(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/39 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 401/14 ( ) C07D 233/54 ( ) C07D 403/12 ( ) C07D 403/06 ( ) C07D 409/12 ( ) C07D 413/12 ( ) C07D 407/12 ( ) A61K 31/4178 ( ) A61K 31/4545 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Podstawione związki imidazolowe jako inhibitory KSP (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/17 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/02 (73) Uprawniony z patentu: Novartis AG, Basel, CH (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 PAUL A. BARSANTI, Emeryville, US YI XIA, Emeryville, US WEIBO WANG, Emeryville, US KRIS G. MENDENHALL, Emeryville, US LIANA M. LAGNITON, Emeryville, US SAVITHRI RAMURTHY, Emeryville, US MEGAN C. PHILLIPS, Emeryville, US SHARADHA SUBRAMANIAN, Emeryville, US RUSTUM BOYCE, Emeryville, US NATHAN M. BRAMMEIER, Emeryville, US RYAN CONSTANTINE, Emeryville, US DAVID DUHL, Emeryville, US ANNETTE O. WALTER, Emeryville, US TINYA J. ABRAMS, Emeryville, US PAUL A. RENHOWE, Emeryville, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-8898/11 EP B1 5 Podstawione związki imidazolowe jako inhibitory KSP Opis Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku są podstawione związki imidazolowe i farmaceutycznie dopuszczalne sole ich estrów, kompozycje tych związków razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami oraz zastosowania tych związków. Stan techniki [0002] Kinezyny to białka motoryczne, które wykorzystują adenozynotrifosforan do wiązania z mikrotubulami i wytarzania siły mechanicznej. Kinezyny charakteryzują się obecnością domeny motorycznej zawierającej około 350 reszt aminokwasowych. Ustalono strukturę krystaliczną wielu motorycznych domen kinezyn. [0003] Do tej pory zidentyfikowano około stu białek związanych z kinezynami (KRP). Kinezyny biorą udział w różnych procesach biologicznych, z włączeniem transportu organelli i pęcherzyków oraz utrzymywania retikulum endoplazmatycznego. Wiele białek KRP oddziałuje bezpośrednio z mikrotubulami wrzeciona mitotycznego lub z chromosomami i wydaje się, że białka te odgrywają decydującą rolę podczas stadiów mitozy cyklu komórkowego. Te mitotyczne białka KRP stanowią przedmiot szczególnego zainteresowania w aspekcie opracowania przeciwrakowych środków terapeutycznych. [0004] Kinezynowe białko wrzeciona (KSP) (znane również jako Eg5, HsEg5, KNSL1 lub KIF11) jest jednym z kilku białek motorycznych podobnych do kinezyny zlokalizowanych we wrzecionie mitotycznym i o którym wiadomo, że jest wymagane do wytwarzania i/lub funkcjonowania dwubiegunowego wrzeciona mitotycznego. [0005] W 1995, wykazano, że wywołanie ubytku KSP przy użyciu przeciwciała skierowanego przeciw C-końcowi KSP powoduje zatrzymanie mitozy komórek z udziałem monoastralnej sieci mikrotubul (Blangy i wsp., Cell 83: , 1995). Mutacje genów bimc i cut7, uważanych za homologi KSP, stanowią przyczyną niepowodzenia podziału centrosomu w Aspergillus nidulans (Enos, A.P. i N.R. Morris, Cell 60:19-27, 1990) i Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I. i M. Yanagida, Nature 347: , 1990). Traktowanie komórek kwasem ATRA (kwas całkowicie trans-retinowy), który zmniejsza

3 ekspresję KSP na poziomie białka lub wywołanie ubytku KSP przy użyciu antysensownych oligonuklotydów ujawniły istotne hamowanie wzrostu komórek raka trzustki DAN-G wskazując, że KSP wpływać na działanie antyproliferacyjne kwasu całkowicie trans-retinowego (Kaiser, A., i wsp., J. Biol. Chem. 274, , 1999). Co ciekawe, wykazano, że kinaza białkowa peg2 związana z Xenopus laevis Aurora wiąże i fosforyluje XlEg5 (Giet, R., i wsp., J. Biol. Chem. 274: , 1999). Potencjalne substraty kinaz związanych z kinazą Aurora cieszą się szczególnym zainteresowaniem w aspekcie opracowania leków przeciwrakowych. Na przykład, kinazy Aurora 1 i 2 ulegają nadmiernej ekspresji na poziomie białka oraz RNA i geny są amplifikowane u pacjentów cierpiących na raka jelita grubego. [0006] Wykazano, że pierwszy przenikający komórki małocząsteczkowy inhibitor dla KSP, monastrol, zatrzymuje komórki z jednobiegunowymi wrzecionami bez wpływu na polimeryzację mikrotubul, tak jak konwencjonalne chemioterapeutyki, takie jak taksany i alkaloidy vinca (Mayer, T.U., i wsp., Science 286: , 1999). Monastrol został zidentyfikowany jako inhibitor w badaniu przesiewowym bazującym na fenotypie i zasugerowano, że związek ten może służyć jako przykładowy środek do opracowywania leków przeciwrakowych. Oceniono, że hamowanie nie jest konkurencyjne w stosunku do adenozynotrifosforanu i jest odwracalne z dużą szybkością (DeBonis, S., i wsp., Biochemistry, 42: , 2003; Kapoor, T.M., i wsp., J. Cell Biol., 0: , 2000). [0007] W każdym z dokumentów WO A2, WO A2 i WO A opisano inhibitory mitotycznych kinezyn KSP o różnych strukturach. [0008] Z powodu znaczenia ulepszonych środków chemioterapeutycznych, istnieje zapotrzebowanie na inhibitory KSP będące skutecznymi inhibitorami in vivo KSP i białek związanych z KSP. Streszczenie wynalazku [0009] Przedmiotem niniejszego wynalazku są podstawione związki imidazolowe określone wzorem I: gdzie:

