(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 14/09 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 487/14 (06.01) C07D 487/12 (06.01) A61K 31/49 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61P 3/ (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 9/02 (06.01) A61K 31/02 (06.01) C07D 471/06 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Dihydropirydoftalazynonowe inhibitory polimerazy poli-(adp-rybozy) (PARP) () Pierwszeństwo: US P US 136 P US 1788 P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/22 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/07 (73) Uprawniony z patentu: BioMarin Pharmaceutical Inc., Novato, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 BING WANG, San Jose, US DANIEL CHU, Santa Clara, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Z-11704/14 EP B Dihydropirydoftalazynonowe inhibitory polimerazy poli-(adp-rybozy) (PARP) Opis Dziedzina wynalazku [0001] Opisane są tu związki, sposoby wytwarzania takich związków, kompozycje farmaceutyczne i środki lecznicze zawierające takie związki oraz takie związki do stosowania w sposobach leczenia lub zapobiegania w przypadku chorób lub stanów chorobowych związanych z enzymem polimerazą poli- (ADP-rybozy) (PARP). Tło wynalazku [0002] Rodzina polimeraz poli-(adp-rybozy) (PARP) obejmuje około 18 białek, z których wszystkie wykazują określony poziom homologii w swej katalitycznej domenie, lecz różnią się w swych funkcjach komórkowych (Ame et al., BioEssays., 26(8), (04)). PARP-1 i PARP-2 są jedynymi członami tej rodziny, w których ich katalityczna czynność jest stymulowana w przypadku wystąpienia przerwania nici DNA. [0003] PARP włącza się w sygnalizowanie uszkodzeń DNA dzięki swej zdolności do rozpoznawania i szybkiego wiązania w przypadku przerwania pojedynczej lub podwójnej nici DNA (D'Amours, et al., Biochem. J., 342, (1999)). Bierze też udział w różnych związanych z DNA funkcjach, obejmujących amplifikację genów, podział komórki, różnicowanie, apoptozę, naprawę odcięcia zasady DNA, jak również wpływ na długość telomerów i trwałość chromosomów (d'adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), (1999)). Dalszymi odnośnikami są: US 04/6631, US 32890, WO 96/29327, WO 04/700 i Merehant et al., "Indian Journal of Chemistry", tom 26B, nr 1-12,1987, strony Streszczenie wynalazku [0004] Opisane są tu związki, kompozycje i związki do stosowania w sposobach modulowania czynności PARP. Wśród związków tu opisanych są związki, które są inhibitorami PARP. Również opisane są tu takie związki do stosowania w sposobach leczenia chorób, zaburzeń lub stanów chorobowych związanych z czynnością PARP. [000] W niektórych rozwiązaniach związki tu opisane mają strukturę o wzorze (I) i o wzorze (II) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów, estrów i kwasów. W niektórych rozwiązaniach opisane są tu związki mające strukturę o wzorze (I) i o wzorze (II), które są inhibitorami enzymu polimerazy poli-(adp-rybozy) (PARP). [0006] Opisane są tu 8-B,Z-2-R 4-4-R 1 --R 2-6R 3-7R -9-A,Y-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-ony, 8-B,Z--R 2-9-A,Y-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn-3(7H)-ony, w których A, B, Z, Y, R 1, R 2, R 3, R 4 i R są opisane poniżej. W niektórych rozwiązaniach opisane są również izomery obejmujące enancjomery i diastereoizomery związków o strukturze przedstawionej za pomocą wzoru (I) i wzoru (II). [0007] Wzór (I) jest następujący:

3 2 przy czym zmienne symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1. [0008] Wzór (II) jest następujący: 1 2 przy czym zmienne symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 2. [0009] W określonych rozwiązaniach opisane są związki o wzorze (I) albo ich terapeutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1 R 2, R 3 są niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodóru, alkil i fluorowiec; R 4 oznacza wodór, a R jest wybrany z grupy, w skład której wchodząwodór, alkil, cykloalkil, alkoksyalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen i (NR A R B )alkilen; R A i R B są niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkil, cykloalkil i alkilokarbonyl; albo R A i R B wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 3- członowy heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden do trzech heteroatomów albo grup hetero-funkcyjnych wybranych z grupy, w skład której wchodzą -O-, -NH, -N(C 1 -C 6 -alkil)-, -NCO(C 1 -C 6 -alkil)-, -N(aryl)-, -N(arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, - N(podstawiony-arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawionyheteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)- i -S- lub S(O)q-, przy czym q oznacza 1 albo 2, a 3- członowy heterocykliczny pierścień jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników. [00] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę arylową. W innym rozwiązaniu grupą arylową jest grupa fenylowa. W jeszcze innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród Br, Cl, F i I. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza F. W jednym z rozwiązań grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza (NR A R B )C 1 -C 6 alkilen. W innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil jest wybrany z grupy obejmującej metylen, etylen, n-propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen i tert-butylen. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metylen. W jeszcze innym rozwiązaniu R A i R B każdorazowo niezależnie oznaczają wodór, C 1 -C 6 alkil albo C 3 -C 8 cykloalkil. W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W innym

