, PCT/IB00/000366

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/IB00/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO00/66522 (13) B1 (51) Int.Cl. C07C 35/42 ( ) C07D 213/40 ( ) Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy (54) Związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny (30) Pierwszeństwo: , US, 60/132,130 (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 23/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/11 (73) Uprawniony z patentu: PFIZER PRODUCTS INC., Groton, US (72) Twórca(y) wynalazku: ROBERT LEE DOW, Waterford, US KEVIN KUN-CHIN LIU, East Lyme, US BRADLEY PAUL MORGAN, Lyme, US ANDREW GORDON SWICK, East Lyme, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Agnieszka Marszałek

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są związki modulujące receptory glukokortykoidowe, ich zastosowanie do wytwarzania leku i środek farmaceutyczny. Dokładniej, wynalazek dotyczy związków niesteroidowych będących selektywnymi modulatorami (to jest agonistami i antagonistami) receptorów steroidów, zwłaszcza receptorów glukokortykoidowych. Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających te związki i sposobów stosowania tych związków do leczenia istot żywych potrzebujących takiej terapii z użyciem agonisty i/lub antagonisty receptorów glukokortykoidowych. Modulatory receptorów glukokortykoidowych są użyteczne w leczeniu chorób, takich jak otyłość, cukrzyca, zapalenie i inne opisane poniżej choroby. Receptory jądrowe stanowią rodzinę czynników transkrypcji zależnych od ligandów, które są uaktywniane w odpowiedzi na wiązanie ligandu (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Do przedstawicieli tej rodziny należą następujące receptory: glukokortykoidu, mineralokortykoidu, androgenu, progesteronu i estrogenu. Naturalnie występujące ligandy tych receptorów stanowią cząsteczki o małej masie cząsteczkowej, które odgrywają istotną rolę w stanie zdrowia i w wielu chorobach. Nadmiar lub niedobór tych ligandów może mieć znaczne konsekwencje fizjologiczne. Przykładowo nadmiar glukokortykoidu przyczynia się do zespołu Cushinga, podczas gdy jego niedomiar do choroby Addisona. Receptor glukokortykoidu (GR) jest obecny w komórkach dających odpowiedź na glukokortykoid, gdzie pozostaje w cytosolu w stanie nieaktywnym, aż do momentu gdy zostanie pobudzony przez agonistę. W wyniku pobudzenia receptor glukokortykoidu przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie specyficznie oddziaływuje z DNA i/lub proteiną(-ami) i reguluje transkrypcję w odpowiedzi na glukokortykoid. Dwoma przykładowymi proteinami oddziaływującymi z receptorem glukokortykoidu są czynniki transkrypcji, API i NF -B. Wynikiem takich oddziaływań jest hamowanie transkrypcji pośredniczonej przez API i NF -B i sądzi się, że są one odpowiedzialne za niektóre działania przeciwzapalne endogennie podawanych glukokortykoidowych. Ponadto glukokortykoidy mogą także wywierać wpływ na fizjologiczne zjawiska niezależnie od transkrypcji jądra. Do biologicznie odpowiednich agonistów receptorów glukokortykoidowych należą kortyzol i kortykosteron. Istnieje wiele syntetycznych antagonistów receptorów glukokortykoidowych, w tym deksametazon, prednizon i prednizilon. Z definicji antagoniści receptorów glukokortykoidowych wiążą się z receptorem i uniemożliwiają wiązanie się agonistów receptorów glukokortykoidowych i powodowanie zdarzeń pośredniczonych przez GR, w tym transkrypcji. RU486 jest przykładowym nieselektywnym anatgonistą receptorów glukokortykoidowych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr ujawniono związki fenantrenowe, a zwłaszcza pewne di-7-hydroksy- lub metylo-2,3,4,4a,9,10-heksahydrofenantren-2-ony i pochodne 4a-alkilowe, ich uwodornione pochodne, pochodne funkcyjne i optycznie czynne izomery użyteczne jako specyficzne środki przeciw trądzikowi. W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr , z 20 maja 1970 r., ujawniono wytwarzanie 1,2,3,4,9,10,11,12-oktahydro-7-metoksy-12 -butylofenantren-2 -olu i pewnych jego pochodnych użytecznych jako leki antyandrogeniczne i antyanaboliczne. W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr , z 20 września 1994 r., ujawniono pewne pochodne fenantrenu, które są inhibitorami interleukiny 1 (IL-1). Ujawniono również ich wytwarzanie i pewne związki pośrednie użyteczne w tym sposobie. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 95/10266, z 20 kwietnia 1995 r., ujawniono wytwarzanie i formułowanie pewnych pochodnych fenantrenu jako inhibitorów syntezy tlenku azotu. W publikacji japońskiego zgłoszenia patentowego nr , z 20 listopada 1970 r., ujawniono sposób wytwarzania pewnych optycznie czynnych pochodnych fenantrenu użytecznych jako środki antyandrogeniczne. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr , z 23 lipca 1986 r., ujawniono pewne podstawione związki steroidowe, pewne sposoby i związki pośrednie użyteczne w tym wytwarzaniu, ich zastosowanie i środki farmaceutyczne zawierające te związki. Ujawnione tam związki wykazują działanie antyglukokortykoidów, a niektóre z nich wykazują działanie glukokortykoidów. C. F. Bigge i inni w J. Med. Chem. 1993, 36, , ujawnili syntezę i ocenę farmakologiczną szeregu oktahydrofenantrenoamin i pewnych ich analogów heterocyklicznych jako silnych niekonkurencyjnych antagonistów kompleksu receptora N-metylo-D-asparaginianu. P. R. Kanjilal i inni w J. Org. Chem. 1985, 50, , opisali prace nad syntezą prowadzącą do wytworzenia pewnych złożonych diterpenoidów.