4 R 1 wybiera się z grupy obejmującej aminoacyl, grupę acyloaminową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, alkil i podstawiony alkil, pod warunkiem, że podstawiony alkil nie jest podstawiony arylem ani podstawionym arylem; R 2 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aryl; R 3 i R 4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl, pod warunkiem, że jedynie 1 z podstawników R 3 lub R 4 oznacza hydroksyl; lub R 3 i R 4 razem z atomem azotu, z którym są związane, łączą się tworząc heterocykl lub podstawiony heterocykl; R 5 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heterocykl, podstawiony heterocykl, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony heteroaryl; lub R 1 i R 5, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, łączą się tworząc grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną; lub jeśli R 1 i R 5, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, nie tworzą grupy heterocyklicznej, wówczas R 4 i R 5, razem z atomami z nimi związanymi, tworzą grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną; R 8 wybiera się z grupy obejmującej L-A 1, gdzie L wybiera się z grupy obejmującej -S(O) q -, gdzie q oznacza jeden lub dwa, i C 1 do C 5 alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, atomem fluorowca lub grupą acyloaminową; oraz A 1 wybiera się z grupy obejmującej aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, cykloalkil i podstawiony cykloalkil; oraz jeden z podstawników R 6 lub R 7 wybiera się z grupy obejmującej cykloalkil, heterocykl, aryl i heteroaryl, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione - (R 9 ) m, gdzie R 9 ma znaczenie określone w niniejszym dokumencie i m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, pozostały z podstawników R 6 lub R 7 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i alkil; R 9 wybiera się z grupy obejmującej grupę cyjanową, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, -CF 3, alkoksyl, podstawiony alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl; i jeśli m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, wówczas każdy podstawnik R 9 może być taki sam lub różny;

5 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo estry. 4 Szczegółowy opis wynalazku A. Związki według wynalazku 5 [00] Zgodnie z tym, co podano powyżej, związki według wynalazku obejmują te o wzorze I: gdzie: R 1 wybiera się z grupy obejmującej aminoacyl, grupę acyloaminową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, alkil i podstawiony alkil, pod warunkiem, że podstawiony alkil nie jest podstawiony arylem ani podstawionym arylem; R 2 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, alkil i aryl; R 3 i R 4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl, pod warunkiem, że jedynie 1 z podstawników R 3 lub R 4 oznacza hydroksyl; lub R 3 i R 4 razem z atomem azotu, z którym są związane, łączą się tworząc heterocykl lub podstawiony heterocykl; R 5 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heterocykl, podstawiony heterocykl, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony heteroaryl; lub R 1 i R 5, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, łączą się tworząc grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną; lub jeśli R 1 i R 5, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, nie tworzą grupy heterocyklicznej, wówczas R 4 i R 5, razem z atomami z nimi związanymi, tworzą grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną;

6 5 R 8 5 wybiera się z grupy obejmującej L-A 1, gdzie L wybiera się z grupy obejmującej -S(O) q -, gdzie q oznacza jeden lub dwa, i C 1 do C 5 alkilen ewentualnie podstawiony hydroksylem, atomem fluorowca lub grupą acyloaminową; oraz A 1 wybiera się z grupy obejmującej aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, cykloalkil i podstawiony cykloalkil; oraz jeden z podstawników R 6 lub R 7 wybiera się z grupy obejmującej cykloalkil, heterocykl, aryl i heteroaryl, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione - (R 9 ) m, gdzie R 9 ma znaczenie określone w niniejszym dokumencie i m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, pozostały z podstawników R 6 lub R 7 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i alkil; R 9 wybiera się z grupy obejmującej grupę cyjanową, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, -CF 3, alkoksyl, podstawiony alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl; i jeśli m oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4, wówczas każdy podstawnik R 9 może być taki sam lub różny; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo estry. [0011] W jednym wykonaniu według wynalazku, związki według wynalazku są określone wzorem II: 20 25, gdzie: n oznacza 1, 2 lub 3; p oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; R 3 i R 4 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl, pod warunkiem, że jedynie 1 z podstawników R 3 lub R 4 oznacza hydroksyl;

7 lub R 3 i R 4 razem z atomem azotu, z którym są związane, łączą się tworząc heterocykl lub podstawiony heterocykl; R wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, alkil ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej hydroksyl, alkoksyl, podstawiony alkoksyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, grupę acyloaminową, atom fluorowca, heterocykl zawierający azot, podstawiony heterocykl zawierający azot, heteroaryl zawierający azot i podstawiony heteroaryl zawierający azot; R 11 wybiera się z grupy obejmującej grupę cyjanową, alkil, alkenyl, alkinyl, -CF 3, alkoksyl, atom fluorowca i hydroksyl; oraz jeśli p oznacza 2, 3 lub 4, wówczas każdy podstawnik R 11 może być taki sam lub różny; R 12 oznacza alkil, R 13 oznacza atom wodoru lub alkil, R 14 wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca i alkil; lub R i R 12, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, łączą się tworząc grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną; lub jeśli R i R 12, razem z atomami węgla i azotu odpowiednio z nimi związanymi, nie tworzą grupy heterocyklicznej, wówczas R 4 i R, razem z atomami z nimi związanymi, tworzą grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną; A 2 wybiera się z grupy obejmującej aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, cykloalkil i podstawiony cykloalkil; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo estry. [0012] W jednym wykonaniu, R 1 oznacza alkil. W innym wykonaniu R 1 wybiera się z grupy obejmującej izopropyl, t-butyl i propyl. [0013] W innym wykonaniu, R 2 oznacza atom wodoru. [0014] W jednym wykonaniu R 3 i/lub R 4 wybiera się z grupy obejmującej alkil, podstawiony alkil oraz cykloalkil i wybiera się je z grupy obejmującej metyl, metoksyetyl, furan-2-ylometyl, 2-hydroksyetyl, cyklopropyl i izopropyl. [00] W jednym wykonaniu, R 3 i/lub R 4 oznaczają aryl lub podstawiony aryl i wybiera się je z grupy obejmującej 4- cyjanofenyl, 3,4-difluorofenyl, 2,3,5-trifluorofenyl, 3,5-dinitrofenyl i fenyl. [0016] W jednym wykonaniu, R 3 i/lub R 4 oznaczają heteroaryl lub podstawiony heteroaryl i wybiera się je z grupy obejmującej tiofen-2-yl, 3,5-dimetyloizoksazol-4-il i 2,6-dichloropirydyn-4-yl.

