(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/49 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 249/18 ( ) C07D 401/04 ( ) C07D 403/04 ( ) C07D 403/14 ( ) C07D 405/04 ( ) C07D 407/14 ( ) C07D 409/04 ( ) C07D 413/04 ( ) C07D 413/14 ( ) C07D 471/04 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Związki [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny i [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny i ich zastosowanie (30) Pierwszeństwo: US P GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/33 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/05 (73) Uprawniony z patentu: Cancer Research Technology Limited, London, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GRÉGOIRE ALEXANDRE PAVÉ, London, GB JAMES DONALD FIRTH, London, GB LORNA STEWART, London, GB LAURENT JEAN MARTIN RIGOREAU, London, GB EMMA LOUISE WYNNE, London, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 18835/14/P-RO/MW EP Związki [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny i [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny i ich zastosowanie Opis DZIEDZINA TECHNIKI [0001] Wynalazek dotyczy ogólnie dziedziny związków terapeutycznych, i bardziej dokładnie pewnych związków triazolowych (określanych tu związki TAZ), a szczególnie pewnych związków [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny, które, inter alia, hamują działanie AXL receptora kinazy tyrozynowej. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, i zastosowania takich związków i kompozycji, zarówno in vitro jak i in vivo, do hamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej, i w leczeniu chorób i stanów, w których pośredniczy AXL receptor kinazy tyrozynowej, które są łagodzone przez hamujące działanie AXL receptora kinazy tyrozynowej, itd., obejmujących stany proliferacyjne takie jak rak, itd. TŁO [0002] Szereg patentów i publikacji przytoczono tu, aby pełniej opisać i ujawnić wynalazek i stan techniki, którego wynalazek ten dotyczy. [0003] W całym opisie, włącznie z zastrzeżeniami, które następują, o ile kontekst nie wymaga inaczej, słowo "zawierać" i odmiany, takie jak "zawiera" i "zawierający" w zamierzeniu oznacza włączenie określonej liczby całkowitej lub etapu lub grupy liczb całkowitych lub etapów, ale nie wykluczając jakiejkolwiek innej liczby całkowitej lub etapu lub grupy liczb całkowitych lub etapów. [0004] Należy zauważyć, że stosowane w opisie i załączonych zastrzeżeniach, formy w liczbie pojedynczej "a," "an" i "the" obejmują odpowiedniki w liczbie mnogiej, o ile kontekst nie wskazuje wyraźnie inaczej. Tak więc, na przykład, odniesienie "nośnik farmaceutyczny" obejmuje mieszaniny dwóch lub więcej takich nośników, i podobne. [0005] Zakresy często wyraża się tu jako od "około" jednej konkretnej wartości i/lub do "około" innej konkretnej wartości. Jeśli taki zakres jest podany, inny przykład wykonania obejmuje zakres od tej jednej konkretnej wartości i/lub do tej drugiej konkretnej wartości. Podobnie, jeśli wartości są podane jako przybliżone, dzięki zastosowaniu poprzedniego "około", należy rozumieć, że ta konkretna wartość stanowi inny przykład wykonania wynalazku. [0006] Ujawnienie obejmuje informacje, które mogą być użyteczne dla zrozumienia wynalazku. To nie jest przyznanie, że jakakolwiek informacja tu dostarczona stanowi stan techniki lub dotyczy aktualnie zastrzeżonego wynalazku, lub że jakakolwiek publikacja, do której wyraźnie lub pośrednio się odwołano stanowi stan techniki.

3 - 2 - [0007] Axl receptorowa kinaza tyrozynowa (nukleotydowy numer dostępowy NM_ i NM_001699) jest transbłonowym białkiem receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK) i członkiem podrodziny Axl RTK. Gen Axl RTK ma chromosomalną lokalizację 19q13.2 (patrz, np., O'Bryan i współpracownicy, 1991). Axl jest również znane jako UFO, ARK i TYRO7 i ma IUBMB Enzyme Nomenclature EC [0008] Podrodzina Axl RTK obejmuje Axl, Mer (Stk, Nyk) i Tyro3(Rse/Dtk/Sky). Ta podrodzina charakteryzuje się strukturą wspólnej domeny białkowej. Podrodzina Axl RTK cała posiada kombinację dwóch zewnątrzkomórkowych N-końcowych domen typu immunoglobuliny i dwóch domen fibronektyny III, po pojedynczym regionie transbłonowym następuje domena C-końcowa kinazy (patrz, np., Hafizi i współpracownicy, 2006a). [0009] Gas6 działa jako ligand dla całej rodziny Axl RTK, ale wykazuje odmienne powinowactwo do receptorów, i aktywuje trzy białka w różnym stopniu. Gas6 jest członkiem zależnej od witaminy K rodziny białek i wykazuje 43% identyczności sekwencji, i taką samą organizację domeny białka S, białka surowicy, które wykazano jako negatywny regulator krzepnięcia krwi (patrz, np., Hafizi i współpracownicy, 2006b). [0010] Gas6 jest pobudzany w komórkach zatrzymanego wzrostu (patrz np. Manfioletti i współpracownicy, 1993), co wskazuje na funkcję w ochronie komórek przed uszkodzeniami komórkowym. Od tego czasu wykazano, że Gas6 może sieciować monomery Axl i promować przeżycie, proliferację i migrację komórek (patrz, np., Bellosta i współpracownicy, 1997; Sainaghi i współpracownicy, 2005; Fridell i współpracownicy, 1998). [0011] Homofilowe wiązanie domeny zewnątrzkomórkowej Axl może powodować agregację komórek, i to zdarzenie jest niezależne od wewnątrzkomórkowej aktywności kinazy (patrz, np., Bellosta i współpracownicy, 1995). [0012] Domena wewnątrzkomórkowej kinazy Axl (ICD) jest odpowiedzialna za onkogenną zdolność transformacyjną Axl RTK. Gas6/Axl szlak transdukcji sygnału działa, ale nie wyłącznie, poprzez aktywację szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozitolu (PI3K) (patrz, np., Shankar i współpracownicy, 2006). [0013] Sieć sygnalizacyjna PI3K/Akt jest niezbędna do bardzo zróżnicowanych procesów fizjologicznych, obejmujących progresję cyklu komórkowego, różnicowanie, transkrypcję, translację i apoptozę (patrz, np., Hanada i współpracownicy, 2004). [0014] Aktywacja PI3K/Akt sygnalizacji dająca w wyniku zaburzenia kontroli proliferacji i apoptozy komórkowej, prowadzi do kompetycyjnego wzrostu korzystnego dla komórek nowotworowych. Aktywacja Akt jest związana z fosforylacją Ser 473 (patrz np. Alessi i współpracownicy, 1996) i monitorowanie zmian w poziomie całkowitego i fosforylowanego Akt w komórce pozwala na ocenę skuteczności leków działających powyżej Akt. [0015] Wykazano, że domena wewnątrzkomórkowa kinazy Axl wiąże się z wieloma białkami (p55gamma, p85alfa i beta podjednostki PI3K, fosfolipazac-gamma, Grb2, c-src, Lck, SOCS-1, Nck2, RanBMP, C1-TEN i sama Axl ICD) (patrz, np., Hafizi i współpracownicy, 2006a; Braunger i współpracownicy, 1997; Hafizi i współpracownicy, 2002).

4 - 3 - [0016] Axl jest wszędzie eksprymowana na niskich poziomach i jest wykrywana w różnych narządach (patrz np. Rescigno i współpracownicy, 1991). Wzory ekspresji członków dwóch innych rodzin (Mer i Tyro3) różnią się od Axla. Ekspresja Tyro3 występuje głównie w mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym (patrz, np. Mark i współpracownicy, 1994), a ekspresja Mer jest prawie wyłącznie w linii komórkowej monocytów (patrz, np., Graham i współpracownicy, 1994). [0017] Nadekspresję Axl wykazano w licznych liniach komórek raka (np., okrężnicy. żołądka, sutka, płuc, AML, tarczycy, oczu, gruczołu krokowego, czerniaka gałki ocznej, raka jajnika, nerki i SCC) (patrz, np., Sainaghi i współpracownicy, 2005; Sawaby i współpracownicy, 2007; Vajkoczy i współpracownicy, 2006; Meric i współpracownicy, 2002; Shieh i współpracownicy, 2005). Ta ekspresja była powiązana z rozwojem onkogennego fenotypu komórkowego (patrz, np., Shieh i współpracownicy, 2005). Nadekspresję Axl powiązano ze stadium choroby i rokowaniami (patrz, np., Sawabu i współpracownicy, 2007; Shieh i współpracownicy, 2005; Sun i współpracownicy, 2003; Green i współpracownicy, 2006). [0018] Modulacja poziomów Axl w warunkach in vivo i in vitro wskazuje na zaangażowanie Axl w progresji fenotypu raka. Tłumienie z pośrednictwem sirna wykazuje, że Axl jest regulatorem wielu zachowań angiogenicznych in vitro i knockdown Axl zmniejsza wzrost linii komórkowych raka sutka w heteroprzeszczepie (patrz, np., Holland i współpracownicy, 2005). [0019] Istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe i ulepszone środki terapeutyczne do leczenia stanów proliferacyjnych, takich jak rak, itp., obejmujące na przykład dodatkowe i ulepszone środki terapeutyczne, które hamują działanie AXL receptorowej kinazy tyrozynowej. [1,2,4]Triazolo[1,5-a]Pirydyny [0020] WO 2008/ (Wilson-Cellzome), i zgłoszenie jego pierwszeństwa, EP (Wilson-Cellzome), opublikowano w marcu 2008, po dacie pierwszeństwa tego zgłoszenia. Te dokumenty opisują pewne związki, które nie są objęte załączonymi zastrzeżeniami. [0021] WO 2003/ (Nettekoven-Hoffmann LaRoche), odpowiadający opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki numer (Nettekoven), opisuje pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny. Jednak, w każdym związku, który ma podstawnik odpowiadający -R 5A, podstawnik, który odpowiadałby -R 8A jest grupą -H lub -OMe, która nie jest dozwolona przez niniejszą definicję związków. [0022] WO 2003/ (Nettekoven-Hoffmann LaRoche), odpowiadający opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki numer (Nettekoven), opisuje pewne [związki 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny. Jednak, w każdym związku, podstawnik który odpowiadałby -R 5A jest grupą -OMe, która nie jest dozwolona przez niniejszą definicję związków. [0023] Nettekoven i współpracownicy, 2003 (Nettekoven i współpracownicy, 2003, Synthesis, tom 11, str ) opisuje pewne związki [1,2, 4]triazolo[1,5-a]pirydyny.