4 rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza etyl. W jeszcze innym rozwiązaniu C 3 -C 8 cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. W dalszym rozwiązaniu C 3 -C 8 cykloalkil oznacza cyklopropyl. W jeszcze innym rozwiązaniu R 6 oznacza hydroksyalkilen. W jednym z rozwiązań hydroksyalkilen jest wybrany spośród CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH(OH)CH 3, CH(OH)CH 2 CH 3, CH 2 CH(OH)CH 3 i CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH. W innym rozwiązaniu R A i R B wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6 członowy heterocykliczny pierścień zawierający 1 heteroatom albo grupę hetero-funkcyjną wybrane z grupy w skład której wchodzą -O-, -NH lub -N(C 1 -C 6 alkil). W jeszcze innym rozwiązaniu grupą hetero-funkcyjną jest -N(C 1 -C 6 alkil). W dalszym rozwiązaniu C 1 - C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań Y oznacza grupę heteroarylową ewentualnie podstawioną przez co najmniej jeden R 6. W innym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest wybrana spośród furanu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, pirazolu, triazolu, pirolu, tiofenu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,4-oksadiazolu, 1,3,4- oksadiazolu, 1,2,4-triazyny, indolu, benzotiofenu, benzoimidazolu, benzofuranu, pirydazyny, 1,3,- triazyny, tienotiofenu, chinoksaliny, chinoliny i izochinoliny. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest imidazol. W dalszym rozwiązaniu imidazol jest podstawiony przez C 1 -C 6 alkil wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań grupą heteroarylową jest furan. W innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest tiazol. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest 1,3,4-oksadiazol. W dalszym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest podstawiona przez C 1 -C 6 alkil wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań Z oznacza grupę arylową. W innym rozwiązaniu grupą arylową jest grupa fenylowa. W jeszcze innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród Br, Cl, F i I. W dalszym rozwiązaniu R 6 oznacza F. W jeszcze innym rozwiązaniu R 6 oznacza Cl. W jednym z rozwiązań grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W innym rozwiązaniu R 6 oznacza (NR A R B )C 1 -C 6 alkilen. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylenu, etylenu, n-propylenu, izopropylenu, n-butylenu, izobutylenu i tert-butylenu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metylen. W dalszym rozwiązaniu R A i R B każdorazowo niezależnie oznaczają wodór, C 1 -C 6 alkil lub C 3 -C 8 cykloalkil. W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W innym rozwiązaniu C 6 - C 6 alkil oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu R A i R B wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6 członowy heterocykliczny pierścień zawierający 1 heteroatom albo grupę heterofunkcyjną wybraną z grupy w skład której wchodzą -O-, -NH lub -N(C 1 -C 6 alkil). W dalszym rozwiązaniu grupą hetero-funkcyjną jest -N(C 1 -C 6 alkil). W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 - C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań Z oznacza grupę heteroarylową ewentualnie podstawioną przez co najmniej jeden R 6. W innym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest wybrana z furanu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, pirazolu, triazolu, pirolu, tiofenu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,4-oksadiazolu, 1,3,4-oksadiazolu, 1,2,4-triazyny, indolu, benzotiofenu, benzoimidazolu, benzofuranu, pirydazyny, 1,3,-triazyny, tienotiofenu, chinoksaliny, chinoliny i

