-dienu, pentacenu, pentalenu, pentafenu, perylenu, fenalenu, fenantrenu, picenu, plejadenu, pirenu, pirantrenu, rubicenu, trifenylenu, trinaftalenu i podobnych. W niektórych przykładach wykonania, grupa arylowa może mieć od 6 do 20 atomów węgla (C 6-20), od 6 do 12 atomów węgla (C 6-12 ), od 6 do 10 atomów węgla (C 6-10 ), i w niektórych przykładach wykonania od 6 do 8 atomów węgla (C 6-8 ). Aryl, jednak nie obejmuje ani nie pokrywa się w jakikolwiek sposób z heteroarylem zdefiniowanym tu osobno. [0064] Aryloalkil odnosi się do acyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla, zwykle z końcowym lub atomem węgla sp 3, zastępuje się grupą arylową. Przykłady grup aryloalkilowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, benzyl, 2-fenyloetan-1-yl, 2-fenyloeten-1-yl, naftylometyl, 2-naftyloetan-1-yl, 2-naftyloeten-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyloetan-1-yl i podobne. Gdy chodzi o konkretne ugrupowania alkilowe, stosuje się nomenklaturę aryloalkanyl, aryloalkenyl lub aryloalkinyl. W niektórych przykładach wykonania, grupa aryloalkilowa jest C 7-30 aryloalkilem, np. ugrupowaniem alkanylowym, alkenylowym lub alkinylowym grupy aryloalkilowej jest C 1-10 i ugrupowaniem arylowym jest C 6-20, w niektórych przykładach wykonania, a grupa aryloalkilowa jest C 6-18 aryloalkilem, np. ugrupowaniem alkanylowym, alkenylowym lub alkinylowym grupy aryloalkilowej jest C 1-8, a grupa aryloalkilowa jest C W niektórych przykładach wykonania, grupa aryloalkilowa jest C 7-12 aryloalkilem. [0065] Ujawnione tu związki o Wzorze (I) obejmują wszystkie specyficzne związki w zakresie tych wzorów. Związki mogą być zidentyfikowane zarówno przez ich strukturę chemiczną i/lub nazwę chemiczną. Związki nazwano stosując Chemistry 4-D Draw Pro, version 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA). Gdy występuje konflikt pomiędzy strukturą chemiczną a nazwą chemiczną, struktura chemiczna determinuje tożsamość związku. Związki opisane w niniejszym dokumencie mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych i/lub podwójnych wiązań i w związku z tym mogą występować jako stereoizomery takie, jak izomery wiązania podwójnego (tj. izomery geometryczne), enancjomery lub diastereoizomery. Odpowiednio, wszystkie wzory chemiczne przedstawione w zakresie opisu, w całości lub w części, o względnej konfiguracji obejmują wszystkie możliwe enancjomery i stereoizomery zilustrowanych związków, w tym stereoizomerycznie

14 13- czyste formy (np. geometrycznie czyste, enancjomerycznie czyste lub diastereoizomerycznie czyste) i mieszaniny enancjomeryczne i stereoizomeryczne. Mieszaniny enancjomeryczne i stereoizomeryczne mogą być rozdzielone na ich składowe enancjomery lub stereoizomery za pomocą techniki rozdzielania lub chiralnych metod syntezy znanych znawcy w tej dziedzinie. Związki o Wzorze (I) obejmują, bez ograniczania do wymienionych, izomery optyczne związków o Wzorze (I), ich racematy, mieszaniny i inne. W takich przykładach wykonania, pojedynczy enancjomer lub diastereoizomer, np. optycznie czynną postać można otrzymać na drodze syntezy asymetrycznej lub przez rozdzielanie racematów. Rozdzielenie racematów można zrealizować, przykładowo, tradycyjnymi sposobami takimi, jak krystalizacja w obecności środka rozdzielającego lub chromatografia, stosując, na przykład, chiralne fazy stacjonarne. Niezależnie od powyższego, w związkach o Wzorze (I) konfiguracja zilustrowanego podwójnego wiązania jest wyłącznie konfiguracją E (tj. konfiguracją trans). [0066] Związki o Wzorze (I) mogą także występować w różnych postaciach tautomerycznych, w tym w postaci enolu, postaci keto i ich mieszaninach. W związku z tym opisane tu struktury chemiczne obejmują wszystkie postacie tautomeryczne ilustrowanych tu związków. Związki o Wzorze (I) obejmują również związki znakowane