5 - 4 - Jednak, w każdym związku, podstawnik który odpowiadałby -R 8A jest grupą -OMe, która nie jest dozwolona przez niniejszą definicję związków. [0024] WO 2006/ (Butler-Warner Lambert) opisuje pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyny. Jednak, w każdym związku, grupa która odpowiadałaby -NH-W oznacza mocznik, który nie jest dozwolony przez niniejszą definicję związków. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]Pirymidyny [0025] Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer (Bru-Magniez) opisuje pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny, które nie są objęte załączonymi zastrzeżeniami. [0026] Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer (Miller), i jego dokument pierwszeństwa, GB (Miller-ICI Limited) opisują pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny, które nie są objęte załączonymi zastrzeżeniami. [0027] WO 2005/ (Westman-Actar Ab.) opisuje pewne związki 1H- [1,2,4]triazolo[1,5-c]chinazoliny (mające skondensowany pierścień tricykliczny), które nie są objęte niniejszą definicją związków. [0028] Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer (Miller) i dokument jego pierwszeństwa, GB (Miller-ICI Limited) opisują pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny, i które nie są objęte załączonymi zastrzeżeniami. [0029] EP (Paul-American Cyanamid), i artykuł w pokrewnym czasopiśmie, Medwig i współpracownicy, 1990 (Medwig i współpracownicy, 1990, J. Med. Chem., Tom 33(4), str ), opisują pewne związki [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny, które nie są objęte załączonymi zastrzeżeniami. KRÓTKI OPIS WYNALAZKU [0030] Pierwszy aspekt wynalazku stanowi związek wybrany ze związków o następującym wzorze, i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, hydraty i solwaty: w którym: -X= oznacza niezależnie -CR 6 =; -R 5 oznacza niezależnie -R 5A ; -R 6 oznacza niezależnie -R 6A ;

6 R 7 oznacza niezależnie -R 7A ; -R 8 oznacza niezależnie -R 8A ; -W oznacza niezależnie -W A ; i -W A oznacza niezależnie -R WA1 ; w którym: -R 5A oznacza niezależnie -Q 5A ; -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7 lub -R 2A8 ; -R 6A oznacza niezależnie -H; -R 7A oznacza niezależnie -H; -R 8A oznacza niezależnie -H; -R WA1 oznacza niezależnie -R 1A7 lub -R 1A8 ; w którym: -R 1A7 oznacza niezależnie fenyl; i -R 1A8 oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirydyl, lub pirymidynyl; w którym: -R 1A7 i -R 1A8 są ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami -R 1B1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1B2 ; w którym: każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D5, -L 1D -R 1D6, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8 ; każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1 C-OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1 C-OR 1 C 1, -O-L 1 C-OR 1 C 1, -SH, -SR 1C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1, -NR 1C1 2, - NR 1C2 R 1C3 -L 1 C-NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C - NR 1C2 R 1C3,

7 O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 1C1, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1C1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHC(=O)R 1C1, -NR 1C1 C(=O)R 1C1, -NHC(=O)OR 1C1, -NR 1C1 C(=O)OR 1C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 1C1, -OC(=O)NR 1C1 2, -OC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 1C1, -NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NH 2, -NR 1C1 C(=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 NR 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3, -S(=O)R 1C1, -S(=O) 2 R 1C1, -OS(=O) 2 R 1C1, lub -S(=O) 2 OR 1C1 ; w którym: każdy -L 1C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; każdy -NR 1C2 R 1C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D4, -R 1D5 R 1D6, R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, L 1D -R 1D5, -L 1D -R 1D6, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8 ; każdy -R 1D1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 1D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 1D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 1D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 1D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 1D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 1D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 1D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 1D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C1-3alkilen;

8 - 7 - w którym: każdy -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, i -R 1D8 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 1E1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1E2, każdy -R 101, -R 1D2, -R 1D3, i -L 1D - jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 1E2, i w którym: każdy -R 1E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -SH, -SR 1F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3, -L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1 F 1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 1F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3 ; w którym: każdy -R 1F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 1F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i każdy -NR 1F2 R 1F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; w którym: -R 2A7 oznacza niezależnie fenyl lub naftyl; i -R 2A8 oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksynyl, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepinyl, lub 3,4-dihydro- 2H-benzo[1,4]oksazynyl; w którym: -R 2A7 i -R 2A8 są ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami -R 2B1 i/lub

9 - 8 - jednym lub więcej podstawnikami -R 2B2 ; w którym: każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8 -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5,-L 2D -R 2D6, L 2D -R 2D7, lub L 2D -R 2D8, każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2 C-OR 2C1, -O-L 2 C-OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2 C 2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2 C 1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2 C 2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1 ;

10 - 9 - w którym: każdy -L 2C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; każdy -NR 2C2 R 2C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8 -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5,-L 2D -R 2D6, L 2D -R 2D7, lub L 2D -R 2D8, każdy -R 2D1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 2D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 2D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 2D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 2D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 2D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 2D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 2D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 2D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, i -R 2D8 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 2E1 i/lub z jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, każdy -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, i -L 2D - jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, i w którym: każdy -R 2E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2 F-OR 2F1, -O-L 2F -OR 2F1, -SH, -SR 2F1,

11 CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub-c(=o)nr 2F2 R 2F3 ; w którym: każdy -R 2F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 2F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i każdy -NR 2F2 R 2F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0031] W jednym przykładzie wykonania, -R WA1 oznacza niezależnie -R 1A7. [0032] W jednym przykładzie wykonania, -R WA1 oznacza niezależnie -R 1A8. [0033] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7. [0034] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A8. [0035] W jednym przykładzie wykonania, -R 1A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o poniższych wzorach, w których każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0036] W jednym przykładzie wykonania, -R 1A8, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0037] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 :

12 [0038] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A8, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 : [0039] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie 2,3- dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yl, i jest ewentualnie podstawiony. [0040] Drugi aspekt wynalazku stanowi związek wybrany ze związków o następującym wzorze, i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów: w którym: - X= oznacza niezależnie -CR 6 =; - R 5 oznacza niezależnie -R 5A ; - R 6 oznacza niezależnie -R 6A ; - R 7 oznacza niezależnie -R 7A ; - R 8 oznacza niezależnie -R 8A ; - W oznacza niezależnie -W A ; i- - W A oznacza niezależnie -C(=O)R WA2 ; w którym: -R 5A oznacza niezależnie -Q 5A ; -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7, -R 2A8, lub -NHR 2C1 ; -R 6A oznacza niezależnie -H; -R 7A oznacza niezależnie -H; -R 8A oznacza niezależnie -H;

13 R WA2 oznacza niezależnie -R 1A1, -R 1A 4, lub -L 1A -R 1A4 ; w którym: -R 1A1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 1A4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; -L 1A - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 1A4 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 1B1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1B2 ; i każdy -R 1A1 i -L 1A - jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 1B2 ; w którym: każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, -R 1D8 -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D5,-L 1D -R 1D6, L 1D -R 1D7, lub L 1D -R 1D8, każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1 C-OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1C -OR 1C1, -O- L1C -OR 1C1, -SH, -SR 1C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1, -NR 1C1 2, -NR 1C2 R 1C3, -L 1C -NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C -NR 1C2 R 1C3, -O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 1C1, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1C1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1C2 R 1C3 -NHC(=O)R 1C1, -NR 1C1 C(=O)R 1C1, -NHC(=O)OR 1C1, -NR 1C1 C(=O)OR 1C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 1C1, -OC(=O)NR 1C1 2, -OC(=O)NR 1C2 R 1C3,

