(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 498/14 ( ) A61K 31/5383 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/30 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Związki heksahydrooksazynopterydynowe do zastosowania jako inhibitory MTOR (30) Pierwszeństwo: US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/27 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/12 (73) Uprawniony z patentu: Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 NICHOLAS SCORAH, SanDiego, US BOHAN JIN, SanDiego, US QING DONG, SanDiego, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 17903/13/P-RO/MW EP Opis Związki heksahydrooksazynopterydynowe do zastosowania jako inhibitory MTOR DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Wynalazek dotyczy chemii medycznej i nauk farmaceutycznych. Wynalazek dostarcza związki, które hamują ssaczy cel rapamycyny (mtor). TŁO WYNALAZKU [0002] mtor jest kinazą serynowo / treoninową i została zidentyfikowana jako regulator syntezy białek, jak również wzrostu i proliferacji komórek. Wykazano również, że mtor reguluje odpowiedź komórek nowotworowych na substancje odżywcze i czynniki wzrostu, jak również zdolność nowotworów do promowania angiogenezy. Tak więc, inhibitory aktywności mtor są aktywnie badane jako potencjalne środki przeciwproliferacyjne. Obecnie inhibitory mtor są zatwierdzone dla immunosupresji i leczenia raka. [0003] Hamowanie funkcji mtor przez małe molekuły prowadzi do utraty transmisji sygnałów aktywujących powyżej (ang. upstream) (tzn. od receptorów czynnika wzrostu) do efektorów wzrostu komórek poniżej. Rapamycyna, inhibitor mtor hamuje proliferację lub wzrost komórek pochodzących z różnych typów tkanek, takich jak mięśnie gładkie i limfocyty T, jak również komórki pochodzące z różnorodnych rodzajów nowotworów, obejmujących mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych, nerwiaka niedojrzałego, glejaka i rdzeniaka zarodkowego, drobnokomórkowego raka płuca, kostniakomięsaka, raka trzustki i raka piersi i raka prostaty. Ponadto, rapamycyna i jej pochodne wykazują zdolność nasilania cytotoksyczności wielu typowych środków stosowanych w chemioterapii nowotworów, w tym cisplatyny, kamptotecyny i doksorubicyny. [0004] Wykazano, że mtor działa w dwóch różnych kompleksach (mtorc1 i mtorc2). Rapamycyna przede wszystkim hamuje kompleks mtorc1, natomiast w dużym stopniu oszczędza aktywność mtorc2. Dlatego jedna ze strategii polega na identyfikacji związków, które są zdolne do hamowania aktywności z pośrednictwem mtorc1 i mtorc2 w komórce. Związki według wynalazku są takimi inhibitorami mtor i są użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z mtor. [0005] Ponadto, mtor Complex1-S6K1 integruje różne zewnętrzne sygnały, które regulują wzrost i metabolizm komórek. Doświadczenia z rapamycyną dostarczyły powiązania między mtor Complex1-S6K1 i adipogenezą. Wykazano również, że myszy pozbawione S6K1 są chronione przed otyłością spowodowaną dietą i wiekiem. [0006] Niektóre inhibitory PI3K ujawniono w WO2006/ Niektóre inhibitory mtor i/lub PI3K ujawniono w WO 2008/ i w WO 2009/ STRESZCZENIE WYNALAZKU [0007] Wynalazek dostarcza związki o wzorze I:

3 - 2 - G 1 jest wybrany z grupy składający się z N i CR 7 ; G 2 jest wybrany z grupy składającej się z C = O i CH 2; Ar jest wybrany z grupy składającej się z C 4-14 arylu i C 1-10 heteroarylu, m wynosi 0, 1, 2, 3, lub 4; R 1 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z halo, cyjano, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, C 1-8 sulfonylu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkinylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 0-8 alkiloamino, ewentualnie podstawione C 4-14 arylu, ewentualnie podstawionego C 4-14 aryloksy, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroaryloksy, C 1-5 oksykarbonylu, C 1-5 karbonyloksy, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu, hydroksy, nitro,-c(o)nr 8 R 9, -NHC(O)NR 8 R 9, -NHC(O)OR 10, -NH(SO 2 )NHR 8, -NHC(O)NHNR 8 R 9, -NHC (s) NR 8 R 9, -NHC (= NR 11 ) NR 8 R 9, -NHC (SR 12 ) NR 8 R 9, i -NHC(= NR 11 )OR 13; R 2 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halo, cyjano, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, C 1-8 sulfonylu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkinylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 0-8 alkiloamino, ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu, ewentualnie podstawionego C 4-14 aryloksy, C 1-5 oksykarbonylu, C 1-5 karbonyloksy, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu, hydroksy i nitro; R 3 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu i ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu; R 4 jest wybrany z grupy składającej się z metylu i trifluorometylu; R 5 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halo, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkenylu, i ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu; R 6 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halo, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 2-4 alkenylu, i ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, lub R 5 i R 6 wzięte razem tworzą ewentualnie podstawiony C 1 -C 3 alkilenyl; lub R 4 i R 5 wzięte razem tworzą ewentualnie podstawiony C 1 -C 3 alkilenyl; lub R 4 i R 6 wzięte razem tworzą ewentualnie podstawiony C 1 -C 3 alkilenyl; i

4 - 3 - R 7 jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, C 0-8 alkiloamino, C 1-7 amido, C 1-9 amidu, C 1-5 karbamoilu, C 1-6 sulfonyloamido, C 0-6 sulfonyloamino, C 1-5 ureido, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksy, nitro, C 1-5 oksykarbonylu, i C 1-8 sulfonylu; R 8 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, i ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu; R 9 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, i ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu; R 10 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu, i ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu; R 11 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z wodoru, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 1-6 alkoksy, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu, cyjano i nitro; R 12 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego fenylu; i R 13 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, i ewentualnie podstawionego C 4-14 arylu; lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. [0008] Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne, zawierające: związek o wzorze I i dopuszczalną farmaceutycznie zaróbkę. [0009] Związki według wynalazku są inhibitorami mtor, są one użyteczne w leczeniu stanów związanych z mtor, w tym raka. Tak więc, wynalazek dotyczy sposobów leczenia stanów związanych z mtor, obejmujących: podawanie potrzebującemu tego pacjentowi skutecznej ilości związku o wzorze I. Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania związków o wzorze I, w tym do wytwarzania leku, w tym w szczególności do leczenia określonych stanów chorobowych związanych z mtor. [0010] Wynalazek dostarcza również wytworzony wyrób: zawierający co najmniej jeden związek o wzorze I i etykietę. Dostarczone są również zestawy zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku, etykietę, i urządzenie do podawania inhibitora.