8 [0017] W jednym wykonaniu, R 3 i/lub R 4 oznaczają grupę hetrocykliczną lub podstawioną grupę hetrocykliczną i oznaczają tetrahydropiran-4-yl lub 4- (etoksykarbonylo)piperydyn-4-yl. [0018] W jednym wykonaniu, albo R 3, albo R 4 lub oba podstawniki R 3 i R 4 oznaczają atom wodoru. W innym wykonaniu, jeden z podstawników R 3 lub R 4 oznacza hydroksyl. [0019] W jednym wykonaniu, R 3 i R 4 są cyklizowane z atomem azotu z nimi związanym tworząc heterocykl lub podstawiony heterocykl, który wybiera się z grupy obejmującej 1,1-dioksotiamorfolin-N-yl, 1-oksotiamorfolyn-1-yl, 2- (aminometyleno)pirolidyn-n-yl, 2-(metoksykarbonylo)pirolidyn-N-yl, 2,6- dimetylomorfolin-n-yl, 3-hydroksypiperydyn-N-yl, 3-hydroksypirolidyn-N-yl, 4- (butylosulfonylo)piperazyn-n-yl, 4-(cyklopropylosulfonylo)piperazyn-N-yl, 4- (dimetyloamino) piperydyn-n-yl; 4-(etoksykarbonylo)piperazyn-N-yl, 4- (etylosulfonylo)piperazyn-n-yl, 4-(izopropylosulfonylo)piperazyn-N-yl, 4- (metylokarbonylo)piperazyn-n-yl, 4-(metylosulfonylo)piperydyn-N-yl, 4- (metylosulfonylo)piperazyn-n-yl, 4-(morfolin-N-ylo)piperydyn-N-yl, 4-(piperydyn-Nylo)piperydyn-N-yl, 4-(propylosulfonylo)piperazyn-N-yl, 4-cykloheksylopiperazyn-N-yl, 4-hydroksypiperydyn-N-yl, 4-izopropylopiperazyn-4-yl, 4-metylopiperydyn-N-yl, izoksazolidyn-2-yl, morfolin-n-yl, piperazyn-n-yl, piperydyn-n-yl, 2- (hydrazynokarbonylo)pirolidyn-n-yl i pirolidyn-n-yl. [0020] W pewnych wykonaniach, R 5 oznacza podstawiony alkil. W jednym wykonaniu, R 5 (lub R ) wybiera się z grupy obejmującej -(CH 2 ) 3 NH 2, - (CH 2 ) 2 CH(CH 2 OH)NH 2, -CH 2 CH(F)CH 2 NH 2, -CH 2 -[2-(CH 2 OH)pirolidyn-3-yl], -CH 2 -[4- (OH) pirolidyn-3-yl], -CH 2 -C(F)(spiropirolidyn-3-yl), -(CH 2 ) 2 CH(CH 2 F)NH 2, - (CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 NH 2, -(CH 2 ) 2 CH(CH 3 )NH 2, -(CH 2 )CH(CH 2 OCH 3 )NH 2, - (CH 2 ) 2 CH(CH 2 F)NHC(O)-[(2-CH 3 NHC(O))benzen] i -(CH 2 ) 2 CH(CH 2 F)-1,3-diokso-1,3- dihydroizoindol. [0021] W jednym wykonaniu, R 1 i R 5 oraz atomy z nimi związane łączą się tworząc grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną i grupa heterocykliczna oznacza 2-okso-tetrahydropirymidynyl. [0022] W jednym wykonaniu jeden z podstawników R 6 lub R 7 oznacza aryl lub podstawiony aryl i wybiera się go z grupy obejmującej fenyl, 3-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 2,5-difluorofenyl i 2,3,5-trifluorofenyl. [0023] W jednym wykonaniu, drugi z podstawników R 6 lub R 7 (lub R 14 ) oznacza atom wodoru.

9 [0024] W jednym wykonaniu, L oznacza alkilen i A 1 (lub A 2 ) oznacza aryl lub podstawiony aryl. [0025] W jednym wykonaniu, L oznacza metylen i A 1 (lub A 2 ) wybiera się z grupy obejmującej fenyl, 3-fluorofenyl lub 3-hydroksyfenyl. [0026] Reprezentatywne związki według wynalazku [0027] Szczególne związki mieszczące się w zakresie niniejszego wynalazku przedstawiono w tabelach 1, 2 i 3 w części eksperymentalnej. Sposoby i kompozycje według wynalazku [0028] Dostarczana jest także kompozycja zawierająca związek o wzorach I i II (włączając mieszaniny i/lub sole) i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub nośnik. [0029] Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu pacjenta będącego ssakiem, cierpiącego na zaburzenie, w którym pośredniczy, co najmniej częściowo, KSP. Związek o wzorach I i II (włączając mieszaniny) może być podawany sam albo w kombinacji z innymi środkami przeciwrakowymi. B. Definicje i przegląd [0030] Zgodnie z dyskusją przedstawioną powyżej, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe podstawione związki imidazolowe. [0031] Należy rozumieć, że terminologia stosowana w niniejszym wynalazku ma na celu jedynie opis szczególnych wykonań i w zamierzeniu nie ogranicza jego zakresu. Należy zauważyć, że w znaczeniu stosowanym w niniejszym wynalazku i w zastrzeżeniach, formy liczby pojedynczej obejmują ich odniesienia do liczby mnogiej, jeśli z kontekstu nie wynika inaczej. W niniejszym opisie i w załączonych zastrzeżeniach, znajdują się odniesienia do wielu terminów, które definiuje się jako mające następujące znaczenie: [0032] W znaczeniu stosowanym w niniejszym wynalazku, alkil odnosi się do jednowartościowych nasyconych alifatycznych grup węglowodorowych zawierających od 1 do 6 atomów węgla i korzystniej od 1 do 3 atomów węgla. Termin ten ilustrują grupy, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl i podobne. [0033] Podstawiony alkil odnosi się do grupy alkilowej zawierającej od 1 do 3 i korzystnie od 1 do 2 podstawników wybranych z grupy obejmującej alkoksyl, podstawiony alkoksyl, acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminoacyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, podstawiony aryloksyl, grupę cyjanową, atom fluorowca, hydroksyl, grupę nitrową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, spirocykloalkil, heteroaryl,