14 NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 1C1, -NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1 C 2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NH 2, -NR 1C1C (=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1 C 2 R 1C3, -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 NR 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3, -S(=O)R 1C1, -S(=O) 2 R 1C1, -OS(=O) 2 R 1C1, lub -S(=O) 2 OR 1C1 ; w którym: każdy -L 1C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; każdy -NR 1C2 R 1C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D5,-L 1D -R 1D6, L 1D -R 1D7, lub L 1D -R 1D8, każdy -R 101 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 1D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 1D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 1D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 1D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 1D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 1D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 1D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 1D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, i -R 1D8 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami-r 1E1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1E2, każdy -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, i -L 1D - jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 1E2, i w którym:

15 każdy -R 1E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -SH, -SR 1F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3, -L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1F1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 1F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3 ; w którym: każdy -R 1F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 1F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i każdy -NR 1F2 R 1F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; w którym: -R 2A7 oznacza niezależnie fenyl lub naftyl; i -R 2A8 oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirazolil, pirydyl, pirymidynyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksynyl, 3,4-dihydro-2Hbenzo[b][1,4]dioksepinyl, lub 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynyl; w którym: -R 2A7 i -R 2A8 są ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami -R 2B1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 2B2 ; w którym: każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5,-L 2D -R 2D6, L 2D -R 2D7, lub L 2D -R 2D8, każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I,

16 CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2 C-OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C- NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2 C 2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2 C 2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1 ; w którym: każdy -L 2C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; każdy -NR 2C2 R 2C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5,-L 2D -R 2D6, L 2D -R 2D7, lub L 2D -R 2D8, każdy -R 2D1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil;

17 każdy -R 2D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 2D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 2D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 2D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 2D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 2D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 2D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 2D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, i -R 2D8 jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 2E1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, każdy -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, i -L 2D - jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, i w którym: każdy -R 2E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2F -OR 2F1, -O-L 2F -OR 2F1, -SH, -SR 2F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub -C(=O)NR 2F2 R 2F3 ; w którym: każdy -R 2F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 2F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i każdy -NR 2F2 R 2F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grup wybranych z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3.

18 pod warunkiem, że związek nie jest związkiem wybranym z następujących związków: Cyklopropanokarboksylowego kwasu (5-fenylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)-amid (PP-001) (WW-001); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-acetylo-amino-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-002) (WW-002); Cyklopropanokarboksylowego kwasu {5-[4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-fenylo]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-amid (PP-003) (WW-003); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-chloro-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2- ylo]-amid (PP-004) (WW-004); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2- ylo]-amid (PP-005) (WW-005); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(6-metoksy-pirydyn-3-ylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-006) (WW-006); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-fluoro-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2- ylo]-amid (PP-007) (WW-007); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(4-hydroksy-3,5-dimetylo-fenylo)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-008) (WW-008); 4-[2-(Cyklopropanokarbonyl-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo]-N-(2- dimetylamino-etylo)-benzamid (PP-009) (WW-009); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(2,4-dimetoksy-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-010) (WW-010); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-metanosulfonylamino-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-011)(WW-011); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(2-dimetylamino-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-012); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-chloro-4-fluoro-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-013); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-(3-trifluorometoksy-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amid (PP-014); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [5-((E)-styrylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]- amid (PP-015); Cyklopropanokarboksylowego kwasu [(5-tiofen-3-ylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2- yl]oamid (PP-016); 3-Cykloheksylo-N-[5-(4-hydroksy-3,5-dimetylo-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]- propionamid (PP-017); Cykloheksanokarboksylowego kwasu (5-tiofen-3-ylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-

19 ylo)amid (PP-018); 3-Metoksy-N-(5-tiofen-3-ylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)-propionamid (PP-021); 4-[2-(Cyklopropanokarbonyl-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-benzamid (PP-022); i Cyklopropanokarboksylowego kwasu (5-furan-3-ylo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo)- amid (PP-023). [0041] W jednym przykładzie wykonania, -R WA2 oznacza niezależnie -R 1A1. [0042] W jednym przykładzie wykonania, -R WA2 oznacza niezależnie -R 1A4. [0043] W jednym przykładzie wykonania, -R WA2 oznacza niezależnie -L 1A -R 1A4. [0044] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7. [0045] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A8. [0046] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A oznacza niezależnie -NHR 2C1. [0047] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 3 cykloalkil. [0048] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 : [0049] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A8, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 : [0050] W jednym przykładzie wykonania, -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie 2,3- dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yl, i jest ewentualnie podstawiony. [0051] W jednym przykładzie wykonania (pierwszego lub drugiego aspektu): każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D4, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D6, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8 ; każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3,

20 OH, -L 1C -OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1C -OR 1C1, -O-L 1 C-OR 1C1, -SR 1C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1 -NR 1C1 2, -NR 1C2 R 1C3, -L 1C -NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C -NR 1C2 R 1C3, -O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NHR 1C1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1 C 2 R 1C3 -NHC(=O)R 1C1, -NR 1C1 C(=O)R 1C1, -NHC(=O)NHR 1C1, -NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 NR 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3, -S(=O)R 1C1, lub -S(=O) 2 R 1C1 ; każdy -L 1C oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; każdy -NR 1C2 R 1C3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8 ; każdy -L 1D -, jeśli występuje, oznacza niezależnie-ch 2 -; każdy -R 1D1, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil; każdy -R 1D4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 5-6 cykloalkil; każdy -R 1D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, lub tetrahydropiranyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 1D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony; lub

21 każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie benzofuranyl, benzotienyl, benzopirolil, benzoimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzopirydyl, benzopirymidynyl, lub benzopirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 1E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -CN, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3, -L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1F1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3 ; każdy -R 1F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; każdy -L 1F oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; i każdy -NR 1F2 R 1F3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0052] W jednym przykładzie wykonania (pierwszego lub drugiego aspektu): każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D4, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D7, lub L 2D -R 2D8 ; każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2 C-OR 2C1, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3 -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3,

22 C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2 C 2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, lub -S(=O) 2 R 2C1 ; każdy -L 2C oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; każdy -NR 2C2 R 2C3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3 ; każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D7, lub -L 2D -R 2D8 ; każdy -L 2D -, jeśli występuje, oznacza niezależnie -CH 2 -; każdy -R 2D1, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil; każdy -R 2D4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 5-6 cykloalkil; każdy -R 2D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, lub tetrahydropiranyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 2D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony; lub każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie benzofuranyl, benzotienyl, benzopirolil, benzoimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzopirydyl, benzopirymidynyl, lub benzopirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony; każdy -R 2E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3,

23 OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2F -OR 2F, -O-L 2F -OR 2F1, -CN, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub -C(=O)NR 2F2 R 2F3 ; każdy -R 2F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil; każdy -L 2F oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; i każdy -NR 2F2 R 2F3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0053] W jednym przykładzie wykonania pierwszego aspektu, związek jest wybrany z następujących związków, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, i solwatów: XX-001, XX-002, XX-004, XX-005, XX-006, XX-007, XX-008, XX-009, XX-010, XX-011, XX-012, XX-014, XX-015, XX-016, XX-017, XX-018, XX-019, XX-021, XX-022, XX-023, XX-024, XX-025, XX-026, XX-027, XX-028, XX-029, XX-030, XX-031, XX-032, XX-033, XX-034, XX-035, XX-036, XX-037, XX-038, XX-040, XX-041, XX-042, XX-043, XX-044, XX-045, XX-046, XX-047, XX-048, XX-049, XX-052, XX-053, XX-054, XX-055, XX-056, XX-057, XX-059, XX-060, XX-061, XX-063, XX-064, XX-065, XX-066, XX-067, XX-069, XX-070, XX-071, XX-072, XX-073, XX-074, XX-075, XX-076, XX-077, XX-078, XX-079, XX-080, XX-081, XX-082, XX-083, XX-087, XX-088, XX-089, XX-090, XX-092, XX-093, XX-094, XX-095, XX-096, XX-097, XX-098, XX-099, XX-100, XX-101, XX-102, XX-103, XX-104, XX-105, XX-106, XX-107, XX-108, XX-109, XX-110, XX-111, XX-112, XX-113, XX-114, XX-115, XX-116, XX-117, XX-118, XX-119, XX-120, XX-121, XX-122, XX-123, XX-124, XX-125, XX-126, XX-127, XX-128, XX-129, XX-130, XX-131, XX-132, XX-133, XX-134, XX-135, XX-136, XX-137, XX-138, XX-139, XX-140, XX-141, XX-142, XX-143, XX-144, XX-145, XX-146, XX-147, XX-148, XX-149, XX-150, XX-151, XX-153, XX-154, XX-155, XX-156, XX-157, XX-158, XX-159, XX-160, XX-161, XX-162, XX-163, XX-164, XX-165, XX-166, XX-167, XX-168, XX-169, XX-170, XX-171, XX-172, XX-173, XX-174, XX-175, XX-176, XX-177, XX-178, XX-179, XX-180, XX-181, XX-182, XX-183, XX-184, XX-185, XX-186, XX-187, XX-188, XX-189, XX-190, XX-191, XX-192, XX-193, XX-194, XX-195, XX-196, XX-197, XX-198, XX-199, XX-200, XX-201, XX-202, XX-203, XX-204, XX-205, XX-206, XX-207, XX-208, XX-209, XX-21 0, XX-211, XX-212, XX-213, XX-215, XX-216, XX-217, XX-218, XX-219, XX-220, XX-221, XX-222, XX-223, XX-224, XX-225, XX-226, XX-227, XX-228, XX-229, XX-230, XX-231, XX-232, XX-233, XX-234, XX-235, XX-236, XX-237, XX-238, XX-239, XX-240, XX-241, XX-242, XX-243, XX-244, XX-245, XX-246, XX-247, XX-248, XX-249, XX-250, XX-251, XX-252, XX-253, XX-254, XX-255, XX-256, XX-257, XX-258, XX-259, XX-260, XX-261, XX-262, XX-263, XX-264, XX-265, XX-266, XX-267, XX-268, XX-269, XX-270, XX-271, XX-272, XX-273, XX-274, XX-275, XX-276, XX-278, XX-279, XX-280, XX-282, XX-283, XX-284, XX-285, XX-286, XX-287,

