(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/36 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/4245 ( ) C07D 417/00 ( ) C07D 413/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Inhibitory mitotycznych kinezyn i sposoby ich stosowania (30) Pierwszeństwo: US P US (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/30 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/12 (73) Uprawniony z patentu: Array Biopharma, Inc., Boulder, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 JEREMY HANS, Boulder, US ELI M. WALLACE, Lyons, US QIAN ZHAO, Superior, US JOSEPH P. LYSSIKATOS, Superior, US TOM AICHER, Superior, US ELLEN LAIRD, Longmont, US JOHN ROBINSON, Commerce City, US SHELLEY ALLEN, Loveland, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Sebastian Walkiewicz LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP.K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Z-8773/11 EP B1 Inhibitory mitotycznych kinezyn i sposoby ich stosowania Tło wynalazku [0001] Dziedzina wynalazku [0002] Wynalazek dotyczy nowych inhibitorów mitotycznych kinezyn, zwłaszcza mitotycznej kinezyny KSP, kompozycji farmaceutycznych zawierających te inhibitory oraz sposobów wytwarzania tych inhibitorów. Związki według niniejszego wynalazku nadają się do stosowania do leczenia chorób, które można leczyć drogą hamowania mitozy, takie jak choroby proliferacyjne komórek, na przykład rak, hiperplazje, nawroty zwężenia, przerost serca, zaburzenia immunologiczne, zakażenia grzybicze i zapalenia. [0003] Opis znanego stanu techniki [0004] Wśród środków leczniczych stosowanych do leczenia raka są taksany i alkaloidy barwinka różyczkowego (Vinca), które działają na mikrotubule. Mikrotubule są zasadniczymi elementami strukturalnymi wrzeciona mitotycznego, które są odpowiedzialne za dystrybucję replikowanych kopii genomu do każdej z dwu komórek potomnych, które są wynikiem podziału komórki. Przyjmuje się, że rozerwanie wrzeciona mitotycznego przez te leki powoduje zahamowanie podziału komórek rakowych i spowodowanie śmierci komórek rakowych. Jednakże mikrotubule tworzą inne typy struktur komórkowych, obejmujące drogi transportu wewnątrzkomórkowego w procesach nerwowych. Ponieważ leki takie, jak taksany i winka-alkaloidy nie są specyficznie nacelowane na wrzeciona mitotyczne, wykazują działania uboczne, które ograniczają ich stosowalność. [0005] Polepszenie specyficzności środków stosowanych do leczenia raka jest szczególnie interesujące, po części z powodu polepszonych korzyści terapeutycznych, które można by było uzyskać, gdyby można było zmniejszyć działania uboczne związane z podawaniem tych środków. Tradycyjnie dramatyczne polepszenie w leczeniu raka jest związane z identyfikacją środków leczniczych działających za pomocą nowych mechanizmów. Przykłady obejmują nie tylko taksany, lecz także klasę kamptotecyny inhibitorów topoizomerazy I. Z obydwu tych perspektyw mitotyczne kinezyny są atrakcyjnymi celami dla nowych środków przeciwrakowych. [0006] Mitotyczne kinezyny są enzymami istotnymi dla zestawiania i działania wrzeciona mitotycznego, lecz nie są na ogół częścią innych struktur mikrotubuli, takich jak procesy nerwowe. Kinezyny mitotyczne odgrywają istotną rolę podczas wszystkich faz mitozy. Enzymy te są cząsteczkowymi motorami, które zamieniają energię uwalnianą przez hydrolizę ATP w siłę mechaniczną, która kieruje ruchem w określonym kierunku ładunków komórkowych wzdłuż mikrotubuli. Katalityczna domena wystarczająca do tego zadania jest zwartą strukturą około 340 aminokwasów. Podczas mitozy kinezyny organizują mikrotubule w struktury bipolarne, czyli wrzeciona mitotyczne. Kinezyny pośredniczą w ruchu chromosomów wzdłuż wrzecionowych mikrotubuli, jak również w strukturalnych zmianach w wrzecionie mitotycznym związanych ze specyficznymi fazami mitozy. Doświadczalne zaburzenie działania mitotycznej kinezyny powoduje złe uformowanie lub

3 2 dysfunkcję wrzeciona mitotycznego, co często powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i śmierć komórki. [0007] Wśród zidentyfikowanych kinezyn mitotycznych jest kinezynowe białko wrzecionowe (KSP). KSP należy do ewolucyjnie zachowanej podrodziny kinezyn skierowanych do plus-końca motorów mikrotubuli, które łączą się w bipolarne homotetramery składające się z przeciwrównoległych homodimerów. Podczas mitozy KSP łączy się z mikrotubulami wrzeciona mitotycznego. Mikroiniekcja przeciwciał skierowanych przeciwko KSP w komórkach ludzkich zapobiega oddzieleniu bieguna wrzeciona podczas prometafazy, dając zwiększenie monopolarnych wrzecion i powodując zatrzymanie mitozy i wywołanie programowanej śmierci komórki. KSP i odpowiednie kinezyny w innych nie-ludzkich organizmach wiążą przeciwrównoległe mikrotubule i przesuwają je jedną względem drugiej, wymuszając w ten sposób rozerwanie biegunów wrzeciona. KSP może też pośredniczyć w anafazie B przedłużania wrzeciona i skupiania mikrotubuli przy biegunie wrzeciona. [0008] Ludzka KSP (zwana również HsEg5) została opisana (Blangy, et al., Cell, 83: (1995); Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39: (1996); Galtio, et al., J. Cell Biol., 135: (1996); Blangy, et al., J. Bio. Chem., 272: (1997); Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40: (1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111: (1998); Kaiser, et al., JBC, 274: (1999); GenBank numery akcesyjne: X85137, NM i U37426), i fragment genu KP (TRIP5) został opisany (Lee, et al., Mol. Endocrinol., 9: (1995); GenBank. numer akcesyjny L40372). Homologi Xenopus KSP (Eg5), jak również Drosophilia K-LP61 F/KRP 130 zostały opisane. Ostatnio zostały opisane małocząsteczkowe inhibitory KSP: Mayer, et al., Science, 286:971-4 (1999); Maliga, et al., Chemistry and Biology, 9: (2002) Sakowicz, et al., Cancer Research 64: (2004); Yan, et al., J. Mol. Biol. 335: (2004); Coleman, et al., Expert Opin. Ther. Patents 14(12): (2004); Cox, et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 15: (2005); Gartner, et al., ChemBioChem 6: (2005); Bergnes, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 5: (2005); oraz publikacje PCT nr nr WO 00/130,768, WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050,064, WO 03/050,122, WO 03/049,527, WO 03/049,679, WO 03/049,678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079,973, WO 03/088,903, WO 03/094,839, WO 03/097,053, WO 03/099,211, WO 03/099,286, WO 03/103,575, WO 03/105,855, WO 03/106,426, WO 04/032,840, WO 04/034,879, WO 04/037,171, WO 04/039,774, WO 04/055,008, WO 04/058,148, WO 04/058,700, WO 04/064,741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO ops/035512, WO 05/017190, WO 05/ i WO 05/ [0009] Mitotyczne kinezyny są atrakcyjnymi celami dla odkryć i rozwoju nowych mitotycznych środków chemoterapeutycznych. W związku z powyższym przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, sposobów i kompozycji nadających się do hamowania mitotycznej kinezyny KSP. Streszczenie wynalazku [0010] Wynalazek niniejszy dotyczy związków, które nadają się do stosowania w leczeniu chorób, które można leczyć drogą hamowania mitozy. W szczególności jeden aspekt niniejszego wynalazku dotyczy związków i ich kompozycji farmaceutycznych, które hamują mitotyczne kinezyny, a zwłaszcza mitotyczną kinezynę KSP. Związki takie znajdują zastosowanie jako środki lecznicze w przypadku chorób, które można leczyć drogą hamowania łączenia się i/lub działania struktur mikrotubuli, włączając wrzeciono mitotyczne. Zasadniczo wynalazek dotyczy związków, jak zastrzeżono w zastrz.1.

4 [0011] Tak więc jeden aspekt wynalazku dotyczy związku o wzorze III 3 [0012] oraz jego solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym R, R 1, Ar 1 i Ar 2 mają znaczenie tu określone. [0013] Inny aspekt wynalazku dotyczy związku o wzorze IV [0014] oraz jego solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków, przy czym R, R a, Ar 1, Ar 2 oraz R a, R x i R y mają znaczenie opisane w zastrz.9. [0015] Opisane są również sposoby wytwarzania związków o wzorach III-IV. [0016] W dalszym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy związków, które modulują tworzenie wrzeciona mitotycznego, obejmujących związki o wzorach III-IV oraz ich solwaty, rozdzielone enancjomery, diastereomery, mieszaniny racemiczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz proleki dające się rozszczepiać in vivo. [0017] W dalszym aspekcie wynalazek niniejszy opisuje sposób leczenia chorób, które można leczyć za pomocą blokowania lub hamowania mitozy u ludzi i zwierząt, który to sposób polega na podawaniu organizmom ciepłokrwistym skutecznej ilości związku o wzorze III-IV, albo jego solwatu, rozdzielonego enancjomeru, diastereomeru, mieszaniny racemicznej albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub proleku, albo kompozycji farmaceutycznej zawierającej taki związek. Przykładami chorób, które można leczyć drogą podawania związków według niniejszego wynalazku są, lecz bez ograniczania do nich, nienormalne lub niepożądane stany wzrostu komórek, takie jak, lecz bez ograniczania do nich, choroby proliferacyjne komórek, na przykład rak, hiperplazje, nawroty zwężenia, przerost serca, zaburzenia immunologiczne, choroby zakaźne, infekcje grzybicze lub inne eukariotyczne, choroby zapalne, zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, zapalne schorzenie jelit, proliferacja wywołana procedurami medycznymi, włączając, lecz bez ograniczania, chirurgię, angioplastykę i tym podobne. [0018] W dalszym aspekcie opisany jest sposób hamowania nienormalnego lub niepożądanego wzrostu komórek, który to sposób polega na podawaniu do tych nienormalnych lub niepożądanych komórek skutecznej ilości związku o wzorze II-IV, albo jego solwatu, rozdzielonego enancjomeru, diastereomeru, mieszaniny racemicznej albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub proleku.

5 4 [0019] W dalszym aspekcie dokument niniejszy opisuje sposób wywoływania działania hamującego mitotyczne kinezyny, polegający na podawaniu organizmom ciepłokrwistym skutecznej ilości związku o wzorze III-IV, albo jego solwatu, rozdzielonego enancjomeru, diastereomeru, mieszaniny racemicznej albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub proleku. [0020] Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze III-IV albo jego solwat, rozdzielony enancjomer, diastereomer, mieszaninę racemiczną albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub prolek. [0021] Związki według wynalazku można korzystnie stosować w kombinacji z innymi znanymi środkami leczniczymi. Zgodnie z powyższym wynalazek niniejszy dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I-IV albo jego solwatu, rozdzielonego enancjomeru, diastereomeru, mieszaniny racemicznej albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub proleku, w kombinacji z drugim środkiem terapeutycznym. [0022] W dalszym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania związków według wynalazku jako środka leczniczego do leczenia chorób lub stanów chorobowych u ssaków, które można leczyć przez blokowanie lub hamowanie mitozy. Na przykład w niektórych aspektach wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, obejmującego podawanie tym ssakom jednego lub więcej związków o wzorze III-IV, albo ich solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków, w ilości skutecznej do leczenia tych chorób lub zaburzeń. W innych aspektach wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania do leczenia infekcji grzybiczych lub innych eukariotycznych u ssaków, obejmującego podawanie tym ssakom jednego lub więcej związków o wzorze III-IV, albo ich solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub proleków, w ilości skutecznej do leczenia tej infekcji. [0023] Dodatkowym aspektem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorach III-IV do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania w przypadku chorób lub stanów chorobowych u ssaków, które można leczyć za pomocą blokowania lub hamowania mitozy. [0024] Wynalazek dotyczy ponadto zestawów zawierających jeden lub więcej związków o wzorze III- IV. Zestaw taki może ponadto zawierać drugi związek lub kompozycję zawierające drugi środek farmaceutyczny do leczenia choroby, którą można leczyć przez hamowanie mitozy. W niektórych rozwiązaniach drugi środek jest związkiem wykazującym na przykład działanie przeciwhiperproliferacyjne albo przeciwgrzybicze. [0025] Dodatkowe korzyści i nowe cechy wynalazku są podane w dalszej części opisu i po części staną się jasne dla fachowca po zbadaniu następującego opisu albo mogą być poznane drogą praktykowania wynalazku. Zalety wynalazku można zrealizować i osiągnąć za pomocą środków, kombinacji, kompozycji i sposobów wymienionych w szczególności w załączonych zastrzeżeniach. Szczegółowy opis wynalazku [0026] Związki według wynalazku nadają się do stosowania do hamowania mitotycznych kinezyn i procesów zachodzących za pośrednictwem mikrotubuli, takich jak tworzenie wrzeciona mitotycznego. Związki takie nadają się do stosowania jako środki terapeutyczne w przypadku chorób, które można leczyć przez hamowanie mitozy. Zasadniczo jeden aspekt wynalazku dotyczy związków o ogólnym [0027] wzorze III

6 5 [0028] oraz jego solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym R, R 1, Ar 1 i Ar 2 mają znaczenie niżej podane. [0029] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związków o wzorze III, Ar 1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl lub pirazolil. W szczególnych rozwiązaniach Ar 1 jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OR a, alkil i CF 3. [0030] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związków o wzorze III, Ar 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl lub pirazolil. W szczególnych rozwiązaniach ten Ar 2 jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OH, alkil i CF 3. [0031] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związków o wzorze III, R oznacza Z-NR 2 R 3 lub Z-OH. W niektórych rozwiązaniach R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, alkil, nasycony lub nienasycony cykloalkil, SO 2 Me, C(=O)alkil, aminokwas i dipeptyd, przy czym te części alkilowe i cykloalkilowe są ewentualnie podstawione. W niektórych rozwiązaniach dotyczących związków o wzorze III, Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkilen. W niektórych rozwiązaniach Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony propylen. [0032] W niektórych rozwiązaniach R 1 oznacza alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, O-alkil, OR a, aryl, heteroaryl, CR b (=NOR c ) albo C(=O)R a, przy czym ten alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród OR a, NR a R b, fluorowiec, cykloalkil, alkil, aryl i CF 3. W niektórych rozwiązaniach R a oznacza alkil, cykloalkil, aryl, heteroaryl albo CF 3, przy czym ten alkil, cykloalkil, aryl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych spośród OR c, C(=O)R c, alkil lub aryl. [0033] W niektórych rozwiązaniach R 1 oznacza NR 4 R 5. W niektórych rozwiązaniach R 4 i R 5 są niezależnie wybrane spośród H, alkil, nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil i heteroaryl. [0034] Inny aspekt niniejszego wynalazku dotyczy związku o wzorze IV [0035] oraz jego solwatów, rozdzielonych enancjomerów, diastereomerów, mieszanin racemicznych i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przy czym R, Ar 1 i Ar 2 mają znaczenie wyżej podane, a

7 6 [0036] R x i R y niezależnie od siebie oznaczają H, alkil, nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil lub aryl, przy czym ten alkil, cykloalkil i aryl są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku arylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, - C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -OCH 2 C(=O)OR a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, NR c C(=O)NR a R b, -NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, podstawnik heterocykliczny i heterocykliloalkil, [0037] albo R x i R y wraz z atomem, z którym są związane, tworzą nasycony albo częściowo nienasycony pierścień karbocykliczny lub pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, O i S, przy czym te pierścienie karbocykliczne i heterocykliczne są ewentualnie podstawione przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, - C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR 8 R b, - NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykliloalkil; [0038] a R a, R b, R c i R d mają znaczenie wyżej podane, [0039] albo R a i R x wraz z atomami, z którymi są związane, tworzą nasycony lub częściowo nienasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 do 3 dalszych heteroatomów, dodatkowo do atomu tlenu, z którym ten R a jest związany, wybranych spośród N, O i S, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR h, -NR f SO 2 R h, -SO 2 NR c R f, - C(=O)R c, -C(=O)OR c, -OC(=O)R c, -NR f C(=O)OR h, -NR f C(=O)R c, -C(=O)NR c R f, -NR c R f, - NR g C(=O)NR c R f, -NR c C(NCN)NR c R f, -OR c, alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykliloalkil, przy czym R c, R f, R g i R h mają znaczenie wyżej podane. [0040] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związku o wzorze IV co najmniej jeden z symboli R x i R y nie oznacza H. W niektórych rozwiązaniach R a oznacza H lub alkil. W niektórych rozwiązaniach R x i R a oznaczają alkil. [0041] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związku o wzorze IV, Ar 1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl lub pirazolil. W niektórych rozwiązaniach Ar 1 jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OR a, alkil i CF 3. [0042] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związku o wzorze IV, Ar 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl lub pirazolil. W niektórych rozwiązaniach ten Ar 2 jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej grup niezależnie wybranych spośród F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OH, alkil i CF 3. [0043] W niektórych rozwiązaniach dotyczących związku o wzorze IV, R oznacza Z-NR 2 R 3 lub Z-OH. W niektórych rozwiązaniach R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, alkil, nasycony lub nienasycony cykloalkil, SO 2 Me, C(=O)alkil, aminokwas i dipeptyd, przy czym te części alkilowe i

8 7 cykloalkilowe są ewentualnie podstawione. W niektórych rozwiązaniach dotyczących związku o wzorze IV, Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkilen. W niektórych rozwiązaniach Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony propylen. [0044] Stosowane tu określenie alkil oznacza nasycony liniowy lub o łańcuchu rozgałęzionym jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający jeden do dziesięciu atomów węgla, przy czym rodnik alkilowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Przykłady rodników alkilowych obejmują grupy C 1 -C 12 węglowodorowe, takie jak metyl (Me, -CH 3 ), etyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl (i-pr, i-propyl, - CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-metylo-1-propyl (i-bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-metylo-2-propyl (t-bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-2-butyl (- C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3-metylo-2-butyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2- metylo-1-butyl (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-heksyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-heksyl (- CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-heksyl (-CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-metylo-2-pentyl (- C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-metylo-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-metylo-2-pentyl (- CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-metylo-3-pentyl (-C(CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-metylo-3-pentyl (- CH(CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-dimetylo-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-dimetylo-2-butyl (- CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3, 1-heptyl i 1-oktyl. [0045] Stosowane tu określenie alkilen oznacza liniowy lub rozgałęziony nasycony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy o jednym do dwunastu atomach węgla, np. metylen (-CH 2 -), 1,2-etylen (- CH 2 CH 2 -), 1,3-propylen (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) i tym podobne, ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0046] Określenie "alkenyl" oznacza liniowy lub o łańcuchu rozgałęzionym jednowartościowy rodnik węglowodorowy zawierający dwa do 10 atomów węgla i co najmniej jedno podwójne wiązanie i obejmuje, lecz bez ograniczania, etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-heks-5-enyl i tym podobne, przy czym rodnik alkenylowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych i obejmuje rodniki wykazujące orientację "cis" i "trans", albo alternatywnie orientację "E" i "Z". Określenie "alkenyl" obejmuje allil. [0047] Określenie "allil" oznacza rodnik mający wzór RC=CHCHR, przy czym R oznacza alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl, przy czym allil może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0048] Określenie "alkenylen" oznacza liniowy lub rozgałęziony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy o dwóch do dwunastu atomach węgla zawierający co najmniej jedno podwójne wiązanie, przy czym rodnik alkenylenowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, etenylen (-CH=CH- ), propenylen (-CH=CHCH 2 -) i tym podobne. [0049] Określenie "alkinyl" oznacza liniowy lub rozgałęziony jednowartościowy rodnik węglowodorowy o dwóch do dwunastu atomach węgla zawierający co najmniej jedno potrójne wiązanie. Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, etynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl i tym podobne, przy czym rodnik alkinylowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych.

9 8 [0050] Określenie "alkinylen" oznacza liniowy lub rozgałęziony dwuwartościowy rodnik węglowodorowy o dwóch do dwunastu atomach węgla zawierający co najmniej jedno potrójne wiązanie, przy czym rodnik alkinylenowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Rodniki alkinylenowe obejmują, lecz bez ograniczania, acetylen (-C C-), propargil (-CH 2 C C-) i 4-pentynyl (-CH 2 CH 2 CH 2 C C-). [0051] Określenia "cykloalkil," "karbocykl" i "karbocyklil" są tu stosowane wymiennie i oznaczają nasycony lub częściowo nienasycony (to jest zawierający jedno lub więcej wiązań podwójnych i/lub potrójnych w ramach układu karbocyklicznego) cykliczny rodnik węglowodorowy zawierający od trzech do dwunastu atomów węgla. Określenie "cykloalkil" obejmuje monocykliczne i policykliczne (np. bicykliczne i tricykliczne) układy cykloalkilowe, przy czym układy policykliczne ewentualnie obejmują nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil skondensowany z nasyconym lub częściowo nienasyconym pierścieniem cykloalkilowym lub heterocykloalkilowym albo pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują, lecz bez ograniczania, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i tym podobne. Bicykliczne karbocykle zawierają 7 do 12 atomów pierścieniowych, np. stanowiących układ bicyklo [4,5], [5,5], [5,6] lub [6,6], albo układy mostkowe, takie jak bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan i bicyklo[3.2.2]nonan. Cykloalkil może być ewentualnie podstawiony niezależnie przy jednej lub więcej dającej się podstawiać pozycji przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Takie grupy cykloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione przez na przykład jedną lub więcej grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 - C 6 alkil, C 1 -C 6 alkoksy, fluorowiec, hydroksy, cyjano, nitro, amino, mono-(c 1 -C 6 )-alkiloamino, di-(c 1 - C 6 )-alkiloamino, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, C 1 -C 6 fluorowcoalkil, C 1 -C 6 fluorowcoalkoksy, amino-(c 1 - C 6 )-alkil, mono-(c 1 -C 6 )-alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil i di-(c 1 -C 6 )-alkiloamino-(c 1 -C 6 )-alkil. [0052] Określenie "heteroalkil" oznacza nasycony liniowy lub o rozgałęzionym łańcuchu jednowartościowy rodnik węglowodorowy o jednym do dwunastu atomach węgla, przy czym co najmniej jeden z atomów węgla jest zastąpiony przez heteroatom wybrany spośród N, O lub S, i przy czym rodnik ten może być rodnikiem węglowym lub rodnikiem heteroatomowym (to jest heteroatom może występować w środku albo na końcu rodnika). Rodnik heteroalkilowy może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. Określenie "heteroalkil" obejmuje grupy alkoksylowe i heteroalkoksylowe. [0053] Określenia "heterocykloalkil," "heterocykl" i "podstawnik heterocykliczny" stosuje się tu wymiennie i oznaczają one nasycony lub częściowo nienasycony (to jest zawierający jedno lub więcej wiązań podwójnych i/lub potrójnych w ramach układu karbocyklicznego) rodnik karbocykliczny o 3 do 8 atomach pierścieniowych, w którym co najmniej jeden atom pierścieniowy jest wybrany spośród azotu, tlenu i siarki, a pozostałe atomy pierścieniowe stanowią C, przy czym jeden lub więcej pierścieniowych atomów może być ewentualnie podstawionych niezależnie przez jeden lub więcej podstawników opisanych niżej. Rodnik ten może być rodnikiem węglowym lub rodnikiem heteroatomowym. Określenie "heterocykl" obejmuje grupę heterocykloalkoksylową. "Heterocykloalkil" obejmuje również rodniki, w których rodniki heterocykliczne są skondensowane z pierścieniem karbocyklicznym, heterocyklicznym, aromatycznym lub heteroaromatycznym. Przykłady pierścieni heterocykloalkilowych obejmują, lecz bez ograniczania, pirolidynyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropiranyl, dihydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazynyl, homopiperazynyl, azetydynyl, oksetanyl, tietanyl,

10 9 homopiperydynyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, indolinyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pirazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropiranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pirazolidynyloimidazolinyl, imidazolidynyl, 3- azabicyklo[3.1.0]heksanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, azabicyklo[2.2.2]heksanyl, 3H-indolil, chinolizynyl i N-pirydylomoczniki. Ugrupowania spiro są również objęte zakresem tej definicji. Heterocykl może być C-związany lub N-związany, gdy to jest możliwe. Na przykład grupa wywodząca się z pirolu może oznaczać pir-1-yl (N-związany) lub pir-3-yl (C-związany). Ponadto grupa wywodząca się z imidazolu może stanowić imidazol-1-il (N-związany) lub imidazol-3-il (C-związany). Przykładem grupy heterocyklicznej, w której 2 pierścieniowe atomy węgla są podstawione przez grupy okso (=O), jest 1,1-dioksotiomorfolinyl. Grupy heterocykliczne są tu niepodstawione albo podstawione w jednej lub więcej odpowiednich pozycji przez różne grupy. [0054] Drogą przykładu i nie ograniczania, związane przez węgiel heterocykle są związane w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6 pirydyny, w pozycji 3, 4, 5 lub 6 pirydazyny, w pozycji 2, 4, 5 lub 6 pirymidyny, w pozycji 2, 3, 5 lub 6 pirazyny, w pozycji 2, 3, 4 lub 5 furanu, tetrahydrofuranu, tiofuranu, tiofenu, pirolu lub tetrahydropirolu, w pozycji 2, 4 lub 5 oksazolu, imidazolu lub tiazolu, w pozycji 3, 4 lub 5 izoksazolu, pirazolu lub izotiazolu, w pozycji 2 lub 3 azyrydyny, w pozycji 2, 3 lub 4 azetydyny, w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 chinoliny albo w pozycji 1, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 izochinoliny. Dalsze przykłady heterocykli związanych przez węgiel obejmują 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, 5-pirydyl, 6-pirydyl, 3-pirydazynyl, 4- pirydazynyl, 5-pirydazynyl, 6-pirydazynyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 6-pirymidynyl, 2- pirazynyl, 3-pirazynyl, 5-pirazynyl, 6-pirazynyl, 2-tiazolil, 4-tiazolil lub 5-tiazolil. [0055] Drogą przykładu i nie ograniczania, heterocykle związane przez azot są związane w pozycji 1 azyrydyny, azetydyny, pirolu, pirolidyny, 2-piroliny, 3-piroliny, imidazolu, imidazolidyny, 2-imidazoliny, 3-imidazoliny, pirazolu, pirazoliny, 2-pirazoliny, 3-pirazoliny, piperydyny, piperazyny, indolu, indoliny, 1H-indazolu, w pozycji 2 izoindolu lub izoindoliny, w pozycji 4 morfoliny i w pozycji 9 karbazolu albo β- karboliny. Jeszcze bardziej typowo heterocykle związane poprzez azot obejmują 1-azyrydyl, 1- azetedyl, 1-piryl, 1-imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperydynyl. [0056] Określenie "aryl" oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik karbocykliczny mający jeden pierścień (np. fenyl) albo kilka pierścieni skondensowanych, w których co najmniej jeden jest aromatyczny (np. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl itp.), który jest ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0057] Określenie "heteroaryl" oznacza jednowartościowy rodnik aromatyczny o 5-, 6- lub 7- członowych pierścieniach i obejmuje skondensowane układy pierścieni (co najmniej jeden z nich jest aromatyczny) o 5-10 atomach zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród azotu, tlenu i siarki. Przykładami grup heteroarylowych są pirydynyl, imidazolil, imidazopirydynyl, pirymidynyl, pirazolil, triazolil, pirazynyl, tetrazolil, furyl, tienyl, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, piryl, chinolinyl, izochinolinyl, indolil, benzimidazolil, benzofuranyl, cynolinyl, indazolil, indolizynyl, ftalazynyl, pirydazynyl, triazynyl, izoindolil, pterydynyl, purynyl, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolil, benzoksazolil, chinazolinyl, chinoksalinyl, naftyrydynyl i furopirydynyl. Ugrupowania spiro również są objęte zakresem tej definicji. Grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0058] Określenie fluorowiec oznacza fluor, brom, chlor i jod.