10 podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, -SO 2 -alkil i -SO 2 - podstawiony alkil. [0034] Alkilen odnosi się do dwuwartościowych nasyconych alifatycznych grup węglowodorowych korzystnie zawierających od 1 do 5 i korzystniej od 1 do 3 atomów węgla, które są albo prostołańcuchowe, albo rozgałęzione. Termin ten ilustrują grupy, takie jak metylen (-CH 2 -), etylen (-CH 2 CH 2 -), n-propylen (-CH 2 CH 2 CH 2 -), izo-propylen (- CH 2 CH(CH 3 )-) lub (-CH(CH 3 )CH 2 -) i podobne. [0035] Alkoksyl odnosi się do grupy alkilo-o- obejmującej, przykładowo, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, sec-butoksyl, n- pentoksyl i podobne. [0036] Podstawiony alkoksyl odnosi się do podstawionego alkilo-o-. [0037] Acyl odnosi się do następujących grup: H-C(O)-, alkilo-c(o)-, podstawiony alkilo-c(o)-, alkenylo-c(o)-, podstawiony alkenylo-c (O)-, alkinylo-c(o)-, podstawiony alkinylo-c(o), -cykloalkilo-c(o)-, podstawiony cykloalkilo-c(o)-, arylo- C(O)-, podstawiony arylo-c(o)-, heteroarylo-c(o)-, podstawiony heteroarylo-c(o)-, heterocyklo-c(o)- i podstawiony heterocyklo-c(o)-, gdzie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0038] Aminoacyl odnosi się do grupy -C(O)NRR, gdzie każdy podstawnik R wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, aryl, podstawiony aryl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl i gdzie każdy podstawnik R łączy się z utworzeniem, razem z atomem azotu, pierścienia heterocyklicznego lub podstawionego pierścienia heterocyklicznego, gdzie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0039] Acyloksyl odnosi się do następujących grup: alkilo-c(o)o-, podstawiony alkilo-c(o)o-, alkenylo-c(o)o-, podstawiony alkenylo-c (O)O-, alkinylo- C(O)O-, podstawiony alkinylo-c(o)o-, arylo-c(o)o-, podstawiony arylo-c(o)o-, cykloalkilo-c(o)o-, podstawiony cykloalkilo-c(o)o-, heteroarylo-c(o)o-, podstawiony heteroarylo-c(o)o-, heterocyklo-c(o)o- i podstawiony heterocyklo-c(o)o-, gdzie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil,

11 podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0040] Oksyacyl lub ester kwasu karboksylowego odnoszą się do następujących grup: -C(O)O-alkil, -C(O)O-podstawiony alkil, -C(O)O-alkenyl, -C(O)Opodstawiony alkenyl, -C(O)O-alkinyl, -C(O)O-podstawiony alkinyl, -C(O)O-aryl, -C(O)Opodstawiony aryl, -C(O)O-cykloalkil, -C(O)O-podstawiony cykloalkil, -C(O)O-heteroaryl, -C(O)O-podstawiony heteroaryl, -C(O)O-heterocykl i -C(O)O-podstawiony heterocykl, gdzie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0041] Alkenyl odnosi się do grup alkenylowych zawierających od 2 do 6 atomów węgla i korzystnie od 2 do 4 atomów węgla i mających co najmniej 1 i korzystnie od 1 do 2 miejsc nienasycenia alkenylowego. Przykłady tych grup stanowią winyl, allil, but-3-en-1-yl i podobne. [0042] Podstawiony alkenyl odnosi się do grup alkenylowych zawierających od 1 do 3 podstawników i korzystnie od 1 do 2 podstawników, wybranych z grupy obejmującej alkoksyl, podstawiony alkoksyl, acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminoacyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, podstawiony aryloksyl, grupę cyjanową, atom fluorowca, hydroksyl, grupę nitrową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl pod warunkiem, że żaden podstawnik hydroksylowy nie jest przyłączony do winylowego (nienasyconego) atomu węgla. [0043] Alkinyl odnosi się do grup alkinylowych zawierających od 2 do 6 atomów węgla i korzystnie od 2 do 3 atomów węgla i mających co najmniej 1 i korzystnie od 1 do 2 miejsc nasycenia alkinylowego. [0044] Podstawiony alkinyl odnosi się do grup alkinylowych zawierających od 1 do 3 podstawników i korzystnie od 1 do 2 podstawników, wybranych z grupy obejmującej alkoksyl, podstawiony alkoksyl, acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminoacyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, podstawiony aryloksyl, grupę cyjanową, atom fluorowca, hydroksyl, grupę nitrową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl, pod warunkiem, że żaden podstawnik hydroksylowy nie jest przyłączony do acetylenowego atomu węgla.

12 [0045] Grupa aminowa odnosi się do grupy -NH 2. [0046] Grupa cyjanowa odnosi się do grupy -CN. [0047] Podstawiona grupa aminowa odnosi się do grupy -NR R, gdzie R i R wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, aryl, podstawiony aryl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, -SO 2 -alkil, -SO 2 -podstawiony alkil i gdzie R i R są połączone i razem z atomem azotu z nimi związanym tworzą grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę heterocykliczną, pod warunkiem, że żaden z podstawników R i R nie oznacza atomu wodoru. Jeśli R oznacza atom wodoru i R oznacza alkil, wówczas podstawioną grupę aminową określa się czasem w niniejszym dokumencie jako grupę alkiloaminową. Jeśli R i R oznaczają alkil, wówczas podstawioną grupę aminową określa się czasem w niniejszym dokumencie jako grupę dialkiloaminową. W odniesieniu do monopodstawionej grupy aminowej, rozumiane jest, że albo podstawnik R, albo R oznacza atom wodoru, ale nie oba te podstawniki. W odniesieniu do dipodstawionej grupy aminowej, rozumiane jest, że ani R, ani R nie oznacza atomu wodoru. [0048] Grupa acyloaminowa odnosi się do następujących grup: NRC(O)alkil, -NRC(O)podstawiony alkil, -NRC(O)cykloalkil, -NRC(O)podstawiony cykloalkil, -NRC(O)alkenyl, -NRC(O)podstawiony alkenyl, -NRC(O)alkinyl, -NRC(O)podstawiony alkinyl, -NRC(O)aryl, -NRC(O)podstawiony aryl, -NRC(O)heteroaryl, -NRC(O)podstawiony heteroaryl, -NRC(O)heterocykl i -NRC(O) podstawiony heterocykl, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil i gdzie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0049] Grupa nitrowa odnosi się do grupy -NO 2. [0050] Aryl lub Ar odnoszą się do jednowartościowej aromatycznej grupy karbocyklicznej zawierającej od 6 do 14 atomów węgla mającej pojedynczy pierścień (na przykład fenyl) lub wiele pierścieni skondensowanych (na przykład naftyl lub antryl), gdzie pierścienie skondensowane mogą, ale nie muszą być aromatyczne (na przykład 2- benzoksazolinon, 2H-1,4-benzoksazyn-3(4H)-on-7-yl i podobne) pod warunkiem, że miejsce przyłączenia znajduje się przy atomie węgla pierścienia aromatycznego. Korzystne aryle obejmują fenyl i naftyl. [0051] Podstawiony aryl odnosi się do grup arylowych, które są podstawione 1 do 3 podstawników i korzystnie 1 do 2 podstawników, wybranych z grupy obejmującej