24 XX-288, XX-289, XX-290, XX-291, XX-292, XX-295, XX-296, XX-297, XX-298, XX-299, XX-300, XX-301, XX-302, XX-303, XX-304, XX-305, XX-306, XX-307, XX-308, XX-309, XX-312, XX-313, XX-314, XX-315, XX-316, XX-318, XX-319, XX-320, XX-321, XX-322, XX-326, XX-328, XX-329, XX-330, XX-331, XX-332, XX-333, XX-334, XX-335, XX-336, XX-337, XX-338, XX-339, XX-340, XX-341, XX-342, XX-343, XX-344, XX-345, XX-349, XX-350, XX-351, XX-352, XX-353, XX-354, XX-355, XX-356, XX-357, XX-358, XX-359, XX-360, XX-361, XX-362, XX-365, XX-366, XX-367, XX-368, XX-369, XX-374, XX-375, XX-377, XX-378, XX-379, XX-380, XX-381, XX-382, XX-383, XX-384, XX-385, XX-386, XX-387, XX-388, XX-389, XX-390, XX-391, XX-392, XX-393, XX-394, XX-395, XX-396, XX-397, XX-398, XX-399, XX-400, XX-401, XX-402, XX-403, XX-404, XX-405, XX-407, XX-408, XX-409, XX-410, XX-411, XX-412, XX-413, XX-414, XX-415, XX-416, XX-417, XX-418, XX-419, XX-420, XX-421, XX-422, XX-423, XX-432, XX-433, XX-434, XX-438, XX-440, XX-441, XX-442, XX-443, XX-444, XX-445, XX-446, XX-447, XX-448, XX-449, XX-450, XX-451, XX-452, XX-453, XX-454, XX-455, XX-456, XX-457, XX-458, XX-459, XX-460, XX-462, XX-463, XX-464, XX-465, XX-466, XX-467, XX-468, i XX-469. [0054] W jednym przykładzie wykonania drugiego aspektu, związek jest wybrany z następujących związków, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, i solwatów: WW-012, WW-013, WW-014, WW-015, WW-016, WW-017, WW-019, WW-020, WW-021, WW-022, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-028, WW-029, WW-030, WW-031, WW-032, WW-033, WW-034, WW-035, WW-036, WW-037, WW-038, WW-039, WW-040, WW-041, WW-042, WW-043, WW-044, WW-046, WW-047, WW-048, WW-049, WW-050, WW-051, WW-052, WW-053, WW-054, WW-055, WW-057, WW-058, WW-060, WW-061, WW-062, WW-063, WW-064, WW-067, WW-068, WW-069, WW-070, WW-071, WW-073, WW-074, WW-075, WW-076, WW-077, WW-078, WW-079, WW-080, WW-081, WW-082, WW-083, WW-084, WW-086, WW-087, WW-088, WW-089, WW-090, WW-091, WW-093, WW-094, WW-095, WW-096, WW-097, WW-098, WW-099, WW-100, WW-101, WW-102, WW-103, WW-104, WW-105, WW-107, WW-108, WW-109, WW-110, WW-112, WW-113, WW-114, WW-115, WW-116, WW-117, WW-118, WW-119, WW-120, WW-121, WW-122, WW-124, WW-125, WW-127, WW-128, WW-129, WW-130, WW-131, WW-132, WW-134, WW-135, WW-136, WW-137, WW-138, WW-139, WW-140, WW-141, WW-142, WW-143, WW-144, WW-147, WW-148, WW-150, WW-151, WW-152, WW-153, WW-154, WW-155, WW-156, WW-157, WW-158, WW-159, WW-160, WW-161, WW-162, WW-163, WW-165, WW-166, i WW-167. [0055] Trzeci aspekt wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek z pierwszego lub drugiego aspektu, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. [0056] Czwarty aspekt wynalazku stanowi związek z pierwszego lub drugiego aspektu, do zastosowania w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego na drodze terapii. [0057] Piąty aspekt wynalazku stanowi związek z pierwszego lub drugiego aspektu, do zastosowania w sposobie leczenia: stanu proliferacyjnego; lub

25 raka; lub guza litego; lub guza torbielowatego; lub raka hematologicznego; lub raka jelita grubego, raka żołądka, raka sutka, raka płuc, ostrej białaczki szpikowej, raka tarczycy, raka ocznego, raka gruczołu krokowego, czerniaka gałki ocznej, raka jajnika, raka nerek, raka skóry, lub raka płaskonabłonkowego. [0058] Szósty aspekt wynalazku stanowi zastosowanie związku z pierwszego lub drugiego aspektu w wytwarzaniu leku do leczenia: stanu proliferacyjnego; lub raka; lub guza litego; lub raka torbielowatego; lub raka hematologicznego; lub raka jelita grubego, raka żołądka, raka sutka, raka płuc, ostrej białaczki szpikowej, raka tarczycy, raka ocznego, raka gruczołu krokowego, czerniaka gałki ocznej, raka jajnika, raka nerek, raka skóry, lub raka płaskonabłonkowego. SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU [0059] Opisano tu pewne związki triazolowe (określane tu związki TAZ), jak tu opisano. [0060] Inny aspekt wynalazku dotyczy kompozycji (np., kompozycji farmaceutycznej) zawierających związki TAZ, jak tu opisano, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. [0061] Również opisano tu sposób otrzymywania kompozycji (np., kompozycji farmaceutycznej) obejmujący etap zmieszania związku TAZ, jak tu opisano, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika. [0062] Również opisano tu sposób hamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej w komórce in vitro lub in vivo, obejmujący skontaktowanie komórki ze skuteczną ilością związku TAZ, jak tu opisano. [0063] Również opisano tu sposób regulacji (np., hamowania) proliferacji komórkowej (np., proliferacji komórki), hamowania progresji cyklu komórkowego, promowanie apoptozy, lub kombinacji jednego lub więcej tych, in vitro lub in vivo, obejmujący kontaktowanie komórki ze skuteczną ilością związku TAZ, jak tu opisano. [0064] Również opisano tu sposób leczenia obejmujący podawanie osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku TAZ, jak tu

26 opisano, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej. [0065] Również opisano tu związek TAZ, jak tu opisany, do zastosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego na drodze terapii. [0066] Również opisano tu zastosowanie związku TAZ, jak tu opisano, do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu. [0067] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem choroby lub stanu, w którym pośredniczy receptor AXL kinazy tyrozynowej. [0068] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem choroby lub stanu, który jest łagodzony przez hamowanie działania receptora AXL kinazy tyrozynowej. [0069] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem stanu proliferacyjnego. [0070] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka. [0071] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem guza litego. [0072] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka torbielowatego. [0073] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka hematologicznego. [0074] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: raka jelita grubego, raka żołądka, raka sutka, raka płuc, ostrej białaczki szpikowej, raka tarczycy, raka ocznego, raka gruczołu krokowego, czerniaka gałki ocznej, raka jajnika, raka nerek, raka skóry, lub raka płaskonabłonkowego. [0075] Również opisano tu zestaw zawierający (a) związek TAZ, jak tu opisano, korzystnie dostarczony jako kompozycja farmaceutyczna i w odpowiednim pojemniku i/lub odpowiednim opakowaniu; i (b) instrukcje użycia, na przykład, pisemne instrukcje dotyczące sposobu podawania związku [0076] Również opisano tu związek TAZ, który można otrzymać sposobem syntezy, jak tu opisano, lub sposobem obejmującym sposób syntezy, jak tu opisano. [0077] Również opisano tu związek TAZ, otrzymany sposobem syntezy, jak tu opisano, lub sposobem obejmującym sposób syntezy, jak tu opisano. [0078] Również opisano tu nowe związki pośrednie, jak tu opisano, które są odpowiednie do zastosowania w sposobach syntezy tu opisanych. [0079] Również opisano tu zastosowanie takich nowych związków pośrednich, jak tu opisano, w sposobach syntezy tu opisanych. Związki [0080] Opisano tu pewne [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyny i [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirymidyny (dla wygody, łącznie określane tu "związki triazolowe" lub "związki TAZ"), które są 2-aminami lub 2-amidami. [0081] W jednym szczególnie korzystnym przykładzie wykonania, związkami są 2-aminy.