5 - 4 - [0011] Wynalazek dostarcza również sposoby wytwarzania inhibitorów mtor i ich związków pośrednich. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0012] Termin "C 2-4 alkenyl" dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkenylowego mającego od dwóch do czterech atomów węgla i jedno lub więcej wiązań podwójnych węgiel-węgiel, i obejmuje etylen, propylen, izo-propylen, butylen, izo-butylen, sec-butylen, i podobne. [0013] Termin "ewentualnie podstawiony C 2-4 alkenyl" dotyczy C 2-4 alkenylu, ewentualnie mającego od 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, okso, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0014] Termin "C 1-4 alkil" dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od jednego do czterech atomów węgla. [0015] Termin "ewentualnie podstawiony C 1-4 alkil" dotyczy C 1-4 alkilu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 1-4 tioalkoksy, C 1-9 amidu, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, C 1-8 sulfonylu, cyjano, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, C 3-8 cykloalkoksy, halo, hydroksy, nitro, okso, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0016] Bardziej dokładnie "ewentualnie podstawiony C 1-4 alkil" dotyczy C 1-4 alkilu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego na dowolnym azocie pierścienia C 1-4 alkilem, C 1-10 heteroarylem i ewentualnie podstawionym fenylem. [0017] Termin "C 1-6 alkil" dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od jednego do sześciu atomów węgla. [0018] Termin "ewentualnie podstawiony C 1-6 alkil" dotyczy C 1-6 alkilu, ewentualnie mającego od 1 do 7 podstawników, niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 0-8 alkiloamino, C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 1-4 tioalkoksy, C 1-9 amidu, C 1-5 oksykarbonylu, C 1-8 sulfonylu, cyjano, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, okso, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0019] Bardziej dokładnie "ewentualnie podstawiony C 1-6 alkil" dotyczy C 1-6 alkilu, ewentualnie mającego od 1 do 7 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, C 3-8 cykloalkilu,

6 - 5 - halo, hydroksy, C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego na dowolnym azocie pierścienia C 1-4 alkilem, C 1-10 heteroarylem i ewentualnie podstawionym fenylem. [0020] Termin "C 1 -C 3 alkilenyl" dotyczy C 1 -C 3 alkilenu, mającego łącznik na każdym końcu, i składający się z -CH 2 -,-CH 2 -CH 2 -, i -CH 2 CH 2 CH 2 -. [0021] Termin "ewentualnie podstawiony C 1 -C 3 alkilenyl" dotyczy C 1 -C 3 alkilenu ewentualnie mającego od 1 do 2 grup C 1-6 alkilowych. [0022] Termin "C 1-8 sulfonyl" dotyczy sulfonylu połączonego z grupą C 1-6 alkilową, C 3-8 cykloalkilem, lub ewentualnie podstawionym fenylem. [0023] Termin "C 1-4 alkoksy" dotyczy C 1-4 alkilu przyłączonego przez atom tlenu. [0024] Termin "ewentualnie podstawiony C 1-4 alkoksy" dotyczy C 1-4 alkoksy ewentualnie mającego od 1 do 6 podstawników, niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 2-4 alkenylu, C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. Choć jest zrozumiałe, że jeśli ewentualnym podstawnikiem jest C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, lub hydroksy, wtedy podstawnik nie jest na ogół alfa do punktu przyłączenia alkoksy, termin "ewentualnie podstawiony C 1-4 alkoksy" obejmuje trwałe ugrupowania i obejmuje w szczególności trifluorometoksy, difluorometoksy i fluorometoksy. [0025] Bardziej dokładnie "ewentualnie podstawiony C 1-4 alkoksy" dotyczy C 1-4 alkoksy ewentualnie mającego od 1 do 6 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkoksy, cyjano, C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, i fenylu. [0026] Termin "C 2-4 alkinyl" dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkinylowego mającego od dwóch do sześciu atomów węgla i jedno lub więcej wiązań potrójnych węgielwęgiel. [0027] Termin "ewentualnie podstawiony C 2-4 alkinyl" dotyczy C 2-6 alkinylu, ewentualnie mającego od 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, C 3-8 cykloalkilu, halo, hydroksy, okso, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0028] Termin "C 1-9 amid" dotyczy amidu mającego dwie grupy niezależnie wybrane z grupy składającej się z wodoru, C 1-4 alkilu, i ewentualnie podstawionego fenylu, na przykład, -CONH 2, CONHCH- 3, i -CON(CH 3 ) 2. [0029] Termin "C 1-7 amid" dotyczy grupy -NHC(O)R, w której R jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, C 1-6 alkilu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0030] Termin "C 1-5 karbamoil" dotyczy O- lub N-związanego karbaminianu mającego terminalny C 1-4 alkil. [0031] Termin "C 1-5 ureido" dotyczy mocznika, mającego ewentualnie C 1-4 alkil. [0032] Termin "C 0-8 alkiloamino" dotyczy amino, ewentualnie mającego jeden lub dwa C 1-4 alkile.