11 10 [0059] Określenie aryloalkil oznacza grupę alkilową (jak wyżej określono) podstawioną przez jedną lub więcej grup arylowych (także jak wyżej określono). Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, grupy arylo-c 1-3 -alkilowe, takie jak benzyl, fenyloetyl i tym podobne. Aryloalkil może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0060] Określenie "heteroaryloalkil" oznacza grupę alkilową (jak wyżej określono) podstawioną przez grupę heteroarylową (również jak wyżej określono). Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, 5- lub 6-członowe grupy heteroarylo-c 1-3 -alkilowe, takie jak oksazolilometyl, pirydyloetyl i tym podobne. Heteroaryloalkil może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0061] Określenie "heterocykliloalkil" oznacza grupę alkilową (jak wyżej określono) podstawioną przez podstawnik heterocykliczny (również jak wyżej określono). Przykłady obejmują, lecz bez ograniczania, 5- lub 6-członowe grupy heterocyklilo-c 1-3 -alkilowe, takie jak tetrahydropiranylometyl. Heterocykliloalkil może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0062] Określenie "cykloalkiloalkil" oznacza grupę alkilową (jak wyżej określono) podstawioną przez grupę cykloalkilową (również jak wyżej określono). Przykłady obejmują 5- lub 6-członowe grupy cykloalkilo-c 1-3 -alkilowe, takie jak cyklopropylometyl. Cykloalkiloalkil może być ewentualnie podstawiony niezależnie przez jeden lub więcej podstawników tu opisanych. [0063] Określenie aminokwas obejmuje ugrupowania naturalnych aminokwasów (np. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr i Val) w postaci D albo L, jak również aminokwasów nienaturalnych (takich jak, lecz bez ograniczania, fosfoseryna, fosfotreonina, fosfotyrozyna, 4-hydroksyprolina, hydroksylizyna, demozyna, izodemozyna, gammakarboksyglutaminian, kwas hipurowy, kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy, statyna, kwas 1,2,3,4- tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, penicylamina, ornityna, 3-metylohistydyna, norwalina, betaalanina, kwas gamma-aminomasłowy, cytrulina, homocysteina, homoseryna, metyloalanina, parabenzoilofenyloalanina, fenyloglicyna, propargiloglicyna, sarkozyna, metionina, sulfon i tertbutyloglicyna). Aminokwas może być związany z resztą cząsteczki związku o wzorze III-IV poprzez koniec karboksylowy, koniec aminowy albo poprzez każdy inny korzystny punkt przyłączenia, taki jak na przykład przez siarkę cysteiny. W korzystnym rozwiązaniu aminokwas jest połączony z resztą cząsteczki związku o wzorze III-IV poprzez koniec karboksylowy. [0064] Na ogół różne ugrupowania lub grupy funkcyjne związków o wzorze III-IV mogą być ewentualnie i niezależnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników. Przykłady podstawników odpowiednich dla celów niniejszego wynalazku obejmują, lecz bez ograniczania, okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -NR"SO 2 R', - SO 2 NR'R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -NR"C(=O)OR', -NR"C(=O)R', -C(=O)NR'R", -NR'R", - NR'"C(=O)N'R", -OR', alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, cykloalkil, heterocykloalkil, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil i heterocykliloalkil, przy czym R', R" i R'" niezależnie oznaczają H, alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, nasycony lub częściowo nienasycony cykloalkil, nasycony lub częściowo nienasycony heterocykloalkil, aryl lub heteroaryl. [0065] Rozumie się, że w przypadku, gdy dwa lub więcej rodników stosuje się w kolejności dla określenia podstawnika związanego ze strukturą, pierwszy wymieniony rodnik uważa się za końcowy, a ostatni wymieniony rodnik uważa się za związany z daną strukturą. I tak na przykład rodnik aryloalkilowy jest związany z daną strukturą przez grupę alkilową.

12 11 [0066] Związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrii; takie związki można więc wytwarzać jako poszczególne stereoizomery (R) lub (S) albo jako ich mieszaniny. Jeśli nie podano inaczej, opis lub nazwanie danego związku w opisie i zastrzeżeniach ma obejmować obydwa poszczególne enancjomery, mieszaniny diastereomerów, mieszaniny racemiczne lub inne tych związków. W związku z powyższym, wynalazek niniejszy obejmuje wszelkie takie izomery, włączając mieszaniny diastereomeryczne, czyste diastereomery i czyste enancjomery związków o wzorach III-IV. [0067] Określenie enancjomer oznacza dwa stereoizomery związku, które są nie-nakładającymi się na siebie odbiciami lustrzanymi jeden drugiego. Określenie "diastereomer" oznacza parę izomerów optycznych, które nie są odbiciami lustrzanymi jeden drugiego. Diastereomery mają różne właściwości fizyczne, np. temperatury topnienia, temperatury wrzenia, właściwości optyczne i reaktywność. [0068] Związki według niniejszego wynalazku mogą też występować w różnych postaciach tautomerycznych i wszystkie takie postacie są objęte zakresem wynalazku. Określenie "tautomer" lub "postać tautomeryczna" oznacza izomery strukturalne o różnych energiach, które są wewnętrznie przekształcalne dzięki niskiej barierze energetycznej. Na przykład tautomery protonowe (znane również jako tautomery prototropowe) obejmują interkonwersje dzięki migracji protonu, takie jak izomeryzacja keto-enolowa i imino-enaminowa. Tautomery walencyjne obejmują interkonwersje wskutek reorganizacji niektórych elektronów wiążących. [0069] W przedstawionych tu strukturach, gdy stereochemia danego chiralnego atomu nie jest wyszczególniona, wszelkie stereoizomery są rozważane i uważane za objęte jako związki według wynalazku. Gdy stereochemia jest określona przez stały klin albo linię rozdzielczą określającą daną konfigurację, wówczas stereoizomer ten jest tak wyszczególniony i określony. [0070] Dodatkowo do związków o wzorach III-IV, wynalazek obejmuje również solwaty, farmaceutycznie dopuszczalne proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Określenie farmaceutycznie dopuszczalne wskazuje, że substancja albo kompozycja muszą być kompatybilne chemicznie i/lub toksykologicznie z innymi składnikami zawartymi w preparacie i/lub wobec leczonych ssaków. [0071] Określenie solwat oznacza zespół cząsteczki z jedną lub więcej cząsteczkami rozpuszczalnika. [0072] Farmaceutycznie dopuszczalny prolek oznacza związek, który można przeprowadzać w warunkach fizjologicznych albo drogą solwolizy w określony związek albo w farmaceutycznie dopuszczalną sól takiego związku. Proleki obejmują związki, w których ugrupowanie aminokwasu albo łańcuch polipeptydu z dwóch lub więcej (np. dwóch, trzech lub czterech) ugrupowań aminokwasów jest kowalencyjnie połączone poprzez wiązanie amidowe lub estrowe z wolną grupą aminową, hydroksylową lub grupą kwasu karboksylowego związku według niniejszego wynalazku. Ugrupowania aminokwasu obejmują, lecz bez ograniczania, 20 występujących w przyrodzie aminokwasów zwykle oznaczanych symbolami trzyliterowymi i obejmują również fosfoserynę, fosfotreoninę, fosfotyrozynę, 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, gamma-karboksyglutaminian, kwas hipurowy, kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy, statynę, kwas 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3- karboksylowy, penicylaminę, ornitynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, beta-alaninę, kwas gammaaminomasłowy, cyrtulinę, homocysteinę, homoserynę, metyloalaninę, para-benzoilofenyloalaninę, fenyloglicynę, propargiloglicynę, sarkozynę, metioninę, sulfon i tert-butyloglicynę. Korzystne przykłady

13 12 proleków według niniejszego wynalazku obejmują związek o wzorze III-IV kowalencyjnie związany z resztą fosforanową lub z resztą waliny. [0073] Zakresem objęte są również dalsze typy proleków. Na przykład wolne grupy karboksylowe można derywatyzować jako amidy albo estry alkilowe. Jako inny przykład, związki według niniejszego wynalazku zawierające wolne grupy hydroksylowe można derywatyzować jako proleki przez przeprowadzanie grupy hydroksylowej w grupy takie, jak - lecz bez ograniczania - ester fosforanowy, hemibursztynian, dimetyloaminooctan albo grupy fosforyloksymetyloksykarbonylowe, jak podano w Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Objęte są również proleki karbaminianowe grup hydroksylowych i aminowych, oraz proleki węglanowe, estry sulfonianowe i estry siarczanowe grup hydroksylowych. Objęte są też pochodne grup hydroksylowych w postaci eterów (acyloksy)- metylowych i (acyloksy)-etylowych, w których grupą acylową może być ester alkilowy, ewentualnie podstawiony grupami zawierającymi, lecz bez ograniczania, funkcyjne grupy eterowe, aminowe i grupy kwasu karboksylowego, albo grupą acylową jest ester aminokwasu, jak wyżej opisano. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Bardziej specyficzne przykłady dotyczą zastępowania atomu wodoru grupy alkoholowej przez grupę taką jak (C 1 -C 6 )-alkanoiloksymetyl, 1- ((C 1 -C 6 )-alkanoiloksy)-etyl, 1-metylo-1-((C 1 -C 6 )-alkanoiloksy)-etyl, (C 1 -C 6 )-alkoksykarbonyloksymetyl, N-(C 1 -C 6 )-alkoksykarbonyloaminometyl, sukcynoil, (C 1 -C 6 )-alkanoil, α-amino-(c 1 -C 4 )-alkanoil, aryloacyl i α-aminoacyl albo α-aminoacylo-α-aminoacyl, przy czym każda grupa α-aminoacylowa jest niezależnie wybrana spośród występujących w przyrodzie L-aminokwasów, P(O)(OH) 2, -P(O)(O(C 1 - C 6 )alkil) 2 albo grupy glikozylowej (ugrupowanie uzyskane przez usunięcie grupy hydroksylowej z postaci hemiacetalowej węglowodanu). [0074] Wolne aminy związków według niniejszego wynalazku można także derywatyzować jako amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy. Wszystkie te ugrupowania proleków mogą obejmować grupy zawierające, lecz bez ograniczania, funkcyjne grupy eterowe, aminowe i grupy kwasu karboksylowego. Na przykład prolek można uzyskać przez zastąpienie atomu wodoru w grupie aminowej przez grupę taką jak R-karbonyl, RO-karbonyl, NRR'-karbonyl, przy czym R i R' każdorazowo niezależnie oznaczają (C 1 -C 10 )-alkil, (C 3 -C 7 )-cykloalkil, benzyl, albo R-karbonyl oznacza naturalny α-aminoacyl albo naturalny α-aminoacylo-naturalny α-aminoacyl, -C(OH)C(O)OY, gdzie Y oznacza H, (C 1 -C 6 )-alkil albo benzyl, -C(OY 0 )Y 1, gdzie Y 0 oznacza (C 1 -C 4 )-alkil i Y 1 oznacza (C 1 -C 6 )- alkil, karboksy-(c 1 -C 6 )-alkil, amino-(c 1 -C 4 )-alkil albo mono-n- lub di-n,n-(c 1 -C 6 )-alkiloaminoalkil, - C(Y 2 )Y 3, gdzie Y 2 oznacza H albo metyl, a Y 3 oznacza mono-n- lub di-n,n-(c 1 -C 6 )-alkiloamino, morfolino, piperydyn-1-yl albo pirolidyn-1-yl. [0075] Dla dalszych przykładów pochodnych prolekowych patrz na przykład a) Design of Prodrugs, wydane przez H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str , wydane przez K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, wydane przez Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, rozdział 5 "Design and Application of Prodrugs," przez H. Bundgaard str (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); i e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), przy czym każde z nich jest tu specyficznie włączone jako odnośnik. Proleki związków można identyfikować, stosując rutynowe techniki znane ze stanu techniki. [0076] Określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól, jeśli nie podano inaczej, oznacza sole, które zachowują biologiczną skuteczność wolnych kwasów i zasad specyficznego związku i które nie są

14 13 biologicznie lub w inny sposób niepożądane. Związek według wynalazku może posiadać grupy funkcyjne dostatecznie kwasowe, dostatecznie zasadowe albo obie i w związku z tym reaguje z szeregiem nieorganicznych lub organicznych zasad albo kwasów, tworząc farmaceutycznie dopuszczalną sól. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują sole wytworzone przez reakcję związków według niniejszego wynalazku z kwasem mineralnym lub organicznym albo z zasadą nieorganiczną, sole takie obejmują siarczany (VI), pirosiarczany, wodorosiarczany (VI), siarczany (IV), wodorosiarczany (IV), fosforany, monowodorofosforany, diwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, dekanoany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproany, heptanoany, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, butyno-1,4-dioany, heksyno-1,6-dioany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, sulfoniany, ksylenosulfoniany, fenylooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytryniany, mleczany, γ-hydroksymaślany, glikolany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1-sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany i migdalany. Ponieważ pojedynczy związek według niniejszego wynalazku może zawierać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, związki według niniejszego wynalazku mogą zawierać mono, di lub tri-sole w pojedynczym związku. [0077] Jeśli związek według wynalazku jest zasadą, to żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól można wytwarzać za pomocą dowolnej odpowiedniej metody dostępnej w stanie techniki, na przykład przez traktowanie wolnej zasady związkiem kwasowym, na przykład kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne, albo kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas malonowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas glikolowy, kwas salicylowy, kwas piranozydylowy, taki jak kwas glukuronowy albo kwas galakturonowy, alfa-hydroksykwas, taki jak kwas cytrynowy lub kwas winowy, aminokwas, taki jak kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy, kwas aromatyczny, taki jak kwas benzoesowy lub kwas cynamonowy, kwas sulfonowy, taki jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwas etanosulfonowy lub tym podobne. [0078] Jeśli związek według wynalazku jest kwasem, to żądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól można wytwarzać za pomocą dowolnej odpowiedniej metody dostępnej na przykład przez traktowanie wolnego kwasu nieorganiczną lub organiczną zasadą. Przykłady odpowiednich soli nieorganicznych obejmują sole utworzone z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, takimi jak lit, sód, potas, bar i wapń. Przykłady soli z odpowiednimi zasadami organicznymi obejmują na przykład sole amonowe, dibenzyloamoniowe, benzyloamoniowe, 2-hydroksyetyloamoniowe, bis-(2-hydroksyetylo)- amoniowe, sole fenyloetylobenzyloaminy, dibenzyloetylenodiaminy i tym podobne sole. Inne sole ugrupowań kwasowych mogą obejmować na przykład sole utworzone z prokainą, chininą i N- metyloglukozaminą, a także sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. [0079] Wynalazek niniejszy obejmuje również znaczone izotopowo związki według niniejszego wynalazku, które są identyczne ze związkami tu opisanymi, lecz jeden lub więcej atomów jest zastąpionych przez atom mający masę atomową lub liczbę masową różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w przyrodzie. Wszelkie izotopy danego atomu lub pierwiastka, jak

15 14 podano, są brane pod uwagę w ramach związków według wynalazku oraz ich zastosowania. Przykłady izotopów, które można wbudowywać do związków według niniejszego wynalazku, obejmują izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, siarki, fluoru, chloru i jodu, takie jak 2 H 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 18 F 36 Cl, 123 I i 125 I. Niektóre izotopowo znaczone związki według niniejszego wynalazku (np. związki znaczone przez 3 H i 14 C) nadają się do stosowania w testach dystrybucji w tkankach związku i/lub substratu. Izotopy trytylowane (to jest 3 H) i znaczone węglem-14 (to jest 14 C) są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich wytwarzania i wykrywania. Ponadto podstawianie przez cięższe izotopy, takie jak deuter (to jest 2 H) może przyczyniać się do pewnych korzyści terapeutycznych wynikających z większej trwałości metabolicznej (np. podwyższony okres półtrwania in vivo albo zmniejszone wymagania w dawkowaniu) i w ten sposób może być korzystne w niektórych okolicznościach. Izotopy emitujące pozytrony, takie jak 15 O, 13 N, 11 C i 18 F nadają się do stosowania w badaniach za pomocą tomografii emisji pozytronów (PET) dla zbadania obszaru zajmowania przez receptor substratu. Izotopowo znaczone związki według niniejszego wynalazku można zasadniczo wytwarzać drogą następujących sposobów postępowania analogicznych do tych, które zostały przedstawione w poniższych schematach i/lub przykładach, zastępując reagentem znaczonym izotopowo reagent nie-izotopowo znaczony. [0080] W zakres niniejszego wynalazku wchodzą również metabolity związków o wzorach III-IV. Metabolit jest farmakologicznie czynnym produktem wytwarzanym za pomocą metabolizmu w organizmie ze specyficznego związku lub jego soli. Metabolity można uzyskiwać na przykład przez utlenianie, redukcję, hydrolizę, amidowanie, deamidowanie, estryfikację, deestryfikację, rozszczepianie enzymatyczne i tym podobne podawanego związku. W związku z powyższym, wynalazek obejmuje metabolity związków o wzorach III-IV, włączając związki wytwarzane sposobem polegającym na kontaktowaniu związku według niniejszego wynalazku z ssakiem w ciągu okresu czasu wystarczającego do uzyskania jego produktu metabolicznego. [0081] Metabolity zazwyczaj identyfikuje się przez wytwarzanie radioznaczonych (np. 14 C lub 3 H) izotopów związku według wynalazku, podawanie ich pozajelitowo w wykrywalnej dawce (np. większej niż około 0,5 mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa, albo człowiekowi, pozostawienie dostatecznego czasu dla wystąpienia metabolizmu (zazwyczaj około 30 sekund do 30 godzin) i wyodrębnianie produktów konwersji z moczu, krwi lub innych biologicznych próbek. Produkty te są łatwe do wyodrębnienia, ponieważ są znaczone (inne wyodrębnia się przez zastosowanie przeciwciał zdolnych do wiązania epitopów utrzymujących się w metabolicie). Budowę metabolitów określa się w sposób konwencjonalny, np. za pomocą analizy MS, LC/MS lub NMR. Na ogół analizy metabolitów prowadzi się w taki sam sposób, jak konwencjonalne badania metabolizmu leków znane fachowcom. Metabolity, tak długo jak nie są w inny sposób znalezione in vivo, nadają się do prób diagnostycznych w przypadku terapeutycznego dawkowania związków według wynalazku. [0082] Związki według wynalazku można wytwarzać, stosując drogi reakcji i schematy syntezy, jak niżej opisano, z zastosowaniem technik dostępnych w znanym stanie techniki, stosując substancje wyjściowe, które są łatwo dostępne albo które można wytwarzać z zastosowaniem metod znanych ze stanu techniki. Wyjaśnienie sposobu wytwarzania niektórych związków przedstawiono w poniższych schematach I-III.

16 15 [0083] Schemat I przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze I-6. Kwas I-1 można sprzęgać z karbazynianem tert-butylu, stosując standardowe metody sprzęgania obejmujące, lecz bez ograniczania, EDCI/HOBt, PyBOP albo DIC, otrzymując związek pośredni I-2. Usuwanie grupy tertbutoksykarbonylowej (Boc) z I-2 można prowadzić drogą traktowania różnymi kwasami obejmującymi, lecz bez ograniczania, TFA i HCl/dioksan, otrzymując hydrazyd kwasowy I-3. I-3 można następnie poddawać kondensacji z ketonem I-4, otrzymując związek pośredni I-5 z zastosowaniem różnych katalizatorów kwasowych. W jednym z rozwiązań związki I-3 i I-4 łączy się w etanolu z dodatkiem kwasu octowego i ogrzewa się w podwyższonej temperaturze (95 C), otrzymując związek I-5. Oksadiazoliny I-6 można wytwarzać przez łączenie I-5 z odpowiednim bezwodnikiem lub chlorkiem kwasowym albo kwasem karboksylowym w obecności standardowego środka sprzęgającego. Na przykład oksadiazolinę I-6 można wytwarzać przez traktowanie nadmiarem bezwodnika w podwyższonej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCE. Alternatywnie, przez traktowanie I-5 chlorkiem kwasowym i odpowiednią zasadą, taką jak pirydyna albo Et 3 N, w różnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak DCM lub DCE, w temperaturze pokojowej otrzymuje się oksadiazolinę I-6. Alternatywnie, I-6 można wytwarzać przez sprzęganie z bezwodnikami, albo przez traktowanie I-5 odpowiednim kwasem karboksylowym i Ac 2 O w DCE w podwyższonej temperaturze (80 C). Oksadiazolinę I-6 można otrzymywać przez traktowanie I-5 kwasem karboksylowym i reagentem amido-sprzęgającym, obejmującym, lecz bez ograniczania, EDCI/HOBT albo cyjanofosfonian dietylowy, i odpowiednią zasadę, Et 3 N lub DIEA, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, DCE, DMF, THF, albo mieszaninie rozpuszczalników w temperaturze pokojowej albo wyżej podanej. W niektórych rozwiązaniach sprzęganie to prowadzi się za pomocą cyjanofosfonianu dietylowego i TEA w DCE w podwyższonej temperaturze (80 C), otrzymując I-6.

17 16 [0084] Schemat II przedstawia sposób wytwarzania tiodiazolin o wzorach II-3, II-4, II-5, II-6 i II-7. Tiohydrazyd II-1 (Takasugi, J. J.; Buckwalter, B. L., EP Patent nr ) można poddawać kondensacji z ketonem II-2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol, otrzymując tiodiazolinę II-3. W niektórych rozwiązaniach kondensację można katalizować za pomocą kwasu octowego. Tiodiazolinę II-3 można poddawać funkcjonalizowaniu w celu uzyskania II-4 za pomocą standardowych sposobów sprzęgania obejmujących, lecz bez ograniczania, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU albo DIC i odpowiedni kwas karboksylowy. Alternatywnie, związek II-4 można wytwarzać przez traktowanie II-3 odpowiednim chlorkiem kwasowym i zasadą aminową w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF. Związek o wzorze II-5 można wytwarzać przez reakcję związku II-3 z odpowiednim chlorkiem karbamylu w obecności zasady aminowej. Alternatywnie, związek o wzorze II-5 można wytwarzać przez traktowanie związku o wzorze II-3 odpowiednim izocyjanianem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF. Inny sposób wytwarzania związku II-5 polega na tym, że odpowiednią aminę poddaje się karbonylowaniu za pomocą reagentu, takiego jak, lecz bez ograniczania, trifosgen, difosgen, fosgen lub karbonylodiimidazol, a następnie traktuje się II-3. W niektórych rozwiązaniach, aminę można traktować trifosgenem, Et 3 N i katalityczną ilością DMAP, a następnie II-3, otrzymując II-5. Podobnie związki o wzorze II-6 można wytwarzać, poddając II-3 działaniu chloromrówczanu w obecności zasady aminowej. Chloromrówczany można wytwarzać przez reakcję alkoholi ze środkiem karbonylującym, jak wyżej opisano. Alternatywnie, związki o wzorach II-5, II-6 i II-7 można wytwarzać przez traktowanie II-3 karbonylodiimidazolem, a następnie dodawanie MeI w celu uzyskania trwałej soli jodku metyloimidazoliowego. Przez dodawanie aminy, alkoholu, hydroksyloaminy lub alkoksyloaminy w obecności Et 3 N do jodku metyloimidazoliowego uzyskuje się analogi odpowiednio o wzorach II-5, II-6 i II-7. Pochodne o wzorach II-5, II-6 i II-7 można wytwarzać z pośredniego karboksylanu 4-nitrofenylowego. Tiadiazolinę

18 17 II-3 można traktować chloromrówczanem 4-nitrofenylowym w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak DIEA lub Et 3 N, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCE lub DCM, w temperaturze pokojowej. W wyniku dodawania aminy, alkoholu, hydroksyloaminy lub alkoksyloaminy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak DIEA lub Et 3 N, do karboksylanu 4-nitrofenylowego w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCE lub THF, w podwyższonej temperaturze otrzymuje się analogi odpowiednio o wzorach II-5, II-6 i II-7. [0085] W powyższych schematach podstawniki R, R 1, Ar 1, Ar 2 mogą zawierać grupy funkcyjne, które wymagają ochrony w opisanych sekwencjach reakcji. Wybór grupy ochronnej i warunki usuwania ochrony zależą od danej grupy funkcyjnej i są znane fachowcom. Przykłady stosowania grup ochronnych są opisane w schemacie III. Przykłady te są tylko reprezentatywne i nie ograniczają zakresu wynalazku w żadnej mierze. [0086] Schemat III przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorach III-4, III-5 i III-6. Związki III-1 i III-2 można wytwarzać w sposób opisany w Schematach I i II z zastosowaniem odpowiedniego ketonu zawierającego grupę aminową albo blokowaną w postaci azydku albo chronioną jako t-butylokarbaminian. Aminę III-3 można otrzymywać z azydku III-1 różnymi metodami obejmującymi, lecz bez ograniczania, reakcję Staudingera z użyciem Ph 3 P/woda i uwodornianie w obecności Pd/C pod ciśnieniem 1 atm H 2. Aminę III-3 można też wytwarzać z t-butylo-karbaminianu III-2 za pomocą standardowych warunków kwasowego usuwania ochrony obejmujących, lecz bez ograniczania, TFA w DCM, HCl w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan albo eter dietylowy, i nierozcieńczony kwas mrówkowy. Nieblokowaną aminę III-3 można następnie poddawać funkcjonalizacji. Pochodne III-4, w których R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl i cykloalkinyl, można wytwarzać, stosując standardowe warunki redukcyjnego aminowania. Warunki takie obejmują, lecz bez ograniczania, traktowanie aminy III-3 odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności środka odwadniającego, takiego jak MgSO 4, i