27 [0082] W jednym przykładzie wykonania, związki są wybrane ze związków o następującym wzorze, i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, hydratów i solwatów: w którym: -X= oznacza niezależnie -CR 6 = lub -N=; i w którym: jeśli -X= oznacza -CR 6 =, wtedy: -R 5 oznacza niezależnie -R 5A ; -R 6 oznacza niezależnie -R 6A ; -R 7 oznacza niezależnie -R 7A ; -R 8 oznacza niezależnie -R 8A ; i -W oznacza niezależnie -W A ; w którym: -R 5A oznacza niezależnie -Q 5A ; -R 6A oznacza niezależnie -H lub -Q 6A ; -R 7A oznacza niezależnie -H lub -Q 7A ; -R 8A oznacza niezależnie -H lub -Q 8A ; i -W A oznacza niezależnie -R WA1 lub -C(=O)R WA2 ; jeśli -X= oznacza -N=, wtedy: -R 5 oznacza niezależnie -R 5B ; -R 7 oznacza niezależnie -R 7B ; -R 8 oznacza niezależnie -R 8B ; i -W oznacza niezależnie -W B ;

28 w którym: -R 5B oznacza niezależnie -Q 5B ; -R 7B oznacza niezależnie -H lub -Q 7B ; -R 8B oznacza niezależnie -H lub -Q 8B ; i -W B oznacza niezależnie -R WB1 lub -C(=O)R WB2. "Aminy" i "Amidy" [0083] W jednym przykładzie wykonania ("aminy"): -W A oznacza niezależnie -R WA1 ; i -W B oznacza niezależnie -R WB1. Grupa -X= [0084] W jednym przykładzie wykonania, -X= oznacza niezależnie -CR 6 = lub -N=. [0085] W jednym przykładzie wykonania -X= oznacza niezależnie -CR 6 =; -R 5 oznacza niezależnie -R 5A ; -R 8 oznacza niezależnie -R 6A ; -R 7 oznacza niezależnie -R 7A ; -R 8 oznacza niezależnie -R 8A ; i -W oznacza niezależnie -W A ; jak w, na przykład: Grupa -W A [0086] W jednym przykładzie wykonania, -W A oznacza niezależnie -R WA1. Kombinacje grup -X= i W [0087] W jednym przykładzie wykonania: -X= oznacza niezależnie -CR 6 =; -R 5 oznacza niezależnie -R 5A ; -R 6 oznacza niezależnie -R 6A ; -R 7 oznacza niezależnie -R 7A ;

29 R 8 oznacza niezależnie -R 8A ; -W oznacza niezależnie -W A ; i -W A oznacza niezależnie -R WA1 ; jak w, na przykład: Grupa -R6 A [0088] W jednym przykładzie wykonania, -R 6A, jeśli występuje, oznacza niezależnie -H. Grupa -R 7A [0089] W jednym przykładzie wykonania, -R 7A oznacza niezależnie -H. Grupa -R 8A [0090] W jednym przykładzie wykonania, -R 8A oznacza niezależnie -H. Grupa -R WA1 [0091] W jednym przykładzie wykonania, -R WA1, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 1A7 lub -R 1A8. [0092] W jednym przykładzie wykonania, -R WA1, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 1A7. [0093] W jednym przykładzie wykonania, -R WA1, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 1A8. Grupa -R WA2 [0094] W jednym przykładzie wykonania, -R WA2, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 1A1, -R 1A2, -R 1A3, -R 1A4, -R 1A5, -R 1A8, -R 1A7, -R 1A8, -L 1A -R 1A4, -L 1A -R 1A5, -L 1A -R 1A8, -L 1A -R 1A7, lub -L 1A -R 1A8. Grupa -R WB1 [0095] W jednym przykładzie wykonania, -R WB1, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 1A2 -R 1A3 -R 1A4, -R 1A5, -R 1A8, -R 1A7, -R 1A8, -L 1A -R 1A4, -L 1A -R 1A5, -L 1A -R 1A7, lub -L 1A -R 1A8. Grupa -R WB2 [0096] W jednym przykładzie wykonania, -R W82, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 1A2, -R 1A3, -R 1A4, -R 1A5, -R 1A8, -R 1A7, -R 1A8, -L 1A -R 1A4, -L 1A -R 1A5, -L 1A -R 1A8, -L 1A -R 1A7, lub -L 1A -R 1A8.

30 Grupy związane z -R WA1, -R WA2, -R WB1, i -R WB2 [0097] W jednym przykładzie wykonania każdy -R 1A1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 1A2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 1A3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6alkinyl; każdy -R 1A4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 1A5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 1A6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 1A7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 1A8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 1A - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 1A4, -R 1A5, -R 1A6, -R 1A7, i -R 1A8 jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 1B1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1B2, i każdy -R 1A1, -R 1A2, -R 1A3, i -L 1A - jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 1B2, w którym: każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D5, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D5, -L 1D -R 1D6, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8. każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1C -OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1C -OR 1C1, -O-L 1C -OR 1C1, -SH, -SR 1C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1, -NR 1C1 2, -NR 1C2 R 1C3, -L 1C -NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C NR 1C2 R 1C3, -O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3,

31 C(=O)OH, -C(=O)OR 1C1, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1C1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHC(=O)R 1C1, -NR 1C1 C(=O)R 1C1, -NHC(=O)OR 1C1, -NR 1 C1C(=O)OR 1C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 1 C1, -OC(=O)NR 1 C1 2, -OC(=O)NR 1 C2R1C3 -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 1C1, -NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NH 2, -NR 1C1 C(=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 R 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3 -S(=O)R 1C1, -S(=O) 2 R 1C1, -OS(=O) 2 R 1C1, lub -S(=O) 2 OR 1C1 ; w którym: każdy -L 1C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; w każdej grupie -NR 1C2 R 1C3, R 1C2 i R 1C3, połączone razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-, 5-, 6-, lub 7-członowy niearomatyczny pierścień, mający dokładnie 1 heteroatom pierścieniowy lub dokładnie 2 heteroatomy pierścieniowe, w którym jeden z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza N, i drugi z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza niezależnie N lub O; każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D5, -L 1D -R 1D6, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8. każdy -R 1D1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 1D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 1D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 1D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 1D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 1D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 1D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 1D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 1D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen;

32 w którym: każdy -R 1D4, -R 1D5, -R 1D6, -R 1D7, i -R 1D8 jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 1E1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 1E2, każdy -R 1D1, -R 1D2, -R 1D3, i -L 1D - jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami-r 1E2, i w którym: każdy -R 1E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -SH, -SR 1F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3, -L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1F1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 1F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3 ; w którym: każdy -R 1F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 1F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i w każdej grupie -NR 1F2 R 1F3, R 1F2 i R 1F3, połączone razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-, 5-, 6-, lub 7-członowy niearomatyczny pierścień mający dokładnie 1 heteroatom pierścieniowy lub dokładnie 2 heteroatomy pierścieniowe, w którym jeden z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza N, i drugi z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza niezależnie N lub O. [0098] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0099] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0100] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następujących wzorach, w których każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 :

33 [0101] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następujących wzorach, w których każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0102] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A1, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0103] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0104] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0105] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 5-6 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0106] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony.

34 [0107] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirydyl, lub pirymidynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0108] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirydyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0109] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie piryd-3-yl lub piryd-4-yl, i jest ewentualnie podstawiony. [0110] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1A8, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o poniższych wzorach, w których każdy -R 1X oznacza niezależnie -R 1B1 lub -R 1B2 : [0111] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D4, -R 1D6, -L 1D -R 1D4, lub -L 1D -R 1D6. [0112] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D4, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8. [0113] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D7, lub -L 1D -R 1D8. [0114] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D2, -R 1D4, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D6, -L 1D1 -R 1D7,lub -L 1D -R 1D8. [0115] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1C -OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1C -OR 1C1, -O-L 1C -OR 1C1, -SR 1C1,

35 CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1, -NR 1C1 2, -NR 1C2 R 1C3, -L 1C -NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C NR 1C2 R 1C3, -O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3, -C(=O)OR 1C1, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 1 C 1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHC(=O)R 1C1, -NR 1C1 C(=O)R 1C1, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 1C1, -NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NH 2, -NR 1C1 C(=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1C2 R 1C3, -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 NR 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3 -S(=O)R 1C1, lub -S(=O) 2 R 1C1. [0116] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1C -OH, -O-L 1C -OH, -OR 1C1, -L 1C -OR 1C1, -O-L 1C -OR 1C1, -SR 1C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1C1, -NR 1C1 2, -NR 1C2 R 1C3, -L 1C -NH 2, -L 1C -NHR 1C1, -L 1C -NR 1C1 2, -L 1C -NR 1C2 R 1C3, -O-L 1C -NH 2, -O-L 1C -NHR 1C1, -O-L 1C -NR 1C1 2, -O-L 1C -NR 1C2 R 1C3, -C(=O)R 1C1, -C(=O)NHR 1C1, -C(=O)NR 1C1 2, -C(=O)NR 1C2 R 1C3 -NHC(=O)R 1C1, -NR 1 C1C(=O)R 1C1, -NHC(=O)NHR 1C1,