3 PL B1 3 G. Sinha i inni w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), , ujawnili syntezę izomerycznych diketonów mostkowych, cis-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-1,4a-etanofenantreno-2(1h),12- -dionu i trans-3,4,4a,9,10,10a-heksahydro-3,4a-etanofenantreno-2(1h),12-dionu drogą wysoce regioselektywnych reakcji międzycząsteczkowej kondensacji aldolowej poprzez stereochemicznie zdefiniowane aldehydy cis- i trans-2,2-etylenodioksy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren-4a-ylooctowe. U. R. Ghatak, M. Sarkar i S. K. Patra w Tetrahedron Letters No. 32, str , 1978, ujawnili prosty stereospecyficzny sposób wytwarzania pewnych policyklicznych pierścieniowych związków pośrednich z mostkiem, użytecznych do wytwarzania pewnych złożonych diterpenoidów. P. N. Chakrabortty i inni w Indian J. Chem. (1974), 12(9), , ujawnili syntezę 1 -metylo- -1,4a -dikarboksy-1,2,3,4,4a,9,10,10a -oktahydrofenantrenu, związku pośredniego w syntezie pewnych diterpenoidów i alkaloidów diterpenowych, oraz 1,4a -dikarboksy-1,2,3,4,4a,9,10,10a -oktahydrofenantrenu. E. Fujita i inni w J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1974), (1), , ujawnili wytwarzanie enmeiny z 5-metoksy-2-tetralonu poprzez ent-3-,2-epoksy-3-metoksy-17-norkaurano-6,16 -diol. H. Sdassi i inni w Synthetic Communications, 25(17), (1995), ujawnili enancjoselektywną syntezę (R)-(+)-4a-cyjanometylo-6-metoksy-3,4,9,10-tetrahydrofenantren-2-onu, który jest kluczowym związkiem pośrednim w syntezie morfinanu. T. Ibuka i inni w Yakugaku Zasshi (1967), 87(8), , ujawnili pewne alkaloidy roślin z rodzaju Menispermaceae. W japońskim opisie patentowym nr z 25 lutego 1997 r. ujawniono pewne pochodne diterpenowe lub triterpenowe będące antagonistami leukotrienów, otrzymane w wyniku ekstrakcji z Tripterygium wilfordii, użyteczne w leczeniu. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr ujawniono pewne niesteroidowe związki, takie jak 5H-chromeno[3,4-f]chinoliny, będące selektywnymi modulatorami receptorów steroidowych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr ujawniono pewne syntetyczne związki steroidowe użyteczne w jednoczesnym aktywowaniu odpowiedzi wywoływanej glukokortykoidem i zmniejszaniu oporności wielolekowej. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr , z 11 listopada 1995 r., ujawniono pewne pochodne 11,21-bisfenylo-19-norpregnanu wykazujące działanie antyglukokortykoidów, które można stosować w leczeniu lub profilaktyce chorób zależnych od glukokortykoidów. D. Bonnet-Delpon i inni w Tetrahedron (1996), 52(1), ujawnili, pewne alkeny podstawione CF 3 jako odpowiednie związki w reakcjach Dielsa-Aldera z dienem Danishefsky'ego i w reakcjach cykloaddycji 1,3-dipolarnej z pewnymi nitronami i niestabilizowanymi ylidami azometynowymi. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/26783, z 25 czerwca 1998 r., ujawniono zastosowanie pewnych związków steroidowych wykazujących działanie antyglukokortykoidów, z wyjątkiem mifeprystonu, do wytwarzania leków do profilaktyki lub leczenia psychoz lub uzależnień. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/27986, z 2 lipca 1998 r., ujawniono sposoby leczenia cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) lub cukrzycy typu II, polegające na podawaniu połączenia środków leczniczych o działaniu agonisty receptora glukokortykoidu typu I i działaniu antagonisty receptorów glukokortykoidowych typu II. Ujawniono tam również środki, takie jak pewne związki steroidowe wykazujące aktywność zarówno agonisty receptorów glukokortykoidowych typu I, jak i antagonisty receptorów glukokortykoidowych typu II. W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 98/31702, z 23 lipca 1998 r., ujawniono pewne pochodne 16-hydroksy-11-(podstawionego fenylo)-estra-4,9-dienu użyteczne w leczeniu lub profilaktyce chorób lub objawów zależnych od glukokortykoidów. W publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr , z 24 marca 1999 r., stwierdzono, że steroid 21-hydroksy-6,19-oksydoprogesteron (21OH-6OP) jest selektywnym antyglukokortykoidem i jest użyteczny w leczeniu chorób związanych z nadmiarem glukokortykoidów w organizmie, takich jak zespół Cushinga lub depresja. Wszystkie z wyżej przytoczonych opisów patentowych i publikacji zgłoszeń patentowych wprowadzono w całości do zgłoszenia jako źródła literaturowe. J. A. Findlay i inni w Tetrahedron Letters No. 19, str , 1962, ujawnili pewne związki pośrednie w syntezie alkaloidów diterpenowych.

4 4 PL B1 Jakkolwiek istnieje wiele terapii z udziałem receptorów glukokortykoidowych, jednak nadal istnieje potrzeba kontynuowania badań w tej dziedzinie nad selektywnymi terapiami z udziałem receptorów glukokortykoidowych. Zatem istotna jest identyfikacja niesteroidowych związków specyficznych względem jednego lub większej liczby receptorów steroidowych, lecz odznaczających się zmniejszoną reaktywnością krzyżową z innymi receptorami steroidowymi lub receptorami wewnątrzkomórkowymi, względnie brakiem takiej reaktywności. Zatem, wynalazek dotyczy związków modulujących receptory glukokortykoidowe o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; gdzie m oznacza 2; oznacza ewentualnie występujące wiązanie; A oznacza grupę D oznacza CR 7 lub CR 7 R 16 ; E oznacza C lub CR 6 ; F oznacza CR 4, CR 4 R 5 lub O; X oznacza -CH 2 -; R 1 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil, b) -(C 2 -C 6 )alkenyl, c) -Z-het, d) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -OH, -NR 12 R 13, -NR 12 (O)-(C 1 -C 4 )alkil, -CN, -Z-het, -O- -(C 1 -C 3 )alkilo-c(o)-nr 12 R 13, -NR 12 -Z-C(O)-NR 12 R 13, -Z-NR 12 -SO 2 -R 13, -NR 12 -SO 2 -het, -O-C(O)-(C 1 -C 4 )alkil i -O-SO 2 -(C 1 -C 4 )alkil; e) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR 12 R 13 lub -C(O)NR 12 R 13 ; lub f) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR 12 R 13 lub -C(O)NR 12 R 13 ; Z oznacza -(C 0 -C 6 )alkil; R 2 oznacza a) -OH lub b) -O-Z-het; R 3 oznacza a) -H, b) - (C 1 -C 10 )aikil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 R y, c) - (C 2 -C 10 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 R y, d) - (C 2 -C 10 )alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 R y, e) -CH=C=CH 2, f) -CN, g) - (C 3 -C 6 )cykloalkil, h) -Z-aryl, i) -Z-het, j) -C(O)O(C 1 -C 6 )alkil, k) -O(C 1 -C 6 )alkil, l) -Z-S-R 12, m) -Z-S(O)-R 12, n) -Z-S(O) 2 -R 12, o) -CF 3, p) -NR 12 O-(C 1 -C 6 )alkil lub q) -CH 2 OR y ; z tym, że jeden z podstawników R 2 i R 3 jest nieobecny gdy pomiędzy grupą CR 2 R 3 (w pozycji 7) i grupą F (w pozycji 8) pierścienia C znajduje się wiązanie podwójne; R y w każdym przypadku niezależnie oznacza a) -OH, b) atom chlorowca, c) -Z-CF 3, d) -Z-CF- (C 1 -C 3 alkil) 2, e) -CN, f) -NR 12 R 13, g) -(C 3 -C 6 )cykloalkil, h) -(C 3 -C 6 )cykloalkenyl, i) -(C 0 -C 3 )alkiloaryl, j) -het lub k) -N 3 ; albo R 2 i R 3 razem wzięte tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR 11 ;