19 18 następnie redukcję za pomocą NaBH 4, Na(OA C ) 3 BH lub NaCNBH 3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, DCE, acetonitryl lub THF. Alternatywnie, aminę III-3 można traktować odpowiednim aldehydem lub ketonem w obecności kwasu octowego i środka redukującego, takiego jak Na(OAC) 3 BH lub NaCNBH 3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, DCE, acetonitryl lub THF. W niektórych rozwiązaniach III-3 i odpowiedni aldehyd lub keton łączy się w acetonitrylu i miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się kwas octowy i Na(OAc) 3 BH i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w podwyższonej temperaturze (45 C), otrzymując III-4. Analogi III- 4, w których R 2 lub R 3 oznacza -C(=O)R 6, -SO 2 R 6, - C(=O)NR 4 R 5, -SO 2 NR 4 R 5, aminokwas lub polipeptyd, można wytwarzać za pomocą standardowych metod znanych fachowcom. Metody te obejmują, lecz bez ograniczania, traktowanie aminy III-3 chlorkiem kwasowym, chlorkiem sulfamoilu, chlokiem sulfonylu albo izocyjanianem w obecności lub nieobecności trzeciorzędowej zasady aminowej i traktowanie III-3 kwasem karboksylowym, aminokwasem lub polipeptydem w obecności standardowych środków sprzęgających obejmujących, lecz bez ograniczania, EDCI/HOBt, PyBOP, HATU albo DIC. Pochodne o wzorze III-5 można również wytwarzać poddając III-2 działaniu zasady, takiej jak NaH, KH, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS albo inne odpowiednie zasady, i odpowiedniego środka alkilującego, który może obejmować, lecz bez ograniczania, halogenki alkilowe, (nie)podstawione halogenki benzylowe, (nie)podstawione halogenki allilowe, (nie)podstawione halogenki propargilowe, estry sulfonianowe i estry siarczanowe w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF lub THF, otrzymując III-5. III-6 można wytwarzać z III-5 za pomocą standardowych warunków kwasowego usuwania ochrony obejmując, lecz bez ograniczania, TFA w DCM, HCl w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan lub eter dietylowy, i nierozcieńczony kwas mrówkowy. W niektórych rozwiązaniach III-2 traktuje się NaH w DMF, a następnie jodometanem, otrzymując III-5, w którym R 2 oznacza metyl. Usuwanie grup BOC można prowadzić na przykład za pomocą TFA w DCM, otrzymując III-6. Alternatywnie III-6 można otrzymywać z III-3 przez traktowanie odpowiednim środkiem alkilującym i odpowiednią zasadą, która może obejmować, lecz bez ograniczania, aminę trzeciorzędową, K 2 CO 3, Na 2 CO 3, Cs 2 CO 3 albo CsOH w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, DMF lub THF, przy czym otrzymuje się III-6. [0087] W metodach syntezy dla wytwarzania związków o wzorze III-IV może okazać się korzystne oddzielanie produktów reakcji jeden od drugiego i/lub od substancji wyjściowych. Pożądane produkty z każdego etapu albo szeregu etapów oddziela się i/lub oczyszcza do uzyskania żądanego stopnia jednorodności za pomocą znanych technik. Zazwyczaj oddzielanie takie obejmuje wielofazową ekstrakcję, krystalizację z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, destylację, sublimację albo chromatografię. Chromatografia może obejmować szereg metod, takich jak na przykład faza odwrócona i faza normalna; wyłączanie według wielkości (ziarna); wymiana jonowa; sposoby i oprzyrządowanie do wysoko-, średnio- i nisko-ciśnieniowej chromatografii ciekłej; analizy na małą skalę; symulowane złoże ruchome (SMB) i preparatywna chromatografia cienko- lub grubowarstwowa, jak również techniki na małą skalę chromatografii cienkowarstwowej i szybkiej. [0088] Inna klasa sposobów oddzielania obejmuje traktowanie mieszaniny reakcyjnej reagentem wybranym do wiązania albo do oddzielania w inny sposób żądanego produktu, nieprzereagowanej substancji wyjściowej, reakcję produktów ubocznych albo tym podobne. Reagenty takie obejmują adsorbenty lub absorbenty, takie jak węgiel aktywowany, sita molekularne, środowiska jonowymienne albo tym podobne. Alternatywnie reagentami mogą być kwasy w przypadku substancji zasadowych,

20 19 zasady w przypadku substancji kwasowych, reagenty wiążące, takie jak przeciwciała, białka wiążące, selektywne chelatory, takie jak etery koronowe, reagenty ekstrakcji jonowej ciecz/ciecz (LIX) albo tym podobne. [0089] Wybranie odpowiednich sposobów oddzielania zależy od charakteru danej substancji. Na przykład, temperatura wrzenia i masa cząsteczkowa w przypadku destylacji i sublimacji, obecność lub nieobecność polarnych grup funkcyjnych w chromatografii, trwałość substancji w środowiskach kwasowych i zasadowych w przypadku ekstrakcji wielofazowej i tym podobne. Fachowiec może dobrać techniki najbardziej odpowiednie do uzyskania żądanego rozdzielania. [0090] Mieszaniny diastereomeryczne można rozdzielać na poszczególne diastereomery na podstawie ich różnic fizykochemicznych metodami znanymi fachowcom, takimi jak chromatografia i/lub krystalizacja frakcjonowana. Enancjomery można rozdzielać przez przeprowadzanie mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereomeryczną drogą reakcji z odpowiednim związkiem optycznie czynnym (np. chiralny środek pomocniczy, taki jak chiralny alkohol albo chlorek kwasu Moshera), rozdzielanie diastereomerów i przeprowadzanie (np. drogą hydrolizy) poszczególnych diastereizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Także niektóre związki według niniejszego wynalazku mogą być atropoizomerami (np. podstawione biaryle) i są one uważane za część wynalazku. Enancjomery można również rozdzielać, stosując chiralną kolumnę HPLC. [0091] Poszczególny stereoizomer, np. enancjomer, zasadniczo wolny od swego stereoizomeru można otrzymywać przez rozdzielanie mieszaniny racemicznej z zastosowaniem metody takiej, jak uzyskiwanie diastereomerów za pomocą optycznie czynnych środków rozdzielających (Eliel, E. i Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975), 113(3): ). Mieszaniny racemiczne chiralnych związków według wynalazku można rozdzielać i wyodrębniać za pomocą każdej odpowiedniej metody, takiej jak: (1) tworzenie jonowych, diastereomerycznych soli ze związkami chiralnymi i rozdzielanie drogą frakcjonowanej krystalizacji lub innymi sposobami, (2) tworzenie związków diastereomerycznych z chiralnymi reagentami derywatyzującymi, rozdzielanie diastereomerów i przeprowadzanie w czyste stereoizomery, oraz (3) oddzielanie zasadniczo czystych lub wzbogaconych stereoizomerów bezpośrednio w warunkach chiralnych. Patrz: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork (1993). [0092] W metodzie (1) diastereomeryczne sole można wytwarzać przez reakcję enancjomerycznie czystych chiralnych zasad, takich jak brucyna, chinina, efedryna, strychnina, α-metylo-βfenyloetyloamina (amfetamina) i tym podobne z asymetrycznymi związkami zawierającymi kwasową grupę funkcyjną, taką jak kwas karboksylowy i kwas sulfonowy. Diastereomeryczne sole można wprowadzać do rozdzielania za pomocą frakcjonowanej krystalizacji albo jonowej chromatografii. Do rozdzielania izomerów optycznych związków aminowych stosuje się dodawanie chiralnych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, takich jak kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas mlekowy, przy czym otrzymuje się diastereomeryczne sole. [0093] Aiternatywnie, za pomocą metody (2), rozdzielany substrat poddaje się reakcji z jednym enancjomerem chiralnego związku, tworząc parę diastereomeryczną (E. i Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, str. 322). Związki diastereomeryczne można uzyskiwać przez reakcję asymetrycznych związków z enancjomerycznie czystymi chiralnymi reagentami derywatyzującymi, takimi jak pochodne mentylowe, a następnie przez rozdzielanie

21 20 diastereomerów i hydrolizę, otrzymując czysty lub wzbogacony enancjomer. Sposób określania czystości optycznej polega na tworzeniu chiralnych estrów, takich jak ester mentylowy, np. chloromrówczan (-)-mentylu, w obecności zasady, albo ester Moshera, octan α-metoksy-α- (trifluorometylo)-fenylu (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), mieszaniny racemicznej i analizie widma 1 H NMR na obecność dwóch atropoizomerycznych enancjomerów lub diastereomerów. Trwałe diastereomery atropoizomerycznych związków można rozdzielać i wyodrębniać za pomocą chromatografii w układzie faz normalnych i faz odwróconych, według metod rozdzielania atropoizomerycznych naftylo-izochinolin (WO 96/15111). Za pomocą metody (3) mieszaninę racemiczną dwóch enancjomerów można rozdzielać drogą chromatografii z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman i Hall, Nowy York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513: ). Wzbogacone lub oczyszczone enancjomery można rozróżniać sposobami stosowanymi do rozróżniania innych chiralnych cząsteczek z asymetrycznymi atomami węgla, takimi jak skręcalność optyczna i dichroizm kołowy. [0094] Związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w różnych dziedzinach stosowania. Według niektórych rozwiązań, wynalazek niniejszy dotyczy sposobów blokowania lub hamowania mitozy przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze III-IV. Wiadomo fachowcom, że mitozę można modyfikować różnymi drogami; i tak, można wywierać wpływ na mitozę przez podwyższanie lub obniżanie czynności komponentu na ścieżce mitotycznej. Inaczej mówiąc, mitozę można zaatakować (np. przerwać) drogą zakłócenia równowagi przez hamowanie lub aktywowanie niektórych komponentów, stosując związki według niniejszego wynalazku, na przykład przez modulowanie funkcji wrzeciona albo blokowanie mitotycznych kinezyn. Podobne sugestie można stosować do modyfikowania mejozy. [0095] W niektórych rozwiązaniach związki według wynalazku można stosować do modulowania tworzenia wrzeciona mitotycznego, co powoduje przedłużone zatrzymanie cyklu komórkowego w mitozie. Przez określenie modulowanie rozumie się tu zmianę w tworzeniu wrzeciona mitotycznego, polegającą na podwyższaniu i obniżaniu tworzenia wrzeciona. Przez określenie tworzenie wrzeciona mitotycznego rozumie się tu organizację mikrotubuli w struktury bipolarne za pomocą mitotycznych kinezyn. Przez określenie dysfunkcja wrzeciona mitotycznego rozumie się tu mitotyczne zatrzymanie i tworzenie wrzeciona monopolarnego. [0096] W niektórych rozwiązaniach, związki według wynalazku można stosować do wiązania i/lub modulowania czynności mitotycznych kinezyn. W jednym z rozwiązań, mitotyczna kinezyna jest członkiem podrodziny bimc mitotycznych kinezyn, jak opisano w opisie patentowym USA nr , który włącza się tu jako odnośnik. W innym rozwiązaniu mitotyczna kinezyna jest ludzką KSP, chociaż czynność mitotycznych kinezyn z innych organizmów również można modulować za pomocą związków według wynalazku. W tym kontekście, modulowanie oznacza podwyższanie lub obniżanie oddzielania bieguna wrzeciona, powodując zniekształcenie, to jest spłaszczenie bieguna wrzeciona mitotycznego, albo w inny sposób powodując zaburzenia morfologiczne wrzeciona mitotycznego. W ramach definicji KSP objęte są również dla tego celu warianty i/lub fragmenty KSP. Ponadto inne mitotyczne kinezyny można hamować za pomocą związków według niniejszego wynalazku. [0097] W niektórych rozwiązaniach związki według wynalazku można stosować do leczenia nienormalnych lub niepożądanych stanów wzrostu komórki, takich jak, lecz bez ograniczania, choroby proliferacyjne komórek, na przykład rak, hiperplazje, nawroty zwężenia, przerost serca, zaburzenia

22 21 immunologiczne, choroby zakaźne, infekcje grzybicze lub inne eukariotyczne, choroby zapalne, zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, zapalne schorzenie jelit, proliferacja wywołana procedurami medycznymi, obejmującymi, lecz bez ograniczania, chirurgię, angioplastykę i tym podobne, przez podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze III-IV albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu albo solwatu. [0098] Określenia nienormalny wzrost komórki i zaburzenia hiperproliferacyjne stosuje się wymiennie w tym zgłoszeniu i, jeśli nie podano inaczej, oznaczają wzrost komórki, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego). Przykładami stanów chorobowych związanych z nienormalnym wzrostem komórek są, lecz bez ograniczania, rak, choroby autoimmunologiczne, zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, zapalne schorzenie jelit, albo proliferacja wywołana po zabiegach medycznych. [0099] Określenie ilość skuteczna terapeutycznie oznacza ilość związku według niniejszego wynalazku, która (i) leczy lub zapobiega w przypadku danej choroby, stanu chorobowego lub zaburzenia, (ii) osłabia, polepsza lub usuwa jeden lub więcej objawów danej choroby, stanu chorobowego lub zaburzenia, albo (iii) zapobiega lub opóźnia występowanie jednego lub więcej objawów danej choroby, stanu chorobowego lub zaburzenia tu opisanych. W przypadku raka terapeutycznie skuteczna ilość leku może zmniejszać liczbę komórek rakowych; zmniejszać wielkość nowotworu; hamować (to jest spowalniać do pewnego stopnia rozwój i korzystnie zatrzymywać) infiltrację komórek rakowych do narządów obwodowych; hamować (to jest spowalniać do pewnego stopnia rozwój i korzystnie zatrzymywać) przerzuty nowotworu; hamować do pewnego stopnia wzrost nowotworu; i/lub łagodzić do pewnego stopnia jeden lub więcej objawów związanych z rakiem. W związku z tym, że lek może zapobiegać wzrostowi i/lub zabijać istniejące komórki rakowe, może być cytostatyczny i/lub cytotoksyczny. W przypadku terapii rakowej skuteczność można mierzyć na przykład przez oszacowanie czasu rozwoju choroby (TTP) i/lub oznaczanie wielkości odpowiedzi (RR). [0100] Uważa się, że w niektórych przypadkach komórki nie występują w stanie hiper- lub hipoproliferacji (stan nienormalny), lecz wciąż wymagają leczenia. Na przykład w czasie gojenia ran, komórki mogą ulegać proliferacji normalnie, lecz pożądane jest zwiększenie proliferacji. Podobnie, jak wyżej omówiono, w dziedzinie rolnictwa komórki mogą występować w normalnym stanie, ale modulowanie proliferacji może być pożądane w celu zwiększenia plonu przez bezpośrednie zwiększanie wzrostu uprawy, albo przez hamowanie wzrostu rośliny lub organizmu, które niekorzystnie wpływają na uprawę. Tak więc, w niektórych rozwiązaniach, wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania wobec komórek lub organizmów, które są dotknięte albo mogą być ewentualnie dotknięte przez jedno z tych zaburzeń lub stanów chorobowych. [0101] Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W niektórych rozwiązaniach wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do leczenia guzów litych, takich jak raki skóry, sutka, mózgu, szyjki macicy, raki jąder itp. Bardziej korzystnie raki można leczyć za pomocą kompozycji i sposobów według wynalazku, które obejmują, lecz bez ograniczania: Sercowe: mięsaki (mięsakonaczyniak krwionośny, włókniakomięsak, mięśniakomięsak prążkowany, tłuszczakomięsak), śluzak, mięśniak

23 22 prążkowanokomórkowy, włókniak, tłuszczak i potworniak; Płuca: rak oskrzelopochodny (komórek płaskich nabłonka, niezróżnicowanych komórek małych, niezróżnicowanych komórek dużych, gruczolakorak), rak pęcherzykowy (oskrzelowy), gruczolak oskrzelowy, mięsak, chłoniak, odpryskowiec chrzęstniakowy, międzybłoniak; Żołądkowojelitowe: rak przełyku (rak komórek płaskich nabłonka, gruczolakorak, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, chłoniak), żołądka (rak, chłoniak, mięśniakomięsak gładkomokórkowy), trzustki (gruczolakorak przewodowy, gruczolak wysepkowatokomórkowy, glukagonoma, nowotwór wydzielający gastrynę, nowotwory rakowiakowe, wipoma), jelita cienkiego (gruczolakorak, chłoniak, nowotwory rakowiakowe, mięsak Kaposiego, mięśniak gładki, naczyniak krwionośny, tłuszczak, włókniakonerwiak, włókniak), jelita grubego (gruczolakorak, gruczolak cewkowaty, gruczolak brodawkowaty, hamartoma, mięśniak gładki); Przewód moczopłciowy: nerki (gruczolakorak, guz Wilmsa [nerczak niedojrzały], chłoniak, białaczka), pęcherz i cewka moczowa (rak komórek płaskich nabłonka, rak komórek przejściowych, gruczolakorak), prostata (gruczolakorak, mięsak), jądra (nasieniak, potworniak, rak zarodkowy, potworniak złośliwy, nabłoniak kosmówkowy złośliwy, mięsak, rak komórek śródmiąższowych, włókniak, gruczolakowłókniak, nowotwory gruczolakowe, tłuszczak); Wątroba: wątrobiak (rak wątrobowokomórkowy), rak dróg żółciowych, wątrobiak zarodkowy, mięsakonaczyniak krwionośny, gruczolak wątrobowokomórkowy, naczyniak krwionośny; Kości: mięsak kościopochodny (kostniakomięsak), mięsakowłókniak, złośliwa histocytoma włóknista, chrzęstniakomięsak, mięsak Ewinga, chłoniak złośliwy (mięsak komórek siateczkowych), szpiczak mnogi, złośliwy struniak komórek olbrzymich, osteochronfroma (egzostozy kostno-chrzęstne), chrzęstniak łagodny, chrzęstniak zarodkowy, chrzęstniakośluzakowłókniak, kostniak kostninowy i nowotwory komórek olbrzymich; Układ nerwowy: czaszka (kostniak, naczyniak krwionośny, ziarniniak, żółtak, zapalenie kości deformujące), opony (oponiak, oponiakomięsak, glejakowatość), mózg (gwiaździak, rdzeniak, glejak, wyściółczak, rozrodczak [szyszynczak], glejak wielopostaciowy, skąpodrzewiak, nerwiak osłonkowy, glejak siatkówki, nowotwory wrodzone), rdzeń kręgowy (włókniakonerwiak, oponiak, glejak, mięsak); Układ ginekologiczny: macica (rak trzonu macicy), szyjka macicy (rak szyjki macicy, przednowotworowa dysplazja szyjki macicy), jajniki (rak jajnika [surowiczy gruczolakorak torbielowaty, torbielakogruczolakorak śluzowy, raki nieklasyfikowane], nowotwory komórek warstwy ziarnistootoczkowej, nowotwory komorek Sertoli-Leydig, rozrodczak, potworniak złośliwy), srom (rak komórek płaskich nabłonka, rak śródnabłonkowy, gruczolakorak, włókniakomięsak, czerniak), pochwa (rak jasnokomórkowy, rak komórek płaskich nabłonka, mięsak groniasty [mięśniakomięsak prążkowany zarodkowy], (rak) jajowodów; Hematologiczne: krew (białaczka limfatyczna [ostra i przewlekła], ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka limfocytowa, choroby mieloproliferacyjne, szpiczak mnogi, zespół mielodysplastyczny), choroba Hodgkina, chłoniak nie-hodgkina [chłoniak złośliwy]; Skóra: czerniak złośliwy, rak komórek podstawnych, rak komórek płaskich nabłonka, mięsak Kaposiego, polipowate znamiona dysplastyczne, tłuszczak, naczyniak, włókniak skóry, bliznowce, łuszczyca; i Gruczoły dokrewne: nerwiak niedojrzały. Określenie komórki rakowe, jak tu stosowano, obejmują komórki dotknięte przez którykolwiek z wyżej wymienionych stanów chorobowych. [0102] Wynalazek obejmuje również sposób leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, który polega na podawaniu tym ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu. W

24 23 niektórych rozwiązaniach sposób ten dotyczy leczenia nowotworów obejmujących wyżej wymienione stany chorobowe. [0103] Wynalazek dotyczy także kompozycji do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, zawierających terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu, w kombinacji ze środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, antysensowe DNA lub RNA, antybiotyki interkalujące (interkalatory), inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory transdukcji sygnałów, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, modulatory receptora siatkówkopodobnego, inhibitory proteasomowe, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, anty-hormony, inhibitory angiogenezy, anty-androgeny, celowane przeciwciała, inhibitory reduktazy HMG-CoA i inhibitory transferazy prenyl-białko. [0104] Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków, który polega na podawaniu tym ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu, w kombinacji ze środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, anty-metabolity, antysensowe DNA lub RNA, antybiotyki interkalujące (interkalatory), inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory transdukcji sygnałów, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, modulatory receptora siatkówkopodobnego, inhibitory proteasomowe, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, anty-hormony, inhibitory angiogenezy, antyandrogeny, celowane przeciwciała, inhibitory reduktazy HMG-CoA i inhibitory transferazy prenylbiałko. [0105] Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej do hamowania nienormalnego wzrostu komórki u ssaków, która zawiera ilość związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, metabolitu lub proleku, w kombinacji z ilością środka chemoterapeutycznego, przy czym ilości związku, soli, solwatu lub proleku oraz środka chemoterapeutycznego są razem skuteczne w hamowaniu nienormalnego wzrostu komórki. W znanym stanie techniki znane są liczne środki chemoterapeutyczne. W niektórych rozwiązaniach środki chemoterapeutyczne są wybrane z grupy obejmującej inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, anty-metabolity, antysensowe DNA lub RNA, antybiotyki interkalujące (interkalatory), inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory transdukcji sygnałów, inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory enzymów, modulatory receptora siatkówkopodobnego, inhibitory proteasomowe, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, anty-hormony, inhibitory angiogenezy, anty-androgeny, celowane przeciwciała, inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub inhibitory transferazy prenyl-białko. [0106] Wynalazek dotyczy ponadto sposobu hamowania nienormalnego wzrostu komórki u ssaków albo leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, który to sposób polega na podawaniu ssakom ilości związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, metabolitu, solwatu albo proleku, w kombinacji z radioterapią, przy czym ilości związku, soli, solwatu lub proleku w kombinacji z radioterapią są skuteczne w hamowaniu nienormalnego wzrostu komórki albo leczeniu zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Techniki stosowania radioterapii są znane w stanie techniki i techniki te można stosować w tu opisanej terapii kombinacyjnej. Podawanie związku według wynalazku w tej terapii kombinacyjnej można określać w sposób tu opisany.

25 24 [0107] Uważa się, że związki według niniejszego wynalazku mogą czynić nienormalne komórki bardziej wrażliwymi na traktowanie promieniowaniem w celu zabicia i/lub hamowania wzrostu takich komórek. W związku z tym wynalazek niniejszy dotyczy dalej sposobu uczulania nienormalnych komórek u ssaków na leczenie za pomocą promieniowania, który to sposób polega na podawaniu ssakom ilości związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, metabolitu lub proleku, przy czym ilość ta jest skuteczna w uczulaniu nienormalnych komórek na leczenie promieniowaniem. Ilość związku, soli, solwatu, metabolitu lub proleku, którą należy stosować w tym sposobie, można określać zgodnie ze środkami do ustalania skutecznej ilości takich związków, jak tu opisano albo metodami znanymi fachowcom. [0108] Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych i sposobu ich stosowania do hamowania nienormalnego wzrostu komórek u ssaków, polegającego na podawaniu ssakom wymagającym takiego traktowania ilości związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, metabolitu lub proleku, oraz ilości jednej lub więcej substancji wybranej z grupy obejmującej środki przeciw angiogenezie, inhibitory transdukcji sygnałów i środki antyproliferacyjne, w ilości skutecznej do hamowania nienormalnego wzrostu komórki. [0109] Na przykład środki przeciw angiogenezie, takie jak inhibitory MMP-2 (macierzowa metalloproteinaza 2), inhibitory MMP-9 (macierzowe metalloproteinazy 9) i inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II), można stosować w zestawieniu ze związkiem lub kompozycjami farmaceutycznymi według wynalazku. Przykłady nadających się do stosowania inhibitorów COX-II obejmują CELEBREX (alecoxib), BEXTRA (valdecoxib), Arcoxia (etoricoxib), Prexige (lumiracoxib) i Vioxx (rofecoxib). Przykładami inhibitorów MMP-2 i MMP-3 są takie, które wykazują małą albo żadną aktywność hamującą MMP-1 i obejmują związki, które selektywnie hamują MMP-2 i/lub MMP-9 wobec innych macierzowych metalloproteinaz (to jest MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13). [0110] Wynalazek dotyczy także kompozycji do leczenia niepożądanego wzrostu komórek, na przykład infekcji grzybiczej, u ssaków, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu. W niektórych rozwiązaniach kompozycje według niniejszego wynalazku modulują czynność grzybiczych członków podgrupy kinezyn bimc, jak opisano w opisie patentowym USA nr [0111] Wynalazek dotyczy również sposobu leczenia niepożądanego wzrostu komórek, na przykład infekcji grzybiczej, u ssaków, polegającego na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, proleku, metabolitu lub solwatu. [0112] Związki według wynalazku można stosować same w kombinacji z innymi lekami i terapiami stosowanymi do leczenia stanów chorobowych, które uzyskałyby korzyści z hamowania kinezyn KSP. Na przykład związek według niniejszego wynalazku można stosować w kombinacji z jedną lub więcej innymi substancjami przeciwnowotworowymi, obejmującymi, lecz bez ograniczania, inhibitory mitotyczne, takie jak winblastyna; środki alkilujące, takie jak cis-platyna, karboplatyna i cyklofosfamid; anty-metabolity, takie jak 5-fluorouracyl, arabinsydek cytozyny i hydroksymocznik; jeden z korzystnych anty-metabolitów opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr , taki jak kwas N-(5-[N- (3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; antysensowe RNA i DNA oligonukleotydy, takie jak G3139, ODN698 i GEM231; inhibitory czynnika

26 25 wzrostu; inhibitory MEK, inhibitory transdukcji sygnałów, takie jak środki, które mogą hamować odpowiedzi EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), takie jak przeciwciała EGRF, przeciwciała EGF i cząsteczki, które są inhibitorami EGFR, takie jak związki ZD-1839 (AstraZeneca) i BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim); inhibitory VEGF, takie jak SU-6668 (Sugen, Inc., South San Francisco, CA) albo anty-vegf monoklonalne przeciwciała Avestin (Genentech, Inc., South San Francisco, CA); inhibitory cyklu komórkowego; wtrętowe antybiotyki, takie jak adriamycyna i bleomycyna; enzymy, na przykład interferon; modulatory receptora siatkówkopodobnego, takie jak beksaroten, ILX i N-4-karboksyfenyloretynamid; inhibitory proteasomu, takie jak laktacystyna i bortezomib; inhibitory topoizomerazy, takie jak topotekan, rebutekan i tenipozyd; anty-hormony, takie jak anty-estrogeny, takie jak Nolvadex (tamoksyfen); anty-androgeny, takie jak Casodex (4'-cyjano- 3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)-propionanilid); środki terapeutyczne stanowiące celowane monoklonalne przeciwciała, które zawierają środki cytotoksyczne lub radioizotopy przyłączone do specyficznych wobec komórek rakowych lub specyficznych wobec komórek celowych monoklonalnych przeciwciał; inhibitory reduktazy HMG-CoA (reduktaza 3- hydroksy-3-metyloglutarylo-coa), takie jak simwastatyna (ZOCOR ) i atorwastatyna (LIPITOR ); inhibitory tranferazy prenyl-białko; inhibitory kinaz białkowych, które poddają transdukcji sygnały punktów kontrolnych cyklu komórkowego (np. ART, ARM, kinazy Chk1 i Chk2, kinazy cdk i cdc), takie jak 7-hydroksystaurosporyna, flawopirydol i CYC202 (Cyclacel); i inhibitory kinaz związanych z mitotyczną progresją, gdzie kinazy takie obejmują, lecz bez ograniczania, kinazy typu Polo i kinazy aurora. Takie połączone leczenie można uzyskać drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. [0113] Związki według niniejszego wynalazku można również stosować w kombinacji z innymi znanymi inhibitorami mitotycznych kinezyn. Przykładami inhibitorów mitotycznych kinezyn, a zwłaszcza ludzkich mitotycznych kinezyn KSP, są inhibitory opisane w publikacjach PCT WO 01/30768, WO 01/98278, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 03/051854, WO 03/39460 WO 03/079973, WO 03/088903, WO 03/094839, WO 03/097053, WO 03/099211, WO 03/099286, WO 03/103575, WO 03/105855, WO 03/106426, WO 04/032840, WO 04/034879, WO 04/037171, WO 04/039774, WO 04/055008, WO 04/058148, WO 04/058700, WO 04/064741, WO 04/092147, WO 04/111023, WO 04/111024, WO 05/035512, WO 05/017190, WO 05/ i WO 05/019206, które specyficznie włącza się tu jako odnośnik. Przykładami takich inhibitorów są (2S)-4-(2,5-difluorofenylo)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-metylopiperydyn-4- ylo]-2-(hydroksymetylo)-n-metylo-2-fenylo-2,5-dihydro-1h-pirolo-1-karboksamid; (2S)-4-(2,5- difluorofenylo)-n-[(3s,4r)-3-fluoro-1-metylopiperydyn-4-ylo]-2-(hydroksymetylo)-n-metylo-2-fenylo- 2,5-dihydro-1H-pirolo-1-karboksamid; (2S)-4-(2,5-difluorofenylo)-N-[(3R,4S)-3-fluoro-1- metylopiperydyn-4-ylo]-2-(hydroksymetylo)-n-metylo-2-fenylo-2,5-dihydro-1h-pirolo-1-karboksamid, (2S)-4-(2,5-difluorofenylo)-N-[(2R,4R)-2-(fluorometylo)-1-metylopiperydyn-4-ylo]-2-(hydroksymetylo)- N-metylo-2-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirolo-1-karboksamid i (2S)-4-(2,5-difluorofenylo)-N-[(3R,4S)-3- fluoro-1-metylopiperydyn-4-ylo]-n-metylo-2-fenylo-2,5-dihydro-1h-pirolo-1-karboksamid. [0114] Związki według niniejszego wynalazku można też stosować do leczenia raka w kombinacji ze związkami, które nie są związkami przeciwnowotworowymi. Na przykład związek według niniejszego wynalazku można stosować w kombinacji z jedną lub więcej substancjami obejmującymi, lecz bez