5 izochinoliny. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest imidazol. W dalszym rozwiązaniu imidazol jest podstawiony przez C 1 -C 6 alkil wybrany sposród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n- butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań grupą heteroarylową jest furan. W innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest tiazol. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest 1,3,4-oksadiazol. W dalszym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest podstawiona przez C 1 -C 6 alkil wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W innym rozwiązaniu R 2 oznacza wodór. W jeszcze innym rozwiązaniu R 2 jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W dalszym rozwiązaniu R 2 oznacza F. [0011] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym A oznacza wodór. W innym rozwiązaniu A oznacza C 1 -C 6 alkil. W dalszym rozwiązaniu A jest wybrany spośród metylu, etylu, n- propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, tert-butylu, n-pentylu i n-heksylu. W jeszcze innym rozwiązaniu metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl są ewentualnie podstawione przez OH, NO 2, CN, Br, Cl, F i I. W dalszym rozwiązaniu A oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu A jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W innym rozwiązaniu A oznacza C 3 - C 8 cykloalkil. W innym rozwiązaniu A oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. W jednym z rozwiązań A jest podstawiony przez OH, NO 2 lub CN. W dalszym rozwiązaniu B oznacza C 1 - C 6 alkil. W dalszym rozwiązaniu B jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, tert-butylu, n-pentylu i n-heksylu. W jeszcze innym rozwiązaniu metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl są ewentualnie podstawione przez OH, NO 2, CN, Br, Cl, F i I. W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym B oznacza wodór. W innym rozwiązaniu B oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu B jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W innym rozwiązaniu B oznacza C 3 -C 8 cykloalkil. W innym rozwiązaniu B oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. W jednym z rozwiązań A jest podstawiony przez OH, NO 2 lub CN. W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym A oznacza wodór, a B jest wybrany spośród Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 - C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu. W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym B oznacza wodór, a A jest wybrany spośród Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksyku, alkoksyalkilu, przy czym C 1 - C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu. W jeszcze innym rozwiązaniu obydwa A i B oznaczają wodór. W jeszcze innym rozwiązaniu obydwa A i B są wybrane spośród Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksyku, alkoksyalkilu, przy czym C 1 -C 6 alkil, C 3 - C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkil i C 3 -C 8 cykloalkil. [0012] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (II), w którym Y oznacza grupę arylową. W innym rozwiązaniu grupą arylową jest grupa fenylowa. W jeszcze innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród Br, Cl, F i I. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza F. W jednym z rozwiązań grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza (NR A R B )C 1 -C 6 alkilen.

6 1 2 3 W innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil jest wybrany z metylenu, etylenu, n-propylenu, izopropylenu, n- butylenu, izobutylenu i tert-butylenu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkilen oznacza metylen. W jeszcze innym rozwiązaniu R A i R B każdorazowo niezależnie oznaczają wodór, C 1 -C 6 alkil lub C 3 - C 8 cykloalkil. W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza etyl. W jeszcze innym rozwiązaniu C 3 -C 8 cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl. W dalszym rozwiązaniu C 3 -C 8 cykloalkil oznacza cyklopropyl. W jeszcze innym rozwiązaniu R 6 oznacza hydroksyalkilen. W jednym z rozwiązań hydroksyalkilen jest wybrany spośród CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 CH 2 OH, CH(OH)CH 3, CH(OH)CH 2 CH 3, CH 2 CH(OH)CH 3 i CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH. W innym rozwiązaniu R A i R B wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6 członowy heterocykliczny pierścień zawierający 1 heteroatom albo grupę hetero-funkcyjną wybrane spośród -O-, -NH lub -N(C 1 -C 6 alkilu). W jeszcze innym rozwiązaniu grupą hetero-funkcyjną jest -N(C 1 -C 6 alkil). W dalszym rozwiązaniu C 1 - C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań Y oznacza grupę heteroarylową ewentualnie podstawioną przez co najmniej jeden R 6. W innym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest wybrana spośród furanu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, pirazolu, triazolu, pirolu, tiofenu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,4-oksadiazolu, 1,3,4- oksadiazolu, 1,2,4-triazyny, indolu, benzotiofenu, benzoimidazolu, benzofuranu, pirydazyny, 1,3,- triazyny, tienotiofenu, chinoksaliny, chinoliny i izochinoliny. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest imidazol. W dalszym rozwiązaniu imidazol jest podstawiony przez C 1 -C 6 alkil wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań grupą heteroarylową jest furan. W innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest tiazol. W jeszcze innym rozwiązaniu grupą heteroarylową jest 1,3,4-oksadiazol. W dalszym rozwiązaniu grupa heteroarylowa jest podstawiona przez C 1 -C 6 alkil wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jednym z rozwiązań Z oznacza grupę arylową. W innym rozwiązaniu grupą arylową jest grupa fenylowa. W jeszcze innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród Br, Cl, F i I. W dalszym rozwiązaniu R 6 oznacza F. W jeszcze innym rozwiązaniu R 6 oznacza Cl. W jednym z rozwiązań grupa fenylowa jest podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród (NR A R B )C 1 - C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W innym rozwiązaniu R 6 oznacza (NR A R B )C 1 -C 6 alkilen. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkilen jest wybrany spośród metylenu, etylenu, n-propylenu, izopropylenu, n-butylenu, izobutylenu i tert-butylenu. W jeszcze innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metylen. W dalszym rozwiązaniu R A i R B każdorazowo niezależnie oznaczają wodór, C 1 -C 6 alkil lub C 3 -C 8 cykloalkil. W jednym z rozwiązań C 1 - C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu R A i R B wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą 6 członowy heterocykliczny pierścień zawierający 1 heteroatom albo grupę hetero-funkcyjną wybraną z grupy, w skład której wchodzą -O-, -NH lub -N(C 1 -C 6 alkil). W dalszym rozwiązaniu grupa hetero-funkcyjna oznacza -N(C 1 -C 6 alkil). W jednym z rozwiązań C 1 -C 6 alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu i tert-butylu. W jeszcze