13 hydroksyl, acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl, alkil, podstawiony alkil, alkoksyl, podstawiony alkoksyl, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl podstawiony alkinyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminoacyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, podstawiony aryloksyl, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, grupę cyjanową, tiol, grupę alkilotio, podstawioną grupę alkiltio, arylotio, podstawioną grupę arylotio, heteroarylotio, podstawioną grupę heteroarylotio, cykloalkilotio, podstawioną grupę cykloalkilotio, heterocyklotio, podstawioną grupę heterocyklotio, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, atom fluorowca, grupę nitrową, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, heteroaryloksyl, podstawiony heteroaryloksyl, heterocykliloksyl, podstawiony heterocykliloksyl, aminosulfonyl (NH 2 -SO 2 -) i podstawiony aminosulfonyl. [0052] Aryloksyl odnosi się do grupy arylo-o- obejmującej, przykładowo, fenoksyl, naftoksyl i podobne. [0053] Podstawiony aryloksyl odnosi się do podstawionych grup arylo-o-. [0054] Karboksyl odnosi się do -COOH lub soli tej grupy. [0055] Cykloalkil odnosi się do cyklicznych grup alkilowych zawierających od 3 do atomów węgla, mających jeden lub wiele cyklicznych pierścieni, włączając, przykładowo, adamantyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl i podobne. [0056] Spirocykloalkil odnosi się do grup cyklicznych zawierających od 3 do atomów węgla, mających pierścień cykloalkilowy z jednostką spiro (jednostka tworzona przez pojedynczy atom, który jest jedynym wspólnym członkiem pierścieni) co ilustruje następująca struktura: [0057] Podstawiony cykloalkil odnosi się do grupy cykloalkilowej, zawierającej od 1 do 5 podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, podstawiony alkil, okso (=O), tiokso (=S), alkoksyl, podstawiony alkoksyl, acyl, grupę acyloaminową, acyloksyl, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, aminoacyl, aryl, podstawiony aryl, aryloksyl, podstawiony aryloksyl, grupę cyjanową, atom fluorowca, hydroksyl, grupę nitrową, karboksyl, ester kwasu karboksylowego, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, heterocykl, podstawiony heterocykl, -SO 2 -alkil i -SO 2 - cykloalkil. [0058] Fluorowco lub atom fluorowca odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu i jodu, a korzystnie fluoru lub chloru.

14 [0059] Hydroksyl odnosi się do grupy -OH. [0060] Heteroaryl odnosi się do grupy aromatycznej zawierającej od 1 do atomów węgla i od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę w pierścieniu. Takie grupy heteroarylowe mogą mieć pojedynczy pierścień (na przykład pirydynyl lub furyl) lub wiele pierścieni skondensowanych (na przykład indolizynyl lub benzotienyl), gdzie pierścienie skondensowane mogą, ale nie muszą być aromatyczne i/lub zawierają heteroatom, pod warunkiem, że miejscem przyłączenia jest atom aromatycznej grupy heteroarylowej. W jednym wykonaniu, pierścieniowy atom azotu i/lub siarki grupy heteroarylowej są ewentualnie utlenione z otrzymaniem ugrupowań N-tlenku (N O), sulfinylu lub sulfonylu. Korzystne heteroaryle obejmują pirydynyl, piryl, indolil, tiofenyl i furanyl. [0061] Podstawiony heteroaryl odnosi się do grup heteroarylowych, które są podstawione od 1 do 3 podstawników wybranych z tej samej grupy podstawników określonej dla postawionego arylu. [0062] Heteroaryl zawierający azot i podstawiony heteroaryl zawierający azot odnoszą się do grup heteroarylowych i podstawionych grup heteroarylowych zawierających co najmniej jeden pierścieniowy atom azotu i ewentualnie zawierających inne heteroatomy pierścieniowe niebędące atomami azotu, takie jak siarka, tlen i podobne. [0063] Heteroaryloksyl odnosi się do grupy -O-heteroarylowej i podstawiony heteroaryloksyl odnosi się do podstawionej grupy -O-heteroarylowej, gdzie heteroaryl i podstawiony heteroaryl mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie. [0064] Heterocykl lub grupa heterocykliczna, albo heterocykloalkil, lub heterocyklil odnoszą się do grupy nasyconej lub nienasyconej (ale nie aromatycznej) mającej pojedynczy pierścień lub wiele pierścieni skondensowanych, włączając układy pierścieni skondensowanych, mostkowanych i spiro, zawierających od 1 do atomów węgla i od 1 do 4 heteroatomów pierścieniowych wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę lub tlen, gdzie, w skondensowanym układzie pierścieni, jeden lub większa liczba pierścieni mogą być pierścieniami cykloalkilowymi, arylowymi lub heteroarylowymi pod warunkiem, że miejscem przyłączenia jest pierścień heterocykliczny. W jednym wykonaniu, atom(y) azotu i/lub siarki grupy heterocyklicznej są ewentualnie utlenione z otrzymaniem ugrupowań N-tlenku, sulfinylu lub sulfonylu. [0065] Podstawiony heterocykl lub podstawiony heterocykloalkil, albo podstawiony heterocyklil odnoszą się do grup heterocyklilowych, które są podstawione 1 do 3 podstawników, takich jak te określone dla podstawionego cykloalkilu.