izotopowo, w których jeden lub więcej atomów ma masę atomową różną od masy atomowej zwykle występującej w naturze. Przykłady izotopów, które można wprowadzić do związków ujawnionych w niniejszym dokumencie obejmują, bez ograniczania do wymienionych, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, itd. Związki mogą istnieć w postaciach niesolwatowanych, jak również solwatowanych, w tym postaciach uwodnionych oraz jako N- tlenki. Na ogół związki, o których mowa w niniejszym dokumencie, mogą być w postaci wolnego kwasu, w postaci uwodnionej, solwatowanej lub N-tlenku. Niektóre związki mogą występować w wielu postaciach krystalicznych, ko-krystalicznych lub amorficznych. Związki o Wzorze (I) obejmują ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub farmaceutycznie dopuszczalne solwaty postaci wolnego kwasu któregokolwiek z powyższych związków, a także postacie krystaliczne któregokolwiek z powyższych. [0067] Związki o Wzorze (I) obejmują także solwaty. Solwat odnosi się do kompleksu cząsteczkowego związku z jednym lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika w stechiometrycznej lub niestechiometrycznej ilości. Takie cząsteczki rozpuszczalnika są tymi powszechnie stosowanymi w dziedzinie farmacji, które wiadomo, że są nieszkodliwe dla pacjenta, na przykład, woda, etanol i podobne. Kompleks cząsteczkowy związku lub ugrupowania związku i rozpuszczalnika może być stabilizowany przez niekowalencyjne siły wewnątrzcząsteczkowe takie, jak, na przykład, siły elektrostatyczne, van der Waalsa, lub wiązania wodorowe. Określenie hydrat odnosi się do solwatu, w którym jedną lub większą liczbą cząsteczek rozpuszczalnika jest woda. [0068] Ponadto, gdy przedstawione są częściowe struktury związków, gwiazdka (*) wskazuje punkt przyłączenia częściowej struktury do reszty cząsteczki. [0069] Cykloalkil odnosi się do nasyconego lub częściowo nienasyconego cyklicznego rodnika alkilowego. W przypadku, gdy określony poziom nasycenia jest zamierzony, stosowana jest nomenklatura cykloalkanyl lub cykloalkenyl. Przykłady grup cykloalkilowych

15 14- obejmują, bez ograniczania do wymienionych, grupy pochodzące od cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cykloheksanu i podobne. W niektórych przykładach wykonania, grupa cykloalkilowa jest C 3-15 cykloalkilem, C 3-12 cykloalkilem, a w niektórych przykładach wykonania, C 3-8 cykloalkilem. [0070] Cykloalkiloalkil odnosi się do acyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden z atomów wodoru związanych z atomem węgla, zwykle z końcowym lub atomem węgla sp 3, jest zastąpiony przez grupę cykloalkilową. Gdy chodzi o konkretne ugrupowania alkilowe, stosuje się nomenklaturę cycloalkylalkanyl, cykloalkiloalkenyl lub cykloalkiloalkinyl. W niektórych przykładach wykonania, grupa cykloalkiloalkilowa jest C 4-30 cykloalkiloalkilem, np. ugrupowanie alkanylowe, alkenylowe lub alkinylowe grupy cykloalkiloalkilowej jest C 1-10, a ugrupowanie cykloalkilowe jest C 3-20, i w niektórych przykładach wykonania, grupa cykloalkiloalkilowa jest C 3-20 cykloalkiloalkilem, np. ugrupowanie alkanylowe, alkenylowe lub alkinylowe grupy cykloalkiloalkilowej jest C 1-8, a ugrupowanie cykloalkilowe jest C W niektórych przykładach wykonania, grupa cykloalkiloalkilowa jest C 4-12 cykloalkiloalkilem. [0071] Choroba oznacza chorobę, zaburzenie, stan, objaw lub którekolwiek z powyższych. [0072] Lek jak określono w 21 U.S.C. 321 (g) (1), oznacza (A) artykuły ujęte w oficjalnej Farmakopei Stanów Zjednoczonych, oficjalnej Homeopatycznej Farmakopei Stanów Zjednoczonych, lub oficjalnym spisie leków (ang. National Formulary), lub dowolnym suplemencie każdego z nich; i (B) artykuły przeznaczone do stosowania w diagnostyce, kuracji, łagodzeniu, leczeniu lub zapobieganiu chorobom u ludzi lub innych zwierząt; i (C) artykuły (inne niż żywność) przeznaczone do