5 PL B1 5 R 4 i R 5 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) -CN, c) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C 2 -C 6 )alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -O-(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, g) -O-(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, h) -O-(C 2 -C 6 )alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, i) atom chlorowca, j) -OH, k) (C 3 -C 6 )cykloalkil lub l) (C 3 -C 6 )cykloalkenyl; albo R 4 i R 5 razem tworzą =O; R 6 oznacza a) -H, b) -CN, c) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C 2 -C 6 )alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -OH; R 7 i R 16 w każdym przypadku oznaczają niezależnie a) -H, b) atom chlorowca, c) -CN, d) -(C 1 -C 6 )- alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca lub f) -(C 2 -C 6 )alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca; z tym, że R 7 ma znaczenie inne niż -CN lub atom chlorowca gdy D oznacza NR 7 ; albo R 7 i R 16 razem wzięte tworzą =O; R 8, R 9, R 14 i R 15 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) atom chlorowca, c) (C 1 -C 6 )- alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, d) -(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, e) -(C 2 -C 6 )alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami chlorowca, f) -CN, g) -(C 3 -C 6 )cykloalkil, h) -(C 3 -C 6 )cykloalkenyl, i) -OH, j) -O-(C 1 -C 6 )alkil, k) -O-(C 1 -C 6 )alkenyl, l) -O-(C 1 -C 6 )- alkinyl, m) -NR 12 R 13, n) -C(O)OR 12 lub o) -C(O)NR 12 R 13 ; albo R 8 i R 9 razem wzięte przy pierścieniu C tworzą =O; z tym, że tylko w jednym przypadku R 8 i R 9 razem tworzą =O; albo R 14 i R 15 razem tworzą =O; z tym, że gdy R 14 i R 15 razem wzięte tworzą =O, to wówczas D ma znaczenie inne niż CR 7, a E ma inne znaczenie niż C; R 10 oznacza a) - (C 1 -C 10 )alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N 3, b) -(C 2 -C 10 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N 3, c) -(C 2 -C 10 )- alkinyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, -OH i -N 3, d) atom chlorowca, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR 12 R 13, i) -Z-C(O)-het, j) -Z-C(O)-(C 1 -C 6 )alkil, k) -Z-C(O)-NR 12 R 13, l) -Z-C(O)-NR 12 -Z-CN, m) -Z-C(O)-NR 12 -Z-het, n) -Z-C(O)- -NR 12 -Z-aryl, o) -Z-C(O)-NR 12 -Z-NR 12 R 13, p) -Z-C(O)-NR 12 -Z-O(C 1 -C 6 )alkil, q) -(C 0 -C 6 )alkilo-c(o)oh, r) -Z-C(O)O(C 1 -C 6 )alkil, s) -Z-O-(C 0 -C 6 )alkilo-het, t) -Z-O-(C 0 -C 6 )alkilo-aryl, u) -Z-O-(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 lub 2 R x, v) -Z-O-(C 1 -C 6 )alkilo-ch(o), w) -Z-O-(C 1 -C 6 )alkilo-nr 12 -het, x) -Z-O-Z- -het-z-het, y) -Z-O-Z-het-Z-NR 12 R 13, z) -Z-O-Z-het-C(O)-het, a1) -Z-O-Z-C(O)-het, b1) -Z-O-Z-C(O)- -het-het, c1) -Z-O-Z-C(O)-(C 1 -C 6 )alkil, d1) -Z-O-Z-C(S)-NR 12 R 13, e1) -Z-O-Z-C(O)-NR 12 R 13, f1) -Z-O-Z- -(C 1 -C 3 )alkilo-c(o)-nr 12 R 13, g1) -Z-O-Z-C(O)-O(C 1 -C 6 )alkil, h1) -Z-O-Z-C(O)-OH, i1) -Z-O-Z-C(O)- -NR 12 -O(C 1 -C 6 )alkil, j1) -Z-O-Z-C(O)-NR 12 -OH, k1) -Z-O-Z-C(O)-NR 12 -Z-NR 12 R 13, l1) -Z-O-Z-C(O)- -NR 12 -Z-het, m1) -Z-O-Z-C(O)-NR 12 -SO 2 -(C 1 -C 6 )alkil, n1) -Z-O-Z-C(=NR 12 )(NR 12 R 13 ), o1) -Z-O-Z-C- -(=NOR 12 )(NR 12 R 13 ), p1) -Z-NR 12 -C(O)-O-Z-NR 12 R 13, q1) -Z-S-C(O)-NR 12 R 13, r1) -Z-O-SO 2 -(C 1 -C 6 )- alkil, s1) -Z-O-SO 2 -aryl, t1) -Z-O-SO 2 -NR 12 R 13, u1) -Z-O-SO 2 -CF 3, v1) -Z-NR 12 C(O)OR 13 lub w1) -Z- -NR 12 C(O)R 13 ; R 11 oznacza a) -H, b) -(C 1 -C 5 )alkil, c) -(C 3 -C 6 )cykloalkil lub d) -(C 0 -C 3 )alkilo-aryl; R 12 i R 13 w każdym przypadku niezależnie oznaczają a) -H, b) -(C 1 -C 6 )alkil, w którym 1 lub 2 atomy węgla, inne niż łączący atom węgla, mogą być ewentualnie zastąpione 1 lub 2 heteroatomami niezależnie wybranymi spośród atomów S, O i N, a każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, c) -(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca lub d) -(C 1 -C 6 )alkinyl, w którym 1 atom węgla, inny niż ten łączący atom węgla, może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, oraz każdy atom węgla jest ewentualnie podstawiony 1-6 atomami chlorowca, albo R 12 i R 13 razem z N tworzą het; aryl oznacza a) fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 R x, b) naftyl ewentualnie podstawiony 1-3 R x lub c) bifenyl ewentualnie podstawiony 1-3 R x ; het oznacza 5-, 6- lub 7-członowy nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolne z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych są skondensowane z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem; a atom azotu może być w stanie utlenionym z utworzeniem postaci N-tlenku; oraz ewentualnie podstawiony 1-3 R x ;