27 26 ograniczania, agonisty PPAR-γ i PPAR-δ, takie jak troglitazon, środki terapii genowej i inhibitory nieodłącznej odporności wielolekowej (np. inhibitory p-glikoprotein). [0115] Związek według niniejszego wynalazku można również stosować w zestawieniu ze środkami przeciwwymiotnymi do leczenia mdłości lub wymiotów, drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. [0116] Związek według niniejszego wynalazku można także podawać w kombinacji ze środkiem nadającym się do leczenia anemii, takim jak epoetyna alfa, drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. [0117] Związek według niniejszego wynalazku można także podawać w kombinacji ze środkiem nadającym się do leczenia neutropenii drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. Takim środkiem do leczenia neutropenii jest na przykład krwiotwórczy czynnik wzrostu, który reguluje wytwarzanie i czynność neutrofilów, takich jak ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów, (G-CSF). Przykładem G-CSF jest filgrastim. [0118] Związek według niniejszego wynalazku można też podawać w kombinacji z lekiem zwiększającym odporność, takim jak lewamisol, izoprinozyna i Zadaxin, drogą równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. [0119] Dalej zastrzega się związek o wzorze III-IV do stosowania jako środek leczniczy do leczenia chorób lub stanów chorobowych opisanych wyżej u organizmów ciepłokrwistych, takich jak ssaki, na przykład człowiek, cierpiących z powodu takich chorób lub stanów chorobowych. Również zastrzega się zastosowanie związku o wzorze III-IV do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób i stanów chorobowych opisanych wyżej u organizmów ciepłokrwistych, takich jak ssaki, na przykład człowiek, cierpiących z powodu takich zaburzeń. [0120] Stosowane tu określenie leczenie, jeśli nie podano inaczej, oznacza odwracanie, polepszanie, hamowanie rozwoju albo zapobieganie w przypadku zaburzeń lub stanów chorobowych, do których odnosi się to określenie, albo w przypadku jednego lub więcej objawów takich zaburzeń lub stanów chorobowych. Stosowane tu określenie leczenie, jeśli nie podano inaczej, dotyczy czynności leczenia jako leczenia określonego bezpośrednio wyżej. Leczenie ma oznaczać przynajmniej łagodzenie stanu chorobowego u ssaków, takich jak człowiek, i obejmuje, lecz bez ograniczania, modulowanie i/lub hamowanie stanu chorobowego i/lub polepszanie stanu chorobowego. [0121] Podczas leczenia danego podmiotu rozumie się, że specyficzny poziom dawkowania i częstotliwość dawkowania dla każdego konkretnego podmiotu może się zmieniać i zależy od różnych czynników, takich jak czynność specyficznego związku o wzorze III-IV, rodzaju, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety danego podmiotu, sposobu i czasu podawania, częstości wydalania, kombinacji leków i powagi danego stanu chorobowego, lecz może być pomimo to rutynowo określone przez fachowca. [0122] Związki według wynalazku można podawać każdą drogą odpowiednią dla leczonego stanu chorobowego. Odpowiednią drogą podawania jest podawanie pozajelitowe (obejmujące podawanie podskórne, domięśniowe, dożylne, dotętnicze, śródskórne, dooponowe i nadtwardówkowe), przezskórne, doodbytnicze, donosowe, miejscowe (obejmujące dopoliczkowe i podjęzykowe), np. przez iniekcję jednej dużej dawki leku (bolus) albo przez infuzję ciągłą. Innymi odpowiednimi drogami są podawanie dopochwowe, dootrzewnowe, dopłucne, doustne i śródnosowe. Alternatywnie związki według wynalazku można podawać miejscowo (np. do skóry) w przypadku leczenia miejscowych

28 27 stanów chorobowych, takich jak grzybicza infekcja skórna. Należy zaznaczyć, że korzystna droga podawania może się zmieniać w zależności na przykład od stanu odbiorcy. W przypadku, gdy związek podaje się doustnie, można go formułować w postaci pigułki, kapsułki, tabletki itp. z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub podłożem. Gdy związek podaje się pozajelitowo, można go formułować z farmaceutycznie dopuszczalnym pozajelitowym podłożem i w postaci dawki jednostkowej do iniekcji, jak podano szczegółowo niżej. [0123] W przypadku zastosowania związku o wzorze III-IV albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, metabolitu lub proleku do terapeutycznego traktowania (włączając traktowanie profilaktyczne) ssaków, włączając ludzi, związek ten formułuje się zgodnie ze standardową praktyką jako kompozycję farmaceutyczną. Zgodnie z tym aspektem wynalazku zastrzega się kompozycję farmaceutyczną, która zawiera związek o wzorze III-IV albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat, metabolit lub prolek w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. [0124] W przypadku wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku terapeutycznie lub profilaktycznie skuteczną ilość związku o wzorze III-IV albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu, metabolitu lub proleku (samego lub razem z dodatkowym środkiem terapeutycznym, jak wyżej podano) miesza się gruntownie, na przykład z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem zgodnie z konwencjonalną farmaceutyczną techniką, uzyskując dawkę. Nośnik może występować w różnych postaciach w zależności od postaci preparatu potrzebnego do aplikowania, np. doustnie lub pozajelitowo. Przykłady odpowiednich nośników obejmują dowolne i wszelkie rozpuszczalniki, środowiska dyspergujące, substancje pomocnicze, środki powlekające, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję, środki słodzące, stabilizatory (do ułatwiania długookresowego magazynowania), emulgatury, środki wiążące, środki zagęszczające, sole, środki konserwujące, środki aromatyzujące i substancje mieszane, takie jak bufory i absorbenty, które mogą być potrzebne w przypadku wytwarzania określonych kompozycji terapeutycznych. Stosowanie takich mediów i środków z farmaceutycznie czynnymi substancjami jest znane w stanie techniki. Jeżeli jakieś konwencjonalne medium lub środek jest niekompatybilny ze związkiem o wzorze III-IV, to jego zastosowanie w terapeutycznych kompozycjach i preparatach należy rozważyć. Uzupełniające substancje czynne mogą również być wbudowane do kompozycji i preparatów, jak tu opisano. [0125] Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji, które można otrzymywać zgodnie ze znanymi sposobami postępowania, stosując jeden lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających oraz środków utrzymujących zawiesinę, które wymieniono wyżej. Zawiesinę tę można uzyskiwać zgodnie ze znanym stanem techniki, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki utrzymujące zawiesinę, które wymieniono wyżej. Sterylnym preparatem do iniekcji może być również sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji w nie-toksycznym pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak roztwór w 1,3-butanodiolu, albo wytwarzany jako liofilizowany proszek. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które można stosować, wymienia się wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto sterylne tłuszcze ciekłe można konwencjonalnie stosować jako rozpuszczalnik lub medium do zawiesiny. Do tego celu można stosować obojętny tłuszcz ciekły zawierający syntetyczne mono- lub diglicerydy.

29 28 Ponadto do preparatów do iniekcji można stosować kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy. Dające się wstrzykiwać roztwory lub mikroemulsje można wprowadzać do krwiobiegu pacjenta za pomocą miejscowej iniekcji jednej dużej dawki leku. Alternatywnie, może się okazać korzystne wprowadzanie roztworu albo mikroemulsji w taki sposób, aby utrzymywać stałe obiegowe stężenie danego związku. Dla utrzymywania takiego stałego stężenia można stosować urządzenie do ciągłego dożylnego doprowadzania leku. Jako przykład takiego urządzenia wymienia się pompę dożylną DeltecCADD-PLUS model [0126] Kompozycje według wynalazku mogą występować też w postaci odpowiedniej do podawania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, twarde lub miękkie kapsułki, zawiesiny wodne lub olejowe, emulsje, dające się dyspergować proszki lub granulki, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny), do podawania drogą inhalacji (na przykład jako subtelnie rozdrobnione proszki albo ciekłe aerozole), do podawania drogą wdmuchiwania (na przykład jako subtelnie rozdrobnione proszki) albo do podawania pozajelitowego (na przykład jako sterylne wodne lub olejowe roztwory do dożylnego, podskórnego lub domięśniowego dawkowania albo jako czopki do aplikowania doodbytniczego). Na przykład kompozycje do podawania doustnego mogą zawierać na przykład jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, aromatyzujących i/lub konserwujących. [0127] Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne podłoża do preparatów w postaci tabletek obejmują na przykład obojętne rozcieńczalniki, takie jak laktoza, węglan sodu, fosforan wapnia lub węglan wapnia, środki granulujące lub rozkruszające, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak skrobia; środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu i przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy. Preparaty w postaci tabletek mogą być niepowlekane albo powlekane w celu modyfikowania ich dezintegracji i następnej absorpcji substancji czynnej w przewodzie żołądkowojelitowym, albo do polepszania ich trwałości i/lub wyglądu, każdorazowo stosując konwencjonalne powlekające środki i metody znane w stanie techniki. [0128] Kompozycje do stosowania doustnego mogą występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, albo w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których substancja czynna jest zmieszana z wodą albo z olejem, takim jak olej arachidowy, parafina ciekła albo oliwa z oliwek. [0129] Zawiesiny wodne zazwyczaj zawierają substancję czynną w postaci subtelnie sproszkowanej wraz z jednym lub więcej środkami utrzymującymi zawiesinę, takimi jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, żywica tragakantowa i guma arabska; środkami dyspergującymi lub zwilżalnymi, takimi jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (na przykład stearynian polioksyetylenu), albo produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alifatycznymi alkoholami, na przykład heptadekaetylenooksycetanol, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian polietylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej środków

30 29 konserwujących (takich jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu), przeciwutleniacze (takie jak kwas askorbinowy), środki barwiące, środki aromatyzujące i/lub środki słodzące (takie jak sacharoza, sacharyna lub aspartam). [0130] Zawiesiny olejowe można wytwarzać przez zawieszanie substancji czynnej w oleju roślinnym (takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej z orzechów kokosowych) albo w oleju mineralnym (takim jak parafina ciekła). Zawiesiny olejowe mogą też zawierać środki zagęszczające, takie jak wosk pszczeli, twarda parafina albo alkohol cetylowy. Środki słodzące, takie jak wyżej podane, oraz środki aromatyzujące można dodawać dla polepszenia smaku preparatu doustnego. Kompozycje te można konserwować przez dodawanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy. [0131] Dające się dyspergować proszki i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnej zawiesiny przez dodawanie wody zazwyczaj zawierają substancję czynną wraz ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem utrzymującym zawiesinę i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki utrzymujące zawiesinę są już przykładowo podane wyżej. Dodatkowe substancje pomocnicze, takie jak środki słodzące, aromatyzujące i barwiące, mogą być również obecne. [0132] Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą występować również w postaci emulsji olej-w-wodzie. Fazą olejową może być olej roślinny, taki jak oliwa z oliwek albo olej arachidowy, albo olej mineralny, taki jak na przykład parafina ciekła, albo ich mieszanina. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być na przykład występujące w przyrodzie żywice, takie jak guma arabska albo żywica tragakantowa, występujące w przyrodzie fosfatydy, takie jak soja, lecytyna, estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu (na przykład monoleinian sorbitanu) i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące, aromatyzujące i konserwujące. [0133] Syropy i eliksiry można wytwarzać z zastosowaniem środków słodzących, takich jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbitol, aspartam lub sacharoza, i mogą też zawierać środek łagodzący podrażnienia, środek konserwujący, środek aromatyzujący i/lub środek barwiący. [0134] Czopki można wytwarzać przez zmieszanie substancji czynnej z odpowiednim niedrażniącym podłożem, które jest stałe w normalnej temperaturze, lecz ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym roztapia się w odbytnicy, uwalniając lek. Odpowiednimi podłożami są na przykład masło kakaowe i glikole polietylenowe. [0135] Preparaty miejscowe, takie jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, można na ogół otrzymywać przez formułowanie substancji czynnej z konwencjonalnym, miejscowo dopuszczalnym podłożem lub rozcieńczalnikiem z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów postępowania znanych ze stanu techniki. [0136] Kompozycje do podawania przez wdmuchiwanie mogą występować w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku zawierającego cząstki o średniej średnicy wynoszącej na przykład 30 µm albo znacznie mniej, przy czym proszek ten zawiera albo samą substancję czynną albo rozcieńczoną za pomocą jednego lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych nośników, takich jak laktoza. Proszek do wdmuchiwania utrzymuje się następnie korzystnie w kapsułce zawierającej na przykład 1 do 50 mg

31 30 substancji czynnej do stosowania w urządzeniu do turbo-inhalacji, takim jak stosowane do wdmuchiwania znanego środka kromoglikanu sodu. [0137] Kompozycje do podawania drogą inhalacji mogą występować w postaci konwencjonalnych ciśnieniowych aerozoli przystosowanych do wydzielania substancji czynnej w postaci aerozolu zawierającego subtelnie rozdrobnioną substancję stałą albo ciekłe krople. Można stosować konwencjonalne propelenty aerozolowe, takie jak lotne fluorowane węglowodory albo węglowodory, i urządzenie aerozolowe jest korzystnie dostosowane do wydzielania odmierzonych ilości substancji czynnej. [0138] Kompozycje do podawania przezskórnego mogą występować w postaci przezskórnych plastrów na skórę, które są znane fachowcom. [0139] Dla dalszych informacji dotyczących preparatów patrz rozdział 25.2 w tomie 5 publikacji Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, którą specyficznie włącza się tu jako odnośnik. [0140] Preparaty można pakować w pojemniki zawierające dawkę jednostkową albo pojemniki wielodawkowe, na przykład uszczelnione ampułki i fiolki, i można je przechowywać w warunkach suszenia przez wymrażanie (liofilizowane), przy czym wymagają tylko dodania sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody, do iniekcji bezpośrednio przed użyciem. Przygotowane bezpośrednio przed użyciem iniekcyjne roztwory lub zawiesiny wytwarza się ze sterylnych proszków, granulek i tabletek wyżej opisanego rodzaju. Korzystnymi preparatami dawki jednostkowej są preparaty zawierające dzienną dawkę lub jednostkę dziennej sub-dawki, jak wyżej opisano, albo odpowiednią część substancji czynnej. [0141] Ilość związku według niniejszego wynalazku, którą zestawia się z jednym lub więcej podłożami dla uzyskania pojedynczej dawki zależy oczywiście od leczonego podmiotu, od powagi zaburzenia lub stanu chorobowego, sposobu podawania, dyspozycji związku i uznania przepisującego lekarza. W niektórych rozwiązaniach odpowiednią ilość związku o wzorze III-IV aplikuje się ssakom wymagającym leczenia z powodu raka. Aplikowanie w niektórych rozwiązaniach występuje w ilości pomiędzy około 0,001 mg/kg wagi ciała do około 60 mg/kg wagi ciała dziennie. W innym rozwiązaniu aplikowanie występuje w ilości pomiędzy 0.5 mg/kg wagi ciała do około 40 mg/kg wagi ciała dziennie. W niektórych przypadkach poziom dawkowania poniżej niższej granicy wyżej podanego zakresu może być bardziej odpowiedni, podczas gdy w innych przypadkach jeszcze większe dawki można stosować bez powodowania jakichkolwiek niepożądanych skutków ubocznych, przyjmując, że takie większe dawki dzieli się najpierw na kilka małych dawek do podawania w ciągu dnia. Dla dalszych informacji dotyczących dróg podawania i reżymów dawkowania patrz rozdział 25.3 w tomie 5 publikacji Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, którą specyficznie włącza się tu jako odnośnik. [0142] Wielkość dawki do celów leczniczych lub profilaktycznych związku o wzorze III-IV może oczywiście zmieniać się w zależności od charakteru i powagi stanu chorobowego, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i od drogi aplikowania, zgodnie ze znanymi zasadami w medycynie. [0143] W innym rozwiązaniu według wynalazku opisany jest artykuł lub zestaw zawierający materiały nadające się do leczenia zaburzeń opisanych wyżej. W niektórych rozwiązaniach zestaw zawiera pojemnik zawierający związek o wzorze III-IV. W niektórych rozwiązaniach wynalazek dotyczy zestawu do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych. W innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy

32 31 zestawu do leczenia lub zapobiegania w przypadku infekcji grzybiczej lub innej eukariotycznej. Zestaw może ponadto zawierać etykietkę albo wkład do opakowania włożone do pojemnika lub z nim połączone. W niektórych rozwiązaniach etykietki lub wkłady do opakowania wskazują, że kompozycję zawierającą związek o wzorze III-IV można stosować na przykład do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych albo do leczenia infekcji grzybiczej lub innej eukariotycznej. Etykietka lub wkład do opakowania mogą również wskazywać, że kompozycja może być stosowana do leczenia innych chorób. [0144] W niektórych rozwiązaniach zestaw zawiera ponadto pojemnik. Odpowiednimi pojemnikami są na przykład butelki, fiolki, strzykawki, opakowanie listkowe itp. Pojemnik może być wykonany z różnych materiałów, takich jak szkło lub tworzywo sztuczne. Pojemnik zawiera związek o wzorze III-IV albo jego preparat farmaceutyczny w ilości skutecznej do leczenia stanu chorobowego i może mieć sterylny punkt dostępu (na przykład pojemnik może być torebką albo fiolką z roztworem dożylnym mającą korek dający się przekłuwać przez igłę do iniekcji podskórnej). [0145] Alternatywnie lub dodatkowo zestaw może ponadto zawierać drugi pojemnik zawierający farmaceutycznie dopuszczalny bufor, taki jak bakteriostatyczna woda do iniekcji (BWFI), buforowana fosforanem solanka, roztwór Ringera i roztwór dekstrozy. Ponadto może zawierać inne materiały pożądane z punktu widzenia handlu i użytkownika, takie jak inne bufory, rozcieńczalniki, filtry, igły i strzykawki. [0146] Zestaw może ponadto zawierać wskazówki dotyczące podawania związku o wzorze III-IV i - jeśli jest obecny - drugiego preparatu farmaceutycznego. Na przykład, gdy zestaw zawiera pierwszą kompozycję obejmującą związek o wzorze III-IV i drugi preparat farmaceutyczny, zestaw może ponadto zawierać wskazówki dotyczące równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania pierwszej i drugiej kompozycji farmaceutycznej pacjentowi wymagającemu takiego traktowania. [0147] Zgodnie z niektórymi rozwiązaniami, zestaw może zawierać (a) pierwszy pojemnik zawierający związek o wzorze III-IV; i ewentualnie (b) drugi pojemnik zawierający drugi preparat farmaceutyczny, przy czym drugi preparat farmaceutyczny zawiera związek wykazujący na przykład działanie przeciwhiperproliferacyjne albo przeciwgrzybicze. Alternatywnie lub dodatkowo zestaw może dalej zawierać trzeci pojemnik zawierający farmaceutycznie dopuszczalny bufor, taki jak bakteriostatyczna woda do iniekcji (BWFI), buforowana fosforanem solanka, roztwór Ringera i roztwór dekstrozy. Może ponadto zawierać inne materiały pożądane z punktu widzenia handlu i użytkownika, takie jak inne bufory, rozcieńczalniki, filtry, igły i strzykawki. [0148] W niektórych innych rozwiązaniach, w których zestaw zawiera preparat farmaceutyczny związku o wzorze III-IV i drugi preparat zawierający drugi środek terapeutyczny, zestaw może zawierać pojemnik obejmujący oddzielne preparaty, taki jak podzieloną butelkę albo podzielone opakowanie foliowe; jednakże oddzielne kompozycje mogą również być zawarte w jednym, niepodzielonym pojemniku. Zazwyczaj zestaw zawiera wskazówki dotyczące podawania oddzielnych komponentów. Postać zestawu jest szczególnie korzystna, gdy oddzielne składniki podaje się w różnych postaciach do dawkowania (np. doustnie i pozajelitowo), są podawane w różnych odstępach dawkowania albo gdy odmierzanie poszczególnych składników danej kombinacji jest pożądane przez przepisującego lekarza. [0149] W innym rozwiązaniu zestawy są odpowiednie do dostarczania stałych postaci doustnych związku o wzorze III-IV, takich jak tabletki lub kapsułki. Taki zestaw obejmuje na przykład pewną

33 32 liczbę dawek jednostkowych. Taki zestaw może zawierać kartę podającą dawki pod kątem ich zamierzonego zastosowania. Przykładem takiego zestawu jest opakowanie listkowe. Opakowania listkowe są znane w przemyśle opakowań i są szeroko stosowane do pakowania farmaceutycznych postaci dawek jednostkowych. Jeśli to pożądane, opakowanie może być zaopatrzone w pomoc pamięciową, na przykład w postaci numerów, listów lub innych oznakowań albo z wkładką kalendarzową, oznaczającą dni w schemacie leczenia, w których dawka może być aplikowana. [0150] Chociaż związki o wzorze III-IV są przede wszystkim cenne jako środki terapeutyczne do stosowania u ciepłokrwistych organizmów (włączając człowieka), to nadają się one również do stosowania tam, gdzie to jest pożądane, do hamowania działania kinezyn KSP. Tak więc, nadają się one także do stosowania jako standardy farmakologiczne w rozwoju nowych testów biologicznych i w poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych. [0151] Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku, które są objęte niniejszym wynalazkiem, obejmują, lecz bez ograniczania, związki z przykładów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, metabolity i proleki. Podane niżej przykłady mają wyjaśniać poszczególne rozwiązania według wynalazku i nie ograniczają zakresu opisu i zastrzeżeń w żadnej mierze. Przykłady [0152] Następujące przykłady przytoczone są dla zilustrowania wynalazku. Jednakże rozumie się, że przykłady te nie ograniczają wynalazku i są tylko pomyślane jako sugestia w sposobie praktykowania wynalazku. Fachowcom wiadomo, że opisane tu reakcje chemiczne można łatwo dostosować do wytwarzania szeregu innych inhibitorów KSP według wynalazku i alternatywne sposoby wytwarzania związków według niniejszego wynalazku są uznawane w ramach tego wynalazku. Na przykład syntezy nie podanych w przykładach związków według wynalazku można z powodzeniem prowadzić drogą modyfikacji oczywistych dla fachowca, np. przez odpowiednią ochronę grup przeszkadzających, przez stosowanie innych odpowiednich reagentów znanych w stanie techniki innych niż te opisane i/lub przez przeprowadzanie rutynowych modyfikacji warunków reakcji. Alternatywnie można rozpatrywać inne reakcje tu ujawnione albo znane ze stanu techniki jako nadające się do stosowania do wytwarzania innych związków według wynalazku. [0153] W niżej opisanych przykładach, jeśli nie podano inaczej, wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Reagenty pochodzą od handlowych dostawców, takich jak Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI lub Maybridge, i stosuje się je bez dalszego oczyszczania, jeśli nie podano inaczej. Tetrahydrofuran (THF), N,N-dimetyloformamid (DMF), dichlorometan (DCM), toluen, dioksan i 1,2-dichloroetan (DCE) zostały nabyte od firmy Aldrich w pewnie zamkniętych butlach i są stosowane w postaci otrzymanej. [0154] Podane niżej reakcje prowadzi się zasadniczo pod ciśnieniem azotu lub argonu w systemie nadmuchu albo z zastosowaniem rury suszącej (jeśli nie podano inaczej) w bezwodnych rozpuszczalnikach, a kolby reakcyjne są zazwyczaj zamykane za pomocą gumowych korków dla wprowadzania substratów i reagentów za pomocą strzykawki. Naczynia szklane suszy się w piecu i/lub przez ogrzewanie. [0155] Chromatografię kolumnową prowadzi się za pomocą systemu Biotage (Wytwórca: Dyax Corporation), mającego kolumnę z żelem krzemionkowym albo wkładkę z żelem krzemionkowym SepPak (Waters).

34 33 [0156] Widma 1 H-NMR rejestruje się na przyrządach Varian pracujących przy 400 MHz. Widma 1 H- NMR uzyskuje się w roztworach CDCl 3, d 6 -DMSO, CD 3 OD lub CDCl 3 :CD 3 OD (podawane w ppm), z zastosowaniem trimetylsilanu jako wzorca kontrolnego (0,00 ppm). Gdy rejestrowane są wielokrotności pików, wówczas stosuje się następujące skróty: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), br (rozszerzony), dd (dublet dubletów), dt (dublet tripletów). Stałe sprzęgania, gdy są podane, rejestruje się w hercach (Hz). Przykład 1 (nie według wynalazku) [0157] Wytwarzanie 1-[2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0158] Etap A: Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu (4-okso-4-fenylobutylo)-karbaminowego: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 2-oksopirolidyno-1-karboksylowego (7,03 g, 38 mmoli) w THF (130 ml) dodaje się bromek fenylomagnezowy (1,0 M roztwór, 50 ml) w temperaturze -78 C. Miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78 C, po czym dodaje się HCl (2 M, 35 ml) dla zahartowania mieszaniny reakcyjnej, którą następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwę wodną poddaje się ekstrakcji EtOAc (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (50 ml) i suszy się nad Na 2 SO 4, sączy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 9,56 g (wydajność 96%) żądanego produktu. [0159] Etap B: Wytwarzanie hydrazydu kwasu 2.5-difluorobenzoesowego: Do roztworu kwasu 2,5- difluorobenzoesowego (3,5 g, 22 mmoli) w THF/DMF (20 ml/20 ml) dodaje się EDCI (4,7 g, 24 mmoli), DMAP (50 mg) i NH 2 NHBoc (3,07 g, 23,2 mmoli). Miesza się w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną hartuje się wodą (30 ml) i rozcieńcza EtOAc (30 ml). Następnie warstwę organiczną przemywa się HCl (0,5 M, 20 ml), nasyconym NaHCO 3 (20 ml) i solanką (20 ml). Następnie warstwę organiczną suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy Boczabezpieczony produkt, który następnie rozpuszcza się w DCM (60 ml) w temperaturze 0 C. Do powyższego roztworu DCM dodaje się TFA (50 ml). Miesza się w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość rozpuszcza się w DCM (60 ml). Roztwór przemywa się nasyconym NaHCO 3 (40 ml) i suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żądany surowy produkt. [0160] Etap C: Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu {4-[(2,5-difluorobenzoilo)-hydrazono]-4- fenylobutylo}-karbaminowego: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-okso-4-fenylobutylo)- karbaminowego (3,2 g, 12,2 mmoli) i hydrazydu kwasu 2,5-difluorobenzoesowego (2,1 g, 12 mmoli) w EtOH (40 ml) dodaje się HOAc (0,5 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza się w ciągu 3 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża, otrzymując żądany produkt (5,1 g).