15 [0066] Przykłady heterocyklili i heteroaryli obejmują, bez ograniczenia do, azetydynę, pirol, imidazol, pirazol, pirydynę, pirazynę, pirymidynę, pirydazynę, indolizynę, izoindol, indol, dihydroindol, indazol, purynę, chinolizinę, izochinolinę, chinolinę, ftalazynę, naftylopirydynę, chinoksalinę, chinazolinę, cinnolinę, pterydynę, karbazol, karbolinę, fenantrydynę, akrydynę, fenantrolinę, izotiazol, fenazynę, izoksazol, fenoksazynę, fenotiazynę, imidazolidynę, imidazolinę, piperydynę, piperazynę, indolinę, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidynę, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolinyl, tiomorfolinyl określany także jako tiamorfolinyl), 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperydynyl, pirolidynę, tetrahydrofuranyl i podobne. [0067] Heterocykl zawierający azot i podstawiony heterocykl zawierający azot odnoszą się do grup heterocyklicznych i podstawionych grup heterocyklicznych zawierających co najmniej jeden pierścieniowy atom azotu i ewentualnie zawierających inne heteroatomy pierścieniowe niebędące atomem azotu, takie jak siarkę, tlen i podobne. [0068] Tiol odnosi się do grupy -SH. [0069] Grupa alkilotio lub tioalkoksyl odnoszą się do grupy -S-alkilowej. [0070] Podstawiona grupa alkilotio lub podstawiony tioalkoksyl odnoszą się do grupy -S-podstawiony alkil. [0071] Grupa arylotio odnosi się do grupy -S-arylowej, gdzie aryl ma znaczenie określone powyżej. [0072] Podstawiona grupa arylotio odnosi się do grupy -S-podstawiony aryl, gdzie podstawiony aryl ma znaczenie określone powyżej. [0073] Grupa heteroarylotio odnosi się do grupy -S-heteroarylowej, gdzie heteroaryl ma znaczenie określone powyżej. [0074] Podstawiona grupa heteroarylotio odnosi się do grupy -S-podstawiony heteroaryl, gdzie podstawiony heteroaryl ma znaczenie określone powyżej. [0075] Grupa heterocyklotio odnosi się do grupy -S-heterocyklicznej i podstawiona grupa heterocyklotio odnosi się do grupy S- podstawiony heterocykl, gdzie heterocykl i podstawiony heterocykl mają znaczenie określone powyżej. [0076] Heterocykliloksyl odnosi się do grupy heterocyklilo-o- i podstawiony heterocykliloksyl odnosi się do grupy podstawiony heterocyklil-o-, gdzie heterocyklil i podstawiony heterocyklil mają znaczenie określone powyżej. [0077] Grupa cykloalkilotio odnosi się do grupy -S-cykloalkilowej i podstawiona grupa cykloalkilotio odnosi się do grupy -S-podstawiony cykloalkil, gdzie cykloalkil i podstawiony cykloalkil mają znaczenie określone powyżej.

16 [0078] Aktywność biologiczna w znaczeniu stosowanym w niniejszym wynalazku odnosi się do stężenia hamującego w co najmniej jednym z testów opisanych w dowolnym z przykładów 13-. [0079] W znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, termin farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do soli nietoksycznych kwasów lub soli metali ziem alkalicznych i związków o wzorach I i II. Sole te można otrzymać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków 2-amino-7,8-dihydro-6H-pirydo[4,3- d]pirymidyn-5-onowych lub oddzielnie, poddając reakcji zasadowe lub kwasowe grupy funkcyjne z odpowiednią, stosownie, organiczną lub nieorganiczną zasadą, albo kwasem. Reprezentatywne sole obejmują, między innymi: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan(vi), maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan(vi), etanosulfonian, glukoheptanian, glicerynofosforan, hemi-siarczan(vi), heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2- hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2- naftalenosulfonian, szczawian, embonian, pektynian, peroksodisiarczan(vi), 3- fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, siarczan(vi), winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanian. Również zasadowe grupy zawierające azot można poddać kwaternizacji z odczynnikami, takimi jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany(vi) dialkilu, takie jak siarczany(vi) dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób produkty rozpuszczalne w wodzie lub oleju, albo dyspergowalne. [0080] Przykłady kwasów, które można wykorzystać do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, siarkowy i fosforowy, oraz kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, maleinowy, metanosulfonowy, bursztynowy i cytrynowy. Sole addycyjne z zasadami można otrzymać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków o wzorach I i II lub oddzielnie, poddając reakcji ugrupowania kwasu karboksylowego z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kationu metalu lub z amoniakiem, albo organiczną pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, między innymi, sole kationów na bazie metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, glinu i

17 podobne, a także nietoksycznych kationów amoniowych, czwartorzędowych amoniowych i aminowych, włączając, między innymi kationy amoniowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloaminę, dimetyloaminę, trimetyloaminę, trietyloaminę, etyloaminę i podobne. Inne reprezentatywne aminy organiczne mające zastosowanie do wytwarzania soli addycyjnych z zasadami obejmują dietyloaminę, etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperazynę i podobne. [0081] W znaczeniu stosowanym w niniejszym wynalazku, termin farmaceutycznie dopuszczalny ester odnosi się do estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje te, które rozpadają się w organizmie człowieka uwalniając związek macierzysty, jego sól lub farmaceutycznie czynny metabolit. Odpowiednie grupy estrowe obejmują, na przykład, te pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, szczególnie alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każde ugrupowanie alkilowe lub alkenylowe korzystnie nie zawiera więcej niż 6 atomów węgla. Reprezentatywne przykłady szczególnych estrów obejmują, bez ograniczenia do, mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany. [0082] Termin farmaceutycznie dopuszczalne proleki, w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, odnosi się do tych proleków związków według niniejszego wynalazku, które, w zakresie rozsądnej oceny medycznej, są odpowiednie do kontaktowania z tkankami ludzkimi lub niższych zwierząt bez powodowania zbytniej toksyczności, podrażnień, odpowiedzi alergicznych i podobnych, współmiernie do rozsądnego stosunku korzyści do ryzyka, i skuteczne w ich docelowym zastosowaniu, a także do postaci obojnaczych, tam, gdzie to możliwe, związków według wynalazku. Termin prolek odnosi się do związków, które są szybko przekształcane w warunkach in vivo z wytworzeniem związku macierzystego o powyższym wzorze, na przykład poprzez hydrolizę we krwi. Szczegółową dyskusję można znaleźć w Higuchi, T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, t 14 A.C.S.Symposium Series i w Edward B. Roche, red., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, przy czym obie te prace włączono do niniejszego dokumentu w charakterze odnośników. [0083] W znaczeniu stosowanym w niniejszym wynalazku środki przeciwrakowe lub środek do leczenia raka odnoszą się do środków, które obejmują, jedynie przykładowo, środki indukujące apoptozę; polinukleotydy (na przykład rybozymy); polipeptydy (na przykład enzymy); leki; mimetyki biologiczne; alkaloidy; środki alkilujące; antybiotyki przeciwnowotworowe; antymetabolity; hormony; związki