wywierania wpływu na strukturę lub jakąkolwiek funkcję ciała człowieka lub innych zwierząt... [0073] Halogen odnosi się do grupy fluoro, chloro, bromo lub jodo. W niektórych przykładach wykonania, halogen odnosi się do grupy chloro. [0074] Heteroalkil sam lub jako część innego podstawnika odnosi się odpowiednio do grupy alkilowej, w której jeden lub większa atomów węgla (oraz niektóre związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tymi samymi lub różnymi grupami heteroatomowymi. Przykłady grup heteroatomowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, -O-, -S-, -O- O-, -S-S-, -O-S-, - NR 13, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR 13 - PR 13 -, -P(O) 2 -, -POR O-P(O) 2 -, - SO-, -SO 2 -, -Sn(R 13 ) 2 -, i podobne, w których każde R 13 jest niezależnie wybrane spośród wodoru, C 1-6 alkilu, podstawionego C 1-6 alkilu, C 6-12 arylu, podstawionego C 6-12 arylu, C 7-18 aryloalkilu, podstawionego C 7-18 aryloalkilu, C 3-7 cykloalkilu, podstawionego C 3-7 cykloalkilu, C 3-7 heterocykloalkilu, podstawionego C 3-7 heterocykloalkilu, C 1-6 heteroalkilu, podstawionego C 1-6 heteroalkilu, C 6-12 heteroarylu, podstawionego C 6-12 heteroarylu, C 7-18 heteroaryloalkilu, lub podstawionego C 7-18 heteroaryloalkilu. Odniesienie do, na przykład, C 1-6 heteroalkilu, oznacza grupę C 1-6 alkilową, w której co najmniej jeden z atomów węgla (oraz niektóre związane atomy wodoru) zastępuje się heteroatomem. Przykładowo C 1-6 heteroalkil obejmuje grupy mające pięć atomów węgla i jeden heteroatom, grupy o czterech atomach węgla i dwóch heteroatomach, itd. W niektórych przykładach wykonania, każde

16 15- R 13 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-3 alkilu. W niektórych przykładach wykonania, a grupa heteroatomowa jest wybrana spośród -O-, -S-, -NH-, -N(CH 3 )-, i -SO 2 -; i w niektórych przykładach wykonania, grupą heteroatomową jest -O-. [0075] Heteroaryl odnosi się do jednowartościowego heteroaromatycznego rodnika powstałego przez usunięcie jednego atomu wodoru z jednego atomu macierzystego heteroaromatycznego układu pierścieniowego. Heteroaryl obejmuje wielokrotne układy pierścieniowe zawierające co najmniej jeden pierścień heteroaromatyczny przyłączony do co najmniej jednego innego pierścienia, który może być aromatyczny lub niearomatyczny. Na przykład heteroaryl obejmuje bicykliczne pierścienie, w których jeden pierścień jest heteroaromatyczny a drugi pierścień stanowi pierścień heterocykloalkilowy. W takich skondensowanych bicyklicznych układach pierścieniowych, w których tylko jeden z pierścieni heteroarylowych zawiera jeden lub więcej heteroatomów, rodnik węglowy może znajdować się na pierścieniu aromatycznym lub na pierścieniu heterocykloalkilowym. W niektórych przykładach wykonania, gdy całkowita liczba atomów N, S i O w grupie heteroarylowej przekracza jeden, heteroatomy nie sąsiadują ze sobą. W niektórych przykładach wykonania, całkowita liczba heteroatomów w grupie heteroarylowej wynosi nie więcej niż dwa. [0076] Przykłady grup heteroarylowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, grupy pochodzące od akrydyny, arsindolu, karbazolu, β-karboliny, chromanu, chromenu, cynnoliny, furanu, imidazolu, indazolu, indolu, indoliny, indolizyny, izobenzofuranu, izochromenu, izoindolu, izoindoliny, izochinoliny, izotiazolu, izoksazolu, naftyrydyny, oksadiazolu, oksazolu, perimidyny, fenantrydyny, fenantroliny, fenazyny, ftalazyny, pterydyny, puryny, piranu, pirazyny, pirazolu, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolu, pirolizyny, chinazoliny, chinoliny, chinolizyny, chinoksaliny, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, tiofenu, triazolu, ksantenu, tiazolidyny, oksazolidyny i podobnych. W niektórych przykładach wykonania, grupa heteroarylowa oznacza od 4- do 20-członowy heteroaryl (C 4-20 ), i w niektórych