7 - 6 - [0033] Termin "C 4-14 aryl" dotyczy monocyklicznego i policyklicznego nienasyconego, sprzężonego węglowodoru mającego charakter aromatyczny i ma cztery do czternastu atomów węgla i obejmuje fenyl, bifenyl, indenyl, cyklopentylodienyl, fluorenyl, i naftyl. [0034] Bardziej dokładnie "C 4-14 aryl" dotyczy fenylu. [0035] Termin "ewentualnie podstawiony C 4-14 aryl" dotyczy C 4-14 arylu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 0-8 alkiloamino, C 1-7 amido, C 1-9 amidu, C 1-5 karbamoilu, C 1-6 sulfonyloamido, C 0-6 sulfonylamino, C 1-5 ureido, C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksylu, C 1-5 oksykarbonylu, trifluorometylu, trifluorometoksylu, i C 1-8 sulfonylu. [0036] Bardziej dokładnie "ewentualnie podstawiony C 4-14 aryl" dotyczy C 4-14 arylu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, C 1-5 oksykarbonylu, trifluorometylu i trifluorometoksylu. [0037] Termin "C 4-14 aryloksy" dotyczy C 4-14 arylu, przyłączonego przez atom tlenu. [0038] Termin "ewentualnie podstawiony C 4-14 aryloksy" dotyczy C 4-14 aryloksy ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 0-8 alkiloamino, C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksylu, nitro, C 1-8 sulfonylu, i trifluorometylu. [0039] Termin "C 1-5 oksykarbonyl" dotyczy grupy oksykarbonylowej (-CO 2 H) i jej estru C 1-4 alkilowego. [0040] Termin "C 1-5 karbonyloksy" dotyczy grupy karbonyloksylowej (-O 2 CR), na przykład acetoksy. [0041] Termin "C 3-8 cykloalkil" dotyczy pierścienia alkilowego mającego od trzech do ośmiu atomów węgla i obejmującego cyklopropyl, 2-metylo cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i podobne. [0042] Termin "ewentualnie podstawiony C 3-8 cykloalkil" dotyczy C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie mającego od 1 do 6 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 1-7 amido, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, C 3-8 cykloalkilu, C 3-8 cykloalkoksy, halo, hydroksy, nitro, okso, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0043] Bardziej dokładnie, "ewentualnie podstawiony C 3-8 cykloalkil" dotyczy C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie mającego od 1 do 3 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, halo, i hydroksy. [0044] Termin "C 3-8 cykloalkiloc 1-4 alkil" dotyczy C 1-4 alkilu podstawionego C 3-8 cykloalkilem. Jest zrozumiałe, że C 3-8 cykloalkil może być dowolnie przyłączony, w tym wiszący, skondensowany lub spiro. [0045] Termin "C 3-8 cykloalkoksy" dotyczy C 3-8 cykloalkilu przyłączonego przez atom tlenu.

8 - 7 - [0046] Terminy "halogen" i "halo" dotyczą atomu chloru, fluoru, bromu lub jodu. [0047] Termin "C 3-6 heterocykloalkil" dotyczy 4 do 10-członowego nasyconego monocyklicznego lub częściowo (ale nie w pełni) nienasyconego pierścienia, zawierającego jeden do czterech heteroatomów wybranych z grupy składającej się z azotu, tlenu i siarki. Zrozumiałe jest, że jeśli atom siarki jest włączony, wtedy siarka może być albo-s-, -SO- i -SO 2 -. Na przykład, ale bez ograniczania, termin obejmuje azetydynę, pirolidynę, piperydynę, piperazynę, morfolinę, tiomorfolinę, oksetan, dioksolan, tetrahydropiran, tetrahydrotiopiran, dioksydotetrahydrotiopiran, tetrahydrofuran, heksahydropirymidynę, tetrahydropirymidynę, dihydroimidazol, i podobne. Jest zrozumiałe, że C 3-6 heterocykloalkil może być przyłączony jako podstawnik przez atom węgla z pierścienia lub atom azotu z pierścienia. [0048] Bardziej dokładnie, "C 3-6 heterocykloalkil" jest wybrany z grupy składającej się z pirolidyny, piperydyny, piperazyny, morfoliny, oksetanu, tetrahydropiranu, tetrahydrotiopiranu, dioksydotetrahydrotiopiranu i tetrahydrofuranu. [0049] Termin "ewentualnie podstawiony C 3-6 heterocykloalkil" dotyczy C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego na atomach węgla w pierścieniu z 1 do 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, C 2-4 alkenylu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 1-7 amido, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu, C 3-8 cykloalkoksy, halo, hydroksy, nitro, okso, i ewentualnie podstawionego fenylu; i ewentualnie podstawionego na dowolnym atomie azotu w pierścieniu podstawnikiem niezależnie wybranym z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, C 2-4 alkenylu, C 3-8 cykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 1-10 heteroarylu i ewentualnie podstawionego fenylu. [0050] Bardziej dokładnie, "ewentualnie podstawiony C 3-6 heterocykloalkil" dotyczy C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego atomami węgla w pierścieniu z 1 do 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, halo, i hydroksy i ewentualnie podstawionego na dowolnym atomie azotu C 1-4 alkilem. [0051] Termin "C 1-10 heteroaryl" dotyczy pięcio- do dwunasto-członowego monocyklicznego i policyklicznego nienasyconego, sprzężonego pierścienia (członowych monocyklicznych i policyklicznych nienasyconych, sprzężonych pierścieni) mających charakter aromatyczny i mające od jednego do dziesięciu atomów węgla i jeden lub większą liczbę, zazwyczaj od jednego do czterech heteroatomów, wybranych z grupy składającej się z azotu, tlenu i siarki. Na przykład, ale bez ograniczania, termin obejmuje azepinę, diazepinę, furan, tiofen, pirol, imidazol, izotiazol, izoksazol, oksadiazol, oksazol, pirazol, pirazynę, pirydazynę, pirydynę, pirymidynę, tiazol, triazol, tiadiazol, tetrazol, benzazepinę, benzodiazepinę, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, imidazopirydynę, pirazolopirydynę, pirolopirydynę, chinazolinę, tienopirydynę, indolizynę, imidazopirydynę, chinolinę, izochinolinę, indol, izoindol, benzoksazol, benzoksadiazol, benzopirazol, benzotiazol, i podobne. Jest zrozumiałe, że C 1-10 heteroaryl może być przyłączony jako podstawnik przez atom węgla z pierścienia lub atom