7 6 1 2 innym rozwiązaniu C 1 -C 6 alkil oznacza metyl. W innym rozwiązaniu R 2 oznacza wodór. W jeszcze innym rozwiązaniu R 2 jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W dalszym rozwiązaniu R 2 oznacza F. [0013] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (II), w którym A oznacza wodór. W innym rozwiązaniu A oznacza C 1 -C 6 alkil. W dalszym rozwiązaniu A jest wybrany spośród metylu, etylu, n- propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, tert-butylu, n-pentylu i n-heksylu. W jeszcze innym rozwiązaniu metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl są ewentualnie podstawione przez OH, NO 2, CN, Br, Cl, F i I. W dalszym rozwiązaniu A oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu A jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W innym rozwiązaniu A oznacza C 3 - C 8 cykloalkil. W innym rozwiązaniu A oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. W jednym z rozwiązań A jest podstawiony przez OH, NO 2 lub CN. W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (II), w którym B oznacza wodór. W dalszym rozwiązaniu B oznacza C 1 -C 6 alkil. W dalszym rozwiązaniu B jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu, tert-butylu, n-pentylu i n-heksylu. W jeszcze innym rozwiązaniu metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl i n-heksyl są ewentualnie podstawione przez OH, NO 2, CN, Br, Cl, F i I. W dalszym rozwiązaniu B oznacza metyl. W jeszcze innym rozwiązaniu B jest wybrany spośród F, Cl, Br i I. W innym rozwiązaniu B oznacza C 3 -C 8 cykloalkil. W innym rozwiązaniu B oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. W jednym z rozwiązań A jest podstawiony przez OH, NO 2 lub CN. W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (II), w którym A oznacza wodór, a B jest wybrany spośród Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 - C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu. W innym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (II), w którym B oznacza wodór, a A jest wybrany spośród Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu. W jeszcze innym rozwiązaniu obydwa A i B oznaczają wodór. W dalszym rozwiązaniu obydwa A i B są wybrane spośród Br, Cl, F, I, C 1 - C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkil i C 3 -C 8 cykloalkil. [0014] W jeszcze dalszym aspekcie opisany jest związek wybrany spośród:

8 7 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. [001] W jeszcze innym aspekcie opisany jest związek wybrany spośród:

9 8 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. [0016] W jeszcze innym aspekcie opisany jest związek wybrany spośród:

10 9 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. [0017] W jeszcze innym rozwiązaniu opisany jest związek wybrany spośród: albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. [0018] W jeszcze dalszym rozwiązaniu opisany jest związek wybrany spośród: (8S,9R)--fluoro-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-8-fenylo-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8R,9S)--fluoro-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo) -8-fenylo-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu,

11 1 2 3 (8S,9R)--fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2- de]ftalazyn-3(7h)-onu, (8R,9S)--fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2- de]ftalazyn-3(7h)-onu, (8S,9R)-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8R,9S)-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8S,9R)--fluoro-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8-fenylo-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8R,9S)--fluoro-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8-fenylo-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8S,9R)--fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2- de]ftalazyn-3(7h)-onu, (8R,9S)--fluoro-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2- de]ftalazyn-3(7h)-onu, (8S,9R)-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8R,9S)-8-(4-fluorofenylo)-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro-2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn- 3(7H)-onu, (8S,9R)-8-(4-((dimetyloamino)-metylo)-fenylo)--fluoro-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro- 2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn-3(7H)-onu i (8R,9)-8-(4-((dimetyloamino)-metylo)-fenylo)--fluoro-9-(1-metylo-1H-1,2,4-triazol--ilo)-8,9-dihydro- 2H-pirydo[4,3,2-de]ftalazyn-3(7H)-onu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. [0019] W innym aspekcie opisana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) i o wzorze (II) albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ich farmaceutycznie dopuszczalny solwat oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, dodatek, środek wiążący albo rozcieńczalnik. [00] W jednym z aspektów opisany jest związek o wzorze (I) i o wzorze (II) do stosowania w sposobie hamowania polimerazy poli-(adp-rybozy) (PARP). [0021] W innym aspekcie opisany jest związek o wzorze (I) i o wzorze (II) do stosowania w sposobie leczenia chorób, które można łagodzić przez hamowanie PARP. [0022] W jednym z rozwiązań choroba jest wybrana z grupy składającej się z: choroby naczyń; wstrząsu septycznego; urazu niedokrwiennego; urazu związanego z reperfuzją; neurotoksyczności; wstrząsu krwotocznego; chorób zapalnych; stwardnienia rozsianego; skutków ubocznych cukrzycy; i ostrego traktowania cytotoksyczności po chirurgii sercowonaczyniowej. [0023] W innym aspekcie opisany jest związek o wzorze (I) i o wzorze (II) do stosowania w sposobie leczenia raka, polegającym na podawaniu związku o wzorze (I) i o wzorze (II) w kombinacji z promieniowaniem jonizacyjnym, jednym lub więcej środkami chemoterapeutycznymi albo ich kombinacjami. [0024] W jednym z rozwiązań związek o wzorze (I) i o wzorze (II) podaje się równocześnie z promieniowaniem jonizacyjnym, jednym lub więcej środkami chemoterapeutycznymi albo ich