przykładach wykonania od 4- do 12-członowy heteroaryl (C 4-10 ). W niektórych przykładach wykonania, grupy heteroarylowe są tymi pochodzącymi od tiofenu, pirolu, benzotiofenu, benzofuranu, indolu, pirydyny, chinoliny, imidazolu, oksazolu lub pirazyny. Na przykład, w niektórych przykładach wykonania, C 5 heteroaryl może być furylem, tienylem, pirolilem, imidazolilem, pirazolilem, izotiazolilem, izoksazolilem. [0077] Heterocykloalkil odnosi się do nasyconego lub nienasyconego cyklicznego rodnika alkilowego, w którym jeden lub większa liczba atomów węgla (oraz niektóre związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tym samym lub innym heteroatomem; lub do macierzystego aromatycznego układu pierścieniowego, w którym jeden lub większa liczba atomów węgla (oraz niektóre związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tym samym lub różnymi heteroatomami tak, że układ pierścieniowy nie zawiera już co najmniej jednego pierścienia aromatycznego. Przykłady heteroatomów do zastąpienia atomu (atomów) węgla obejmują, bez ograniczania do wymienionych, N, P, O, S, Si, itd. Przykłady grup heterocykloalkilowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, grupy pochodzące od epoksydów, azyryn, tiiranów, imidazolidyny, morfoliny, piperazyny, piperydyny,

17 16- pirazolidyny, pirolidyny, chinuklidyny i podobnych. W niektórych przykładach wykonania, grupa heterocykloalkilowa jest C 5-10 heterocykloalkilem, C 5-8 heterocykloalkilem, a w niektórych przykładach wykonania, C 5-6 heterocykloalkilem. [0078] Grupa opuszczająca ma znaczenie zwyczajowo związane z nią w syntetycznej chemii organicznej, tj. atom lub grupa, która może zostać zastąpiona nukleofilem i obejmuje halogen taki, jak chlor, brom, fluor i jod, acyloksy (alkoksykarbonyl) taki, jak acetoksy i benzoiloksy, aryloksykarbonyl, mesyloksy, tosyloksy, trifluorometanosulfonyloksy, aryloksy taki, jak 2,4-dinitrofenoksy, metoksy, N,O-dimetylohydroksyloamino, p-nitrofenolan, imidazolil i podobne. [0079] Macierzysty aromatyczny układ pierścieniowy odnosi się do nienasyconego cyklicznego lub policyklicznego układu pierścieniowego mającego sprzężony układ elektronów π (pi). Zawarte w definicji macierzystego aromatycznego układu pierścieniowego są skondensowane układy pierścieniowe, w których jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie aromatyczne i jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie nasycone lub nienasycone takie, jak, na przykład, fluoren, indan, inden, fenalen itp. Przykłady macierzystych aromatycznych układów pierścieniowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, aceantrylen, acenaftylen, acefenantrylen, antracen, azulen, benzen, chryzen, koronen, fluoranten, fluoren, heksacen, heksafen, heksalen, as-indacen, s- indacen, indan, inden, naftalen, oktacen, oktafen, oktalen, owalen, penta-2,4-dien, pentacen, pentalen, pentafen, perylen, fenalen, fenantren, picen, plejaden, piren, pirantren, rubicen, trifenylen, trinaftalen i podobne. [0080] Macierzysty heteroaromatyczny układ pierścieniowy odnosi się do aromatycznego układu pierścieniowego, w którym jeden lub większa atomów węgla (i wszelkie związane atomy wodoru) są niezależnie zastąpione tym samym lub innym heteroatomem w taki sposób, aby utrzymać stałą charakterystykę układu elektronów π układów aromatycznych oraz liczbę pozapłaszczyznowych π-elektronów odpowiadających regule Hückela (4n +2). Przykłady heteroatomów do zastąpienia atomów węgla obejmują, bez ograniczania do wymienionych, N, P, O, S i Si, itd. Specyficznie w definicji macierzystych heteroaromatycznych układów pierścieniowych są skondensowane układy pierścieni, w których jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie aromatyczne i jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie nasycone lub nienasycone takie, jak, na