35 34 [0161] Etap D: Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(2,5-difluorofenylo)-3-izobutyrylo-2- fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {4-[(2,5-difluorobenzoilo)-hydrazono]-4-fenylobutylo}-karbaminowego (420 mg, 1,01 mmoli) w DCE (2 ml) dodaje się bezwodnik kwasu izomasłowego (2 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną zatapia się i ogrzewa w temperaturze 110 C i miesza się w ciągu 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (12:1 heksany/etoac), otrzymując produkt (200 mg, 41%). [0162] Etap E: Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-onu: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(2,5-difluorofenylo)-3- izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (60 mg, 0,123 mmola) w DCM (2 ml) w temperaturze 0 C dodaje się TFA (1 ml). Miesza się w ciągu 10 minut, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (10:1:0,2 EtOAc/MeOH/30% NH 4 OH), otrzymując żądany produkt (25 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,17 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,8 (br, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,8 (br, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz). [0163] Następujące związki wytwarza się w analogiczny sposób, stosując odpowiednie hydrazydy i bezwodniki. Przykład 2 (nie według wynalazku) [0164] 1-[2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-etanon [0165] MS ESI (+) m/z 360 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,58 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 2 H), 2,56 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,7 (m, 2H). Przykład 3 (nie według wynalazku) [0166] 1-[2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2-metylopropan-1-on [0167] MS ESI (+) m/z 370 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 3,35 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,52 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7Hz), 1,11 (d, 3H, J = 7Hz) Przykład 4 (nie według wynalazku) [0168]

36 35 1-[2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-]-2-metylopropan-1-on [0169] MS ESI (+) m/z 386 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,86 (s, H), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,4-7,34 (m, 4H), 3,37 (m, 1H, J = 7 Hz), 3,05 (m, 1H), 2,81 (br, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,39 (br, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 5 [0170] Wytwarzanie 1-[2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2-metylopronan-1- onu [0171] Etap A: Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-okso-4- fenylobutylo)-karbaminowego (2,2 g, 8,5 mmoli) w etanolu/dcm (30 ml/10 ml) dodaje się hydrazyd kwasu 3-fluorotiobenzoesowego (Takasugi, J. J.; Buckwalter, B. L. europejski opis patentowy EP ,2004) (1,2 g, 7,1 mmoli) w temperaturze pokojowej. Miesza się w ciągu 3 dni, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej typu flash (20:1 heksany/etoac), otrzymując produkt (2,65 g, 90%). [0172] Etap B: Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu (3-[5-(3-fluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo- 2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego: Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (400 mg, 0,96 mmola) w DCM (4 ml) dodaje się trietyloaminę (130 mg, 1,3 mmoli), a następnie chlorek izobutyrylu (130 mg, 1,3 mmoli). Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodawanie metanolu (0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (15:1 heksany/etoac), otrzymując produkt (350 mg, 75%). [0173] Etap C: Wytwarzanie 1-[2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu: HCl (1 ml, 4 M w dioksanie) wprowadza się do estru tert-butylowego kwasu {3- [5-(3-fluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (100 mg, 0,21 mmola) w temperaturze 0 C. Miesza się w ciągu 0,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się, otrzymując żądany produkt w postaci dichlorowodorku. MS ESI (+) m/z 386 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,51 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 6H), 7,15 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (br, 1H), 1,2 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,1 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 6

37 36 [0174] Dimetyloamid kwasu 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazolo-3- karboksylowego [0175] Związek ten wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 5, stosując chlorek dimetylokarbamylu zamiast chlorku izobutyrylu. MS ESI (+) m/z 387 (M+1) wykryto; 1 H NMR (sól di-tfa, 400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,7 (s, 3H), 7,5-7,2 (m, 8H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (br, 3H), 3,2-2,9 (m, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,38 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 1H). Przykład 7 [0176] Wytwarzanie [2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-pirydyn-2- ylometanon [0177] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (300 mg, 0,72 mmola) w DMF/THF (2 ml/2 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się kwas pikolinowy (100 mg, 0,9 mmola), EDCI (170 mg, 0,87 mmola), monohydrat HOBT (130 mg, 0,87 mmola), trietyloaminę (88 mg, 0,87 mmola) i DMAP (2 mg). Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym do roztworu reakcyjnego dodaje się EtOAc (20 ml) i nasycony NaHCO 3 (10 ml). Fazy rozdziela się i warstwę wodną poddaje się ekstrakcji EtOAc (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (8:1 heksany/etoac), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (130 mg, 35%). 51 mg tego produktu chłodzi się do temperatury 0 C i dodaje się HCl (1 ml, 4 M w dioksanie). Miesza się w ciągu 0,5 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się, otrzymując żądany produkt w postaci trichlorowodorku. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9,05 (s, 1H), 8,6-8,2 (m, 5H), 7,85 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 9H), 7,1 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,1 (m, 2H). Przykład 8 [0178]

38 37 [2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-pirydyn-3-ylometanon [0179] Sól trichlorowodorek tego związku wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9,6 (s, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 8,43 (s, 3 H), 7,81 (br, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,4-7,3 (m, 5 H), 7,2 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 1H), 2,15 (m, 2H). Przykład 9 (nie według wynalazku) [0180] Wytwarzanie 1-[5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-metyloaminopropylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0181] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(2,5-difluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3- dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo]-propylo}-metylokarbaminowego (13 mg, 0,027 mmola) w DMF (0,5 ml) dodaje się NaH (14 mg, 0,58 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym), uprzednio przemyty heksanami. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodaje się jodek metylu (23 mg, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i następnie rozcieńcza się nasyconym NaHCO 3 (20 ml). Mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (20 ml), suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (8% do 20% octan etylu w heksanach), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (6,6 mg, 48%). Do tego produktu w dichlorometanie (1 ml) w temperaturze 0 C dodaje się TFA (6 µl). Po upływie 30 minut dodaje się więcej TFA (100 µl) i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w strumieniu N 2, rozcieńcza dichlorometanem (20 ml) i przemywa 10% Na 2 CO 3 (20 ml). Mieszaninę poddaje się ekstrakcji dichlorometanem (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (6:2:92 MeOH/trietyloamina/octan etylu), otrzymując produkt końcowy (3,8 mg, 72%) w postaci żółtej błony. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 10 (nie według wynalazku)

39 38 [0182] Wytwarzanie 1-[5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-dimetyloaminopropylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0183] Do roztworu 1-[2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu (9 mg, 0,023 mmola) w MeOH (0,5 ml) dodaje się paraformaldehyd (11 mg, 0,35 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 70 C i miesza się w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się roztwór cyjanoborowodorku sodu (0,070 ml, 0,070 mmola, 1M w THF). Mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut i następnie rozcieńcza pół-nasyconym NaCl (50 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym NaCl, suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (2:40:60 trietyloamina/octan etylu/heksany), otrzymując produkt (5,1 mg, 53%). MS ESI (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,37 (m, 1H) 3,01 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,66 (m., 2H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 11 (nie według wynalazku) [0184] Wytwarzanie 1-[5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-izopropyloaminopropylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0185] Do roztworu 1-[2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu (12 mg, 0,031 mmola) w acetonitrylu (0,5 ml) dodaje się aceton (60 µl, 0,082 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (10 mg, 0,045 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut, po czym dodaje się więcej triacetoksyborowodorku sodu (10 mg, 0,045 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10% Na 2 CO 3 (30 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (45 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (40% do 100% octan etylu w heksanach z 2% trietyloaminy), otrzymując produkt końcowy (3,3 mg, 25%).

40 39 MS ESI (+) m/z 430 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,56 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6 Hz). Przykład 12 (nie według wynalazku) [0186] Wytwarzanie 1-[5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0187] Etap A: Wytwarzanie 4-hydroksy-1-fenylobutan-1-onu: Do roztworu dihydrofuran-2-onu (5,71 g, 66 mmoli) w eterze dietylowym (70 ml) w temperaturze -78 C powoli dodaje się fenylolit (24 ml, 40 mmoli, 1,67 M roztwór w cykloheksanie/eterze dietylowym). Miesza się w temperaturze -78 C w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodanie 10% NH 4 Cl (35 ml). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy rozdziela się. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (2 x 40 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (2:3 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (6,4 g, 97%) w postaci bladożółtego oleju. [0188] Etap B: Wytwarzanie 4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-1-fenylobutan-1-onu: Do roztworu 4- hydroksy-1-fenylobutan-1-onu (3,29 g, 20 mmoli) w DMF (20 ml) dodaje się tertbutylochlorodimetylosilan (4,5 g, 30 mmoli) i imidazol (4,1 g, 60 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym (150 ml) i przemywa 1M HCl (2 x 70 ml), wodą (2 x 70 ml) i solanką (100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash (6% octan etylu w heksanach), otrzymując produkt (5 g, 90%) w postaci bezbarwnego oleju. [0189] Etap C: Wytwarzanie [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-1-fenylobutylideno]-hydrazydu kwasu 2,5-difluorobenzoesowego: Do roztworu 4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-1-fenylobutan-1-onu (420 mg, 1,5 mmoli) w EtOH (4 ml) dodaje się hydrazyd kwasu 2,5-difluorobenzoesowego (260 mg, 1,5 mmoli) i kwas octowy (0,07 ml, 1,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 90 C w ciągu 5 godzin, po czym dodaje się więcej kwasu octowego (0,1 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 90 C w ciągu 40 godzin i następnie zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę substancji wyjściowej i produktu poddaje się dalszej reakcji bez dalszego oczyszczania. [0190] Etap D: Wytwarzanie 1-[5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2-fenylo-[1,3,4]oksadiazol- 3-ilo]-2-metylopropan-1-onu: Do roztworu surowego [4-(tert-butylodimetylosilanyloksy)-1- fenylobutylideno]-hydrazydu kwasu 2,5-difluorobenzoesowego z poprzedniego etapu (200 mg) w dichloroetanie (1 ml) dodaje się bezwodnik kwasu izomasłowego (73 mg, 0,46 mmola). Po ogrzewaniu do temperatury 110 C w ciągu 8 godzin mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (7% octan etylu w heksanach), otrzymując silano-

41 40 zabezpieczony produkt (44 mg). Do roztworu tego produktu (28 mg, 0,056 mmola) w acetonitrylu (1 ml) dodaje się 48% wodny HF (50 µl). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę rozcieńcza się nasyconym NaHCO 3 (30 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (30% octan etylu w heksanach), otrzymując produkt (9 mg, 45%) w postaci bezbarwnej błony. MS ESI (+) m/z 389 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,21 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 7 Hz). [0191] Następujące przykłady wytwarza się w sposób wyżej opisany w przykładach 5 i 6, stosując odpowiednie tiohydrazydy, ketony i chlorek kwasowy lub chlorek karbamoilu. Przykład 13 [0192] [2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-cyklopropylometanon [0193] MS APCI (+) m/z 384 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,40 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 0,85 (m, 2H). Przykład 14 [0194] 1-[2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2-metoksyetanon [0195] MS APCI (+) m/z 387 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,37 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,56 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H). Przykład 15 [0196]

42 41 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksyetanon [0197] MS APCI (+) m/z 404, 406 (M+1, pasmo Cl) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,38 (br, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,57 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,93 (m, 1H). Przykład 16 [0198] (2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(cyklopropylo)-metanon [0199] MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+1, pasmo Cl) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,40 (br, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,86 (m, 3H). Przykład 17 [0200] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on [0201] MS APCI (+) m/z 402, 404 (M+1, pasmo Cl) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,49 (br, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,12 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 18 [0202] [2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-morfolin-4-ylometanon [0203] MS APCI (+) m/z 429 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,43 (br, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H). Przykład 19

43 42 [0204] Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-etanonu [0205] MS ESI (+) m/z 358 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,36 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). Przykład 20 [0206] (2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(cyklobutylo)-metanon [0207] MS ESI (+) m/z 398 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 11 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). Przykład 21 [0208] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-etylobutan-1-on [0209] MS ESI (+) m/z 414 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,58 (br, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,51 (m, 3H), 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz). Przykład 22 [0210]

44 43 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-propan-1-on [0211] MS ESI (+) m/z 372 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,58 (br, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,15 (t, 3H, J = 7 Hz). Przykład 23 [0212] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-butan-1-on [0213] MS ESI (+) m/z 386 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,86 (br, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz). Przykład 24 [0214] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylobutan-1-on [0215] MS ESI (+) m/z 400 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,86 (br, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H). 1,17 (dd, 3H, J = 6,9 Hz, 12,3 Hz), 0,90 (dt, 3H, J = 7,4 Hz, 37,6 Hz). Przykład 25 [0216]

45 44 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-3-metylobutan-1-on [0217] MS ESI (+) m/z 400 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,45 (br, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 7 Hz, 15 Hz), 2,39 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,95 (m, 6H). Przykład 26 [0218] (2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(cyklopentylo)-metanon [0219] MS ESI (+) m/z 412 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 6H). Przykład 27 [0220] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-etanon [0221] MS ESI (+) m/z 376 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,57 (m, 1H). Przykład 28 [0222]

46 45 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on [0223] MS ESI (+) m/z 404 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,18 (d, 3H, J = 8 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 8 Hz). Przykład 29 [0224] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksyetanon [0225] MS ESI (+) m/z 406 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,55 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). Przykład 30 [0226] 2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid [0227] MS ESI (+) m/z 405 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,85 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,26 (m, 1H). Przykład 31 [0228] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-fluorofenylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-etanon

47 46 [0229] MS ESI (+) m/z 394 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,58 (m, 1H). Przykład 32 [0230] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-fluorofenylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metylopropan-1-on [0231] MS ESI (+) m/z 422 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,45 (br, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 33 [0232] 1-(2-(4-Aminobutan-2-ylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-2-metylopropan-1-on (para diastereomerów A) [0233] Etap A: Wytwarzanie 3-metylo-4-okso-4-fenylobutylokarbaminianu tert-butylu: Do roztworu 3- metylo-2-pirolidynonu (5,0 g, 50,4 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) w temperaturze -78 C dodaje się n-butylolit (2,1 M roztwór, 25,2 ml, 53 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym traktuje się roztworem Boc-bezwodnika (11,01 g, 50,4 mmoli) w bezwodnym THF (50 ml). Po upływie 3 godzin utrzymywania w temperaturze -78 C, przez rurkę dodaje się bromek fenylomagnezu (1,0 M roztwór, 65,6 ml, 65,6 mmoli). Po upływie dalszych 3 godzin w temperaturze -78 C mieszaninę traktuje się 2 N HCl (100 ml), ogrzewa się do temperatury pokojowej i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (100 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 do 4:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (2,6 g, 18%) w postaci żółtego oleju. [0234] Etap B: Wytwarzanie 3-(5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- butylokarbaminianu tert-butylu: Do roztworu 3-fluorobenzotiohydrazydu (300 mg, 1,76 mmoli) w etanolu/dcm (6 ml/2 ml) dodaje się 3-metylo-4-okso-4-fenylobutylokarbaminian tert-butylu (538 mg, 1,94 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się kwas octowy (3 krople) i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 48 godzin. Następnie mieszaninę

48 47 reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (9:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (366 mg, 48%) jako mieszaninę diastereomerów w postaci żółtej piany. [0235] Etap C: Wytwarzanie 3-(5-(3-fluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo)-butylokarbaminianu tert-butylu: Do roztworu 3-(5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo)-butylokarbaminianu tert-butylu (50 mg, 116 mmoli) w bezwodnym DCM (5 ml) dodaje się chlorek izobutyrylu (16 µl, 151 mmoli), a następnie trietyloaminę (21 µl, 151 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO 3 (20 ml) i DCM (20 ml). Warstwę organiczną poddaje się ekstrakcji DCM (10 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (20 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (19:1, heksany/octan etylu), otrzymując dwie pary diastereomeryczne, para diastereomerów A (bardziej polarna, 13,1 mg) i para diastereomerów B (mniej polarna, 11 mg). [0236] Etap D: Wytwarzanie 1-(2-(4-aminobutan-2-ylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-onu (para diastereomerów A): Do roztworu pary diastereomerów A z poprzedniego etapu (13,1 mg, 0,026 mmola) w DCM (2 ml) dodaje się TFA (0,5 ml). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozdziela pomiędzy nasycony NaHCO 3 (20 ml) i octan etylu (20 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (10 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako parę diastereomerów (10 mg, 96%) w postaci bladożółtego oleju. [0237] MS ESI (+) m/z 400 (M+1) wykyto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,72 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,91 (br, 1H), 2,30 (br, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,98 (m, 3H), 0,88 (m, 1H). Przykład 34 [0238] 1-(2-(-4-Aminobutan-2-ylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on (para diastereomerów B) [0239] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 33 z zastosowaniem mniej polarnej pary diastereomerów B. MS ESI (+) m/z 400 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,71 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,34 (m, 1H, J = 6 Hz), 2,93 (br, 1H), 2,85 (br, 1H), 2,52 (br, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,12 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, 14 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,84 (m, 1H). [0240] Następujące przykłady wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego wyżej w przykładzie 7 z zastosowaniem odpowiedniego tiohydrazydu, ketonu i kwasu karboksylowego. Przykład 35

49 48 [0241] (2R)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksy-2- fenyloetanon (diastereomer A) [0242] W wyniku sprzęgania z kwasem (R)-2-metoksy-2-fenylooctowym otrzymuje się produkty diastereomeryczne, które wyodrębnia się, stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (4:1 heksany/octan etylu). Bardziej polarny diastereomer (Boc-zabezpieczony diastereomer A) poddaje się usuwaniu grupy t-butoksykarbonylowej tak jak w przykładzie 7, otrzymując produkt w postaci soli di- HCl. MS ESI (+) m/z 464 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,51 (br s, 3H), 7,4-7,0 (m, 14H), 5,60 (s, 1H), 3,8-3,1 (m, 6H), 2,6-1,9 (m, 3H). Przykład 36 [0243] (2R)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksy-2- fenyloetanon (diastereomer B) [0244] Wytworzony w sposób opisany w przykładzie 35 z zastosowaniem mniej polarnego diastereomeru (Boc-zabezpieczony diastereomer B). MS ESI (+) m/z 464 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,30 (br s, 3H), 7,6-7,1 (m, 14H), 5,54 (s, 1H), 3,4-2,3 (m, 8H), 1,7 (m, 1H). Przykład 37 [0245] 1-[2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2-(S)-metoksypropan-1-on [0246] Otrzymany w postaci mieszaniny diastereomerów.

50 49 MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,47 (br, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (m, 10H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 38 [0247] [2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-(tetrahydrofuran-3-ylo)-metanon [0248] Otrzymany w postaci mieszaniny diastereomerów: MS ESI (+) m/z 414 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,19 (br, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,06-3,73 (m, 5H), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 2H), 2,45-2,05 (m, 4H). Przykład 39 [0249] N-((S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-3-metylo-1- oksobutan-2-ylo)-acetamid (diastereomer A) [0250] W wyniku sprzęgania z N-acetylo-L-waliną otrzymuje się produkty diastereomeryczne, które wyodrębnia się, stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (1:1 heksany:octan etylu). Bardziej polarny diastereomer (Boc-zabezpieczony diastereomer A) poddaje się usuwaniu grupy t- butoksykarbonylowej tak jak w przykładzie 7 i otrzymuje się produkt w postaci soli di-hcl. MS ESI (+) m/z 457 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,52-7,16 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,31-2,92 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 7,0 Hz). Przykład 40 [0251]

51 50 N-((S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-3-metylo-1- oksobutan-2-ylo)-acetamid (diastereomer B) [0252] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 39 z zastosowaniem mniej polarnego diastereomeru (Boc-zabezpieczony diastereomer B). MS ESI (+) m/z 457 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,33 (br s, 3H), 7,50-7,13 (m, 8H), 6,76 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19-2,81 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,04 (m, 3H), 0,93 (d, 3H, J = 7,8 Hz). Przykład 41 [0253] (2S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on [0254] Otrzymany w postaci mieszaniny diastereomerów. MS APCI (+) m/z 418, 420 (M+1, pasmo Cl) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,46 (br, 4H), 7,65 (s, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6 Hz). Przykład 42 [0255] Wytwarzanie (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu [0256] Do roztworu 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- propylokarbaminianu tert-butylu (50 mg, 0,11 mmola) i kwasu (S)-2-metoksypropanowego (22 µl, 0,23 mmola) w DMF (1 ml) dodaje się HOBt (44 mg, 0,29 mmola) i następnie EDCI (55 mg, 0,29 mmola) i

52 51 trietyloaminę (48 µl, 0,35 mmola). Miesza się w ciągu 64 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu (20 ml) i nasycony NaHCO 3 (20 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (20 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się wodą (5 x 10 ml) i solanką (10 ml). Roztwór suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 do 4:1 heksany/octan etylu), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (33 mg, 55%) w postaci bladożółtej żywicy. Do roztworu tego produktu (33 mg, 0,06 mmola) w dichlorometanie (4 ml) w temperaturze 0 C dodaje się TFA (1 ml). Miesza się w ciągu 20 minut, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozdziela pomiędzy octan etylu (20 ml) i nasycony NaHCO 3 (20 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci mieszaniny diastereomerów jako bezbarwną żywicę (26 mg, 97%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,35 (d, 3H, J = 34 Hz), 3,28 (m, 1H), 2,91 (br, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,47 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 24,3 Hz). [0257] Następujące przykłady wytwarza się w sposób opisany wyżej w przykładzie 42, stosując odpowiedni tiohydrazyd, keton i kwas. Przykład 43 [0258] (2S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylobutan-1- on [0259] Otrzymany w postaci mieszaniny diastereomerów. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (br, 2H), 2,73 (br, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,16 (m, 3H), 0,91 (dt, 3H, J = 7,4 Hz, 35,2 Hz). Przykład 44 [0260] (2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(cyklopropylo)-metanon

53 52 [0261] MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,60 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,30 (br, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,87 (br, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,90 (m, 3H). Przykład 45 [0262] (2S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-fluorofenylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on [0263] Otrzymany w postaci mieszaniny diastereomerów. MS ESI (+) m/z 438 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,35 (d, 3H, J = 34 Hz), 2,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (dd, 3H, J = 6,6 Hz, 26 Hz), 1,36 (m, 1H), 1,25 (m, 1H). Przykład 46 [0264] Wytwarzanie 1-[2-(3-dimetyloaminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0265] Do roztworu 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metylopropan-1-onu (9,0 mg, 0,02 mmola) w MeOH (1 ml) dodaje się paraformaldehyd (10 mg, 0,40 mmola). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70 C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodaje się cyjanoborowodorek sodu (0,07 ml, 0,07 mmola, 1M roztwór w THF). Miesza się w ciągu 40 minut, po czym mieszaninę rozcieńcza się pół-nasyconym NaCl (50 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym NaCl, suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (2% trietyloaminy, 40% octanu etylu w heksanach), otrzymując produkt końcowy (3,0 mg, 30%) w postaci bladożółtej błony. MS ESI (+) m/z 414 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,44 (m, 3H), 7,36 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 47

54 53 [0266] Wytwarzanie 1-[5-(3-fluorofenylo)-2-(3-izopropyloaminopropylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilo]-2- metylopropan-1-onu [0267] Mieszaninę 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metylopropan-1-onu (9,0 mg, 0,02 mmola) i acetonu (20 mg, 0,40 mmola) w acetonitrylu (0,5 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Do tej mieszaniny dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (33 mg, 0,20 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się więcej acetonu (50 µl) i triacetoksyborowodorku sodu (14 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 45 C w ciągu 40 godzin i następnie rozcieńcza się 10% Na 2 CO 3 (30 ml). Mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (2% trietyloaminy, 40% octanu etylu w heksanach), otrzymując produkt (5,4 mg, 50%) w postaci bladożółtej błony. MS ESI (+) m/z 428 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,19 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,05 (d, 6H, J = 6 Hz). Przykład 48 [0268] Wytwarzanie metylopirydyn-2-yloamidu kwasu 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo- [1,3,4]tiadiazolo-3-karboksylowego [0269] Do roztworu metylopirydyn-2-yloaminy (77 mg, 0,71 mmola) i trietyloaminy (150 mg, 0,15 mmola) w dichloroetanie (3 ml) dodaje się trifosgen (110 mg, 0,37 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę raekcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozcieńcza się dichloroetanem (3 ml). Do tego roztworu dodaje się ester tert-butylowy kwasu {3-[5-(3- fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (250 mg, 0,60 mmola) i DMAP (20 mg). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej typu flash (1:8 octan etylu/heksany), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (210 mg, 54%). Do tego

55 54 produktu (65 mg, 0,12 mmola) dodaje się HCl (3 ml, 4M w dioksanie) w temperaturze 0 C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszaniu przez 3 minuty mieszaninę zatęża się, otrzymując produkt końcowy w postaci trichlorowodorku (64 mg, 97%). MS APCI (+) m/z 450 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,62 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,35 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,23 (m, 2H). Przykład 49 [0270] Pirydyn-3-yloamid kwasu 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazolo-3- karboksylowego [0271] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 48 z zastosowaniem pirydyno-3-aminy zamiast metylopirydyn-2-yloaminy. MS APCI (+) m/z 436 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9,31 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,25 (br, 1H), 2,00 (br, 1H). Przykład 50 [0272] Wytwarzanie (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksy-3-metylobutan-1-onu (diastereomer A) [0273] Kwas (S)-2-hydroksy-3-metylomasłowy (13,5 mg, 0,11 mmola) i PyBOP (60 mg, 0,12 mmola) łączy się w THF (0,4 ml) i miesza się w ciągu 10 minut. Do tej mieszaniny dodaje się ester tertbutylowy kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}- karbaminowego (20 mg, 0,05 mmola) i DIEA (31 mg, 0,24 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10% Na 2 CO 3 (20 ml) i poddaje ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (1:4 octan etylu/heksany), otrzymując Boc-zabezpieczony diastereomer A (mniej polarny, 2,0 mg) i Boc-zabezpieczony diastereomer B (bardziej polarny, 4,2 mg). Do Boc-zabezpieczonego diastereomeru A dodaje się HCl

56 55 (1 ml, 4M w dioksanie) w temperaturze 0 C. Następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się w strumieniu N 2. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie eter/dioksan i wytrąca heksanami. Osad odsącza się i przemywa heksanami, otrzymując produkt końcowy w postaci żółtej substancji stałej. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,4 (br s, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,24-7,11 (m, 3H), 4,66 (br s, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,15-2,92 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,81-1,49 (m, 2H), 1,10 (br m, 3H), 0,9 (br m, 3H). Przykład 51 [0274] (2S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-hydroksy-3- metylobutan-1-on (diastereomer B) [0275] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 50 z zastosowaniem bardziej polarnego Boc-zabezpieczonego diastereomeru B. MS ESI (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,3 (br s, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,28-7,12 (m, 2H), 4,89 (br s, 1H), 3,86 (br m, 1H), 3,13 (br m, 1H) 3,05-2,82 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,05 (br m, 1H), 1,91 (br m, 1H), 1,02 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 0,60 (d, 3H, J = 6,3 Hz). Przykład 52 [0276] 2-Amino-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-propan-1-on [0277] Etap A: Wytwarzanie 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-1-oksopropan-2-ylokarbaminianu tert-butylu: 2-(3-Azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol (50 mg, 0,139 mmola; wytworzony jak w przykładzie 70) rozpuszcza się w 2,0 ml DMF. Następnie dodaje się kwas 2-(tert-butoksykarbonylo)-propanowy (39 mg, 0,208 mmola), EDCI (40 mg, 0,208 mmola), HOBt (28 mg, 0,208 mmola) i TEA (0,058 ml, 0,417 mmola) i mieszaninę miesza się w temperaturze 23 C. Po upływie 12 godzin mieszaninę reakcyjną hartuje się przez dodawanie nasyconego roztworu NaHCO 3, poddaje się ekstrakcji (3 x 15 ml octanu etylu), połączone fazy organiczne przemywa się wodą (1 x 50 ml), a następnie suszy się Na 2 SO 4 i zatęża w próżni. Surową pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (20% octan etylu/heksany), otrzymując produkt w postaci białej piany (70 mg, 94%).