12 kombinacjami. W innym rozwiązaniu związek o wzorze (I) i o wzorze (II) podaje się kolejno z promieniowaniem jonizacyjnym, jednym lub więcej środkami chemoterapeutycznymi albo ich kombinacjami. [002] W jeszcze innym aspekcie opisany jest związek o wzorze (I) i o wzorze (II) do stosowania w sposobie leczenia raka z niedoborem szlaku naprawy zależnego od homologicznej rekombinacji (HR) przerwania podwójnej nici DNA (DSB). [0026] W jednym z rozwiązań rak zawiera jedną lub więcej komórek rakowych wykazujących zmniejszoną lub uchyloną zdolność do naprawy DSB DNA przez HR w porównaniu z normalnymi komórkami. W innym rozwiązaniu komórki rakowe wykazują fenotyp z niedoborem BRCA1 lub BRCA2. W jeszcze innym rozwiązaniu komórki rakowe wykazują niedobór BRCA1 lub BRCA2. W dalszym rozwiązaniu osobnik jest heterozygotyczny w przypadku mutacji w genie kodującym składnik szlaku naprawy zależnego od HR DSB DNA. W jeszcze innym rozwiązaniu osobnik jest heterozygotyczny w przypadku mutacji w BRCA 1 i/lub BRCA2. W jednym z rozwiązań rak jest rakiem sutka, jajnika, trzustki lub gruczołu krokowego. W innym rozwiązaniu leczenie obejmuje ponadto podawanie promieniowania jonizacyjnego albo środka chemoterapeutycznego. [0027] Opisany jest wytworzony produkt, zawierający opakowanie substancji, związku o wzorze (I) i o wzorze (II), oraz oznakowania dotyczącego tego, że związek nadaje się do modulowania czynności enzymu polimerazy poli-(adp-rybozy), albo do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub więcej objawów zależnych od polimerazy poli-(adp-rybozy) albo występujących za pośrednictwem polimerazy poli-(adp-rybozy) chorób lub stanów chorobowych, przy czym związek jest opakowany w materiał opakowaniowy i przy czym oznakowanie wskazuje, że związek albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, farmaceutycznie dopuszczalny N-tlenek albo farmaceutycznie dopuszczalny solwat, albo kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek są stosowane do modulowania czynności polimerazy poli-(adp-rybozy) albo do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub więcej objawów zależnych od polimerazy poli-(adp-rybozy) albo występujących za pośrednictwem polimerazy poli-(adp-rybozy) chorób lub stanów chorobowych. Szczegółowy opis wynalazku [0028] PARP odgrywa istotną rolę w ułatwianiu naprawy DNA, kontroli transkrypcji RNA, pośredniczeniu w śmierci komórki i regulowaniu odpowiedzi immunologicznej. Inhibitory PARP wykazują skuteczność w licznych modelach chorób, zwłaszcza w modelach niedokrwiennych urazów związanych z reperfuzją, chorób zapalnych, chorób zwyrodnieniowych, ochrony przed szkodliwymi działaniami związków cytotoksycznych i wzmacniania cytotoksycznej terapii rakowej. Są one skuteczne w zapobieganiu niedokrwiennym urazom związanym z reperfuzją w modelach zawału mięśnia sercowego, udaru, innych urazów nerwowych, w przypadku transplantacji narządów, jak również w przypadku reperfuzji oka, nerek, jelit i mięśni szkieletowych. Inhibitory te są skuteczne w chorobach zapalnych, takich jak zapalenie stawów, dna, zapalna choroba jelit, zapalenie CNS, takie jak MS i alergiczne zapalenie mózgu, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs krwotoczny, zwłóknienie płuc i zapalenie błony naczyniowej oka. Inhibitory PARP wykazują też korzystne działanie w szeregu modeli chorób zwyrodnieniowych, włączając cukrzycę i chorobę Parkinsona. Inhibitory PARP polepszają stan zatrucia wątroby po przedawkowaniu acetaminofenu, toksyczność sercową i nerkową wynikającą z doksorubicyny i opartych na platynie środków przeciwnowotworowych, jak również w przypadku wtórnych uszkodzeń skóry związanych z iperytem siarkowym. W różnych