6 6 PL B1 R x w każdym przypadku niezależnie oznacza a) atom chlorowca, b) -OH, c) -(C 1 -C 6 )alkil, d) -(C 2 -C 6 )alkenyl, e) -(C 2 -C 6 )alkinyl, f) -O(C 1 -C 6 )alkil, g) -O-(C 2 -C 6 )alkenyl, h) -O(C 2 -C 6 )alkinyl, i) -(C 0 -C 6 )- alkilo-nr 12 R 13, j) -C(O)-NR 12 R 13, k) -Z-SO 2 R 12, l) -Z-SOR 12, m) -Z-SR 12, n) -NR 12 -SO 2 -R 13, o) -NR C(O)-R 13, p) -NR 12 -OR 13, q) -SO 2 -NR 12 R 13, r) -CN, s) -CF 3, t) -C(O)(C 1 -C 6 )alkil, u) =O, v) -Z-SO 2 -fenyl lub w) -Z-SO 2 -het'; het' oznacza 5-, 6- lub 7-członowy, nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień zawierający 1-3 heteroatomy niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki; w tym dowolną grupę bicykliczną, w której dowolny z powyżej wymienionych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub innym heterocyklilem; z tym, że: 1) X-R 1 ma znaczenie inne niż metyl; 2) gdy R 9 i R 10 są podstawnikami w pierścieniu A, to wówczas mają znaczenie inne niż monolub dimetoksyl; 3) gdy R 2 oznacza hydroksyl, R 3 oznacza atom wodoru, a R 9 oznacza atom wodoru w pierścieniu A, to wówczas R 10 ma znaczenie inne niż -O-(C 1 -C 6 )alkil lub -O-CH 2 -fenyl w pozycji 2 pierścienia A; i 4) gdy X-R 1 oznacza (C 1 -C 4 )alkil lub (C 2 -C 4 )alkenyl, to wówczas R 9 i R 10 mają znaczenie inne niż monohydroksyl. Korzystne są związki o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie pierścień A oznacza grupę: D oznacza CR 7 lub CR 7 R 16 ; E oznacza C lub CR 6 ; a F oznacza CR 4, CR 4 R 5 lub O. Korzystniejsze są związki o wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie D oznacza CH 2 ; E oznacza CH; F oznacza CH 2 ; R 8 oznacza -H; R 9 oznacza -H w pierścieniu C; R 14 oznacza -H; R 15 oznacza -H; a pierścień A oznacza grupę o wzorze A-1a. Jeszcze korzystniejsze są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 2 oznacza a) -OH lub b) -O-CH 2 -het; R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -CF 3, -CN, -(C 3 -C 6 )cykloalkil, -fenyl i -N 3, b) -C C- podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej -(C 1 -C 5 )alkil, -Cl, -CF 3, -(C 3 -C 6 )cykloalkil, -fenyl i -benzyl; c) -CH 2 OH, d) -CH 2 O- (C 1 -C 5 )alkil, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, e) -CH 2 O(C 2 -C 5 )- alkenyl, f) -CH 2 O(C 2 -C 5 )alkinyl, gdzie 1 atom węgla może być ewentualnie zastąpiony 1 atomem tlenu, g) -CH 2 OR y, h) -CN lub i) -CF 3 ;

7 PL B1 7 R y oznacza a) -(C 1 -C 3 )alkilo-cf 3, b) -(C 3 -C 6 )cykloalkil, c) -fenyl lub d) -benzyl; albo R 2 i R 3 razem tworzą a) 1,3-dioksolan-4-yl lub b) =NOR 11 ; a R 11 oznacza a) -H, b) -(C 1 -C 5 )alkil, c) -(C 3 -C 6 )cykloalkil, d) -fenyl lub e) -benzyl. Jeszcze bardziej korzystne są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 1 oznacza a) -(C 1 -C 4 )alkil, b) -(C 2 -C 4 )alkenyl, c) -fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -OH, -NR 12 R 13, -NR 12 -C(O)-(C 1 -C 4 )alkil, -CN, -Z-het, -O-(C 1 -C 3 )alkilo-c(o)-nr 12 R 13, -NR 12 -Z-C(O)-NR 12 R 13, -Z-NR 12 -SO 2 -R 13, -NR 12 -SO 2 -het, -O-C(O)-(C 1 -C 4 )alkil lub -O-SO 2 -(C 1 -C 4 )alkil; d) -O-fenyl ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR 12 R 13 lub -C(O)NR 12 R 13 ; lub e) -CH=CH-fenyl, gdzie fenyl jest ewentualnie podstawiony 1 grupą -Z-NR 12 R 13 lub -C(O)NR 12 R 13 ; Z w każdym przypadku niezależnie oznacza -(C 0 -C 2 )alkil; R 10 oznacza a) -CH(OH)(C 1 -C 5 )alkil, b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-(C 1 -C 4 )alkil, f) -C(O)- -NR 12 R 13, g) -C(O)-NH-Z-het, h) -O-(C 0 -C 2 )alkilo-het, i) -O-Z-C(O)-NR 12 R 13, j) -O-Z-C(O)-NH-(C 0 -C 3 )- alkilo-het lub k) -O-Z-C(O)-NH-(C 0 -C 3 )alkilo-nr 12 R 13 ; a R 12 i R 13 niezależnie oznaczają a) -H lub b) -(C 1 -C 4 )alkil; albo R 12 i R 13 razem z N tworzą het. Jeszcze bardziej korzystniejsze są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 1 oznacza a) -(C 2 -C 4 )alkil, b) -CH 2 -CH=CH 2 lub c) -fenyl; R 2 oznacza -OH; R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3, b) -C C-CH 3, c) -C C-Cl, d) -C C-CF 3, e) -CH 2 O-(C 1 -C 3 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3 lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -OH. Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3, b) -C C-CH 3, c) -C C-Cl, d) -C C-CF 3, e) -CH 2 O-(C 1 -C 3 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3 lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -OH. Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej [2R-(2,4a,10a )]-2-(chloroetynylo)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol,