9 - 8 - azotu z pierścienia, jeśli taki sposób przyłączenia jest dostępny, na przykład w przypadku indolu, imidazolu, azepiny, triazolu, pirazyny, itp. [0052] Bardziej dokładnie "C 1-10 heteroaryl" jest wybrany z grupy składającej się z furanu, tiofenu, pirolu, imidazolu, izotiazolu, izoksazolu, oksadiazolu, oksazolu, pirazolu, pirazyny, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, tiazolu, tiadiazolu, i triazolu. [0053] Termin "ewentualnie podstawiony C 1-10 heteroaryl" dotyczy C 1-10 heteroarylu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników na atomie węgla, niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-7 amido, C 0-8 alkiloamino, C 1-9 amidu, C 1-5 karbamoilu, C 1-6 sulfonyloamido, C 0-6 sulfonyloamino, C 1-5 ureido, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, ewentualnie podstawionego C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksy, okso, nitro, C 1-5 oksykarbonylu, i C 1-8 sulfonylu i ewentualnie mający podstawnik na każdym azocie, niezależnie wybrany z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, C 1-8 sulfonylu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, i ewentualnie podstawionego fenylu. [0054] Bardziej dokładnie, "ewentualnie podstawiony C 1-10 heteroaryl" dotyczy C 1-10 heteroarylu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników na atomie węgla, niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-7 amido, C 0-8 alkiloamino, C 1-9 amidu, C 1-5 karbamoilu, C 1-6 sulfonyloamido, C 0-6 sulfonyloamino, C 1-5 ureido, C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksy, okso, C 1-5 oksykarbonylu, trifluorometylu, trifluorometoksylu, i C 1-8 sulfonylu i ewentualnie mający na każdym azocie podstawnik C 1-4 alkilowy. [0055] Jeszcze bardziej dokładnie "ewentualnie podstawiony C 1-10 heteroaryl" dotyczy C 1-10 heteroarylu, ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, C 1-5 oksykarbonylu, trifluorometylu i trifluorometoksylu. [0056] Termin "okso" dotyczy atomu tlenu mającego podwójne wiązanie z atomem węgla, do którego jest przyłączony tworząc grupę karbonylową ketonu lub aldehydu. Jest zrozumiałe, że stosowany tu termin okso dotyczy połączonego wiązaniem podwójnym tlenu połączonego z grupą, która ma podstawnik okso, w przeciwieństwie do grupy okso, jako zawieszonej w grupie formylowej. Na przykład, rodnik acetylowy jest rozważany jako okso podstawiona grupa alkilowa, a rodnik pirydonowy jest rozważany jako okso podstawiony C 1-10 heteroaryl. [0057] Termin "C 1-10 heteroaryloksy" dotyczy C 1-10 heteroarylu, przyłączonego przez atom tlenu. [0058] Termin "ewentualnie podstawiony C 1-10 heteroaryloksy" dotyczy C 1-10 heteroarylu ewentualnie mającego 1 do 5 podstawników na atomie węgla, niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, cyjano, halo, hydroksylu, nitro, okso, C 1-8 sulfonylu, i trifluorometylu, i ewentualnie mające podstawniki na każdym azocie, niezależnie wybranym z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-4 alkilu, C 1-8 sulfonylu, i ewentualnie podstawionego fenylu.

10 - 9 - [0059] Termin "ewentualnie podstawiony fenyl" dotyczy grupy fenylowej, ewentualnie mającej 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 2-4 alkenylu, C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, halo, hydroksylu, nitro, C 1-8 sulfonylu, i trifluorometylu. [0060] Bardziej dokładnie, "ewentualnie podstawiony fenyl" dotyczy grupy fenylowej ewentualnie mającej 1 do 5 podstawników niezależnie wybranych z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 1-4 alkoksy, C 1-9 amidu, C 0-8 alkiloamino, C 1-5 oksykarbonylu, cyjano, halo, hydroksylu, nitro i trifluorometylu. [0061] Termin "C 1-6 sulfonyloamido" dotyczy grupy -NHS(O) 2 -R, w której R oznacza C 1-6 alkil. [0062] Termin "C 0-6 sulfonyloamino" dotyczy grupy -S(O) 2 NH-R, w której R jest wybrany z grupy składającej się z wodoru i C 1-6 alkilu. [0063] Termin "C 1-4 tioalkoksy" dotyczy C 1-4 alkilu przyłączonego przez atom siarki. [0064] Termin "sól dopuszczalna farmaceutycznie" dotyczy soli dopuszczalnych farmaceutycznie organicznych kwasów i zasad, lub nieorganicznych kwasów i zasad. Takie sole są dobrze znane w dziedzinie i obejmują te opisane w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Przykładami są sole chlorowodorkowe i mesylanowe. [0065] Termin "podstawiony", w tym, jeśli stosowany w "ewentualnie podstawiony" dotyczy jednego lub więcej rodników wodoru grupy, które zastąpiono nie wodorowymi rodnikami (podstawnikiem (podstawnikami)). Jest zrozumiałe, że podstawniki mogą być albo takie same lub różne w każdej podstawionej pozycji i mogą obejmować tworzenie pierścieni. Kombinacje grup i podstawników przewidywanych w wynalazku stanowią te, które są trwałe lub chemicznie wykonalne. [0066] Termin "trwały" dotyczy związków, które nie są w znacznym stopniu zmienione, jeśli poddane są warunkom umożliwiającym ich wytwarzanie. W nieograniczającym przykładzie, trwały związek lub chemicznie wykonalny związek to taki, który nie jest zasadniczo zmieniony, jeśli jest przechowywany w temperaturze 40 C lub niższej, w nieobecności wilgoci lub innych chemicznie reaktywnych warunków, przez około tydzień. [0067] Jest zrozumiałe, że w przypadku jeśli warunki tu określone wspominają liczbę atomów węgla, ta wspomniana liczba dotyczy wspomnianej grupy, i nie zawiera żadnych atomów węgla, które mogą być obecne w każdym ewentualnym podstawniku (podstawnikach) na niej. [0068] Znawca w dziedzinie będzie wiedział, że pewne związki według wynalazku występują w postaci izomerów. Wszystkie mieszaniny stereoizomerów, w dowolnym stosunku, jak również poszczególne izomery geometryczne, enancjomery i diastereomery związków według wynalazku są rozważane jako objęte zakresem wynalazku. [0069] Znawca w dziedzinie będzie wiedział, że pewne związki według wynalazku występują w postaci tautomerów. Wszystkie postacie tautomeryczne związków według wynalazku są rozważane jako objęte zakresem wynalazku.