13 12 modelach raka inhibitory PARP wykazują wzmacnianie działania promieniowania i chemoterapii przez zwiększanie apoptozy komórek rakowych, ograniczanie wzrostu nowotworu, obniżanie przerzutów i przedłużanie okresu przeżycia zwierząt mających nowotwory. [0029] W określonych rozwiązaniach opisane są związki o wzorze (I) albo ich terapeutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1, R 2 i R 3 są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy w skład której wchodzą wodór, fluorowciec, alkenyl, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkil, cykloalkil, alkinyl, cyjano, fluorowcoalkoksyl, fluorowcoalkil, hydroksylu, hydroksyalkilen, nitro, NR A R B, NR A R B alkilen i (NR A R B )karbonyl; R A i R B są niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkil, cykloalkil i alkilokarbonyl; albo R A i R B wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 3- członowy heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden do trzech heteroatomów albo grup hetero-funkcyjnych wybranych z grupy, w skład której wchodzą -O-, -NH, -N(C 1 -C 6 -alkil)-, -NCO(C 1 -C 6 -alkil)-, -N(aryl)-, -N(arylo-C 1 -C 6 - alkil)-, -N(podstawiony-arylo-C 1 -C 6 -alkil)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, - N(podstawiony-heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil)- i -S- albo S(O) q -, przy czym q oznacza 1 albo 2, a 3- członowy heterocykliczny pierścień jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników; R 4 i R są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkil, cykloalkil, alkoksyalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen i (NR A R B )alkilen; A i B są każdorazowo niezależnie wybrane spośród wodoru, Br, Cl, F, I, OH, C 1 -C 6 alkilu, C 3 - C 8 cykloalkilu, alkoksyl, alkoksyalkil, przy czym C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu, przy czym B nie oznacza OH; Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grup,y w skład której wchodzą: a) grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; R 6 jest wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 -C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkokslu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 - C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 9 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonyllu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu; b) grupa heteroarylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; R 6 ma znaczenie wyżej podane; c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkenyl, alkoksyl, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkinyl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, (NR A R B )alkilen,

14 (NR A R B )karbonyl, (NR A R B )karbonyloalkilen, (NR A R B )sulfonyl i (NR A R B )sulfonyloalkilen; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. [00] W określonych rozwiązaniach opisane są związki o wzorze (I) albo ich terapeutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1, R 2, R 3 są niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodór. alkil i fluorowiec; R 4 oznacza wodór, a R jest wybrany z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkil, cykloalkil, alkoksyalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen i (NR A R B )alkilen; R A i R B są niezależnie wybrane z grupy, w skład której wchodzą wodór, alkil, cykloalkil i alkilokarbonyl; albo R A i R B wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 3- członowy heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden do trzech heteroatomów albo grup hetero-funkcyjnych wybranych z grupy, w skład której wchodzą -O-, -NH, -N(C 1 -C 6 -alkil)-, -NCO(C 1 -C 6 -alkil)-, -N(aryl)-, -N(arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, - N(podstawiony-arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawionyheteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)- i -S- albo S(O) q -, przy czym q oznacza 1 albo 2, a 3- członowy heterocykliczny pierścień jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników; A i B są każdorazowo niezależnie wybrane spośród wodoru, Br, Cl, F, I, OH, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 - C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu, przy czym B nie oznacza OH; Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy w skład której wchodzą: a) grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; przy czym R 6 jest każdorazowo wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, CI, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 - C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 -C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (N R A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu; b) grupa heteroarylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy w skład której wchodzą wodór, alkenyl, alkoksyl, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkinyl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl, (NR A R B )karbonyloalkilen, (NR A R B )sulfonyl i (NR A R B )sulfonyloalkilen; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. [0031] W określonych rozwiązaniach opisane są związki o wzorze (I) albo ich terapeutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1, R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą wodór. alkil i fluorowiec; R 4 i R oznaczają wodór; R A i R B są niezależnie wybrane z grupy w której skład wchodzą wodór, alkil, cykloalkil i alkilokarbonyl; albo R A i R B wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 3- członowy heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden do trzech heteroatomów albo grup hetero-funkcyjnych wybranych z grupy, w której skład wchodzą z -O-, -NH, - N(C 1 -C 6 -alkil)-, -NCO(C 1 -C 6 -alkil)-, -N(aryl)-, -N(arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawiony-arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawiony-heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)- i -S- albo S(O) q -, przy czym q oznacza 1 albo 2, a 3- członowy heterocykliczny pierścień jest ewentualnie