8 8 PL B1 [2R-(2,4a,10a )]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-propylo-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2,4a,10a )]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, [2R-(2,4a,10a )]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoro-1-propynylo)-2,7-fenantrenodiol, [2S-(2,4a,10a )]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(3,3,3-trifluoropropylo)-2,7- -fenantrenodiol, [2R-(2,4a,10a )]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-2-metylo-4a-(fenylometylo)-2,7-fenantrenodiol i (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydro-4a-(fenylometylo)-2-(trifluorometylo)-2,7-fenantrenodiol, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Innymi jeszcze bardziej korzystniejszymi związkami są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 1 oznacza a) -(C 2 -C 4 )alkil, b) -CH 2 -CH=CH 2 lub c) -fenyl; R 2 oznacza -OH; R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3, b) -C C-CH 3, c) -C C-Cl, d) -C C-CF 3, e) -CH 2 O-(C 1 -C 3 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3 lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -CN. Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3, b) -C C-CH 3, c) -C C-Cl, d) -C C-CF 3, e) -CH 2 O-(C 1 -C 3 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3 lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -CN. Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -2-fenantrenokarbonitryl; i [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarbonitryl lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Ponadto szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze III: związki o wzorze III, w którym R 3 oznacza -C C-CH 3, a R 10 oznacza -CN; związki o wzorze III, w którym R 3 oznacza -(CH 2 ) 2 - -CH 3, a R 10 oznacza -CN; związki o wzorze III, w którym R 3 oznacza -CF 3, a R 10 oznacza -CN; i związki o wzorze III, w którym R 3 oznacza -CH 2 CH 2 CF 3, a R 10 oznacza -CN; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Innymi jeszcze bardziej korzystniejszymi związkami są związki o wzorze II oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie

9 PL B1 9 R 1 oznacza a) -(C 2 -C 4 )alkil, b) -CH 2 -CH=CH 2 lub c) -fenyl; R 2 oznacza -OH; R 3 oznacza a) -(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3, b) -C C-CH 3, c) -C C-Cl, d) -C C-CF 3, e) -CH 2 O-(C 1 -C 3 )alkil ewentualnie podstawiony 1 grupą CF 3 lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, 2) pirymidynyl, 3) pirazynyl, 4) morfolinyl i 5) oksadiazolil; a Z oznacza -(C 0 -C 2 )alkil. Szczególnie korzystne są związki o wzorze III oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków; gdzie R 3 oznacza a) -(CH 2 )-CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, 2) pirymidynyl, 3) pirazynyl, 4) morfolinyl i 5) oksadiazolil. Szczególnie korzystnymi konkretnymi związkami o wzorze III są związki wybrane z grupy obejmującej [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-2-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]- -4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]- -4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2- -pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(4- -pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(3- -pirydynylometylo)-fenantrenokarboksyamid;

10 10 PL B1 [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-2- -pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-4- -pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-3- -pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Pośród powyższych związków o wzorze III korzystne związki wybrane z grupy obejmującej [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(4-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(2-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-(3-pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)- -N-pirazynylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]- -4b-(fenylometylo)-7-(1-propynylo)-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]- -4b-(fenylometylo)-7-propylo-2-fenantrenokarboksyamid; [4bS-(4b,7,8a )]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-4b-(fenylometylo)-7-propylo-N-(2- -pirydynylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7S,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(3,3,3-trifluoropropylo)-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-7-metylo-4b-(fenylometylo)-N-3-pirydynylo-2-fenantrenokarboksyamid; i (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-oktahydro-7-hydroksy-N-[(2-metylo-3-pirydynylo)metylo]-4b-(fenylometylo)-7-(trifluorometylo)-2-fenantrenokarboksyamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Ponadto szczególnie korzystnie są następujące związki o wzorze III oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole: związki o wzorze III, w którym R 3 oznacza -C C-CH 3, a R 10 oznacza -C(O)-NH- -CH 2 -(4-pirydynyl); związek o wzorze III, w którym R 3 oznacza -C C-CH 3, a R 10 oznacza -C(O)-NH- -CH 2 -(2-pirydynyl); oraz związek o wzorze III, w którym R 3 oznacza -C C-CH 3, a R 10 oznacza -C(O)- -NH-CH 2 -(3-pirydynyl). Wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej otyłość, cukrzycę, lęk, depresję, neurozwyrodnienie i chorobę zapalną u ssaka. Korzystnie w odniesieniu do powyższego zastosowania stan stanowi otyłość lub cukrzyca. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do wywoływania ubytku wagi u ssaka. Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zaróbkę lub rozcieńczalnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