36 NHC(=O)NR 1C1 2, -NHC(=O)NR 1C2 R 1C3, -NR 1C1 C(=O)NHR 1C1, -NR 1C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 1C1 C(=O)NR 1C2 R 1C3 -NHS(=O) 2 R 1C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 1C1, -S(=O) 2 NHR 1C1, -S(=O) 2 NR 1C1 2, -S(=O) 2 NR 1C2 R 1C3 -S(=O)R 1C1, lub -S(=O) 2 R 1C1. [0117] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 1C oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen. [0118] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 1C2 R 1C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami, wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0119] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 1C2 R 1C3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0120] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D4, -R 1D6, -L 1D -R 1D4, lub -L 1D -R 1D8. [0121] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D4, -R 1D8, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D -R 1D6, -L 1D1 -R 1D7,lub -L 1D -R 1D8. [0122] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D4, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D -R 1D4, -L 1D1 -R 1D7,lub -L 1D -R 1D8. [0123] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie: -R 1D1, -R 1D7, -R 1D8, -L 1D1 -R 1D7,lub -L 1D -R 1D8. [0124] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie -R 1D1, -R 1D7, lub -L 1D -R 1D7. [0125] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie -R 1D7 lub -L 1D -R 1D7. [0126] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1C1 oznacza niezależnie -R 1D1. [0127] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 1D -, jeśli występuje, oznacza niezależnie - CH 2 -. [0128] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D1, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil.

37 [0129] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 5-6 cykloalkil. [0130] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie azetydynyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, azepinyl, diazepinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksanyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0131] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, lub tetrahydropiranyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0132] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0133] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0134] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 5-6 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0135] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0136] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 9-10 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0137] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie benzofuranyl, benzotienyl, benzopirolil, benzoimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzopirydyl, benzopirymidynyl, lub benzopirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0138] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil. [0139] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -SR 1F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3,

38 L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1F1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)OR 1F1, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3. [0140] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -CN, -OH, -L 1F -OH, -O-L 1F -OH, -OR 1F1, -L 1F -OR 1F1, -O-L 1F -OR 1F1, -NH 2, -NHR 1F1, -NR 1F1 2, -NR 1F2 R 1F3, -L 1F -NH 2, -L 1F -NHR 1F1, -L 1F -NR 1F1 2, -L 1F -NR 1F2 R 1F3, -C(=O)NHR 1F1, -C(=O)NR 1F1 2, lub -C(=O)NR 1F2 R 1F3. [0141] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 1F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil. [0142] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 1F oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen. [0143] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 1F2 R 1F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0144] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 1F2 R 1F3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. Grupa -Q 5A [0145] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 2A7 lub -R 2A8. [0146] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 2A7. [0147] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5A, jeśli występuje, oznacza niezależnie -R 2A8. Grupa -Q 8A [0148] W jednym przykładzie wykonania, -Q 8A, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 2A1, -R 2A2, -R 2A3, -R 2A4, -R 2A5, -R 2A6, -R 2A7, -R 2A8,

39 L 2A -R 2A4, -L 2A -R 2A5, -L 2A -R 2A6, -L 2A -R 2A7, -L 2A -R 1A8. -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3 -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1. Grupa -Q 5B [0149] W jednym przykładzie wykonania, -Q 5B, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 2A2, -R 2A3, -R 2A4, -R 2A5, -R 2A6, -R 2A7, -R 2A8, -L 2A -R 2A4, -L 2A -R 2A5, -L 2A -R 2A8, -L 2A -R 2A7, -L 2A -R 1A8. -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1,

40 SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1. Grupa -Q 8B [0150] W jednym przykładzie wykonania, -Q 8B, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 2A1, -R 2A2, -R 2A3, -R 2A4, -R 2A5, -R 2A6, -R 2A7, -R 2A8, -L 2A -R 2A4, -L 2A -R 2A5, -L 2A -R 2A6, -L 2A -R 2A7, -L 2A -R 1A8. -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2 C-OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2,

41 NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1. Grupy -Q 6A, Q 7A, i -Q 7B [0151] W jednym przykładzie wykonania, każdy z -Q 6A, -Q 7A, i -Q 7B, jeśli występuje, oznacza niezależnie: -R 2A1, -R 2A2, -R 2A3, -R 2A4, -R 2A5, -R 2A6, -R 2A7, -R 2A8, -L 2A -R 2A4, -L 2A -R 2A5, -L 2A -R 2A6, -L 2A -R 2A7, -L 2A -R 1A8, -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3,

42 O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 C(=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 1C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 1C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1. Grupy związane z -Q 5A, -Q 5B, -Q 6A, -Q 7A, -Q 7B, -Q 8A, i -Q 8B [0152] W jednym przykładzie wykonania: każdy -R 2A1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 2A2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-8 alkenyl; każdy -R 2A3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 2A4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 2A5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 2A6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 2A7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 2AB oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 2A - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 2A4, -R 2A5, -R 2A6, -R 2A7, i -R 2A8 jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 2B1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 2B2, i każdy -R 2A1, -R 2A2, -R 2A3, i -L 2A - jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 2B2,

43 w którym: każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5, -L 2D -R 2D6, -L 2D -R 2D7, lub -L 2D -R 2D8 ; każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SH, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1, -C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 (=O)R 2C1, -NHC(=O)OR 2C1, -NR 2C1 (=O)OR 2C1, -OC(=O)NH 2, -OC(=O)NHR 2C1, -OC(=O)NR 2C1 2, -OC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3, -NR 2C1 (=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3, -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3, -S(=O)R 2C1, -S(=O) 2 R 2C1, -OS(=O) 2 R 2C1, lub -S(=O) 2 OR 2C1 ; w którym: każdy -L 2C - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; w każdej grupie -NR 2C2 R 2C3, R 2C2 i R 2C3, połączone razem z atomem azotu, do którego są

44 przyłączone tworzą 4-, 5-, 6- lub 7-członowy niearomatyczny pierścień mający dokładnie 1 heteroatom pierścieniowy lub dokładnie 2 heteroatomy pierścieniowe, w którym jeden z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza N, i drugi z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza niezależnie N lub O; każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, -R 2D4, -R 2D5, -R 2D8, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D5, -L 2D -R 2D8, -L 2D -R 2D7, lub -L 2D -R 1D8 ; każdy -R 2D1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-6 alkil; każdy -R 2D2 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkenyl; każdy -R 2D3 oznacza niezależnie alifatyczny C 2-6 alkinyl; każdy -R 2D4 oznacza niezależnie nasycony C 3-6 cykloalkil; każdy -R 2D5 oznacza niezależnie C 3-6 cykloalkenyl; każdy -R 2D6 oznacza niezależnie niearomatyczny C 3-8 heterocyklil; każdy -R 2D7 oznacza niezależnie C 6-10 karboaryl; każdy -R 2D8 oznacza niezależnie C 5-10 heteroaryl; każdy -L 2D - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen; w którym: każdy -R 2D4, -R 2D5, -R 2D6, -R 2D7, i -R 2D8 jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 2E1 i/lub jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, każdy -R 2D1, -R 2D2, -R 2D3, i -L 2D - jest ewentualnie podstawiony, na przykład, z jednym lub więcej podstawnikami -R 2E2, i w którym: każdy -R 2E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3, -OCF 3. -OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2F -OR 2F1, -O-L 2F -OR 2F1, -SH, -SR 2F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3,

45 C(=O)OH, -C(=O)OR 2F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub -C(=O)NR 2F2 R 2F3 ; w którym: każdy -R 2F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil, fenyl, lub benzyl; każdy -L 2F - oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-5 alkilen; i w każdej grupie -NR 2F2 R 2F3, R 2F2 i R 2F3, połączone razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-, 5-, 6-, lub 7-członowy niearomatyczny pierścień mający dokładnie 1 heteroatom pierścieniowy lub dokładnie 2 heteroatomy pierścieniowe, w którym jeden z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza N, i drugi z wymienionych dokładnie 2 heteroatomów pierścieniowych oznacza niezależnie N lub O. [0153] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 2A -, jeśli występuje, oznacza niezależnie -CH 2 -. [0154] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A1, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil. [0155] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 5-6 cykloalkil. [0156] W jednym przykładzie wykonania, każdy-r 2A6, jeśli występuje, oznacza niezależnie azetydynyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, azepinyl, diazepinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksanyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0157] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A6, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, lub tetrahydropiranyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0158] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0159] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0160] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o poniższym wzorach, w których każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 : [0161] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o poniższych wzorach, w których każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1 lub

46 R 2B2 : [0162] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A7, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o poniższych wzorach, w których każdy -R 2X oznacza niezależnie -R 2B1, lub -R 2B2 : [0163] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 5-6 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0164] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0165] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirazolil, pirydyl, lub pirymidynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0166] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirazolil, i jest ewentualnie podstawiony. [0167] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirazol-4-il, i jest ewentualnie podstawiony. [0168] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, jest niezależnie wybrany z grup o następującym wzorze, w którym każdy -R 2x oznacza niezależnie -R 2B1 lub -R 2B2 : [0169] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 9-10 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0170] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie 2,3-dihydro-benzofuranyl, benzo[1,3]dioksolil, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksynyl, 3,4- dihydro-2h-benzo[b][1,4]dioksepinyl, lub 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0171] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie 2,3-dihydro-benzofuran-5-yl, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yl, 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-yl, lub 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-7-yl; i