57 56 MS APCI (-) m/z 529 (M-1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,59 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,23 (brs, 0,5H), 5,12 (brs, 0.5H), 3,44 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 1,43 (m, 12H), 0,89 (m, 1H). [0278] Etap B: Wytwarzanie 2-amino-1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-onu: 1-(2-(3-Azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-1-oksopropan-2-ylokarbaminian tert-butylu (70 mg, 0,131 mmola) rozpuszcza się w 7,0 ml EtOH. Następnie dodaje się HCl (0,65 ml, 0,659 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23 C w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza drogą chromatografii (2-10 % MeOH/DCM), otrzymując produkt (54 mg, 95%) w postaci żółtego oleju. MS ESI (+) m/z 431 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7,69 (m, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,91 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,73 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,64 (d, 1,5 H, J = 8 Hz). [0279] Etap C: Wytwarzanie 2-amino-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-onu: 2-Amino-1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-on (50 mg, 0,116 mmola) rozpuszcza się w 5,0 ml MeOH. Dodaje się HCl (0,46 ml, 0,464 mmola), a następnie wprowadza się i ponownie usuwa N 2. Następnie dodaje się Pd/C (12 mg, 0,011 mmola) i następnie wprowadza balon H 2. Po upływie 40 godzin utrzymywania w temperaturze 23 C, mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, otrzymując produkt (41 mg, 87%) w postaci kremowo/żółtej piany. MS ESI (+) m/z 405 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7,68 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 3H), 4,92 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (d, 1,5 H, J = 8 Hz), 1,66 (d, 1,5 H, J = 8 Hz). Przykład 53 [0280] (2S)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksyfenylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksypropan-1-on [0281] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 52 z zastosowaniem odpowiedniego tiohydrazydu, ketonu i kwasu karboksylowego, przy czym otrzymuje się Boc-zabezpieczony produkt. Do tego produktu (0,087 g, 0,167 mmola) rozpuszczonego w eterze (5 ml) dodaje się HCl (0,654 ml, 1,67 mmola, roztwór w eterze). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt końcowy w postaci mieszaniny diastereomerów. MS ESI (+) m/z 422 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,49 (d, 3H). Przykład 54

58 57 [0282] Wytwarzanie estru 2-metoksyetylowego kwasu 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo- [1,3,4]tiadiazolo-3-karboksylowego [0283] Do roztworu 2-metoksyetanolu (30 mg, 0,4 mmola) w acetonitrylu (3 ml) w temperaturze 0 C dodaje się fosgen (54 mg, 0,54 mmola, 20% wagowych w toluenie). Ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 6 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się dichlorometan (4 ml), ester tert-butylowy kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo- 2,3-dihydro-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (90 mg, 0,22 mmola), trietyloaminę (33 mg, 0,32 mmola) i DMAP (10 mg). Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się MeOH (0,5 ml) dla zahartowania mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej typu flash (8:1 heksany/octan etylu), otrzymując Boczabezpieczony produkt (90 mg, 80%). Do 41 mg tego produktu dodaje się HCl (3 ml, 4M w dioksanie) w temperaturze 0 C. Ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się, otrzymując produkt końcowy w postaci dichlorowodorku (39 mg, 100%). MS APCI (+) m/z 418 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,45 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,77 (s, 2H). Przykład 55 [0284] Wytwarzanie etyloamidu kwasu 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-[1,3,4]tiadiazolo-3- karboksylowego [0285] Do roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro- [1,3,4]tiadiazol-2-ilo]-propylo}-karbaminowego (40 mg, 0,096 mmola) w dichloroetanie (3 ml) dodaje się izocyjanian etylu (140 mg, 1,9 mmoli). Miesza się w temperaturze 60 C w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (8:1 heksany/octan etylu), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (40 mg, 85%). Do tego produktu dodaje się HCl (3 ml, 4M w dioksanie) w temperaturze 0 C. Ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się, otrzymując podukt końcowy w postaci dichlorowodorku (37 mg, 98%).

59 58 MS APCI (+) m/z 387 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,44 (br, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,15 (t, 3H). Przykład 56 [0286] Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-N-(2-metoksyetylo)-N-metylo-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu [0287] Etap A: Wytwarzanie 2-(3-(tert-butoksykarbonylo)-propylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksylanu 4-nitrofenylu: Do roztworu 3-(5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro- 1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (350 mg, 0,84 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodaje się trietyloaminę (110 mg, 1,10 mmoli) i chloromrówczan 4-nitrofenylu (220 mg, 1,00 mmol). Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 1M HCl (5 ml) i dichlorometanem (10 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt. [0288] Etap B: Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-N-(2-metoksyetylo)-N-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu: Do roztworu 2-(3-(tert-butoksykarbonylo)-propylo)-5-(3- fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksylanu 4-nitrofenylu (90 mg, 0,20 mmola) w dichloroetanie (3 ml) dodaje się 2-metoksy-N-metyloetanoaminę (70 mg, 0,80 mmola) i DIEA (100 mg, 0,80 mmola). Miesza się w temperaturze 50 C w ciągu 6 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (1:10 octan etylu/heksany), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (60 mg, 70%). Do tego produktu dodaje się HCl (3 ml, 4M w dioksanie) w temperaturze 0 C. Ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się, otrzymując produkt końcowy w postaci dichlorowodorku (50 mg, 83%). MS APCI (+) m/z 431 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,41 (br, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,26 (m, 2H) 0,88 (m, 1H). [0289] Następujące przykłady wytwarza się w sposób opisany wyżej w przykładzie 56 z zastosowaniem odpowiedniej aminy. Przykład 57 [0290]

60 59 2-(3-Aminopropylo)-N-cyklopropylo-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid [0291] MS APCI (+) m/z 399 (M+1) wykryto. Przykład 58 [0292] [0293] MS APCI (+) m/z 417 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,30 (br, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,88 (m, 1H). Przykład 59 [0294] 2-(3-Aminopropylo)-N-etylo-5-(3-fluorofenylo)-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid [0295] MS APCI (+) m/z 401 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,36 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). Przykład 60 [0296]

61 60 2-(3-Aminopropylo)-N,N-dietylo-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid [0297] MS APCI (+) m/z 415 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,42 (br, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,20 (m, 6H). Przykład 61 [0298] 2-(3-Aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid [0299] MS APCI (+) m/z 403, 405 (M+1, pasmo Cl) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,44 (br, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,91 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). Przykład 62 [0300] Wytwarzanie (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksypropan-1-onu (diastereomer A) [0301] Etap A: Wytwarzanie 3-(3-((R)-2-((2,2-dimetylo-1,1-difenylopropylo)-dimetylosililoksy)- propanoilo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tertbutylu: Do roztworu kwasu (R)-2-((2,2-dimetylo-1,1-difenylopropylo)-dimetylosililoksy)-propanowego (181 mg, 0,36 mmola) i DIEA (78 mg, 0,60 mmola) w acetonitrylu (1 ml) dodaje się HATU (137 mg, 0,36 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czym dodaje się roztwór 3- (5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (100 mg, 0,24 mmola) w acetonitrylu (1 ml). Miesza się w ciągu 3 godzin, po czym dodaje się PyBOP (150 mg), DIEA (100 µl) i więcej 3-(5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- propylokarbaminianu tert-butylu (45 mg). Miesza się w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10% Na 2 CO 3 (30 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (40 ml), suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (1:9 octan etylu/heksany), otrzymując N-Boc-O-TBDPS-zabezpieczony diastereomer A (bardziej polarny, 74 mg, 40%) i N-Boc-O-TBDPSzabezpieczony diastereomer B (mniej polarny, 35 mg, 19%). [0302] Etap B: Wytwarzanie (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-hydroksypropan-1-onu (diastereomer A): Do roztworu N-Boc-O-TBDPS-zabezpieczonego

62 61 diastereomeru A (36 mg, 0,047 mmola) w THF (0,5 ml) dodaje się TBAF (94 µl 1,0 M roztworu w THF). Miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę rozcieńcza się za pomocą pół-nasyconego NaHCO 3 (30 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (30 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (30% octanu etylu w heksanach), otrzymując N- Boc-zabezpieczony diastereomer A (18 mg, 80%). Do ochłodzonego (0 C) roztworu tego produktu w dioksanie (0,5 ml) dodaje się HCl (0,5 ml 4,0 M roztworu w dioksanie). Ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę miesza się w ciągu 4,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozpuszcza w niewielkiej ilości dioksanu i następnie wytrąca eterem, otrzymując produkt końcowy (3,9 mg, 70%). MS ESI (+) m/z 388 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,40 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,57 (m, 3H). Przykład 63 [0303] (2R)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-hydroksypropan-1- on (diastereomer B) [0304] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 62 z zastosowaniem N-Boc-O-TBDPSzabezpieczonego diastereomeru B z etapu A przykładu 62. MS ESI (+) m/z 388 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,53-7,30 (m, 8H), 7,19 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,49 (m, 3H). Przykład 64 [0305] Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu [0306] Etap A: Wytwarzanie 3-((S)-3-((S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)-propanoilo)-5-(3-fluorofenylo)- 2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu: Do roztworu 3-(5-(3- fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (0,54 g, 1,30

63 62 mmoli) i kwasu (S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)-propanowego (0,64 g, 1,95 mmoli) w DMF (10 ml) dodaje się PyBOP (1,01 g, 1,95 mmoli), a następnie DIEA (0,34 g, 2,60 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy 10% Na 2 CO 3 (100 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (40 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (100 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (1:9 do 1:4 octan etylu/heksany), otrzymując mniej polarny diastereomer (180 mg, 19%) w postaci żółtego syropu. [0307] Etap B: Wytwarzanie 3-((S)-5-(3-fluorofenylo)-3-((S)-2-hydroksypropanoilo)-2-fenylo-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu 3-(3- ((S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)-propanoilo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo)-propylo-karbaminianu tert-butylu (180 mg, 0,25 mmola) w THF (2,5 ml) dodaje się TBAF (0,40 ml 1M roztworu w THF). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym objętość zmniejsza się w próżni i mieszaninę rozcieńcza pół-nasyconym NaHCO 3 (30 ml). Mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (30 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (30% octanu etylu w heksanach), otrzymując produkt (95 mg, 79%) w postaci lepkiego żółtego syropu. [0308] Etap C: Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do roztworu 3-((S)-5-(3-fluorofenylo)-3-((S)-2-hydroksypropanoilo)- 2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (64 mg, 0,13 mmola) w acetonitrylu (1,3 ml) dodaje się Ag 2 O (150 mg, 0,66 mmola), a następnie jodometan (190 mg, 1,3 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 9 godzin, po czym mieszaninę sączy się, zatęża pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (20% octanu etylu w heksanach), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (30 mg, 45%). Do tego produktu dodaje się HCl (0,5 ml 4 M roztworu w dioksanie). Miesza się w temperaturze 0 C w ciągu 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 90 minut, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt (26 mg, 95%) w postaci soli di-hcl. MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,38 (m, 6H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,86 (br q, 1H, J = 6,3 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 1,44 (m, 3H). [0309] Absolutną stereochemię określa się przez badanie struktury ko-krystalicznej białko:inhibitor Eg5 i (S)-1-(S)-2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu. Przykład 65 [0310] (2R)-1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on

64 63 [0311] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 42 z zastosowaniem odpowiednio podstawionych reagentów. MS (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,49-7,29 (m, 8H), 7,20 (m, 1H), 4,77 (br 1, 1H, J = 6,3 Hz), 3,35-3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (m, 3H). Przykład 66 [0312] (S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-etoksypropan-1- on [0313] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 64 z zastosowaniem jodku etylu zamiast jodku metylu. MS (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, 10:1 CDCl 3 :CD 3 OD) δ 7,39 (m, 7H), 7,30 (m 1H), 7,20 (m, 1H), 4,85 (br q, 1H, J = 6,3 Hz), 3,68-3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,24 (m, 3H). Stereochemię określono przez interferencję z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 67 [0314] Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo- 3(2H)-karboksamidu [0315] Etap A: Wytwarzanie 3-(5-(3-fluorofenylo)-3-(1-karbonylo-3-metyloimidazolio-jodek)-2-fenylo- 2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu: Do roztworu 3-(5-(3-fluorofenylo)-2- fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (500 mg, 1,20 mmoli) w THF (8 ml) dodaje się 1,1'-karbonylodiimidazol (234 mg, 1,44 mmoli). Ogrzewa się do temperatury 70 C w uszczelnionym naczyniu w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml) i przemywa 0,5 M HCl (2 x 10 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy imidazolowy związek pośredni. Do tego produktu dodaje się acetonitryl (3 ml), a następnie jodek metylu (854 mg, 6,02 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu

65 64 24 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt (778 mg, 99%). [0316] Etap B: Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu: Do roztworu 3-(5-(3-fluorofenylo)-3-(1-karbonylo-3-metyloimidazoliojodek)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu (157 mg, 0,241 mmola) i trietyloaminy (122 mg, 1,21 mmoli) w THF (3 ml) dodaje się chlorowodorek N- metoksymetanoaminy (47 mg, 0,48 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (10:1 heksany/octan etylu), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (87 mg, 72%). Do tego produktu dodaje się HCl (2 ml 4M roztworu w dioksanie). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt końcowy w postaci dichlorowodorku. MS APCI (+) m/z 403 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,43 (br, 2H), 7,54 (br, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (br, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,12 (br, 1H), 1,91 (br, 1H). [0317] Następujące przykłady wytwarza się w sposób opisany wyżej w przykładzie 67, stosując odpowiednie tiohydrazydy, ketony i alkoksyaminę albo alkohol. Przykład 68 [0318] 2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid [0319] MS ESI (+) m/z 421 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,79 (br, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,74 (m, 1H). Przykład 69 [0320] 2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksylan metylu [0321] MS APCI (+) m/z 374 (M+1) wykryto. Przykład 70 [0322]

66 65 2-(3-Aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksylan etylu [0323] MS APCI (+) m/z 388 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,44 (br, 2H), 7,55 (br, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,22 (br, 1H), 4,11 (br, 1H), 3,26 (br, 1H), 3,08 (br, 2H), 2,50 (br, 1H), 2,17 (br, 1H), 1,91 (br, 1H), 1,26 (br, 3H). Przykład 71 [0324] Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3.4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu [0325] Etap A: Wytwarzanie 4-azydo-1-fenylobutan-1-onu: Do roztworu 4-chloro-1-fenylobutan-1-onu (26,4 ml, 164 mmoli) w DMSO (200 ml) dodaje się azydek sodu (12,8 g, 197 mmoli). Roztwór ogrzewa się do temperatury 55 C i miesza w ciągu 16 godzin. Następnie ochłodzoną mieszaninę traktuje się wodą (600 ml) i ekstrahuje eterem (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (8 x 100 ml) i solanką (100 ml), po czym suszy się nad MgSO 4 i zatęża, otrzymując produkt w postaci pomarańczowego oleju (30,7 g, 99%). [0326] Etap B: Wytwarzanie 2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazolu: Do roztworu 2,5-difluorobenzotiohydrazydu (1,5 g, 7,97 mmoli) w EtOH/dichlorometanie (3:1, 16 ml) dodaje się 4-azydo-1-fenylobutan-1-on (1,36 g, 7,17 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się kwas octowy (2 krople) i mieszaninę miesza się w ciągu dalszych 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (9:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (1,41 g, 41%) w postaci jasnożółtego syropu. [0327] Etap C: Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-(t-butylodifenyloksy)-propan-1-onu i (S)-1-((R)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-(t-butylodifenylosililoksy)-propan-1-onu: Do roztworu kwasu (S)-2-(t-butylodifenylosililoksy)-propanowego (339 mg, 1,09 mmoli) w acetonitrylu (6 ml) dodaje się HATU (550 mg, 1,45 mmoli), a następnie DIEA (0,378 ml, 2,17 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 minuty, po czym dodaje się roztwór 2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazolu (260 mg, 0,72 mmola) w acetonitrylu (4 ml). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO 3 (50 ml) i octan etylu (50 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (2 x 30 ml) i połączone fazy organiczne

67 66 przemywa się solanką (20 ml), suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Brązowy olej poddaje się chromatografii (9:1 heksany/octan etylu), otrzymując mniej polarny diastereomer, (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- (t-butylodifenylosililoksy)-propan-1-on (121 mg) i bardziej polarny diastereomer, (S)-1-((R)-2-(3- azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-(t-butylodifenylosililoksy)- propan-1-on (175 mg) w postaci bladożółtego oleju. Absolutną stereochemię określa się przez badanie ko-krystalicznej struktury białko:inhibitor Eg5 i (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu. [0328] Etap D: Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-hydroksypropan-1-onu: Do roztworu (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-(t-butylodifenylosililoksy)-propan-1-onu (121 mg, 0,18 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0 C dodaje się TBAF (0,31 ml, 1M, 0,31 mmola). Miesza się w temperaturze 0 C w ciągu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę traktuje się nasyconym NaHCO 3 (20 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (20 ml), suszy nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża. Brązowy olej poddaje się chromatografii (4:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (41 mg, 53%) w postaci bladożółtego oleju. [0329] Etap E: Wytwarzanie (S)-1-(S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do roztworu (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-hydroksypropan-1-onu (41 mg, 0,095 mmola) w DMF (2 ml) w temperaturze 0 C dodaje się jodek metylu (50 µl, 0,48 mmola), a następnie wodorek sodu (10 mg, 60%). Miesza się w temperaturze 0 C w ciągu 30 minut i w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę traktuje się nasyconym NH 4 Cl (20 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (6 x 10 ml) i solanką (10 ml), suszy się nad Na 2 SO 4, sączy i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt (40 mg, 94%) w postaci żółtego oleju. [0330] Etap F: Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do zawiesiny (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-hydroksypropan-1-onu (102 mg, 0,23 mmola) w MeOH (2,2 ml) dodaje się stężony HCl (57 µl, 0,69 mmola), a następnie 10% Pd/C (10 mg, wilgotny, typ Degussa). Miesza się pod balonem H 2 w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę sączy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Bezbarwny szklisty produkt rozciera się z eterem dietylowym i sączy się, otrzymując produkt jako sól di-hcl w postaci białej substancji stałej (89 mg, 79%). MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,52 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz). Absolutną stereochemię określa się przez badanie ko-krystalicznej struktury białko:inhibitor Eg5 i (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu. Przykład 72 [0331]

68 67 (S)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on [0332] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 71 z zastosowaniem (S)-1-((R)-2-(3- azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)- propan-1-onu z Etapu C. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,71 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,34 (m, 1H). Stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 73 [0333] Wytwarzanie (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksypropan-1-onu [0334] Do roztworu (S)-1-((S)-2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksypropan-1-onu otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 71 (74 mg, 0,172 mmola) w MeOH (5 ml) dodaje się 1N HCl/MeOH (0,5 ml), a następnie 10% Pd/C (10 mg, wilgotny, typ Degussa). Miesza się pod balonem H 2 w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę sączy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Bezbarwną szklistą substancję rozciera się z eterem dietylowym i sączy, otrzymując produkt jako sól di-hcl w postaci białej substancji stałej (54 mg, 66%). MS ESI (+) m/z 406 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,15 (m, 2H), 4,89 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (br, 2H), 1,52 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 1,48 (d, 3H, J = 6,7 Hz). Stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 74 [0335]

69 68 2-((S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-1- oksopropan-2-yloksy)-octan tert-butylu [0336] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 71 z zastosowaniem 2-bromooctanu tertbutylu zamiast jodku metylu. MS ESI (+) m/z 520 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,50 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,93 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,30 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (s, 9H). Stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 75 [0337] (R)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on [0338] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 71 z zastosowaniem kwasu (R)-2-(tbutylodifenylosililoksy)-propanowego zamiast kwasu (S)-2-(t-butylodifenylosililoksy)-propanowego. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,37 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,71 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,45 (m, 1H). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem i (S)-1-((R)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 76 [0339]

70 69 (R)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on [0340] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 75 z zastosowaniem (R)-1-((R)-2-(3- azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu. MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,54 (br, 3H), 1,46 (d, 3H, J = 6 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem i (S)-1-((R)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 77 [0341] (S)-1-((S)-5-(2,5-Difluorofenylo)-2-(3-(dimetyloamino)-propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on [0342] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 47 z zastosowaniem (S)-((S)-2-(3- aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu zamiast 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1- onu. MS ESI (+) m/z 448 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,56 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 7Hz), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 78 [0343]

71 70 Wytwarzanie (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(metyloamino)-propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu [0344] Etap A: Wytwarzanie 3-((S)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2-metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tert-butylu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu (S)-1- ((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- onu (50 mg, 0,12 mmola) w THF (2 ml) dodaje się Boc-bezwodnik (31 mg, 0,14 mmola). Powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 64 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (DCM do 2% MeOH w DCM), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (62 mg, 100%). [0345] Etap B: Wytwarzanie (S)-1-((S)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(metylamino)-propylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu 3-((S)-5-(2,5- difluorofenylo)-3-((s)-2-metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- propylokarbaminianu tert-butylu (62 mg, 0,12 mmola) w DMF (2 ml) dodaje się jodek metylu (37 µl, 0,6 mmola), a następnie NaH (10 mg, 60%). Powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę hartuje się nasyconym NH 4 Cl (20 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (5 x 20 ml) i solanką (20 ml) i następnie suszy się nad Na 2 SO 4. Mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje chromatografii (9:1 do 4:1 heksany/octan etylu), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt (38 mg, 0,071 mmola). Do tego produktu dodaje się DCM (2 ml) i TFA (0,5 ml). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozdziela pomiędzy nasycony NaHCO 3 (10 ml) i octan etylu (10 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (2x10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się NaHCO 3 (10 ml), solanką (10 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem,otrzymując żółty olej. Olej ten rozpuszcza się w eterze (2 ml) i traktuje 2N HCl w eterze (2 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, zatęża i rozciera z eterem, otrzymując produkt di-hcl w postaci żółtej substancji stałej (31 mg, 51%). MS ESI (+) m/z 434 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,68 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (d, 3H, J = 6 Hz). Przykład 79 [0346]

72 71 Wytwarzanie (S)-1-((S)-1-(3-((S)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2-metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propyloamino)-1-oksopropan-2-yloamino)-1-oksopropan-2-yloaminy [0347] Do roztworu (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksypropan-1-onu (25 mg, 0,051 mmola) i Boc-Ala-Ala-OH (19,8 mg, 0,0766 mmola) w DMF (1 ml) dodaje się PyBOP (52,8 mg, 0,102 mmola), a następnie DIEA (44 µl, 0,25 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 64 godzin, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO 3 (20 ml) i octan etylu. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (5 x 10 ml), solanką (10 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pomarańczową pozostałość poddaje się chromatografii (0-3% MeOH w DCM), otrzymując Boc-zabezpieczony produkt w postaci bezbarwnej szklistej substancji (30 mg, 89%). Do ochłodzonego (0 C) roztworu tego produktu w DCM (2 ml) dodaje się TFA (0,5 ml). Miesza się w ciągu 5 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozdziela pomiędzy nasycony NaHCO 3 (10 ml) i octan etylu. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (10 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), suszy nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci bezbarwnej szklistej substancji (25 mg, 98%). MS ESI (+) m/z 562 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,79 (br, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 5 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,39 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,41 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 3H). Przykład 80 [0348] Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0349] Etap A: Wytwarzanie 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu 2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazolu (100 mg, 0,278 mmola) w DCM (5 ml) dodaje się trietyloaminę (50,4 µl, 0,362 mmola), a następnie chlorek piwaloilu (45 µl, 0,362 mmola). Powoli

73 72 ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy DCM (10 ml) i nasycony NaHCO 3 (10 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji DCM (10 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), suszy nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii (19:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci bladożółtego oleju (114 mg, 92%). [0350] Etap B: Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu: Do roztworu 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu (100 mg, 0,225 mmola) w MeOH (3 ml) dodaje się 1N HCl/MeOH (1 ml), a następnie 10% Pd/C (40 mg, wilgotny, typ Degussa). Miesza się pod balonem H 2 w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę sączy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci białej piany. MS ESI (+) m/z 418 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Przykład 81 [0351] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on (Enancjomer A) [0352] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 80 z zastosowaniem chlorku izobutyrylu zamiast chlorku piwaloilu. Enancjomery 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-onu rozdziela się na chiralnej kolumnie (Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm), eluując za pomocą 1:1 EtOH/heksany, przy czym otrzymuje się bardziej polarny enancjomer A i mniej polarny enancjomer B. W wyniku redukcji grupy azydowej enancjomeru A otrzymuje się produkt końcowy. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,57 (m, 3H), 1,18 (dd, 6H, J = 11 Hz, 6 Hz). Przykład 82 [0353]

74 73 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on (Enancjomer B) [0354] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 81 z zastosowaniem mniej polarnego enancjomeru B. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,11 (br, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,18 (dd, 6H, J = 7 Hz, 13 Hz). Przykład 83 (nie według wynalazku) [0355] Wytwarzanie (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo-2-metoksypropan-1-onu [0356] Etap A: Wytwarzanie 2-(metoksymetoksy)-1-fenyloetanonu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu 2-hydroksyacetofenonu (1,0 g, 7,3 mmoli) w DMF (50 ml) dodaje się wodorek litu (74 mg, 95%, 8,8 mmoli). Miesza się w ciągu 30 minut, po czym powoli przez strzykawkę dodaje się MOM-Cl (0,73 ml, 9,5 mmoli) i mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną traktuje się nasyconym NH 4 Cl (100 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (6 x 50 ml) i solanką (50 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Brązową pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 do 4:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju (0,60 g, 45%). [0357] Etap B: Wytwarzanie 5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-2,3-dihydro- 1,3,4-tiadiazolu: Do roztworu 2-(metoksymetoksy)-1-fenyloetanonu (0,60 g, 3,33 mmoli) w EtOH/DCM (3:1, 12 ml) dodaje się 2,5-difluorobenzotiohydrazyd (0,63 g, 3,33 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem. Brązową pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci żółtego oleju (0,73 g, 63%). [0358] Etap C: Wytwarzanie (S)-2-(t-butylodifenylosililoksy)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- ((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-onu: Do roztworu kwasu (S)-2- (tert-butylodifenylosililoksy)-propanowego (0,70 g, 2,14 mmoli) w DMF (20 ml) dodaje się 5-(2,5- difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol (0,50 g, 1,43 mmoli), a następnie PyBOP (1,11 g, 2,14 mmoli) i DIEA (497 µl, 2,85 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę traktuje się nasyconym NaHCO 3 (50 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (6 x 30 ml) i solanką (30 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Żółtą pozostałość poddaje

75 74 się chromatografii (19:1 do 9:1 heksany/octan etylu), otrzymując mniej polarny diastereomer (S)-2- (tert-butylodifenylosililoksy)-1-((r)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-on (110 mg, 12%) i bardziej polarny diastereomer (S)-2-(tert- butylodifenylosililoksy)-1-((s)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-on (146 mg mieszaniny 1:1 z substancją wyjściową) w postaci żółtych olejów. Absolutną stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- (hydroksymetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. [0359] Etap D: Wytwarzanie (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-hydroksypropan-1-onu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu (S)-2-(tert- butylodifenylosililoksy)-1-((r)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-onu (110 mg, 0,17 mmola) w THF (10 ml) dodaje się TBAF (0,28 ml, 1,0 M, 0,28 mmola). Powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę traktuje się 0,5 N HCl (30 ml) i poddaje się ekstrakcji octanem etylu (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się NaHCO 3 (30 ml) i solanką (30 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Bladożółtą pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 do 4:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci białej substancji stałej (0,045 g, 64%). [0360] Etap E: Wytwarzanie (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu (S)-1-((R)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-hydroksypropan-1- onu (45 mg, 0,11 mmola) w DMF dodaje się jodek metylu (100 µl, 1,6 mmoli), a następnie wodorek sodu (10 mg). Powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę traktuje się nasyconym NH 4 Cl (10 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2x10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się wodą (6 x 10 ml) i solanką (10 ml), suszy nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Bladożółtą pozostałość poddaje się chromatografii (4:1 do 2:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci bladożółtego oleju (0,040 g, 86%). MS ESI (+) m/z 437 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,54 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,71 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-metoksypropan-1-onem. Przykład 84 (nie według wynalazku) [0361] S-1-((S)-5-(2,5-Difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on