11 PL B1 11 Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; a R 10 oznacza -O-CH 2 -het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem; można wytwarzać zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-A w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z zasadą w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 200 C; a następnie prowadzi się reakcję ze związkiem o wzorze R 10 -X 1, w którym R 10 ma wyżej podane znaczenie, a -X 1 oznacza atom chlorowca albo ugrupowanie mesylanu lub tosylanu. W szczególności w sposobie tym jako zasadę stosuje się NaH, t-butanolan lub Et 3 N; zaś jako rozpuszczalnik stosuje się DMF lub THF. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z oznacza -(C 0 -C 1 )- alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-B: w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem sprzęgającym i związkiem o wzorze NH 2 -Z-het lub jego solą, gdzie -Z i -het mają wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od 0 C do 100 C. W szczególności w sposobie tym stosuje się środek

12 12 PL B1 sprzęgający wybrany z grupy obejmującej 1-(3-dimetyloamino)propylo-3-etylokarbodiimid (EDC), dicykloheksylokarbodiimid (DCC) i hydrat hydroksybenzotriazolu (HOBt). Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z oznacza -(C 0 -C 1 )- alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-C w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem tri(c 1 -C 4 )alkiloglinowym i związkiem o wzorze NH 2 -Z-het, w którym -Z i -het mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku w temperaturze od 0 C do 40 C. W szczególności w tym sposobie jako związek tri(c 1 -C 4 )alkiloglinowy stosuje się Al(CH 3 ) 3, a jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza a) -O-C(O)-N(CH 3 ) 2, b) -O-C(O)-(1-pirolidynyl) lub c) -O-C(O)-NH-(C 0 -C 3 )alkilo-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej 1) 2-pirydynyl, 2) 3-pirydynyl, 3) 4-pirydynyl, 4) 2-metylo-3-pirydynyl, 5) pirazynyl, 6) morfolinyl, 7) pirolidynyl i 8) imidazolil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-A w którym R 3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z fosgenem lub trifosgenem w aprotonowym rozpuszczalniku, a następnie prowadzi się reakcję ze związkiem wybranym z grupy obejmującej NH(CH 3 ) 2, 1-pirolidynyl i NH 2 -(C 0 -C 3 )alkilo-het, gdzie het ma wyżej podane znaczenie, w tempera-

13 PL B1 13 turze od 0 C do temperatury pokojowej. W szczególności w tym sposobie jako rozpuszczalnik stosuje się toluen. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3, a R 10 oznacza -O-(C 1 -C 2 )alkilo-het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-D w którym R 10 wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R 3 -metal, wybranym z grupy obejmującej R 3 Li, R 3 MgBr i R 3 MgCl, gdzie R 3 ma wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od -78 C do temperatury pokojowej. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza -CF 3 ; a R 10 oznacza -O-(C 1 -C 2 )alkilo-het, gdzie het oznacza pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że a) związek o wzorze III-D

14 14 PL B1 w którym R 10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trimetylosililo-cf 3 w obecności fluorku t-butyloamoniowego lub fluorku cezu w protonowym rozpuszczalniku; i b) otrzymany związek pośredni hydrolizuje się z użyciem fluorku t-butyloammoniowego lub kwasu chlorowodorowego. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z w każdym przypadku oznacza niezależnie -(C 0 -C 2 )alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze III-D w którym R 10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem R 3 -metal, wybranym z grupy obejmującej R 3 Li, R 3 MgBr i R 3 MgCl, gdzie R 3 ma wyżej podane znaczenie, w aprotonowym rozpuszczalniku w temperaturze od -78 C do temperatury pokojowej. Związki o wzorze III w którym R 3 oznacza a) -(CH 2 ) 2 -CF 3, b) -(CH 2 ) 2 -CH 3, c) -CH 3, d) -C C-CH 3, e) -C C-Cl lub f) -CF 3 ; R 10 oznacza -C(O)-NH-Z-het, gdzie het jest wybrany z grupy obejmującej a) pirydynyl ewentualnie podstawiony 1 metylem, b) pirymidynyl, c) pirazynyl, d) morfolinyl i e) oksadiazolil; a Z w każdym przypadku niezależnie oznacza -(C 0 -C 2 )alkil; można wytworzyć zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że a) związek o wzorze III-D:

15 PL B1 15 w którym R 10 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trimetylosililo-cf 3 w obecności fluorku t-butyloamoniowego lub fluorku cezu w protonowym rozpuszczalniku; i b) otrzymany związek pośredni hydrolizuje się z użyciem fluorku t-butyloammoniowego lub kwasu chlorowodorowego. Nazewnictwo związków według wynalazku jest oparte na systemie nomenklatury lupac lub CAS. W jednym sposobie nazywania związków według wynalazku atomy węgla w pierścieniu mogą być ponumerowane jak pokazano w poniższym uproszczonym wzorze W alternatywnym innym sposobie nazywania związków według wynalazku atomy węgla w pierścieniu mogą być ponumerowane jak pokazano w poniższym uproszczonym wzorze Atom węgla stanowiący człon różnych grup węglowodorowych jest wskazany poprzez prefiks określający minimalną i maksymalną liczbę atomów węgla w grupie, tak że prefiks C i -C j określa grupę o atomach węgla od liczby i do liczby j. Tak więc np. C 1 -C 3 alkil dotyczy alkilu o 1-3 atomach węgla, czyli metylu, etylu, propylu i izopropylu i wszystkich ich postaci izomerycznych oraz ich postaci prostołańcuchowych i rozgałęzionych. Do przykładowych alkili o 1-9 atomach węgla należą metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i nonyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione. Do przykładowych alkenyli o 2-5 atomach węgla należą etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione. Do przykładowych alkinyli o 2-5 atomach węgla należą etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl i wszystkie ich postacie izomeryczne oraz ich postacie prostołańcuchowe i rozgałęzione. Określenia cykloalkil i cykloalkenyl dotyczą postaci cyklicznych odpowiednio alkilu i alkenylu. Przykładowymi grupami (C 3 -C 8 )cykloalkilowymi są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. Określenie atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru. Określenie aryl dotyczy ewentualnie podstawionego sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego, w tym pierścieni poliaromatycznych. Przykładowymi arylami są fenyl, naftyl i bifenyl. Określenie het dotyczy ewentualnie podstawionego 5-, 6- lub 7-członowego, nasyconego, częściowo nasyconego lub nienasyconego pierścienia heterocyklicznego zawierającego 1-3 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki; i obejmuje dowolną grupę bicykliczną, w której dowolny z powyższych pierścieni heterocyklicznych jest skondensowany z pierścieniem benzenowym lub innym pierścieniem heterocyklicznym; a atom azotu może być w stanie utlenionym z utworzeniem postaci N-tlenku; oraz ewentualnie podstawiony 1-3 niezależnie wybranymi podstawnikami. Poniżej wymieniono pierścienie stanowiące przykłady ogólnych określeń pierścieni stosowanych w opisie.