18 platyny; monoklonalne przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwrakowymi, toksyny, i/lub radionuklidy; modyfikatory odpowiedzi biologicznej (na przykład interferony i interleukiny itd.); środki do immunoterapii adoptywnej; hematopoetyczne czynniki wzrostu; środki indukujące różnicowanie komórek nowotworowych (na przykład, kwas całkowicie trans-retinowy); reagenty do terapii genowej; reagenty do terapii antysensownej i nukleotydy; szczepionki przeciwnowotworowe; inhibitory angiogenezy i podobne. Osobom biegłym w dziedzinie znanych jest wiele innych środków. [0084] Należy rozumieć, że we wszystkich podstawionych grupach określonych powyżej, polimerów określonych poprzez podanie podstawników z dalszymi ich podstawnikami (na przykład podstawiony aryl mający podstawioną grupę arylową jako podstawnik, która sama jest podstawiona podstawioną grupą arylową itd.) w zamierzeniu nie włącza się do niniejszego dokumentu. W takich przypadkach, maksymalna liczba tych podstawników wynosi trzy. To znaczy, że każda z powyższych definicji zawiera ograniczenie polegające na tym, że, na przykład, podstawione grupy arylowe są co najwyżej podstawionym arylo-(podstawionym arylo)-podstawionym arylem. [0085] Podobnie, należy rozumieć, że powyższe definicje w zamierzeniu nie obejmują niedopuszczalnych przypadków podstawienia (na przykład, metylu podstawionego 5 atomami fluoru lub grupą hydroksylową alfa w stosunku do miejsca nienasycenia etylenowego lub acetylenowego). Takie niedopuszczalne przypadki podstawienia są znane osobom biegłym w dziedzinie. [0086] Z powodu obecności, jednego lub większej liczby, centrów asymetrii lub centrów chiralności, związki według wynalazku mogą wykazywać stereoizomerię. W niniejszym wynalazku rozważa się różne stereoizomery i ich mieszaniny. Przedstawienie związków o wzorach I i II obejmuje ich stereoizomery. Pewne związki według wynalazku zawierają asymetrycznie podstawione atomy węgla. Z powodu obecności takich asymetrycznie podstawionych atomów węgla, związki według wynalazku mogą występować jako mieszaniny stereoizomerów przy określonym asymetrycznie podstawionym atomie węgla lub jako pojedynczy stereoizomer. Wobec powyższego, niniejszy wynalazek obejmuje mieszaniny racemiczne, mieszaniny enancjomerów, a także enancjomery związków według wynalazku. Terminy konfiguracja S i R, w znaczeniu stosowanym w niniejszym dokumencie, mają znaczenie zdefiniowane przez IUPAC, 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30, Żądane enancjomery można otrzymać w chiralnej syntezie z komercyjnie dostępnych chiralnych materiałów

19 wyjściowych sposobami dobrze znanymi w dziedzinie lub można otrzymać z mieszanin enancjomerów oddzielając żądany enancjomer znanymi technikami. [0087] Związki według niniejszego wynalazku mogą także wykazywać izomerię geometryczną. Izomery geometryczne obejmują formy cis i trans związków według wynalazku mających ugrupowania alkenylowe lub alkenylenylowe. Niniejszy wynalazek obejmuje pojedyncze izomery geometryczne i stereoizomery oraz ich mieszaniny. C. Otrzymywanie związków [0088] Związki według niniejszego wynalazku można otrzymać z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych stosując następujące ogólne sposoby i procedury. Jeśli nie wskazano inaczej, materiały wyjściowe są dostępne na rynku i są dobrze znane w dziedzinie. Należy rozumieć, że tam gdzie podano typowe lub korzystnie warunki procesu (tj. temperaturę reakcji, czas, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienie), jeśli nie wskazano inaczej, mogą być stosowane inne warunki procesu. Optymalne warunki reakcji mogą zależeć od użytych danych reagentów lub rozpuszczalników, ale warunki te może określić osoba biegła w dziedzinie poprzez rutynową optymalizację procedur. [0089] Dodatkowo, co powinno być oczywiste dla osób biegłych w dziedzinie, w celu zabezpieczenia pewnych grup funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami, konieczne mogą być konwencjonalne grupy zabezpieczające. Grupy zabezpieczające odpowiednie dla różnych grup funkcyjnych, a także odpowiednich warunków zabezpieczania i zdejmowania zabezpieczenia określonych grup funkcyjnych są dobrze znane w dziedzinie. Na przykład, wiele grup zabezpieczających opisano w T. W. Green i P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, Wiley, New York, 1991 i cytowanych tam odnośnikach. [0090] Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralności. Zatem, jeśli jest to pożądane, związki te można otrzymać lub izolować w postaci czystych stereoizomerów, tj. jako pojedyncze enancjomery lub diastereoizomery lub jako mieszaniny wzbogacone w stereoizomery. Wszystkie te stereoizomery (i wzbogacone mieszaniny) mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku, jeśli nie wskazano inaczej. Czyste stereoizomery (lub wzbogacone mieszaniny) można otrzymać przy użyciu, na przykład, optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub odczynników stereoselektywnych dobrze znanych w dziedzinie. Alternatywnie, mieszaniny racemiczne tych związków można rozdzielić przy użyciu, na przykład, chiralnej chromatografii kolumnowej, chiralnych środków rozdzielających i podobnych.