15 podstawiony przez jeden lub więcej podstawników; A i B są każdorazowo niezależnie wybrane spośród wodoru, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 - C 6 alkil, C 3 -C 8 cykloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu; Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą: a) grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; przy czym R 6 jest każdorazowo wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, CI, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 - C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 -C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu; b) grupa heteroarylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy w której skład wchodzą wodór, alkenyl, alkoksyl, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkinyl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl, (NR A R B )karbonyloalkilen, (NR A R B )sulfonyl i (NR A R B )sulfonyloalkilen; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. [0032] W określonych rozwiązaniach opisane są związki o wzorze (I) albo ich terapeutycznie dopuszczalne sole, przy czym R 1, R 2, R 3, R 4 i R oznaczają wodór; R A i R B są niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkil, cykloalkil i alkilokarbonyl; albo R A i R B wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 3- członowy heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden do trzech heteroatomów albo grup hetero-funkcyjnych wybranych z grupy, w której skład wchodzą -O-, -NH, -N(C 1 -C 6 -alkil)-, -NCO(C 1 -C 6 -alkil)-, -N(aryl)-, -N(arylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawiony-arylo-C 1 -C 6 - alkil-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)-, -N(podstawiony-heteroarylo-C 1 -C 6 -alkil-)- i -Salbo S(O) q -, przy czym q oznacza 1 albo 2, a 3- członowy heterocykliczny pierścień jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników; A i B są każdorazowo niezależnie wybrane spośród wodoru, Br, Cl, F, I, OH, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, przy czym C 1 - C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu są ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu i C 3 -C 8 cykloalkilu, przy czym B nie oznacza OH; Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą: a) grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; przy czym R 6 jest każdorazowo wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, CI, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 - C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 -C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu; b) grupa heteroarylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ;

16 c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkenyl, alkoksyl, alkoksyalkil, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, alkil, alkinyl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, heteroarylosulfonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl, (NR A R B )karbonyloalkilen, (NR A R B )sulfonyl i (NR A R B )sulfonyloalkilen; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty. [0033] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 1, R 2, R 3 są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkil i fluorowiec; R 4 oznacza wodór. a R jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkil, cykloalkil, alkoksyalkil, fluorowcoalkil, hydroksyalkilen i (NR A R B )alkilen; oraz jego izomery, sole i solwaty. [0034] W innym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 1, R 2, R 3 są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkil i fluorowiec; R 4 i R oznaczają wodór; oraz jego izomery, sole i solwaty. [003] W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 1, R 2, R 3, R 4 każdorazowo oznaczają wodór, a R oznacza alkil. [0036] W jeszcze innym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 1, R 2, R 3, R 4 każdorazowo oznaczają wodór, a R oznacza metyl. [0037] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 1, R 2 i R 3 każdorazowo oznaczają wodór. [0038] W innym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą: a) grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; b) grupa pirydylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; i c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, alkil, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl i (NR A R B )karbonyloalkilen. [0039] W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy, w której skład wchodzą: a) grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; b) grupa imidazolowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; i c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, alkil, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, okso, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl i (NR A R B )karbonyloalkilen. [00] W dalszym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym Y i Z są każdorazowo niezależnie wybrane z grupy w której skład wchodzą: a) grupa fenylowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; b) grupa triazolowa ewentualnie podstawiona przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; i c) podstawnik niezależnie wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, alkil, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fluorowcoalkil, okso, heterocykloalkil,

17 heterocykloalkiloalkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, heteroarylokarbonyl, (NR A R B )alkilen, (NR A R B )karbonyl i (NR A R B )karbonyloalkilen. [0041] W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym R oznacza wodór albo grupę alkilową. W innym rozwiązaniu R oznacza wodór. W dalszym rozwiązaniu R oznacza C 1 - C 6 alkil. W jeszcze innym rozwiązaniu R oznacza CH 3. W innym rozwiązaniu R oznacza CH 2 CH 3. [0042] W innym rozwiązaniu opisany jest związek o wzorze (I), w którym R 4 oznacza wodór albo grupę alkilową. W jeszcze innym rozwiązaniu R 4 oznacza wodór. [0043] W jednym z rozwiązań R 2 jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, fluorowiec, alkenyl, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkil, cykloalkil, alkinyl, cyjano, fluorowcoalkoksyl, fluorowcoalkil, hydroksyl, hydroksyalkilen, nitro, NR A R B, NR A R B alkilen i (NR A R B )karbonyl. W dalszym rozwiązaniu R 2 oznacza fluorowiec wybrany spośród F, Cl, Br i I. W jeszcze innym rozwiązaniu R 2 oznacza fluor. W jednym z rozwiązań R 2 oznacza wodór. [0044] W innym rozwiązaniu R 3 jest wybrany z grupy, w której skład wchodzą wodór, fluorowiec, alkenyl, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkil, cykloalkil, alkinyl, cyjano, fluorowcoalkoksyl, fluorowcoalkil, hydroksyl, hydroksyalkilen, nitro, NR A R B, NR A R B alkilen i (NR A R B )karbonyl. W dalszym rozwiązaniu R 3 oznacza wodór. W niektórych rozwiązaniach R 1 jest wybrany z grupy w której skład wchodzą wodór, fluorowiec, alkenyl, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkil, cykloalkil, alkenyl, cyjano, fluorowcoalkoksyl, fluorowcoalkil, hydroksyl, hydroksyalkilen, nitro, NR A R B, NR A R B alkilen i (NR A R B )karbonyl. W dalszym rozwiązaniu R 1 oznacza wodór. [004] Opisane są tu również związki o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; przy czym R 6 jest każdorazowo wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 -C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 - C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową. W jednym z rozwiązań Z oznacza grupę fenylową. W innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez co najmniej jeden R 6 wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 - C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 -C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 -C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 - C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W innym rozwiązaniu R oznacza (NR R )alkilen. W dalszym rozwiąz aniu R oznacza CH (NR R ). W dalszym 6 A B 6 2 A B rozwiązaniu R 6 oznacza CH 2 (NR A R B ), przy czym NR A R B oznacza azetydynę, pirolidynę, piperydynę lub morfolinę. W jeszcze innym rozwiązaniu R A oznacza H lub alkil. W innym rozwiązaniu R A oznacza C 1 -C 6 alkil. W jeszcze innym rozwiązaniu R A oznacza CH 3. W innym rozwiązaniu R B oznacza H lub alkil. W jednym z rozwiązań R B oznacza C 1 -C 6 alkil. W jeszcze innym rozwiązaniu R B oznacza CH 3. W dalszym rozwiązaniu R oznacza CH NHCH. W jeszcze innym rozwiązaniu R oznacza