11 [0070] Termin "związki według wynalazku" obejmuje przykład wykonania o wzorze I i inne przykłady wykonania i przykłady tu opisane. [0071] (a) Jeden przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I, w którym R 4 oznacza metyl. [0072] (b) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I, w którym R 4 oznacza trifluorometyl. [0073] (c) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I, i przykładów wykonania (a) i (b), w których Ar oznacza C 4-14 aryl. [0074] (d) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I, i przykładów wykonania (a) i (b), w których Ar oznacza fenyl. [0075] (e) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a) i (b), w których Ar oznacza C 1-10 heteroaryl. [0076] (f) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a) i (b), w których Ar oznacza C 1-10 heteroaryl, wybrany z grupy składającej się z furanu, tiofenu, imidazolu, oksazolu, pirazyny, pirydazyny, pirydyny, pirymidyny, i tiazolu. [0077] (g) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e) i (f), w których G 1 oznacza N. [0078] (h) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e) i (f), w których G 1 oznacza CR 7. [0079] (i) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e) i (f), w których G 1 oznacza CR 7 i R 7 jest wybrany z grupy grupy składającej się z wodoru, halo, C 0-8 alkiloamino, C 1-7 amido, C 1-9 amidu, C 1-5 karbamoilu, C 1-5 ureido, cyjano, i hydroksylu. [0080] (j) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e) i (f), w których G 1 oznacza CR 7. i R 7. jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, halo, cyjano i hydroksylu. [0081] (k) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), i (j), w których G 2 oznacza C = O. [0082] (l) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), i (j), w których G 2 oznacza CH 2. [0083] (m) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (l), w których R 3 jest wybrany z grupy składającej się z ewentualnie podstawionego C 1-6 alkilu, ewentualnie podstawionego C 3-6 heterocykloalkilu, ewentualnie podstawionego C 3-8 cykloalkilu. [0084] (n) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (1), w których R 3 oznacza C 1-6 alkil, ewentualnie podstawiony 1 do 5 podstawnikami, wybranymi z grupy składającej się z halogenu,

12 hydroksylu, C 1-4 alkoksy, C 3-8 cykloalkilu, i C 3-6 heterocykloalkilu, wybranych z grupy składającej się z piperydyny, piperazyny, morfoliny, oksetanu, tetrahydrofuranu, tetrahydropiranu i ewentualnie podstawionych na dowolnym azocie pierścienia C 1-4 alkilem. [0085] (o) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (1), w których R 3 oznacza C 1-6 alkil. [0086] (p) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (1), w których R 3 oznacza C 3-6 heterocykloalkil wybrany z grupy składającej się z piperydyny, piperazyny, morfoliny, oksetanu, tetrahydropiranu, tetrahydrotiopiranu, dioksydotetrahydrotiopiranu i tetrahydrofuranu i ewentualnie podstawionego na dowolnym azocie pierścienia C 1-4 alkilem. [0087] (q) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (1), w których R 3 oznacza C 3-8 cykloalkil. [0088] (r) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), i (1), w których R 3 oznacza C 3-8 cykloalkiloc 1-4 alkil. [0089] (s) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q) i (r), w których R 2 oznacza wodór. [0090] (t) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 C 1-6 alkil, i R 6 oznacza wodór. [0091] (u) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 oznacza wodór, i R 6 oznacza C 1-6 alkil. [0092] (v) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 oznacza metyl i R 6 oznacza wodór. [0093] (w) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 oznacza wodór, i R 6 oznacza metyl. [0094] (x) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 oznacza wodór, i R 6 oznacza wodór. [0095] (y) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), i (s), w których R 5 i R 6 są połączone tworząc -CH 2 CH 2 -. [0096] (z) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w),

13 (x), i (y), w których R 1 jest, za każdym razem, niezależnie wybrany z grupy składającej się z halo, cyjano, C 1-6 alkilu, trifluorometylu, C 1-4 alkoksy, trifluorometoksy, nitro, -NHC(O)NR 8 R 9, -NHC(O)OR 10, i -NH(SO 2 )NHR 8. [0097] (aa) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z podstawników R 1 jest wybrany z grupy składającej się z -NHC(O)NR 8 R 9, -NHC(O)OR 10, i -NH(SO 2 )NHR 8. [0098] (bb) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z R 1 oznacza -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór, i R 9 jest wybrany z grupy składającej się z C 1-4 alkilu, C 3-8 cykloalkiloc 1-4 alkilu, i C 3-8 cykloalkilu. [0099] (cc) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w) i (x), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z R 1 oznacza -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór, i R 9 oznacza C 1-4 alkil. [0100] (dd) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z R 1 dotyczy -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór, i R 9 oznacza C 3-8 cykloalkiloc 1-4 alkil. [0101] (ee) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z) w których m dotyczy co najmniej 1, i co najmniej jeden z R 1 oznacza -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór, i R 9 oznacza C 3-8 cykloalkil. [0102] (ff) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z podstawników R 1 jest wybrany z grupy składającej się z -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór, i R 9 jest wybrany z grupy składającej się z metylu i etylu. [0103] (gg) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z R 1 jest wybrany z grupy składającej się z -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór i R 9 oznacza C 3-8 cykloalkiloc 1-4 alkil wybrany z grupy składającej się z metylocyklopropylu, metylocyklobutylu i metylocyklopentylu. [0104] (hh) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w),