47 jest ewentualnie podstawiony. [0172] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2A8, jeśli występuje, oznacza niezależnie 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-yl, i jest ewentualnie podstawiony. [0173] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D2, -R 2D4, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D7, lub -L 2D -R 2D8. [0174] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2B1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D7, lub -L 2D -R 2D8. [0175] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C -OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, -NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, - O-L 2C -NR 2C1, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)OH, -C(=O)OR 2C1, -C(=O)R 2C1,

48 C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1, -C(=O)NR 2C2 R 2C3 -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3 -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR 2C1 C(=O)NR 2C2 R 2C3 -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3 -S(=O)R 2C1, lub -S(=O) 2 R 2C1. [0176] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2B2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2C OH, -O-L 2C -OH, -OR 2C1, -L 2C -OR 2C1, -O-L 2C -OR 2C1, -SR 2C1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2C1, -NR 2C1 2, - NR 2C2 R 2C3, -L 2C -NH 2, -L 2C -NHR 2C1, -L 2C -NR 2C1 2, -L 2C -NR 2C2 R 2C3, -O-L 2C -NH 2, -O-L 2C -NHR 2C1, -O-L 2C -NR 2C1 2, -O-L 2C -NR 2C2 R 2C3, -C(=O)R 2C1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2C1, -C(=O)NR 2C1 2, -C(=O)NR 2C2 R 2C3 -NHC(=O)R 2C1, -NR 2C1 C(=O)R 2C1, -NHC(=O)NH 2, -NHC(=O)NHR 2C1, -NHC(=O)NR 2C1 2, -NHC(=O)NR 2C2 R 2C3 -NR 2C1 C(=O)NH 2, -NR 2C1 C(=O)NHR 2C1, -NR 2C1 C(=O)NR 2C1 2, -NR2C1C(=O)NR 2C2 R 2C3 -NHS(=O) 2 R 2C1, -NR 2C1 S(=O) 2 R 2C1, -S(=O) 2 NH 2, -S(=O) 2 NHR 2C1, -S(=O) 2 NR 2C1 2, -S(=O) 2 NR 2C2 R 2C3 -S(=O)R 2C1,lub -S(=O) 2 R 2C1. [0177] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 2C oznacza nasycony alifatyczny

49 C 1-3 alkilen. [0178] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 2C2 R 2C3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami, wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0179] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 2C2 R 2C3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z nasyconego alifatycznego C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0180] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D4, -R 2D6, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D6, -L 2D -R 2D7 lub -L 2D -R 2D8. [0181] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D4, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D4, -L 2D -R 2D7 lub -L 2D -R 2D8. [0182] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie: -R 2D1, -R 2D7, -R 2D8, -L 2D -R 2D7 lub -L 2D -R 2D8. [0183] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie -R 2D1, -R 2D7, lub -L 2D -R 2D7. [0184] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie -R 2D7, lub -L 2D -R 2D7. [0185] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2C1 oznacza niezależnie -R 2D1. [0186] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 2D -, jeśli występuje, oznacza niezależnie -CH 2 -. [0187] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D1, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-3 alkil. [0188] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D4, jeśli występuje, oznacza niezależnie nasycony C 5-6 cykloalkil. [0189] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie azetydynyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, azepinyl, diazepinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, dioksanyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0190] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D6, jeśli występuje, oznacza niezależnie pirolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, lub tetrahydropiranyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0191] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie

50 fenyl lub naftyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0192] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D7, jeśli występuje, oznacza niezależnie fenyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0193] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 5-6 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0194] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie furanyl, tienyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirydyl, pirymidynyl, lub pirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0195] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie C 9-10 heteroaryl, i jest ewentualnie podstawiony. [0196] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2D8, jeśli występuje, oznacza niezależnie benzofuranyl, benzotienyl, benzopirolil, benzoimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzopirydyl, benzopirymidynyl, lub benzopirydazynyl, i jest ewentualnie podstawiony. [0197] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2E1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil. [0198] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2F -OR 2F1, -O-L 2F -OR 2F1, -SR 2F1, -CN, -NO 2, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3, -C(=O)OR 2F1, -C(=O)NH 2, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub -C(=O)NR 2F2 R 2F3. [0199] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2E2 oznacza niezależnie: -F, -Cl, -CF 3, -OCF 3, -OH, -L 2F -OH, -O-L 2F -OH, -OR 2F1, -L 2F -OR 2F1, -O-L 2F -OR 2F1,

51 CN, -NH 2, -NHR 2F1, -NR 2F1 2, -NR 2F2 R 2F3, -L 2F -NH 2, -L 2F -NHR 2F1, -L 2F -NR 2F1 2, -L 2F -NR 2F2 R 2F3, -C(=O)NHR 2F1, -C(=O)NR 2F1 2, lub -C(=O)NR 2F2 R 2F3. [0200] W jednym przykładzie wykonania, każdy -R 2F1 oznacza niezależnie nasycony alifatyczny C 1-4 alkil. [0201] W jednym przykładzie wykonania, każdy -L 2F oznacza nasycony alifatyczny C 1-3 alkilen. [0202] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 2F2 R 2F3 oznacza niezależnie azetydyno, pirolidyno, imidazolidyno, pirazolidyno, piperydyno, piperazyno, morfolino, azepino, lub diazepino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. [0203] W jednym przykładzie wykonania, każdy -NR 2F2 R 2F3 oznacza niezależnie pirolidyno, piperydyno, piperazyno, lub morfolino, i jest ewentualnie podstawiony, na przykład, jedną lub więcej grupami wybranymi z C 1-3 alkilu, -F, i -CF 3. Niektóre szczególnie korzystne związki [0204] W jednym szczególnie korzystnym przykładzie wykonania, związek jest wybrany ze związków o poniższym wzorach, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, hydratów i solwatów: w którym: -R 5A oznacza niezależnie -Q 5A ; -R 6A oznacza niezależnie -H; -R 7A oznacza niezależnie -H; -R 8A oznacza niezależnie -H; -R 5B oznacza niezależnie -Q 5B ; -R 7B oznacza niezależnie -H; -R 8B oznacza niezależnie -H;

52 R WA1 oznacza niezależnie -R 1A7 lub -R 1A8 ; -R WB1 oznacza niezależnie -R 1A7 lub -R 1A8 ; -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7 lub -R 2A8 ; i -Q 5B oznacza niezależnie -R 2A7 lub -R 2A8 ; w których każdy -R 1A7, -R 1A8, -R 2A7, i -R 2A8 jest jak tu zdefiniowano. [0205] W jednym przykładzie wykonania, dodatkowo: -R WA1 oznacza niezależnie -R 1A7 ; i -R WB1 oznacza niezależnie -R 1A7. [0206] W jednym przykładzie wykonania, dodatkowo: -R WA1 oznacza niezależnie -R 1A7 ; -R WB1 oznacza niezależnie -R 1A7 ; -Q 5A oznacza niezależnie -R 2A7 ; i -Q 5B oznacza niezależnie -R 2A7. Masa cząsteczkowa [0207] W jednym przykładzie wykonania, związek BA ma masę cząsteczkową od 174 do [0208] W jednym przykładzie wykonania, dolny zakres wynosi 180, 200, 225, 250, 275, 300, lub 350. [0209] W jednym przykładzie wykonania, górny zakres wynosi 1100, 1000, 900, 800, 700, lub 600. [0210] W jednym przykładzie wykonania, zakres wynosi 180 do 600. Kombinacje [0211] Każda zgodna kombinacja przykładów wykonania opisanych powyżej jest tu wyraźnie ujawnione, jakby każda kombinacja była oddzielnie i wyraźnie recytowana. Przykłady specyficznych przykładów wykonania [0212] W jednym przykładzie wykonania, związki są wybrane ze związków o poniższych wzorach i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, hydratów i solwatów: Nr Kod Struktura

53 Nr Kod Struktura 170 XX XX XX XX-004

54 Nr Kod Struktura 174 XX XX XX XX XX-009

55 Nr Kod Struktura 179 XX XX XX XX XX-015

56 Nr Kod Struktura 185 XX XX XX XX-019

57 Nr Kod Struktura 190 XX XX XX XX XX-025

58 Nr Kod Struktura 195 XX XX XX XX-029

59 Nr Kod Struktura 199 XX XX XX-032

60 Nr Kod Struktura 202 XX XX XX XX-036

61 Nr Kod Struktura 206 XX XX Związek Referencyjny XX XX-040

62 Nr Kod Struktura 210 XX XX XX XX XX-045

63 Nr Kod Struktura 215 XX XX XX XX XX-052

64 Nr Kod Struktura 222 XX XX XX XX XX-057

65 Nr Kod Struktura 228 XX XX XX XX XX-064

66 Nr Kod Struktura 234 XX XX XX XX-069

67 Nr Kod Struktura 239 XX XX XX XX XX-074

68 Nr Kod Struktura 244 XX XX XX XX-078

69 Nr Kod Struktura 248 XX XX XX XX-082

70 Nr Kod Struktura 252 XX XX XX-088 [0213] W jednym przykładzie wykonania, związki są wybrane ze związków o poniższych wzorach i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, hydratów i solwatów: Nr Kod Struktura 258 XX-089