18 17 CH 2 NCH 3 CH 3. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza (C=O)heterocykloalkilo(C=O)alkil. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza (C=O)heterocykloalkilo(C=O)alkil, przy czym grupa heterocykloalkilowa zawiera co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród O, N i S. W innym rozwiązaniu grupa heterocykloalkilowa zawiera dwa atomy N. W dalszym rozwiązaniu R 6 oznacza (C=O)heterocykloalkilo(C-O)alkil, przy czym alkil jest wybrany spośród metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, cyklopropylu, n-butylu, izobutylu i t-butylu. W jednym z rozwiązań grupa alkilowa oznacza cyklopropyl. W innym rozwiązaniu grupa alkilowa oznacza izopropyl. W jednym z rozwiązań R 6 oznacza W innym rozwiązaniu R 6 oznacza [0046] Opisane są tu związki o wzorze (I), w którym Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę heteroarylową. W jednym z rozwiązań grupa heteroarylowa jest wybrana spośród pirydyny, pirymidyny, pirazyny, pirazolu, oksazolu, tiazolu, izoksazolu, izotiazolu, 1,3,4-oksadiazolu, pirydazyny, 1,3,-triazyny, 1,2,4-triazyny, chinoksaliny, benzimidazolu, benzotriazolu, puryny, 1H- [1,2,3]triazolo[4,-d]pirymidyny, triazolu, imidazolu, tiofenu, furanu, izobenzofuranu, pirolu, indolizyny, izoindolu, indolu, indazolu, izochinoliny, chinoliny, ftalazyny, naftyrydyny, chinazoliny, cynnoliny i pterydyny. W jednym z rozwiązań Z oznacza pirydynę. W innym rozwiązaniu Z oznacza ewentualnie podstawioną pirydynę. [0047] Ujawnione są tu również związki o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę arylową ewentualnie podstawioną przez 1, 2 lub 3 podstawniki R 6 ; przy czym R 6 jest każdorazowo wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C 2 -C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 - C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkillu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 -C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu, (NR A R B )karbonylu, (NR A R B )karbonyloalkilenu, (NR A R B )sulfonylu i (NR A R B )sulfonyloalkilenu. W jednym z rozwiązań opisany jest związek o wzorze (I), w którym Y oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową. W jednym z rozwiązań Y oznacza grupę fenylow ą. W innym rozwiązaniu grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona przez co najmniej jeden R6 wybrany spośród OH, NO 2, CN, Br, Cl, F, I, C 1 -C 6 alkilu, C 3 -C 8 cykloalkilu, C2-C 8 heterocykloalkilu; C 2 -C 6 alkenylu, alkoksylu, alkoksyalkilu, alkoksykarbonylu, alkoksykarbonyloalkilu, C 2 -C 6 alkinylu, arylu, aryloalkilu, C 3 -C 8 cykloalkiloalkilu, fluorowcoalkoksylu, fluorowcoalkilu, hydroksyalkilenu, okso, heteroarylu, heteroaryloalkoksylu, heteroaryloksylu, heteroarylotiolu, heteroaryloalkilotiolu, heterocykloalkoksylu, C 2 - C 8 heterocykloalkilotiolu, heterocyklooksylu, heterocyklotiolu, NR A R B, (NR A R B )C 1 -C 6 alkilenu,