76 75 [0362] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 83 z zastosowaniem (S)-2-(tert- butylodifenylosililoksy)-1-((s)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-propan-1-onu z Etapu C. MS ESI (+) m/z 437 (M+1) wykyto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,76 (m, 4H), 4,47 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez interferencję z (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- (hydroksymetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 85 (nie według wynalazku) [0363] Wytwarzanie (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu [0364] Do roztworu (S)-1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-((metoksymetoksy)-metylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu (16 mg, 0,037 mmola) w MeOH (2 ml) dodaje się HCl (300 µl 6 M roztworu). Miesza się w temperaturze 50 C w ciągu 5 godzin, po czym mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i rozdziela pomiędzy nasycony NaHCO 3 (20 ml) i octan etylu (10 ml). Fazę wodną poddaje się ekstrakcji octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), suszy nad Na 2 SO 4 i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Bladożółtą pozostałość poddaje się chromatografii (9:1 do 2:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt w postaci bezbarwnej żywicy (4,2 mg, 29%). MS ESI (+) m/z 393 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,48 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,44 (s, 3H), 1,59 (m, 3H). Absolutną stereochemię określa się przez badanie ko-krystalicznej struktury białko:inhibitor Eg5 i (S)- 1-((R)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- onu. Przykład 86 (nie według wynalazku) [0365] Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-metylofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- 2,2-dimetylopropan-1-onu [0366] Etap A: Wytwarzanie N'-(4-azydo-1-fenylobutylideno)-5-chloro-2-metylobenzohydrazydu: Do roztworu 5-chloro-2-metylobenzohydrazydu (2,70 g, 14,62 mmoli) wytworzonego jak w przykładzie 1, Etap B, w toluenie (100 ml) dodaje się 4-azydo-1-fenylobutan-1-on (3,04 g, 16,1 mmoli) wytworzony

77 76 jak w przykładzie 70, Etap A, a następnie monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (0,28 g, 1,46 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza się z zastosowaniem nasadki Dean-Starka w ciągu 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńcza się EtOAc (300 ml) i przemywa się NaHCO 3 (100 ml). Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji EtOAc (100 ml) i połączone fazy organiczne przemywa się solanką (100 ml), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża. Pozostałość rozciera się z eterem i sączy, otrzymując produkt (3,09 g, 59%) w postaci brunatnej substancji stałej. [0367] Etap B: Wytwarzanie 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(5-chloro-2-metylofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu: Do roztworu N'-(4-azydo-1-fenylobutylideno)-5- chloro-2-metylobenzohydrazydu (100 mg, 0,28 mmola) w pirydynie (1 ml) dodaje się chlorek piwaloilu (70 µl, 0,56 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym niejednorodną mieszaninę traktuje się wodą (10 ml) i ekstrahuje EtOAc (3 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno 10% NaHSO 4 (2 x 10 ml), NaHCO 3 (10 ml) i solanką (10 ml), po czym suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej TLC (9:1 heksany/etoac), otrzymując produkt (62 mg, 50%) w postaci bezbarwnego oleju. [0368] Etap C: Wytwarzanie 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-metylofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu: Do roztworu 1-(2-(3-azydopropylo)-5-(5-chloro-2- metylofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu (62 mg, 0,141 mmola) w metanolu (2 ml) dodaje się PtO 2 (5 mg), a następnie 1N HCl/MeOH (0,42 ml, 0,42 mmola). Mieszaninę uwodornia się w atmosferze balonu w ciągu 4 godzin, po czym sączy się przez bibułę GF i przesącz zatęża się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej typu flash (CH 2 Cl 2 do 3% MeOH/CH 2 Cl 2 do 10%), otrzymując produkt di-hcl, który rozciera się z heksanami i sączy, otrzymując białą substancję stałą (18 mg, 26%). MS ESI (+) m/z 414 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,74 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). [0369] Następujące przykłady wytwarza się, stosując odpowiednio podstawione benzohydrazydy, ketony i chlorki kwasowe. Przykład 87 (nie według wynalazku) [0370] Dichlorowodorek (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (fenylo)-metanonu [0371] MS ESI (+) m/z 421,9 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,12 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,00 (brs, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,86 (m, 2H). Przykład 88 (nie według wynalazku)

78 77 [0372] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0373] MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 89 (nie według wynalazku) [0374] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-3- metylobutan-1-onu [0375] MS ESI (+) m/z 402 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,15 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 0,89 (t, 6H, J = 7 Hz). Przykład 90 (nie według wynalazku) [0376] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metylopropan-1-onu [0377] MS ESI (+) m/z 404,4 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,77 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J = 9 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,07 (d, 3H, J =7 Hz). Przykład 91 (nie według wynalazku) [0378]

79 78 Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metylopropan-1-onu [0379] MS ESI (+) m/z 404 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 8 7,56 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (brs, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 92 (nie według wynalazku) [0380] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-dichlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-2- metylopropan-1-onu [0381] MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (brs, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,19 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 93 (nie według wynalazku) [0382] Dichlorowodorek (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (cyklopropylo)-metanonu [0383] MS ESI (+) m/z 386 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,58 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (brs, 2H), 2,58 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,87 (m, 2H). Przykład 94 (nie według wynalazku) [0384]

80 79 Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0385] MS ESI (+) m/z 418 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,54 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). Przykład 95 (nie według wynalazku) [0386] Dichlorowodorek 1-(2(-3-aminopropylo)-5-(2,5-dichlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0387] MS ESI (+) m/z 435 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). Przykład 96 (nie według wynalazku) [0388] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-metylofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metylopropan-1-onu [0389] MS ESI (+) m/z 400 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,26 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,07 (d, 3H, J = 7 Hz). Przykład 97 (nie według wynalazku) [0390]

81 80 Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluoro-5-(trifluorometylo)-fenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0391] MS ESI (+) m/z 452 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,73 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,34 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Przykład 98 (nie według wynalazku) [0392] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-2-ylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0393] MS ESI (+) m/z 372 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,53 (m, 3H), 7,46 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,32 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 99 (nie według wynalazku) [0394] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-3-ylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0395] MS ESI (+) m/z 372 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,80 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 6 Hz), 7., 8 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,33 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 2,99 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 100 (nie według wynalazku) [0396] 1-(2-(3-Aminopropylo)-5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-on [0397] MS ESI (+) m/z 406 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,52 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,33 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,23 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,31 (s, 9H). Przykład 101 (nie według wynalazku)

82 81 [0398] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(4-fluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0399] MS ESI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,54 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,97 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H),1,70 (m,2h), 1,34 (s, 9H). Przykład 102 (nie według wynalazku) [0400] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-p-tolilo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2- dimetylopropan-1-onu [0401] MS ESI (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,42 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 103 (nie według wynalazku) [0402] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0403] MS ESI (+) m/z 436 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 104 (nie według wynalazku) [0404]

83 82 Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-bromofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0405] MS ESI (+) m/z 480 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (brs, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 105 (nie według wynalazku) [0406] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3,4-dimetylofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0407] MS ESI (+) m/z (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,44 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 106 (nie według wynalazku) [0408] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-tert-butylofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0409] MS ESI (+) m/z 458 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,47 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,12 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (s, 9H). Przykład 107 (nie według wynalazku) [0410]

84 83 Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-m-tolilo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- 2,2-dimetylopropan-1-onu [0411] MS ESI (+) m/z 416 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,44 (m, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (m, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 108 (nie według wynalazku) [0412] Dichlorowodorek 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3,5-dimetylofenylo)-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-onu [0413] MS ESI (+) m/z 429,9 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,28 (s, 6 H), 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Przykład 109 (nie według wynalazku) [0414] Wytwarzanie N-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)- propylo)-izobutyramidu [0415] Do roztworu dichlorowodorku 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-onu wytworzonego tak jak w powyższych przykładach (50 mg, 0,11 mmola) w bezwodnym CH 2 Cl 2 (1 ml) dodaje się DIEA (95 µl, 0,54 mmola), a następnie chlorek izobutyrylu (17 µl, 0,16 mmola). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę traktuje się 1N HCl (10 ml) i poddaje ekstrakcji CH 2 Cl 2 (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne przemywa się solanką (10 ml), a następnie suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii (4:1 do 2:1 heksany/etoac), otrzymując produkt (31 mg, 62%) w postaci bezbarwnej żywicy.

85 84 MS ESI (+) m/z 458,1 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,33 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,16 (m, 12H). Przykład 110 (nie według wynalazku) [0416] N-(3-(5-(2,5-Difluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-propylo)- metanosulfonamid [0417] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 109 z zastosowaniem chlorku metanosulfonylu zamiast chlorku izobutyrylu. MS ESI (+) m/z 466,1 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,51 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,15 (d, 3H, J = 6,8 Hz). Przykład 111 (nie według wynalazku) [0418] Wytwarzanie (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onu [0419] Etap A: Wytwarzanie bezwodnika kwasu (S)-2-metoksypropanowego: Do roztworu kwasu (S)- 2-metoksypropanowego (0,25 g, 4,80 mmoli) w CH 2 Cl 2 (2 ml) dodaje się EDCI (0,46 g, 2,38 mmoli). Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się heksany i mieszaninę sączy się, otrzymując produkt (0,24 g, 53%). [0420] Etap B: Wytwarzanie (2S)-1-(2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: Do roztworu N'-(4-azydo-1-fenylobutylideno)-2,5- difluorobenzohydrazydu (100 mg, 0,29 mmola), wytworzonego tak jak w przykładzie 85, Etap A, w DCE (1 ml) dodaje się bezwodnik kwasu (S)-2-metoksypropanowego z poprzedniego etapu (277 mg, 1,46 mmoli). Miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, po czym surową mieszaninę poddaje się chromatografii (CH 2 Cl 2 do 2,5% MeOH/CH 2 Cl 2 ), otrzymując produkt (81 mg, 65%) w postaci przezroczystego oleju. [0421] Etap C: Wytwarzanie (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onu: (2S)-1-(2-(3-Azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (50 mg, 0,11 mmola) poddaje się redukcji w

86 85 sposób opisany w przykładzie 86, Etap C, otrzymując produkt (32 mg, 68%) w postaci bezbarwnego oleju. MS ESI (+) m/z 404 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,17 m, 2H), 4,58 (q, 0,5H, J = 7 Hz), 4.52 (q, 0,5H, J = 7 Hz), 3,38 (s, 1,5H), 3,22 (s, 1,5H), 3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,49 (d, 1,5H, J = 7 Hz), 1,27 (d, 1,5H, J = 7 Hz), 1:1 mieszanina diastereomerów. Przykład 112 [0422] (S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metonobutan- 1-on [0423] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 71 z zastosowaniem kwasu (S)-2-(tertbutylodifenylosililoksy)-butanowego zamiast kwasu (S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)-propanowego. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,48 (m, 3H), 7,35 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 8 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onem. Przykład 113 [0424] (S)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksybutan-1-on [0425] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 71 z zastosowaniem kwasu (S)-2-(tertbutylodifenylosililoksy)-butanowego zamiast kwasu (S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)-propanowego. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,46 (m, 3H), 7,36 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,13 (m, 2H), 4,54 (dd, 1H, J = 8 Hz, 4 Hz), 3,31 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,08 (t, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onem. Przykład 114 [0426]

87 86 (S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksy-3- metylobutan-1-on [0427] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 71 z zastosowaniem kwasu 2-(tertbutylodifenylosililoksy)-3-metylobutanowego zamiast kwasu (S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)- propanowego. Otrzymany produkt jest 2:1 mieszaniną diastereomerów. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,49 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 4,45 (d, 0,33H, J = 5 Hz), 4,10 (d, 0,66H, J = 5 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,09 (d, 0,85H, J = 7 Hz), 0,99 (m, 3H), 0,82 (d, 2,15H, J = 7 Hz). Przykład 115 [0428] (S)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksy-3- metylobutan-1-on [0429] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 71 z zastosowanem kwasu 2-(tertbutylodifenylosililoksy)-3-metylobutanowego zamiast kwasu (S)-2-(tert-butylodifenylosililoksy)- propanowego. MS APCI (+) m/z 448 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 4,45 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,27 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,09 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 116 [0430] (S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksybutan-1-on

88 87 [0431] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 73. MS APCI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,78 (dd, 1H, J = 7 Hz, 4 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3- aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 117 [0432] (S)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksybutan-1-on [0433] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 73. MS APCI (+) m/z 420 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (m, 3H), 7,38 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H, J = 7 Hz, 3 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-onem. Przykład 118 [0434] (S)-1-((S)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-hydroksy-3- metylobutan-1-on [0435] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 73. Uzyskany produkt jest 2:1 mieszaniną diastereomerów. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,49 (m, 3H), 7,38 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,14 (d, 1H, J = 7 Hz), 1,12 (m, 3H), 0,87 (d, 1,4H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 1,6H, J = 6 Hz). Przykład 119 [0436]

89 88 (S)-1-((R)-2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-hydroksy-3- metylobutan-1-on [0437] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 73. MS APCI (+) m/z 434 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,46 (m, 3H), 7,34 (app t, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 4,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,24 (m, 1H), 2,98 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,08 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,86 (d, 3H, J = 7 Hz). Stereochemię określa się przez porównanie z (S)-1-((S)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-onem. Przykład 120 [0438] 2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid (Enancjomer A) [0439] Otrzymany w sposób opisany wyżej w przykładzie 68. Enancjomery 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- (metoksy-(metylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylokarbaminianu tertbutylu rozdziela się na chiralnej kolumnie (Chiralcel ODH 250 x 20 mm), eluując za pomocą 2% EtOH/heksany i otrzymuje się mniej polarny enancjomer A i bardziej polarny enancjomer B. W wyniku usuwania Boc-ochrony od enancjomeru A otrzymuje się produkt końcowy. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (s, 3H). Przykład 121 [0440] 2-(3-Aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid (Enancjomer B)

90 89 [0441] Otrzymany w sposób opisany w przykładzie 120 z zastosowaniem bardziej polarnego enancjomeru B. MS ESI (+) m/z 421 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8,44 (br, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (s, 3H). Przykład 122 [0442] Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo- 3(2H)-karboksamidu [0443] Etap A: Wytwarzanie (2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-(1h-imidazol-1-ilo)-metanonu: Do roztworu 2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiazolu (0,492 g, 1,37 mmoli) w THF (8 ml) dodaje się 1,1'-karbonylodiimidazol (0,266 g, 1,64 mmoli). Miesza się w temperaturze 75 C w ciągu 2 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml). Roztwór przemywa się HCl (0,5 M), suszy się nad Na 2 SO 4 i zatęża, otrzymując surowy produkt. [0444] Etap B: Wytwarzanie (2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-(3-metyloimidazolio-jodek-1-ylo)-metanonu: Do roztworu (2-(3-azydopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-(1h-imidazol-1-ilo)-metanonu (0,621 g, 1,37 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) dodaje się jodometan (0,972 g, 6,85 mmoli). Miesza się w uszczelnionej kolbie w ciągu 24 godzin, po czym mieszaninę zatęża się, otrzymując surowy produkt. [0445] Etap C: Wytwarzanie 2-(3-azydopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu: Do roztworu (2-(3-azydopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-(3-metyloimidazolio-jodek-1-ylo)-metanonu (0,112 g, 0,188 mmola) i chlorowodorku O-(tert-butylo)-hydroksyloaminy (0,047 g, 0,376 mmola) w dichlorometanie (3 ml) dodaje się trietyloaminę (0,095 g, 0,941 mmola). Miesza się w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę zatęża się pod obniżonym ciśnieniem i poddaje się chromatografii (10:1 heksany/octan etylu), otrzymując produkt (0,078 g, 87%). [0446] Etap D: Wytwarzanie 2-(3-azydopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu: Do ochłodzonego (0 C) roztworu 2-(3-azydopropylo)-Ntert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamidu (0,061 g, 0,13 mmola) i jodometanu (0,18 g, 1,3 mmoli) w DMF (4 ml) dodaje się wodorek sodu (0,006 g, 0,26 mmola). Miesza się w temperaturze 0 C w ciągu 30 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu (10 ml) i nasycony NH 4 Cl (5 ml). Warstwę organiczną przemywa się wodą (2 x 5 ml), suszy się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt.

91 90 [0447] Etap E: Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-N-tert-butoksy-5-ylo-(2,5-difluorofenylo)-N-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu: Do roztworu 2-(3-azydopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5- difluorofenylo)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamidu (0,032 g, 0,065 mmola) i tlenku platyny (15 mg) w metanolu (3 ml) dodaje się HCl (5,3 M roztwór w dioksanie, 0,05 ml). Miesza się pod balonem wodoru w ciągu 1 godziny, po czym mieszaninę sączy się i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując produkt. [0448] Etap F: Wytwarzanie 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-N-metylo-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamidu: Do 2-(3-aminopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamidu (0,023 g, 0,05 mmola) dodaje się TFA (2 ml). Miesza się w ciągu 18 godzin, po czym mieszaninę zatęża się i poddaje chromatografii (10:1:0,2 dichlorometan/metanol/30% NH 4 OH), otrzymując produkt (0,01 g, 49%). MS ESI (+) m/z 407 (M+1) wykryto; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7,45 (d, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). [0449] Następujące przykłady wytwarza się, stosując wyżej opisane sposoby, z zastosowaniem odpowiednio podstawionych reagentów. R 1 Nazwa (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (pirydyn-3-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (pirydyn-2-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(3- metylofuran-2-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(2- metylotiazol-5-ilo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(5- metylotiofen-2-ylo)-metanon

92 91 R 1 Nazwa oksadiazol-3(2h)-ilo)-metanon propan-1-on butan-1-on metylobutan-1-on etylobutan-1-on (cyklobutylo)-metanon (cyklopentylo)-metanon (tetrahydrofuran-2-ylo)-metanon fluorocykloheksylo)-metanon metylocyklopropylo)-metanon (3-aminofenylo)-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(2- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(1- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-(1-

93 92 R 1 Nazwa (trifluorometylo)-cyklopropylo)-metanon (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksypropan-1-on (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksybutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksybutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksy-3-metylobutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-hydroksy-3,3-dimetylobutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-cyklopropylo-2-hydroksyetanon (2S)-2-amino-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-cyklopropyloetanon (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-cyklopropylo-2-(metyloamino)-etanon (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-etoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-

94 93 R 1 Nazwa ilo)-2-(trifluorometoksy)-propan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-cyklopropoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksy-3-metylobutan-1-on (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)(1- hydroksycyklopropylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)(1- metoksycyklopropylo)-metanon 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2- hydroksy-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksy-2-metylopropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksypropan-1-on (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksybutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksy-3,3-dimetylobutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-izobutoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-izopropoksypropan-1-on

95 94 R 1 Nazwa (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-tert-butoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(2-metoksyetoksy)-propan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-fenoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(pirydyn-2-yloksy)-propan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(pirydyn-3-yloksy)-propan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(benzyloksy)-propan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksy-2-fenyloetanon 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-3- metoksypropan-1-on N-((S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol- 3(2H)-ilo)-3-metylo-1-oksobutan-2-ylo)-acetamid 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)- propano-1,2-dion (Z)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(hydroksyimino)-propan-1-on

96 95 R 1 Nazwa (Z)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)- ilo)-2-(metoksyimino)-propan-1-on Ar 2 R 1 Nazwa 4-metylofenyl (S)-1- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-p-tolilo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 4-chlorofenyl (S)-1- metoksyetyl 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 4-bromofenylometoksyetyl (S)-1-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-bromofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 4-t-butylofenyl (S)-1- metoksyetyl 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-tert-butylofenylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 3,4-dimetylofenyl (S)-1- metoksyetyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3,4- dimetylofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan- 1-on 3-metylofenyl (S)-1- metoksyetyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-m-tolilo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 3,5-dimetylofenyl (S)-1- metoksyetyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3,5- dimetylofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1- on 2-chlorofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(2-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 2-etylofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-etylofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 3-nitrofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-nitrofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 3-hydroksyfenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3- hydroksyfenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan- 1-on

97 96 Ar 2 R 1 Nazwa 3-aminofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminofenylo)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 3-karboksyfenyl t-butyl kwas 3-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-piwaloilo- 2,3-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-benzoesowy 3-cyjanofenyl t-butyl 4-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-piwaloilo-2,3- dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-benzonitryl 3,4-dichlorofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1- on 3-fluorofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-fluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 3-chlorofenyl t-butyl 1-(2-(3-aminopropylo)-2-(3-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on 4-fluorofenyl (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(4- fluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 3-fluorofenyl (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3- fluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 2-chlorofenyl (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(2-chlorofenylo)-5-(2,5- difluorofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on 3-metylofenyl izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-m-tolilo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 3-etylofenyl izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-etylofenylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 3-pirydyl izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(pirydyn-3-ylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 5-metylotiofen-2-yl izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(5-metylotiofen-2- ylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-metylo-1Himidazol-2-il izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(1-metylo-1Himidazol-2-ilo)-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2-metylotiazol-4-il izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-metylotiazol-4- ilo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2-metylofenyl izopropyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-o-tolilo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on

98 97 Ar 2 R 1 Nazwa 2-pirydyl izopropyl 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2-(1H-imidazol-4-il) izopropyl izopropyl NR 2 R 3 Ar 1 Nazwa NH 2 NH 2 NH-Ala-Ala 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(1-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(-2-metylopropanoilo)-2-fenylo- 2,3-dihydro-1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-propyloamino)-1- oksopropan-2-yloamino)-1-oksopropan-2-yloamina 2-fluorofenyl 2-chlorofenyl 2,5- difluorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(pirydyn-2-ylo)- 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(1H-imidazol-4- ilo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 3-amino-1Hpirazol-5-il 1-(2-(3-amino-1H-pirazol-5-ilo)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2,5- NHC(=O)(CH 2 ) 2 NMe 2 difluorofenyl N-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-izobutyrylo-2-fenylo-2,3-dihydro- 1,3,4-oksadiazol-2-ilo)-propylo)-3-(dimetyloamino)-propanamid 2,5- difluorofenyl 1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2-(3-(pirolidyn-1-ylo)-propylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2,5- difluorofenyl 1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2-(3-(piperydyn-1-ylo)-propylo)- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2,5- difluorofenyl 1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-propylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on

99 98 R 1 Ar 1 Nazwa t-butyl 2-fluorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 2-chlorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 3-fluorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 3-chlorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 2-fluoro-5-chlorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-fluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 2-chloro-5- metylofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chloro-5-metylofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 2-trifluorometylo-5- fluorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometylo)-fenylo)-2- fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2-chloro-5-fluorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chloro-5-fluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2,5-dichlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-dichlorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2-chlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2-fluorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3-chlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-chlorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3-fluorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-fluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2-fluoro-5- metoksyfenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)-2- fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on

100 99 R 1 1 Ar Nazwa (S)-2- metoksyetyl 2,3-dichlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,3-dichlorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3,4-dichlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3,5-dichlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl tiofen-2-yl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-2-ylo)-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl tiofen-3-yl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-3-ylo)-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 5-chlorotiofen-2-yl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 2-pirydyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(pirydyn-2-ylo)-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3-pirydyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(pirydyn-3-ylo)-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 4-chloropirydyn-3-yl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(4-chloropirydyn-3-ylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (S)-2- metoksyetyl 3-chloropirydyn-2-yl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-chloropirydyn-2-ylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on acetyl 2,5-difluorofenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-etanon t-butyl 2-fluoro-5- metoksyfenyl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluoro-5-metoksyfenylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 3,6-difluoropirydyn-2- yl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3,6-difluoropirydyn-2-ylo)-2-fenylo- 1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on t-butyl 4-fluoropirydyn-3-yl 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(4-fluoropirydyn-3-ylo)-2-fenylo-1,3,4- oksadiazol-3(2h)-ilo)-2,2-dimetylopropan-1-on

101 100 R 1 Nazwa (fenylo)-metanon (pirydyn-2-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (pirydyn-3-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(3- metylofuran-2-ylo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(2- metylotiazol-5-ilo)-metanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(5- metylotiofen-2-ylo)-metanon 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-3- metylobutan-1-on 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- propan-1-on 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- butan-1-on 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- etylobutan-1-on (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (cyklobutylo)-metanon

102 101 R 1 Nazwa (cyklopentylo)-metanon (tetrahydrofuran-2-ylo)-metanon fluorocykloheksylo)-metanon metylocyklopropylo)-metanon (trifluorometylo)-cyklopropylo)-metanon 2-hydroksypropan-1-on 2-hydroksybutan-1-on 2-hydroksy-3,3-dimetylobutan-1-on 2-cyklopropylo-2-hydroksyetanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)(2- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(1- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(1- (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-2-amino-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-cyklopropyloetanon (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(1- hydroksycyklopropylo)-metanon

103 102 R 1 Nazwa metoksycyklopropylo)-metanon hydroksy-2-metylopropan-1-on (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(1-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksy-2-metylopropan-1-on (2R)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-metoksybutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-metoksy-3,3-dimetylobutan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-cyklopropylo-2-metoksyetanon (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-cyklopropylo-2-(metyloamino)-etanon (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-etoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-izobutoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-izopropoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-cyklopropoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-tert-butoksypropan-1-on

104 103 R 1 Nazwa 2-(2-metoksyetoksy)-propan-1-on 2-(benzyloksy)-propan-1-on 2-fenoksypropan-1-on 2-(pirydyn-2-yloksy)-propan-1-on 2-(pirydyn-3-yloksy)-propan-1-on kwas 3(2H)-ilo)-1-oksopropan-2-yloksy)-octowy 2-(trifluorometoksy)-propan-1-on 2-metoksy-2-fenyloetanon (tetrahydrofuran-3-ylo)-metanon metoksypropan-1-on karboksylan metylu (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 2-((2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-3-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksylan etylu

105 104 R 1 Nazwa ilo)-3-metylo-1-oksobutan-2-ylo)-acetamid R 4 R 5 NR 2 R 3 Nazwa H H NH 2 H Me NH 2 Me Et NH 2 Et Et NH 2 H Et NH 2 H 3-pirydyl NH 2 H cyklopropyl NH 2 N-((2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- 1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)- propano-1,2-dion (Z)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- (hydroksyimino)-propan-1-on (Z)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- (metoksyimino)-propan-1-on 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-etylo-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N,N-dietylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-etylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-N- (pirydyn-3-ylo)-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-cyklopropylo-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-

106 105 R 4 R 5 NR 2 R 3 Nazwa karboksamid Me 2-pirydyl NH 2 H NH 2 Me NH 2 Me NH 2 NH 2 H OH NH 2 H OMe NH 2 H OEt NH 2 H NH 2 H NH 2 H NH 2 Me OH NH 2 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metylo-2- fenylo-n-(pirydyn-2-ylo)-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-(2- metoksyetylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-(2- metoksyetylo)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-((S)-2- hydroksy-1-fenyloetylo)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4- tiadiazolo-3(2h)-karboksamid (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(morfolino)-metanon 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metoksy-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-etoksy-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-(2- metoksyetoksy)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-(cyklopropylometoksy)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid

107 106 R 4 R 5 NR 2 R 3 Me OEt NH 2 Me NH 2 Me NH 2 Me NH 2 ipropyl OH NH 2 NH 2 Fenyl NH 2 H NH 2 H NH 2 Me NH 2 H NH 2 Me NH 2 Nazwa 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-etoksy-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-(2- metoksyetoksy)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo- 3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)- N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-(cyklopropylometoksy)-5-(2,5- difluorofenylo)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-Nizopropylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid (2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-(izoksazolidyn-2-ylo)-metanon 2-(3-aminopropylo)-N-(benzyloksy)-5-(2,5- difluorofenylo)-n,2-difenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-N-cyklopropoksy-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- (fluorometoksy)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- (fluorometoksy)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo- 3(2H)-karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-N- (2,2,2-trifluoroetoksy)-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid 2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N-metylo-2- fenylo-n-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-

108 107 R 4 R 5 NR 2 R 3 Nazwa karboksamid Me OMe NHMe Me OMe NHMe 5-(2,5-difluorofenylo)-N-metoksy-N-metylo-2-(3- (metyloamino)-propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(dimetyloamino)-propylo)-N- metoksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid Me OMe Me OEt NHMe Me OEt NMe 2 2-(3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-propanamido)- propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-n-metoksy-n-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-N-etoksy-N-metylo-2-(3- (metyloamino)-propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(dimetyloamino)-propylo)-N- etoksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid Me OEt Me OEt R 4 R 5 n Y Nazwa H OH 2 OH 2-(3-((S)-2-((S)-2-aminopropanamido)-propanamido)- propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-n-etoksy-n-metylo-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid 2-(3-(cyklopentyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-etoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(2-hydroksyetylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid H OH 3 OH 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(3-hydroksypropylo)-2-

109 108 R 4 R 5 n Y Nazwa fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid H OH 2 OP(O)(OH) 2 (hydroksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2- diwodorofosforan 2-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- ilo)-etylu Me OH 1 OH Me OH 2 OH Me OH 3 OH H OH 3 OP(O)(OH) 2 (hydroksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2- diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- ilo)-propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(2-hydroksyetylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(3-hydroksypropylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Me OH 1 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan (5-(2,5-difluorofenylo)-3-(hydroksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-metylu Me OH 2 OP(O)(OH) 2 (metylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 2-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(hydroksyetylu H OMe 1 OH H OMe 2 OH H OMe 3 OH H OMe 1 OP(O)(OH) Me OH 3 OP(O)(OH) 2 (metylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(hydroksypropylu 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-N-metoksy-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-N-metoksy-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-N-metoksy-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid diwodorofosforan (5-(2,5-difluorofenylo)-3- (metoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- metylu H OMe 2 OP(O)(OH) 2 (metoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 2-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- etylu H OMe 3 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- (metoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-

110 109 R 4 R 5 n Y Nazwa propylu Me OMe 1 OH Me OMe 2 OH Me OMe 3 OH Me OMe 4 OH 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-N-metoksy-N-metylo- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-N-metoksy-N-metylo- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-N-metoksy-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(4-hydroksybutylo)-N-metoksy-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Me OMe 1 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan (5-(2,5-difluorofenylo)-3-(metoksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-metylu Me OMe 2 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 2-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(metoksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-etylu Me OMe 3 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(metoksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylu Me OMe 4 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 4-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(metoksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-butylu H OEt 3 OH 5-(2,5-difluorofenylo)-N-etoksy-2-(3-hydroksypropylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid H 3 OH H OEt 3 OP(O)(OH) 2 (etoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3- propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-N-(2- metoksyetoksy)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid H 3 OH H 3 OP(O)(OH) 2 metoksyetoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazoldiwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(2-2-ilo)-propylu N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid H 3 OP(O)(OH) 2 difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(3-(tert-butoksykarbamoilo)-5-(2,5- propylu

111 110 R 4 R 5 n Y Nazwa H 3 OH N-(cyklopropylometoksy)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3- hydroksypropylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid Me OEt 3 OH H 3 OP(O)(OH) 2 (2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(3-(cyklopropylometoksykarbamoilo)-5- propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-N-etoksy-2-(3-hydroksypropylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Me OEt 3 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(etoksy-(metylo)- karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylu Me 3 OH 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-N-(2- metoksyetoksy)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid Me 3 OH Me 3 OP(O)(OH) 2 metoksyetoksy)-(metylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydrodiwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-((2-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylu N-tert-butoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-Nmetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Me 3 OH Me 3 OP(O)(OH) 2 (2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(3-(tert-butoksy-(metylo)-karbamoilo)-5- propylu N-(cyklopropylometoksy)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3- hydroksypropylo)-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)- karboksamid Me 3 OP(O)(OH) 2 karbamoilo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- diwodorofosforan 3-(3-((cyklopropylometoksy)-(metylo)- tiadiazol-2-ilo)-propylu i- propyl OH 3 OP(O)(OH) 2 i- 5-(2,5-difluorofenylo)-N-hydroksy-2-(3-hydroksypropylo)-Nizopropylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid propyl OH 3 OH diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(hydroksy- (izopropylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2- ilo)-propylu 3 OH (5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2-fenylo-1,3,4-

112 111 R 4 R 5 n Y Nazwa tiadiazol-3(2h)-ilo)-(izoksazolidyn-2-ylo)-metanon 3 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(izoksazolidyno-2- karbonylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-propylu Fenyl 3 OH N-(benzyloksy)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)- N,2-difenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid H 3 OH Fenyl 3 OP(O)(OH) 2 difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(3-(benzyloksy-(fenylo)-karbamoilo)-5-(2,5- propylu N-cyklopropoksy-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid H 3 OH H 3 OP(O)(OH) 2 difluorofenylo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(3-(cyklopropoksykarbamoilo)-5-(2,5- propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-N-(fluorometoksy)-2-(3-hydroksypropylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Me 3 OH H 3 OP(O)(OH) 2 (fluorometoksykarbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazoldiwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-2-ilo)-propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-N-(fluorometoksy)-2-(3-hydroksypropylo)- N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid H 3 OH Me 3 OP(O)(OH) 2 (metylo)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)- diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-((fluorometoksy)- propylu 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2-fenylo-N-(2,2,2- trifluoroetoksy)-1,3,4-tiadiazolo-3(2h)-karboksamid H 3 OP(O)(OH) 2 diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-3-(2,2,2- trifluoroetoksykarbamoilo)-2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-

113 112 R 4 R 5 n Y Nazwa propylu Me 3 OH 5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-N-metylo-2-fenylo- N-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid Ar 2 4-fluorofenyl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl 4-t-butylofenyl 3,4-dimetylofenyl 3-metylofenyl 3,5-dimetylofenyl 2-chlorofenyl 2-etylofenyl diwodorofosforan 3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-(metylo-(2,2,2- Me 3 OP(O)(OH) 2 trifluoroetoksy)-karbamoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo)-propylu Nazwa (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(4-fluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (25)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-p-tolilo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-bromofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(4-tert-butylofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3,4-dimetylofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-m-tolilo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)- ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2(3,5-dimetylofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(2-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-etylofenylo)-1,3,4-

114 113 Ar 2 Nazwa tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-nitrofenylo)-1,3,4-tiadiazol- 3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksyfenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminofenylo)-2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on kwas 3-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2-metoksypropanoilo)- 2,3-dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-benzoesowy 3-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2-metoksypropanoilo)-2,3- dihydro-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-benzonitryl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-(3-chlorofenylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-etylofenylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(pirydyn-3-ylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(pirydyn-2-ylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(5-metylotiofen-2-ylo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo)- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-(5-metylotiazol-2-ilo)-1,3,4- tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on 3-nitrofenyl 3-hydroksyfenyl 3-aminofenyl 3-karboksyfenyl 3-cyjanofenyl 3,4-dichlorofenyl 3-chlorofenyl 3-etylofenyl 3-pirydyl 2-pirydyl 5-metylotiofen-2-yl 1-metylo-1Himidazol-2-il 5-metylotiazol-2-il

115 114 R Ar 1 Nazwa 2-fluorofenyl 2-chlorofenyl 2-chloro-5-fluorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-fluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,5-dichlorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chloro-2-metylofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluoro-5- (trifluorometylo)-fenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)- ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluoro-5- metoksyfenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on 2-fluoro-5-chlorofenyl 2,5-dichlorofenyl 5-chloro-2- metylofenyl 2-fluoro-5- trifluorometylofenyl 2-fluoro-5- metoksyfenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-fluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chlorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2-chloro-5-fluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on 2,3-dichlorofenyl 3,4-dichlorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(2,3-dichlorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3,4-dichlorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on

116 115 R Ar 1 Nazwa 3,5-dichlorofenyl tiofen-2-yl tiofen-3-yl 5-chlorotiofen-2-yl 2-pirydyl 3-pirydyl 3-chloropirydyn-2-yl 4-chloropirydyn-3-yl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-2-ylo)- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(tiofen-3-ylo)- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(pirydyn-2-ylo)- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-2-fenylo-5-(pirydyn-3-ylo)- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(3-chloropirydyn-2-ylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(3-aminopropylo)-5-(4-chloropirydyn-3-ylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(2-aminoetylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(2-(aminometylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo- 1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(izopropyloamino)- propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2-(3-(pirolidyn-1- ylo)-propylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-fenylo-2-(3-(piperydyn-

117 116 R Ar 1 Nazwa 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 2,5-difluorofenyl 1-ylo)-propylo)-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2- metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-(4-metylopiperazyn-1- ylo)-propylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-(metyloamino)-etylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metoksypropan-1- on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-(dimetyloamino)- etylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(3-hydroksypropylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on (2S)-1-(5-(2,5-difluorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-2- fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2-metoksypropan-1-on N-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2- metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo)-propylo)-metanosulfonamid N-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2- metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo)-propylo)-izobutyramid N-(3-(5-(2,5-difluorofenylo)-3-((S)-2- metoksypropanoilo)-2-fenylo-2,3-dihydro-1,3,4- tiadiazol-2-ilo)-propylo)-3-(dimetyloamino)-propanamid X R 1 NR 2 R 3 Nazwa S (S)-2- (2S)-1-(2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-

118 117 X R 1 2 R 3 NR Nazwa metoksyetyl difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on S (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on S (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on S (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on S (S)-2- metoksyetyl S i-propyl S i-propyl S i-propyl S i-propyl S NMe 2 S NMe 2 (2S)-1-(2-(3-((Z)-cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on 1-(2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-tiadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid

119 118 X R 1 NR 2 R 3 Nazwa S NMe 2 N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid S NMe 2 N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid S NHOH S NHOH S NHOH S NHOH S NHOH S N(Me)OH S N(Me)OH S N(Me)OH S N(Me)OH 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-hydroksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid

120 119 X R 1 NR 2 R 3 S N(Me)OH S NHOMe S NHOMe S NHOMe S NHOMe S NHOMe S N(Me)OMe S N(Me)OMe S N(Me)OMe S N(Me)OMe S N(Me)OMe Nazwa (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-hydroksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)- karboksamid 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-metoksy-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-tiadiazolo-3(2H)-karboksamid

121 120 X R 1 NR 2 R 3 O (S)-2- metoksyetyl Nazwa (2S)-1-(2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on O (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on O (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on O (S)-2- metoksyetyl (2S)-1-(2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on O (S)-2- metoksyetyl O i-propyl O i-propyl O i-propyl O i-propyl O NMe 2 (2S)-1-(2-(3-((Z)-cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2h)-ilo)-2- metoksypropan-1-on 1-(2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 1-(2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-fenylo-1,3,4-oksadiazol-3(2H)-ilo)-2-metylopropan-1-on 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid

122 121 X R 1 NR 2 R 3 O NMe 2 Nazwa N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid O NMe 2 N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid O NMe 2 N,N-dimetylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid O NHOH O NHOH O NHOH O NHOH O N(Me)OH 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nhydroksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- hydroksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2h)- karboksamid O N(Me)OH 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- hydroksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2h)- karboksamid O N(Me)OH 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- hydroksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2h)- karboksamid O N(Me)OH 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-N- hydroksy-n-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2h)- karboksamid

123 122 X R 1 NR 2 R 3 O NHOMe Nazwa O NHOMe O NHOMe O NHOMe O NHOMe O N(Me)OMe O N(Me)OMe O N(Me)OMe O N(Me)OMe O N(Me)OMe 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enylomamino)-propylo)-5-(2,5- difluorofenylo)-n-metoksy-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2h)- karboksamid 2-(3-(cyklopent-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cyklopent-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-2-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid 2-(3-(cykloheks-3-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)-Nmetoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)-karboksamid (Z)-2-(3-(cyklohept-4-enyloamino)-propylo)-5-(2,5-difluorofenylo)- N-metoksy-N-metylo-2-fenylo-1,3,4-oksadiazolo-3(2H)- karboksamid Przykład 123 [0450] Czynność związków według niniejszego wynalazku można określać w następujący sposób. Testy prowadzi się w temperaturze 30 C na płytkach Costar 3695 (96 zagłębień, polistyren, ½-pola, przezroczyste) przy końcowej objętości 50 µl. Hydrolizę ATP monitoruje się w systemie, w którym

124 123 sprzęga się produkt ADP z utlenianiem NADH, stosując kinazę pirogronianową i dehydrogenazę mleczanową. Testowane mieszaniny zawierają co następuje: 20 mm K + Pipes, ph 7,0, 0,01% Triton X- 100, 2% DMSO, 25 mm KCl, 2 mm MgCl 2, 1 mm DTT, 25 µm ATP, 1 mm pirogronian fosfo-(enolowy), 200 µm NADH, 7,9 U/ml kinazy pirogronianowej, 9 U/ml dehydrogenazy mleczanowej, 0,25 µm bydlęcych mikrotubuli, 20 µm paklitakselu i 20 nm Eg5. Stężenie inhibitora waha się zazwyczaj w zakresie nm. Reakcję monitoruje się kinetycznie w opartym na absorbancji czytniku płytek w ciągu 10 minut. Prędkości ocenia się z liniowych dostosowań do krzywych postępu i wyraża się jako POC (procent niehamowanych zagłębień kontrolnych). Wartości IC 50 określa się na podstawie danych POC, stosując standardowy 4-parametrowy model logistyczny i porównuje się z wynikami kontrolnego inhibitora w każdej płytce. W teście tym związki według wynalazku wykazują wartość IC 50 mniejszą niż 50 µm. Przykład 124 [0451] Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania żywotności komórek określa się w następujący sposób. Komórki z różnych ustalonych nowotworowych linii komórkowych, np. HeLa, umieszcza się na płytkach Costar 3904 o 96 zagłębieniach w pożywce wzrostowej dla linii komórkowych (dla HeLa: DMEM glukoza, L-glutamina, 20 mm Hepes, 10% FBS), przy gęstości, która pozwala na logarytmiczny wzrost testowanej próbki w ciągu 72 godzin (HeLa: 1000 komórek/zagłębienie), i prowadzi się inkubację w temperaturze 37 C, 5% CO 2 przez noc. Następnego dnia jedną dziesiątą objętości 10X stężenia związków dodaje się do zagłębień w 11-punktowym szeregu rozcieńczeń. Szereg rozcieńczeń tworzy się z początkowego rozcieńczenia 1:2 w DMSO, następnie rozcieńczenia 1:20 w pożywce wzrostowej, do końcowego stężenia w DMSO komórek wynoszącego 0,5%. Zagłębienia kontrolne traktuje się 0,5% DMSO. Typowy zakres rozcieńczeń wynosi 2,5 µm do 1 nm, który wzrasta do 50 µm do 50 pm w zależności od mocy związku. Po dodaniu związku do komórek płytki poddaje się inkubacji w sposób wyżej opisany. Po 72 godzinach inkubacji do wszystkich zagłębień dodaje się 20 µl roztworu resazuryny (Cell Titer Blue (błękit do oznaczania komórek), Promega G8081) i płytki poddaje się inkubacji w ciągu dalszych 2 godzin. Żywe komórki przeprowadzają resazurynę w resorufinę, fluoryzujący produkt końcowy. Płytkę odczytuje się na czytniku do fluorescencyjnych płytek przy wzbudzeniu 560 nm/emisji 590 nm. Sygnał fluorescencji zagłębień kontrolnych określa się jako 100% i procent sygnału kontrolnego dla każdego zagłębienia w szeregu rozcieńczeń dla związku określa się jako: (sygnał fluorescencyjny traktowanego zagłębienia) X (średnia sygnału fluorescencyjnego zagłębienia kontrolnego) -1 X 100. Wartość EC 50 dla hamowania żywotności określa się na podstawie punktu przegięcia standardowej 4-parametrowej krzywej logistycznej ustalonej na podstawie otrzymanych wartości. W teście tym związki według wynalazku wykazują wartość EC 50 mniejszą niż 50 µm. [0452] Powyższy opis uważa się za będący jedynie ilustracją zasad wynalazku. Ponadto ze względu na to, że liczne modyfikacje i zmiany są oczywiste dla fachowca, nie jest pożądane ograniczanie wynalazku do konkretnej konstrukcji i sposobu przedstawionych w powyższym opisie. W związku z tym wszelkie odpowiednie modyfikacje i rozwiązania równoważne należy uważać za podpadające pod zakres wynalazku, jak określono w następujących zastrzeżeniach. [0453] Określenia zawiera, zawierający, obejmować, obejmujący i obejmuje, gdy są stosowane w tym opisie i następujących zastrzeżeniach, mają określać obecność wymienionych cech,

125 124 liczb, składników lub etapów, lecz nie wykluczają obecności lub dodania jednej lub więcej innych cech, liczb, składników, etapów lub ich grup. Array Biopharma, Inc., USA Pełnomocnik

126 EP Z-8773/11 5 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze oraz jego solwaty, rozdzielone enancjomery, diastereomery, mieszaniny racemiczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R oznacza Z-NR 2 R 3 ; R 1 oznacza C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8- członowy heterocykloalkil, -OR 3, -NR 4 OR 5, CR b (=NOR c ), C(=O)R a albo -NR 4 R 5, przy czym wymieniony alkil, alkenyl, alkinyl, fenyl, heteroaryl, cykloalkil i heterocykloalkil są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku fenylowym lub heteroarylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, - O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -OCH 2 C(=O)OR a, - NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, -NR C C(NCN)NR a R b, -OR a, - OP(=O)(OR a ) 2, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy podstawnik heterocykliczny i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; Ar 1 i Ar 2 niezależnie oznaczają fenyl albo 5-7-członowy heteroaryl, przy czym wymieniony fenyl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowań niezależnie wybranych z grupy obejmującej F, Cl, Br, I, cyjano, nitro, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8- członowy heterocykloalkil, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, OR a, -O(C=O)OR d, -OP(=O)(OR a )(OR a ), NR a R b, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R, SR 6, SOR 6, SO 2 R 6, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -OCH 2 C(=O)OR a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b i - NR c C(=O)NR a R b ; R 2 i R 3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, C 1 -C 10 alkil, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, aminokwas wybrany z grupy obejmującej Ala, Arg, Asn, Asp,

127 Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, fosfoserynę, fosfotreoninę, fosfotyrozynę, 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, gammakarboksyglutaminian, kwas hipurowy, kwas oktahydroindolo-2-karboksylowy, statynę, kwas 1,2,3,4- tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy, penicylaminę, ornitynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, betaalaninę, kwas gamma-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, metyloalaninę, parabenzoilofenyloalaninę, fenyloglicynę, propargiloglicynę, sarkozynę, metioninę, sulfon i tertbutyloglicynę oraz dipeptyd, przy czym wymieniony alkil i cykloalkil są ewentualnie podstawione; R 4 i R 5 niezależnie oznaczają H, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy heterocykloalkil, fenyl albo 5-7-członowy heteroaryl, przy czym ten alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, heterocykloalkil, fenyl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowań niezależnie wybranych z grupy obejmującej okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku fenylowym lub heteroarylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR C C(=O)NR a R b, -NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7- członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil, albo R 4 i R 5 wraz z atomami, z którymi są związane, tworzą nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 do 3 dodatkowych heteroatomów, dodatkowo do heteroatomów, z którymi wymienione R 4 i R 5 są związane, wybranych spośród N, O i S, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, - O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R a, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, -NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7- członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; R 6 oznacza C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 1 -C 12 heteroalkil, C 1 -C 12 heteroalkenyl, C 1 -C 12 heteroalkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy heterocykloalkil, fenyl albo 5-7-członowy heteroaryl, przy czym ten alkil, alkenyl, alkinyl, heteroalkil, heteroalkenyl, heteroalkinyl, cykloalkil, heterocykloalkil, fenyl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowań niezależnie wybranych z grupy obejmującej okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku fenylowym lub heteroarylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, - NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, -NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -

128 C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; R a oznacza wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, cykloalkiloalkil, fenyl, aryloalkil, 5-7-członowy heteroaryl, 5-6- członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil albo nasycony lub częściowo nienasycony 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil, przy czym ten alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, fenyl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykliloalkil są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku fenylowym lub heteroarylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR h, -NR f SO 2 R h, -SO 2 NR e R f, -C(=O)R e, -C(=O)OR e, -OC(=O)R e, -NR f C(=O)OR h, -NR f C(=O)R e, - C(=O)NR e R f, -NR e R f, -NR g C(=O)NR e R f, -NR c C(NCN)NR e R f, -OR e, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 - alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; R b, R c, R f i R g niezależnie oznaczają wodór albo C 1 -C 10 alkil, albo R a i R b wraz z atomem, z którym są związane, tworzą 4- do 10-członowy nasycony lub częściowo nienasycony pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 do 3 dodatkowych heteroatomów, dodatkowo do atomu azotu, z którym związane są wymienione R a i R b, wybrane spośród N, O i S; R d i R h niezależnie oznaczają trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-7-członowy heteroaryl, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy heterocykloalkil albo 5-6-członowy heterocyklilo- C 1-3 -alkil; R e oznacza wodór, trifluorometyl, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil, C 3 -C 12 cykloalkilo-c 1-3 -alkil, fenyl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-7- członowy heteroaryl, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, nasycony lub częściowo nienasycony 3-8- członowy heterocykloalkil albo 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; a Z oznacza alkilen zawierający od 1 do 6 atomów węgla, albo alkenylen lub alkinylen każdorazowo zawierający od 2 do 6 atomów węgla, przy czym wymieniony alkilen, alkenylen i alkinylen są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy; difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, - C(=O)R a,-c(=o)or a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R e, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, -OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo- C 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil. 2. Związek według zastrz.1, w którym R 1 oznacza -NR 4 OR Związek według zastrz.2, w którym R 4 i R 5 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, C 1 -C 10 alkil, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil i 5-7-członowy heteroaryl.

129 Związek według zastrz.1, w którym R 1 oznacza C 1 -C 10 alkil, C 3 -C 12 cykloalkil, 3-8-członowy heterocykloalkil, O-C 1 -C 10 alkil, OR a, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, CR b (=NOR c ) albo C(=O)R a, przy czym wymieniony alkil, cykloalkil, heterocykloalkil, fenyl i heteroaryl są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej OR a, NR a R b, fluorowiec, C 3 - C 12 cykloalkil, C 1 -C 10 alkil, fenyl i CF Związek według zastrz.1, w którym Ar 1 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl albo pirazolil. 6. Związek według zastrz.5, w którym Ar 1 jest ewentualnie podstawiony przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OR a, C 1 -C 10 alkil i CF Związek według zastrz.6, w którym Ar 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl, tienyl, imidazolil, pirydyl lub pirazolil. 8. Związek według zastrz.7, w którym Ar 1 i Ar 2 są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej F, Cl, Br, I, OR a, NR a R b, NO 2, CN, C(=O)OR a, C 1 -C 10 alkil i CF Związek według zastrz.1, który jest przedstawiony wzorem w którym: R x i R y niezależnie oznaczają H, C 1 -C 10 alkil, nasycony lub częściowo nienasycony C 3 -C 12 cykloalkil albo fenyl, przy czym ten alkil, cykloalkil i fenyl są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso (z tym, że grupa ta nie jest podstawiona przy wymienionym rodniku fenylowym), fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, - NR b SO 2 R d, -SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -OCH 2 C(=O)OR a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, -NR c C(NCN)NR a R b, -OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8- członowy podstawnik heterocykliczny i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil, albo R x i R y wraz z atomem, z którym są związane, tworzą nasycony lub częściowo nienasycony pierścień C 3 -C 12 karbocykliczny albo 3-8-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów niezależnie wybranych spośród N, O i S, przy czym te karbocykliczne i heterocykliczne pierścienie są ewentualnie podstawione przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR d, -NR b SO 2 R d, - SO 2 NR a R b, -C(=O)R a, -C(=O)OR a, -OC(=O)R a, -NR b C(=O)OR d, -NR b C(=O)R a, -C(=O)NR a R b, -NR a R b, -NR c C(=O)NR a R b, - NR c C(NCN)NR a R b,

130 OR a, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil; albo R a i R x wraz z atomami, z którymi są związane, tworzą nasycony lub częściowo nienasycony 3-8-członowy pierścień heterocykliczny, który może zawierać 1 do 3 dalszych heteroatomów, dodatkowo do atomu tlenu, z którym ten R a jest związany, wybranych spośród N, O i S, przy czym ten pierścień heterocykliczny jest ewentualnie podstawiony przez jedno lub więcej ugrupowanie niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, fluorowiec, cyjano, nitro, trifluorometyl, difluorometyl, fluorometyl, fluorometoksy, difluorometoksy, trifluorometoksy, azydo, -O(C=O)OR h, - NR f SO 2 R h, -SO 2 NR e R f, -C(=O)R e, -C(=O)OR e, -OC(=O)R e, -NR f C(=O)OR h, -NR f C(=O)R e, -C(=O)NR e R f, -NR e R f, -NR g C(=O)NR e R f, - NR c C(NCN)NR e R f, -OR e, C 1 -C 10 alkil, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 12 alkinyl, C 3 -C 12 cykloalkil, fenyl, 5-7-członowy heteroaryl, fenylo-c 1 -C 3 -alkil, 5-6-członowy heteroarylo-c 1-3 -alkil, 3-8-członowy heterocykloalkil i 5-6-członowy heterocyklilo-c 1-3 -alkil. 10. Związek według zastrz.9, w którym przynajmniej jeden z podstawników R x i R y nie oznacza H. 20 alkil. 11. Związek według któregokolwiek z zastrz.9 albo 10, w którym R a oznacza H albo C 1 -C Związek według zastrz.11, w którym R x oznacza C 1 -C 10 alkil. 13. Związek według zastrz.1, wybrany spośród: 25

131

132

133

134 133 5 i ich rozdzielone enancjomery i diastereomery Związek według zastrz.13 o budowie

135 134 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 15. Związek według zastrz.13 o budowie 5 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 16. Związek według zastrz.13 o budowie 10 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 17. Związek według zastrz.13 o budowie i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole Związek według zastrz.13 o budowie

136 135 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 19. Związek według zastrz.13 o budowie i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 20. Kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek według któregokolwiek z zastrz.1 do 19 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 21. Związek według któregokolwiek z zastrz.1 do 20 do stosowania jako lek. 22. Zastosowanie związku według któregokolwiek z zastrz.1 do 20 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób lub zaburzeń u ludzi lub zwierząt, które można leczyć drogą hamowania mitozy. 23. Zastosowanie według zastrz.21, przy czym tą chorobą lub zaburzeniem jest zaburzenie hiperproliferacyjne. 24. Zastosowanie według zastrz.22, przy czym tym stanem chorobowym obejmującym nienormalny wzrost komórek jest rak, choroba autoimmunologiczna, zapalenie stawów, odrzucenie przeszczepu, zapalne schorzenie jelit albo proliferacja wywołana po procedurach medycznych. 25. Zastosowanie według zastrz.21, przy czym tą chorobą lub zaburzeniem jest zakażenie grzybicze albo inne zakażenie eukariotyczne. Array Biopharma, Inc., USA Pełnomocnik