14 (x), (y) i (z), w których m wynosi co najmniej 1, i co najmniej jeden z podstawników R 1 jest wybrany z grupy składającej się z -NHC(O)NR 8 R 9 i R 8 oznacza wodór i R 9 oznacza C 3-8 cykloalkil wybrany z grupy składającej się z cyklopropylu, cyklobutylu i cyklopentylu. [0105] (ii) Inny przykład wykonania dotyczy związków o wzorze I i przykładów wykonania (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (w), (x), (y), (z), (aa), (bb), (cc), (dd), (ee), (ff), (gg) lub (hh) w których m wynosi 1. [0106] Związki według wynalazku można wytwarzać według różnych procedur, z których niektóre opisano poniżej. Wszystkie podstawniki, o ile nie wskazano inaczej, są takimi, jak określono poprzednio. Produkty z każdego etapu można odzyskać znanymi sposobami, obejmującymi ekstrakcję, odparowanie, wytrącanie, chromatografia, filtracja, rozcieranie, krystalizacja i podobne. Procedury mogą wymagać zabezpieczenia niektórych grup, na przykład grup hydroksylowych, aminowych lub grup karboksylowych, aby zminimalizować niepożądane reakcje. Dobór, wykorzystanie i usuwanie grup zabezpieczających są dobrze znane i doceniane w standardowej praktyce, na przykład, T.W. Greene i P.G.M. Wuts w Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991).

15 [0107] Schemat A, etap 1a, przedstawia reakcję odpowiedniego związku o wzorze (a) z odpowiednim związkiem o wzorze (b), z wytworzeniem związku o wzorze (c). Odpowiedni związek o wzorze (a) jest takim, w którym G 1 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I, R 2 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I, R 3' oznacza grupę zabezpieczającą lub R 3 jak żądane w końcowym związku o wzorze I lub prowadzi do R 3 jak żądane w końcowym związku o wzorze I, i X i X 1 oznaczają grupy opuszczające, w tym halogeny, szczególnie chlor i brom. Odpowiedni związek o wzorze (b) to taki, w którym R oznacza wodór lub tworzy ester, taki jak C 1-4 alkil, R 5 i R 6 są takie, jak żądane w końcowym związku o wzorze I, i R 4' oznacza wodór lub R 4, jak żądane w końcowym związku o wzorze I.

16 [0108] Takie reakcje są dobrze znane i doceniane. Na przykład, takie reakcje na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak DMSO, THF, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i podobne. Reakcję prowadzi się z zastosowaniem odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, i alkoholany metali alkalicznych, takie jak alkoholany sodu i alkoholany potasu, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu i zasady aminowe, takie diizopropyloetyloamina (DIPEA), trietyloamina, pirydyna, i podobne. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0 C do 100 C. Reakcja typowo wymaga 1 do 72 godzin. [0109] Schemat A, etap 1b, przedstawia reakcję odpowiedniego związku o wzorze (g) z odpowiednim związkiem o wzorze (b), z wytworzeniem związku o wzorze (I). Odpowiedni związek o wzorze (g) jest takim, w którym G 1 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I, i X i X 1 oznaczają grupy opuszczające, w tym halogeny, szczególnie chlor i brom. Odpowiedni związek o wzorze (b) jest jak opisano na schemacie A, etap 1a. Takie reakcje są dobrze znane i docenione i są wykonywane, na przykład, jak opisano powyżej na schemacie A, etap la. [0110] Schemat A, etap 2b, przedstawia redukcję nitro związku o wzorze (i) i cyklizację, z wytworzeniem związku o wzorze (c), w którym R 3' oznacza wodór. Takie reakcje redukcji są dobrze znane w tej dziedzinie. Takie reakcje cyklizacji są również dobrze znane w tej dziedzinie. [0111] Schemat A, etap 1c, przedstawia reakcję odpowiedniego związku o wzorze (m) z odpowiednim związkiem o wzorze (a), z wytworzeniem związku o wzorze (n). Odpowiedni związek o wzorze (m) jest takim, w którym Pg 1 jest grupą zabezpieczającą, R 5 i R 6 są jak żądane w końcowym związku o wzorze I, i R 4' oznacza wodór lub R 4, jak żądane w końcowym związku o wzorze I. Odpowiedni związek o wzorze (a) jest takim, jak opisano na schemacie A, etap 1a. Takie reakcje tworzące amidy są dobrze rozumiane i doceniane. [0112] Schemat a, etap 2c, przedstawia usuwanie grup zabezpieczających i cyklizację związku o wzorze (n), z wytworzeniem związku o wzorze (c). Zastosowanie i usuwanie odpowiednich grup zabezpieczających jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Reakcje cyklizacji są również dobrze znane i również opisane w schemacie A, etap 1a. Jeśli otrzymano związek o wzorze (c) może być on przetwarzany jak dalej opisano na schemacie A. [0113] Schemat A, etap 3, przedstawia reakcję związku o wzorze (c), w którym R 3' oznacza wodór z odpowiednim odczynnikiem alkilującym z wytworzeniem związku o wzorze (d). Odpowiednim odczynnikiem alkilującym jest ten o wzorze R 3 -X 3, w którym R 3 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I i X 3 jest odpowiednią grupą opuszczającą, na przykład halogenem, w szczególności atomem chloru, bromu lub jodu, lub sulfonianem, na przykład, trifluorometanosulfonianem, toslylanem lub nosylanem. [0114] Na przykład, taką reakcję na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak DMSO, THF, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, pirydyna, i podobne. Reakcję prowadzi się z użyciem odpowiedniej zasady, takiej jak alkoholany metali alkalicznych, takie jak alkoholany