20 5 19 [0091] Zamieszczony poniżej schemat syntezy przedstawiający sposoby syntezy związków według wynalazku pozwoli na ich lepsze poznanie. Jeśli nie wskazano inaczej, reagenty stosowane w poniższych przykładach są dostępne na rynku i można je zakupić od sprzedawców, takich jak Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA). [0092] Zgodnie z dyskusją przedstawioną powyżej, związki według wynalazku mają następującą strukturę:, gdzie R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 7 i R 8 mają znaczenie określone w niniejszym dokumencie i R 5 oznacza -CH 2 -R 5 (pod warunkiem, że R 5 nie oznacza atomu wodoru), gdzie R 5 ma znaczenie określone w niniejszym dokumencie. Etap A: Synteza ketoestrów [0093] 20 PG odnosi się do odpowiedniej grupy zabezpieczającej azot, takie jak BOC. [0094] Szczególnie, w etapie A, odpowiednio zabezpieczony (PG) aminokwas 1a, rozpuszcza się w odpowiedniej ilości obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak metanol lub etanol. Należy zauważyć, że aminokwas 1a typowo jest dostępny na rynku tak jak α,αdipodstawiony aminokwas (PG-NH-C(R 1 )(R 2 )-COOH). Następnie dodaje się stechiometryczną ilość jednowartościowego kationu, na przykład w postaci węglanu cezu (Cs 2 CO 3 ) lub węglanu potasu (K 2 CO 3 ), z utworzeniem karboksylanu (nie pokazano). Po zasadniczym zakończeniu reakcji, typowo około minut do około 2 godzin, nadmiar rozpuszczalnika usuwa się odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe sole cezu lub potasu rozpuszcza się następnie ponownie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, po czym traktuje jednym do czterech równoważników odpowiedniego α-

21 5 20 fluorowco-ketonu 1b (1 równ.), na przykład 2-bromoacetofenonem, i miesza w temperaturze pokojowej aż do zasadniczego zakończenia reakcji. [0095] Produkt 1c odzyskuje się następnie typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie i podobne. Ma on zasadniczo czystość wystarczającą do bezpośredniego stosowania w następnym etapie. Etap B: Otrzymywanie imidazolu [0096] 20 [0097] Do mieszanego roztworu ketoestru 1c z etapu A w odpowiedniej ilości obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak ksyleny, dodaje się nadmiar octanu amonu, typowo od około 2 do około 20 równoważników i korzystnie około 5 równoważników. W jednym wykonaniu, stosuje się łapacz Deana-Starka i mieszaninę reakcyjną ogrzewa do około 120 C do około 160 C aż do zasadniczego zakończenia reakcji. W innym wykonaniu, reagenty ogrzewa się do wrzenia pod chłodnica zwrotną w toluenie. Po zasadniczym zakończeniu reakcji, mieszaninę pozostawia się do schłodzenia do temperatury pokojowej. Produkt, imidazol 1d, odzyskuje się następnie typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie i podobne. Ma on zasadniczo czystość wystarczającą do bezpośredniego stosowania w następnym etapie. Etap C: N-alkilowanie imidazolu [0098] 25 [0099] Imidazol 1d poddaje się następnie reakcji z odpowiednim halogenkiem alkilu podstawionym arylem lub heteroarylem, takim jak bromek benzylu. Typowo, można to przeprowadzić mieszając imidazol 1d z nadmiarem węglanu potasu oraz DMF i następnie dodając co najmniej równomolową ilość halogenku alkilu podstawionego arylem lub heteroarylem. Po zasadniczym zakończeniu reakcji, N-alkiloimidazol 1e odzyskuje się

22 5 21 typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie, rekrystalizacja i podobne. [00] Związki według wynalazku, jeśli R 8 oznacza L-A 1 i L oznacza -S(O) q -, można zsyntezować używając odpowiedniego chlorku sulfonylu. Opis różnych chlorków sulfonylu można znaleźć, na przykład, w US , który niniejszym włącza się w charakterze odnośnika. [01] W każdym przypadku, imidazol 1e stosuje się w poniższym etapie D. Etap D: Zdjemowanie zabezpieczenia z uzyskaniemwolnej aminy [02] [03] Grupę zabezpieczającą PG usuwa się następnie typowymi sposobami otrzymując aminę 1f, którą następnie ewentualnie oczyszcza się typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie i podobne. Aminę 1f stosuje się bezpośrednio w następnym etapie. Etap E: Aminowanie redukcyjne [04] [05] Aminę 1f poddaje się następnie typowemu aminowaniu redukcyjnemu używając odpowiedniego aldehydu 1g otrzymując podstawioną aminę 1h, która następnie odzyskuje się i ewentualnie oczyszcza typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie, chromatografia i podobne. [06] W wykonaniach, w przypadku których R 5 oznacza atom wodoru, etapy D i E można pominąć. W wykonaniach tych, imidazol 1e stosuje się w etapie F w celu wytworzenia odpowiedniego karbaminianu. Etap F: Otrzymywanie karbaminianu [07]

23 22 5 [08] Podstawioną aminę 1h z etapu E umieszcza się następnie w roztworze używając odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu i nadmiaru odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina. Następnie dodaje się odpowiedni środek do wytwarzania karbaminianu, taki jak trifosgen, jak pokazano, otrzymując karbaminian 1i. Po zakończeniu reakcji, karbaminian 1i odzyskuje się typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie i podobne. Karbaminian 1i stosuje się bezpośrednio w następnym etapie lub ewentualnie oczyszcza typowymi sposobami. Etap G: Otrzymywanie mocznika [09] 20 [01] Karbaminian 1i z etapu F łączy się następnie z niewielkim nadmiarem odpowiedniej aminy 1p otrzymując mocznik 1j. Po ukończeniu reakcji, produkt 1j odzyskuje się typowymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, przesączanie, odparowywanie i podobne. [0111] W zakresie umiejętności osób biegłych w dziedzinie mieści się dalsza modyfikacja powyższego sposobu w celu syntezy związków według wynalazku. Na przykład, w wyniku reakcji odpowiedniego izocyjanianu z aminą 1h otrzymuje się związki przedstawione, na przykład, w przykładzie 3. D. Preparaty farmaceutyczne [0112] W przypadku stosowania w charakterze środków farmaceutycznych, związki według niniejszego wynalazku podaje się zazwyczaj w postaci kompozycji