przykład, arsindol, benzodioksan, benzofuran, chroman, chromen, indol, indolina, ksanten, itp. Przykłady macierzystych heteroaromatycznych układów pierścieniowych obejmują, bez ograniczania do wymienionych, arsindol, karbazol, β-karbolinę, chroman, chromen, cynnolinę, furan, imidazol, indazol, indol, indolinę, indolizynę, izobenzofuran, izochromen, izoindol, izoindolinę, izochinolinę, izotiazol, izoksazol, naftyrydyne, oksadiazol, oksazol, perimidynę, fenantrydynę, fenantrolinę, fenazynę, ftalazynę, pterydyny, purynę, piran, pirazynę, pirazol, pirydazynę, pirydynę, pirymidyne, pirol, pirolizynę, chinazolinę, chinolinę, chinolizynę, chinoksalinę, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol, ksanten, tiazolidynę, oksazolidynę, i podobne. [0081] Pacjent odnosi się do ssaka, na przykład, człowieka.

18 17- [0082] Określenie farmaceutycznie dopuszczalny oznacza zatwierdzony lub zaakceptowany przez agencję kontrolną rządu federalnego lub państwowego lub wymieniony w Farmakopei Stanów Zjednoczonych lub innej ogólnie uznawanej farmakopei, do stosowania u zwierząt, a bardziej szczególnie u ludzi. [0083] Określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli związku, która posiada pożądaną aktywność farmakologiczną związku macierzystego. Takie sole obejmują sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi, jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub utworzone z kwasami organicznymi takimi, jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas heksanowy, kwas cyklopentanopropionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas mlekowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, benzoesowy, kwas 3-(4- hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 1,2-etanodisulfonowy, kwas 2- hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-chlorobenzenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas 4-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4- metylobicyklo[2.2.2]okt-2-eno-1-karboksylowy, kwas glukoheptonowy, kwas 3- fenylopropionowy, kwas trimetylooctowy, trzeciorzędowy kwas butylooctowy, kwas laurylowo-siarkowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas salicylowy, kwas stearynowy, kwas mukonowy i podobne; oraz sole utworzone, gdy kwasowy proton obecny w związku macierzystym jest zastąpiony jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinu; lub koordynuje z zasadą organiczną, taką, jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N- metyloglukamina i podobne. W niektórych przykładach wykonania, farmaceutycznie dopuszczalną solą jest chlorowodorek. W niektórych przykładach wykonania, farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól sodowa. [0084] Farmaceutycznie dopuszczalne podłoże odnosi się do farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika, farmaceutycznie dopuszczalnego adiuwanta, farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub kombinacji dowolnych z powyższych, z którym związek ujawniony w niniejszym wynalazku można podawać pacjentowi, który to środek nie niszczy ich aktywności farmakologicznej i który nie jest toksyczny przy podawaniu w dawkach wystarczających do dostarczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku. [0085] Kompozycja farmaceutyczna odnosi się do związku o Wzorze (I) i co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego podłoża, z którym związek o Wzorze (I) podaje się pacjentowi. [0086] Podstawiony odnosi się grup, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest niezależnie zastąpionych przez tą samą lub inną grupę (inne grupy) podstawnikowe. W niektórych przykładach wykonania, każda grupa podstawnikowa jest niezależnie wybrana spośród halogenu, -OH, -CN, -CF 3, =O, NO 2, benzylu, -C(O)NH 2, -R 11, -OR 11, -C(O)R 11, - COOR 11, i -NR 11 2, gdzie każde R 11 jest niezależnie wybrane spośród wodoru i C 1-4 alkilu. W