16 16 PL B1 Przykładowymi pierścieniami pięcioczłonowymi są furyl, tienyl, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolanyl, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2- -oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiazolil i 1,3-oksatiolil. Przykładowymi pierścieniami sześcioczłonowymi są 2H-piranyl, 4H-piranyl, pirydynyl, piperydynyl, 1,2-dioksynyl, 1,3-dioksynyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, piperazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,2,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, 4H-1,2- -oksazynyl, 2H-1,3-oksazynyl, 6H-1,3-oksazynyl, 6H-1,2-oksazynyl, 1,4-oksazynyl, 2H-1,2-oksazynyl, 4H-1,4-oksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,4-oksazynyl, o-izoksazynyl, p-izoksazynyl, 1,2,5-oksatiazynyl, 1,2,6-oksatiazynyl, 1,4,2-oksadiazynyl i 1,3,5,2-oksadiazynyl. Przykładowymi pierścieniami siedmioczłonowymi są azepinyl, oksepinyl, tiepinyl i 1,2,4-diazepinyl. Przykładowymi pierścieniami ośmioczłonowymi są cyklooktyl, cyklooktenyl i cyklooktadienyl. Przykładowymi pierścieniami bicyklicznymi stanowiącymi połączenie dwóch skondensowanych, częściowo nasyconych, całkowicie nasyconych lub całkowicie nienasyconych, pięcio- lub sześcioczłonowych pierścieni, rozpatrywanych niezależnie, ewentualnie zawierających 1-4 heteroatomy niezależnie wybrane spośród atomów azotu, siarki i tlenu, są indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, 1H-izoindolil, indolinyl, cyklopenta(b)pirydynyl, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuryl, izobenzofuryl, benzo(b)tienyl, benzo(c)tienyl, 1H-indazolil, indoksazynyl, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, benzotiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, indenyl, izoindenyl, naftyl, tetralinyl, dekalinyl, 2H-1-benzopiranyl, pirydo(3,4-b)- -pirydynyl, pirydo(3,2-b)-pirydynyl, pirydo(4,3-b)-pirydynyl, 2H-1,3-benzoksazynyl, 2H-1,4-benzoksazynyl, 1H-2,3-benzoksazynyl, 4H-3,1-benzoksazynyl, 2H-1,2-benzoksazynyl i 4H-1,4-benzoksazynyl. Stosowane tu określenie ssak oznacza wszystkie ssaki, w tym np. naczelne ssaki, takie jak ludzie i małpy. Do przykładowych innych ssaków należą króliki, psy, koty, bydło, kozy, owce i konie. Stosowane tu określenie leczy się, leczyć lub leczenie obejmuje leczenie zapobiegawcze (np. profilaktykę) i leczenie objawowe. Określenie farmaceutycznie dopuszczalny oznacza, że nośnik, podłoże, rozcieńczalnik, zaróbka i/lub sól muszą być zgodne z innymi składnikami preparatu oraz są nieszkodliwe dla przyjmującego. Określenie prolek dotyczy związków będących prekursorami leku, z których po podaniu następuje uwolnienie leku in vivo na drodze pewnego chemicznego lub fizjologicznego procesu (np. prolek po doprowadzeniu do fizjologicznego ph lub na skutek działania enzymu ulega przemianie w żądaną postać leku). Do przykładowych proleków, które po rozszczepieniu uwalniają odpowiedni wolny kwas, czyli do takich ulegających hydrolizie grup tworzących estry związków o wzorze I należą, lecz nie wyłącznie, związki mające grupę karboksylową, w której wolny atom wodoru jest zastąpiony (C 1 -C 4 )- alkilem, (C 2 -C 7 )alkanoiloksymetylem, 1-(alkanoiloksy)etylem o 4-9 atomach węgla, 1-metylo-1-(alkanoiloksy)etylem o 5-10 atomach węgla, alkoksykarbonyloksymetylem o 3-6 atomach węgla, 1-(alkoksykarbonyloksy)etylem o 4-7 atomach węgla, 1-metylo-1-(alkoksykarbonyloksy)etylem o 5-8 atomach węgla, N-(alkoksykarbonylo)aminometylem o 3-9 atomach węgla, 1-(N-(alkoksykarbonylo)amino)etylem o 4-10 atomach węgla, 3-ftalidylem, 4-krotonolaktonylem, -butyrolakton-4-ylem, di-n,n-(c 1 -C 2 )- alkiloamino-(c 2 -C 3 )alkilem (takim jak -dimetyloaminoetyl), karbamoilo-(c 1 -C 2 )alkilem, N,N-di(C 1 -C 2 )- alkilokarbamoilo-(c 1 -C 2 )alkilem i piperydyno-, pirolidyno- lub morfolino(c 2 -C 3 )alkilem. Związki o wzorze I według wynalazku wytwarza się zgodnie ze sposobami przedstawionymi poniżej na schematach, w przepisach i przykładach albo wytwarza się je zgodnie ze sposobami analogicznymi do opisanych sposobów, które są znane i dostępne fachowcom w świetle tego ujawnienia. Na każdym ze schematów grupy R (np. R 1, R 2 itp.) odpowiadają powyżej podanym grupom. Ponadto zmienna n oznacza 0-6. Jednak dla fachowców jest zrozumiałe, iż inne grupy funkcyjne ujawnione w opisie we wskazanych położeniach w związkach o wzorze I także obejmują potencjalne podstawniki w analogicznych położeniach we wzorach podanych na schematach.