17 sodu, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu, i silniejsze zasady, takie jak diizopropyloamidek litu i heksametylodisilazydek litu, i podobne. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 0 C do 100 C. Reakcja typowo wymaga 1 do 72 godzin. [0115] Schemat A, etapy 4, przedstawia reakcję związku o wzorze (c), w którym R 3' oznacza grupę zabezpieczającą, i R 4' oznacza wodór lub związek o wzorze (d), w którym R 4' oznacza wodór, i R 3 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I, aby wytworzyć związek o wzorze (e). Odpowiednimi odczynnikami są halogenki metylu, takie jak jodek metylu, siarczan dimetylu, sulfoniany metylu i odczynniki przeniesienia trifluorometylu. Jest zrozumiałe, że związki o wzorze (e), w którym R 3 oznacza wodór, można łatwo otrzymać sposobem opisanym w etapie 3 przez zastosowanie grup zabezpieczających, które mogą być usunięte po etapie 4, 5 lub 6. [0116] Na przykład, takie reakcje są zwykle prowadzone w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMSO, DMF, THF i podobne i mogą być przeprowadzone przy użyciu odpowiedniej zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i alkoholany metali alkalicznych, takie jak alkoholany sodu i podobne. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -20 C do 20 C i wymaga ona około 1 godziny do 3 dni. [0117] Schemat A, etapy 5, przedstawia redukcję amidów (c), w którym R 3 oznacza wodór lub amidów (e), aby otrzymać aminę o wzorze (f). Takie reakcje są dobrze znane i mogą być wykonywane za pomocą wodorku litowo-glinowego, katalitycznego uwodornienia i odczynników boranowych, co jest dobrze znane w tej dziedzinie. Odpowiednimi związkami o wzorze (c) lub (e) są te, w których R 4' oznacza R 4, jak to żądane w końcowym związku o wzorze I. [0118] Jest zrozumiałe, że związek o wzorze (f), w którym R 3 oznacza wodór, w etapie nie pokazanym, można alkilować z wytworzeniem związku o wzorze (f), w którym R 3 nie jest wodorem. Tego rodzaju reakcje alkilowania można przeprowadzić przez zastosowanie środków alkilujących lub redukcyjnego aminowania. [0119] Na przykład, alkilowania takiej aminy przeprowadza się z odpowiednim odczynnikiem alkilującym. Odpowiednim odczynnikiem alkilującym jest taki o wzorze R 3 -X 2, w którym R 3 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I, i X 2 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak halogen, zwłaszcza chlor, brom lub jod, lub sulfonian, taki jak metanosulfonian lub p-toluenosulfonian. Reakcje te zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak EtOAc, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, DMSO lub acetonitryl z zasadą, taką jak węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, trietyloamina lub diizopropyloetyloamina. Takie reakcje na ogół prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika, i zwykle wymaga to 1 godziny do 2 dni. [0120] Redukcyjne alkilowania prowadzi się przy użyciu ketonu lub aldehydu, który prowadzi do otrzymania R 3 jak żądane w końcowym związku o wzorze I. Na przykład, aminowania redukcyjne prowadzi się w różnych warunkach za pomocą środków redukujących, takich jak borowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, cynk / kwas

18 solny, borowodorek cynku, i podobne. Przy użyciu cyjanoborowodorku sodu, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, i woda lub ich mieszaniny. Jak dobrze wiadomo w tej dziedzinie techniki, może być korzystne, aby monitorować i regulować ph takich reakcji. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0 C do około 60 C i typowo wymaga to od około 1 do około 24 godzin. [0121] Alternatywnie, takie redukcyjne aminowanie można prowadzić przez uwodornienie w obecności katalizatora. Różnorodne katalizatory są odpowiednie do tego celu, w tym katalizatory palladu, platyny i niklu. Takie uwodornienia prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOAc, etanol, metanol, izopropanol, i podobne, i prowadzi się je pod ciśnieniem w zakresie od atmosferycznego do około 300 psi (2068 kpascali) i w temperaturze od temperatury pokojowej do około 100 C. [0122] Schemat A etapy 6, przedstawia reakcję związku o wzorze (e) lub (f), z odpowiednim Ar-(R1)m odczynnikiem przeniesienia, z wytworzeniem związku o wzorze I. Odpowiednim -Ar(R 1 ) m odczynnikiem przeniesienia jest taki, w którym Ar, R 1 i m są takie, jak żądane we wzorze I lub R 1 prowadzi do grupy, jak żądane w końcowym związku o wzorze I. Takie reakcje są dobrze znane i obejmują katalizowane metalem reakcje tworzenia wiązania węgielwęgiel takie jak sprzęganie Suzuki. Na przykład, związek o wzorze (e) lub (f) poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem boranowym, takim jak (HO) 2 BAr-(R 1 ) m, z wytworzeniem związku o wzorze I. [0123] Jest uznane przez znawców w tej dziedzinie, że etapy na schemacie A można zmieniać, aby otrzymać związki o wzorze I. W szczególności, kolejność etapów wymaganych do wytworzenia związków o wzorze I zależy od konkretnego związku, który jest syntetyzowany, od związku wyjściowego i od względnej labilności podstawionych ugrupowań. Na przykład, związek o wzorze (a) może podlegać etapowi 6 w celu otrzymania związku o wzorze (a), w którym X oznacza Ar-(R 1 ) m, który jest dalej przetwarzany w celu otrzymania związku o wzorze I lub związek o wzorze (n) jest zredukowany, a następnie cyklizowany w celu otrzymania związku o wzorze (f) bezpośrednio. [0124] Zrozumiałe jest również, że pewne związki o wzorze I można przekształcić w inne związki o wzorze I, w dodatkowych etapach nie pokazanych. Na przykład, związek o wzorze I, w którym R 1 lub R 2 oznacza halogen, na ogół atom bromu, można podlegać różnorodnym reakcjom, z wytworzeniem związku, w którym R 1 i R 2 jest inny niż halogen. Związki o wzorze I mogą być przetwarzane na różnych innych drogach. Takie reakcje obejmują hydrolizę, utlenianie, redukcję, alkilowanie, amidowania, sulfonowania, alkinowania, alkilenowania i podobne. Ponadto, w ewentualnym etapie, nie pokazanym, związki o wzorze I mogą być przekształcone w dopuszczalne farmaceutycznie sole za pomocą metod dobrze znanych i docenianych w dziedzinie.

19 [0125] Schemat B, etap 1, przedstawia zabezpieczenie odpowiedniego związku o wzorze (o) z wytworzeniem związku o wzorze (p). Odpowiedni związek o wzorze (o) jest takim, w którym R 4 jest jak żądane w końcowym związku o wzorze I. W związku o wzorze (p), Pg 1 jest odpowiednią grupą zabezpieczającą, na ogół grupą zabezpieczającą amidową lub karbaminianową, obejmującą benzaminę, acetamid, t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl i podobne. Stosowanie grup zabezpieczających jest dobrze znane i doceniane. [0126] Schemat B, etap 2, przedstawia reakcję związku o wzorze (p) z odpowiednim odczynnikiem cyklizującym, z wytworzeniem związku o wzorze (q). Przykłady odpowiedniego odczynnika cyklizującego obejmują chlorek chloroacetylu. Takie reakcje cyklizacji można stosować w celu otrzymania związku o wzorze (r) bezpośrednio za pomocą odczynników cyklizacji, takich jak dibromoetan, z wytworzeniem związku o wzorze (r) bezpośrednio. [0127] Reakcje cyklizacji, jak to przedstawiono na schemacie B, etap 2, mogą być przeprowadzane w różnych warunkach typowo stosowanych do tworzenia amidu. [0128] Schemat B, etap 3, przedstawia redukcję amidu, związku o wzorze (q), z wytworzeniem związku o wzorze (r). Redukcja amidów prowadząca do amin jest dobrze znana w tej dziedzinie. Takie reakcje są dobrze znane i mogą być wykonywane za pomocą wodorku litowo-glinowego, katalitycznego uwodornienia i odczynników boranowych, co jest dobrze znane w tej dziedzinie. [0129] Schemat B, etapy 4, przedstawia utlenianie alkoholu o wzorze (r), z wytworzeniem kwasu o wzorze (m), w którym R 5 i R 6 oznaczają wodór. Takie utleniania są dobrze znane. [0130] Przykład: 1 1-(4-(5-(cyklopropylometylo)-6a-metylo-6-okso-5,6,6a,7,9,10-heksahydro-[1,4]oksazyno[3,4-h]pterydyn-2-ylo)fenylo)-3-metylomocznik.

20 W okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 2,4- dichloropirymidyno-5-aminę (1,89 g, 11,52 mmol), DIPEA (8,05 ml, 46,1 mmol), kwas morfolino-3-karboksylowy (1,66 g, 12,68 mmol) i DMSO (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 100 C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano 3 razy z EtOAc. Ph warstwy wodnej uregulowano (około 5) z 10% kwasem cytrynowym i ponownie ekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono MgSO 4, przesączono, i zatężono pod próżnią, otrzymując beżowe ciało stałe. Ciało stałe roztarto w eterze dietylowym, zawierającym niewielką ilość EtOH, odsączono i wysuszono, otrzymując 2-chloro-6a,7,9,10-tetrahydro-[1,4]oksazyno[3,4-h]-pterydyn-6 (5H)-on: 1,95 g (70,3%). MS [M + H] znaleziono 241. [0131] W okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 2- chloro-6a,7,9,10-tetrahydro-[1,4]oksazyno[3,4-h] pterydyn-6 (5H)-on (800 mg, 3,32 mmol), DMSO (5 ml), 2-metylopropan-2-olan sodu (351 mg, 3,66 mmol). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0 C i dodano (bromometylo)cyklopropan (0,372 ml, 3,66 mmol) w DMSO (1 ml). Mieszaninę reakcyjną usunięto z łaźni z lodem i mieszano w temperaturze 20 C przez 16 godzin. Niejednorodną zawiesinę dodano do wody (10 ml), otrzymując osad, który odsączono, przemyto kolejno wodą, niewielką ilością etanolu i eteru dietylowego. Zebrane ciało stałe wysuszono pod próżnią otrzymując 2-chloro-5-(cyklopropylometylo)-6a,7,9,10- tetrahydro-[1,4]oksazyno [3,4-h] pterydyn-6 (5H)-on (746 mg, 2,53 mmol, 76% wydajności) w postaci białawego ciała stałego. MS [M + H] znaleziono 295. [0132] W okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 2- chloro-5-(cyklopropylometylo)-6a,7,9,10-tetrahydro-[1,4]oksazyno[3,4-h]-pterydyn-6(5h)-on (745 mg, 2,53 mmol), DMSO (10 ml), jodometan (0,189 ml, 3,03 mmol). Zawiesinę schłodzono do 0 C i dodano 2-metylopropan-2-olan sodu (292 mg, 3,03 mmol). Mieszaninę reakcyjną usunięto z łaźni z lodem i mieszano w temperaturze 20 C przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny wlano do wody, ekstrahowano 3 razy octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną zebrano, wysuszono Na 2 SO 4, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią, otrzymując jasnobrązowe ciało stałe. Osad przemyto niewielką ilością etanolu, a następnie eteru etylowego, otrzymując 2-chloro-5- (cyklopropylometylo)-6a-metylo-6a,7,9,10-tetrahydro-[1,4]oksazyno[3,4-h]pterydyn-6(5h)- on (641 mg, 2,228 mmol, 82% wydajności) w postaci białego ciała stałego. MS [M + H] znaleziono 309.