17 PL B1 17

18 18 PL B1

19 PL B1 19

20 20 PL B1 Schematy A-1, A-2 i A-3 Związek o wzorze A-1 (wytworzony sposobem opisanym w Org. Syn. 1971, 51, ) (w którym D oznacza metylen, podstawiony atom węgla, tlenu lub siarki albo ewentualnie zabezpieczony atom azotu, R 10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego albo ma powyżej podane znaczenie, zaś pozostałe zmienne mają powyżej podane znaczenie) poddaje się reakcji z zasadą zawierającą atom azotu, taką jak pirolidyna, piperydyna lub morfolina, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen, dichlorometan lub dioksan, po czym prowadzi się reakcję ze środkiem alkilującym o wzorze R 1 X-X 1, w którym R 1 X- oznacza prostołańcuchowy (C 2 -C 4 )alkil albo izopropyl, t-butyl lub benzyl, albo ma powyżej podane znaczenie, a X 1 oznacza grupę odszczepiającą się (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry, część A, rozdział 5.6) w dioksanie, metanolu, etanolu, izopropanolu, DMF, DMSO lub THF, z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Typowymi środkami alkilującymi są halogenki pierwszorzędowe, drugorzędowe, benzylowe lub allilowe, korzystnie bromki alkilu lub jodki alkilu. Alternatywnie związek o wzorze A-1 przeprowadza się w jego anion z użyciem mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu, diizopropyloamidek litu, bis(trimetylosililo)amidek litu, bis(trimetylosililo)amidek potasu, t-butanolan potasu lub inne, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF) lub tetrahydrofuran (THF). Reakcję tę prowadzi się w temperaturze od -78 C do temperatury pokojowej, w zależności od charakteru użytej zasady. Powstały anion alkiluje

21 PL B1 21 się odpowiednim środkiem alkilującym o wzorze R 1 X-X 1 zdefiniowanym uprzednio, z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Alternatywnie związek o wzorze A-1 poddaje się reakcji z R 1 X-CHO i zasadą, taką jak pirolidyna, albo z kwasem, takim jak kwas octowy lub kwas chlorowodorowy, w rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen, metanol lub etanol. Tak otrzymany związek pośredni następnie poddaje się uwodornianiu z użyciem palladu na węglu jako katalizatora lub z użyciem wielu innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P.N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; i John Fried i John A. Edwards, w Organic Reactions in Steroid Chemistry. rozdział 3, str ) z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Alternatywnie związek pośredni poddaje się reakcji ze środkiem redukującym w postaci metalu, takiego jak metal alkaliczny (grupa la układu okresowego) lub metalem ziem alkalicznych (grupa IIA układu okresowego), w tym Li, Na lub Ca, i aminą, taką jak NH 3 lub etylenodiamina, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF lub dioksan, w temperaturze od -78 C do temperatury pokojowej z wytworzeniem związku o wzorze A-2. Związek o wzorze A-2 poddaje się reakcji z (R)-(+)- -metylobenzyloaminą (jak pokazano na schemacie A-2) lub (S)-(-)- -metylobenzyloaminą (jak pokazano na schemacie A-1) i związkiem elektrofilowym o wzorze A-6 (z utworzeniem 6-członowego pierścienia), gdzie R 5, R 8 i R 9 mają powyżej podane znaczenie, a X 2 oznacza grupę odszczepiającą się, którą zwykle stanowi atom chlorowca, taki jak atom bromu (patrz np. Francis A. Carey, w Advanced Organic Chemistry. Part A, rozdział 5.6), w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, z wytworzeniem podstawionych C2-S lub C2-R związków pośrednich o wzorze A-2a (które utworzą 6-członowy pierścień), jak pokazano na schematach A-1 i A-2. Te związki pośrednie o wzorze A-2a mogą mieć pierścień zamknięty lub otwarty, jak zilustrowano schematami. Alternatywnie związek o wzorze A-2 poddaje się reakcji ze związkiem elektrofilowym o wzorze A-6 (z utworzeniem 6-członowego pierścienia) i z zasadą, taką jak metanolan sodu lub KOH, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworzeniem mieszaniny racemicznej związków pośrednich o wzorze A-2a ze schematów A-1 i A-2 (które utworzą 6-członowy pierścień). W wyniku tej reakcji można również otrzymać bezpośrednio mieszaninę racemiczną produktów A-3a ze schematów A-1 i A-2 (które mają 6-członowy pierścień), które to mieszaniny można rozdzielić drogą chiralnej HPLC lub innymi znanymi z literatury sposobami. Otrzymany związek pośredni o wzorze A-2a poddaje się reakcji z zasadą, taką jak metanolan sodu lub KOH, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, albo poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w rozpuszczalniku, takim jak toluen, z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie podstawniki mają powyżej podane znaczenie, a R 10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru albo ugrupowanie eteru metylowego lub eteru benzylowego, albo ma powyżej podane znaczenie. Alternatywnie związki o wzorze A-3a wytwarza się z użyciem związku o wzorze A-2a, zgodnie z innymi znanymi sposobami zamykania pierścienia, przy czym niektóre z tych sposobów zostały opisane przez M. E. Junga w Tetrahedron, 1976, 32, str Związek o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza np. metoksyl, poddaje się reakcji z BBr 3 lub BCI 3 i jodkiem tetrabutyloamoniowym lub bromkiem dimetyloboru w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dichlorometan lub toluen, w temperaturze od -78 C do temperatury pokojowej z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza np. hydroksyl. Alternatywnie związek o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza np. metoksyl, poddaje się reakcji z etanotiolanem sodu w DMF albo poddaje się reakcji z metioniną w kwasie metanosulfonowym, z wytworzeniem związku o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza np. hydroksyl. Związek o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza np. hydroksyl, można także wytworzyć zgodnie z innymi znanymi z literatury sposobami opisanymi w Protecting Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1991), albo tak jak opisano w Comprehesive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), str Związek o wzorze A-3a, gdzie R 10 oznacza atom chlorowca, atom wodoru, ugrupowanie eteru metylowego lub hydroksyl, albo ma powyżej podane znaczenie, poddaje się uwodornianiu z użyciem palladu na węglu jako katalizatora albo z użyciem innych katalizatorów, takich jak tlenek platyny lub tlenek rodu na tlenku glinu (patrz P. N. Rylander w Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House w Modern Synthetic Reactions, rozdział 1, str. 1-45; oraz John Fried i John A. Edwards w Organic Reactions in Steroid Chemistry, rozdział 3, str ) w różnych roz-