71 Nr Kod Struktura 259 XX XX XX XX-094

72 XX XX XX XX XX-099

73 XX XX XX XX-103

74 XX XX XX XX-107

75 XX XX XX XX XX-112

76 XX XX XX XX XX-117

77 XX XX XX XX-121

78 XX XX XX XX-125

79 XX XX XX XX-129

80 XX XX XX XX XX-134

81 XX XX XX XX XX-139

82 XX XX XX XX XX-144

83 XX XX XX XX XX-149

84 XX XX XX XX XX-155

85 XX XX XX XX-159

86 XX XX XX XX XX-164

87 XX XX XX XX-168

88 XX XX XX-171

89 XX XX XX XX-175

90 XX XX XX XX-179

91 Nr Kod Struktura 349 XX XX XX XX-183

92 XX XX XX XX-187

93 XX XX XX XX-191

94 XX XX XX XX-195

95 XX XX XX XX-199

96 XX XX XX XX-203

97 XX XX XX XX-207

98 XX XX XX XX-211

99 XX XX XX XX XX-217

100 XX XX XX XX XX-222

101 XX XX XX XX-226

102 XX XX XX-229

103 XX XX-231

104 XX XX XX-234

105 XX XX XX XX-238

106 XX XX XX XX XX XX-244

107 Nr Kod Struktura 414 XX XX XX XX XX-249

108 XX XX XX XX-253

109 XX XX XX XX-257

110 XX XX XX XX-261

111 XX XX XX-264

112 XX XX XX XX-268

113 Nr Kod Struktura 438 XX XX XX XX-272

114 XX XX XX XX-276

115 XX XX XX XX-282

116 XX XX XX XX-286

117 XX XX XX XX-290

118 XX XX XX XX-296

119 XX XX XX XX-300

120 XX XX XX XX-304

121 XX XX XX XX-308

122 XX Związek referencyjn y XX-310 I 481 XX XX-315

123 XX XX XX XX-320

124 XX XX XX XX-328

125 XX XX XX XX-332

126 XX XX XX XX-336

127 XX XX XX XX-340

128 XX XX XX XX-344

129 XX XX XX XX-351

130 XX XX XX XX-355

131 XX XX XX XX XX-360

132 XX XX XX XX XX-367

133 XX XX XX XX-375

134 XX XX XX XX-380

135 XX XX XX XX-384

136 XX XX XX XX XX-389

137 XX XX XX XX XX-394

138 XX XX XX-397

139 XX XX XX XX-401

140 XX XX XX-404

141 XX XX XX XX-409

142 XX XX XX XX-413

143 XX XX XX XX XX-418

144 XX XX XX XX-422

145 XX XX XX XX-434

146 Nr Kod Struktura 607 XX XX XX XX-442

147 XX XX XX-445

148 XX XX XX-448

149 XX XX XX-451

150 XX XX XX-454

151 XX XX XX-457

152 XX XX XX-460

153 XX XX XX-464

154 XX XX XX-467

155 XX XX-469 -

156 Postacie zasadniczo czyste [0214] Również opisano tu związki TAZ, jak tu opisano, w zasadniczo czystej postaci i/lub w postaci zasadniczo wolnej od zanieczyszczeń. [0215] W jednym przykładzie wykonania, zasadniczo oczyszczona postać wynosi co najmniej 50% wagowo, np., co najmniej 60% wagowo, np., co najmniej 70% wagowo, np., co najmniej 80% wagowo, np., co najmniej 90% wagowo, np., co najmniej 95% wagowo, np., co najmniej 97% wagowo, np., co najmniej 98% wagowo, np., co najmniej 99% wagowo. [0216] Jeżeli nie określono, zasadniczo oczyszczona postać dotyczy związku w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub enancjomerycznej. Na przykład, w jednym przykładzie wykonania, zasadniczo oczyszczona postać dotyczy mieszaniny stereoizomerów, tzn., oczyszczona względem do innych związków. W jednym przykładzie wykonania zasadniczo oczyszczona postać dotyczy jednego stereoizomeru, np., optycznie czystego stereoizomeru. W jednym przykładzie wykonania zasadniczo oczyszczona postać dotyczy mieszaniny enancjomerów. W jednym przykładzie wykonania zasadniczo oczyszczona postać dotyczy równomolowej mieszaniny enancjomerów (tzn., mieszaniny racemicznej, racematu). W jednym przykładzie wykonania zasadniczo oczyszczona postać dotyczy jednego enancjomeru, np., optycznie czystego enancjomeru. [0217] W jednym przykładzie wykonania, zanieczyszczenia stanowią nie więcej niż 50% wagowo, np., nie więcej niż 40% wagowo, np., nie więcej niż 30% wagowo, np., nie więcej niż 20% wagowo, np., nie więcej niż 10% wagowo, np., nie więcej niż 5% wagowo, np., nie więcej niż 3% wagowo, np., nie więcej niż 2% wagowo, np., nie więcej niż 1% wagowo. [0218] O ile nie określono, zanieczyszczenia dotyczą innych związków, to znaczy, innych niż stereoizomery lub enancjomery. W jednym przykładzie wykonania zanieczyszczenia dotyczą innych związków i innych stereoizomerów. W jednym wcieleniu zanieczyszczenia dotyczą innych związków i drugiego enancjomeru. [0219] W jednym przykładzie wykonania, postać zasadniczo oczyszczona jest co najmniej 60% czysta optycznie (tzn., 60% związku, na podstawach molowych, jest pożądanym stereoizomerem lub enancjomerem, i 40% jest niepożądanym stereoizomerem lub enancjomerem), np., co najmniej 70% czysty optycznie, np., co najmniej 80% czysty optycznie, np., co najmniej 90% czysty optycznie, np., co najmniej 95% czysty optycznie, np., co najmniej 97% czysty optycznie, np., co najmniej 98% czysty optycznie, np., co najmniej 99% czysty optycznie. Izomery [0220] Niektóre związki mogą występować w jednej lub więcej określonych postaci geometrycznych, optycznych, enancjomerycznych, diastereomerycznych, epimerycznych, atropowych, stereoizomerycznych, tautomerycznych, konformacyjnych lub anomerycznych, obejmujących, ale bez ograniczania, postacie cis i trans; postacie E i Z; postacie c, t, i r; postacie endo i egzo; postacie R, S i mezo; postacie D i L; postacie d i l; postacie (+) i (-);

157 postacie keto, enol i enolan; postacie syn i anty; postacie synklinalne i antyklinalne; postacie α i β; postacie aksjalne i ekwatorialne; postacie łódki, krzesła, skręcone, koperty i półkrzesła; i ich kombinacje, dalej wspólnie nazywane "izomery" (lub "postacie izomeryczne") [0221] Należy zauważyć, że z wyjątkiem tego, jak przedyskutowano poniżej dla postaci tautomerycznych, specyficznie wyłączone z terminu "izomery", tu stosowanego, są izomery strukturalne (lub konstytucyjne) (tzn. izomery, które różnią się w połączeniach pomiędzy atomami raczej niż tylko rozmieszczeniem atomów w przestrzeni). Na przykład, odniesienie do grupy metoksy, -OCH 3, nie powinno być interpretowane jako odniesienie do jej strukturalnego izomeru, grupy hydroksymetylowej, -CH 2 OH. Podobnie, odniesienie do ortochlorofenylu nie powinno być interpretowane jako odniesienie do jego izomeru strukturalnego, meta-chlorofenylu. Jednak odniesienie do klasy struktur może równie dobrze obejmować strukturalnie izomeryczne postacie mieszczące się w tej klasie (np. C 1-7 alkil obejmuje n-propyl i izo-propyl; butyl obejmuje n-, izo-, sec- i tert-butyl; metoksyfenyl obejmuje orto-, meta-, i para-metoksyfenyl). [0222] Powyższe wykluczenie nie dotyczy postaci tautomerycznych, na przykład, postaci keto, enolu i enolanu, jak w, na przykład, poniższych parach tautomerycznych: keto/enol (zilustrowane poniżej), imina/enamina, amid/iminoalkohol, amidyna/amidyna, nitrozo/oksym, tioketon/enetiol, N-nitrozo/hyroksyazo, i nitro/aci-nitro. keto enol enolan [0223] Należy zauważyć, że specyficznie objęte terminem "izomer" są związki z jednym lub więcej izotopowymi podstawieniami. Na przykład, H może występować w jakiejkolwiek postaci izotopowej, obejmującej 1 H, 2 H (D), i 3 H (T): C może występować w jakiejkolwiek postaci izotopowej, obejmującej 12 C, 13 C, i 14 C; O może występować w jakiejkolwiek postaci izotopowej, obejmującej 16 O i 18 O; i podobne. [0224] O ile nie określono inaczej, odniesienie do konkretnego związku obejmuje wszystkie takie postacie izomeryczne, obejmujące ich mieszaniny (np. mieszaniny racemiczne). Sposoby ich otrzymywania (np. synteza asymetryczna) i rozdziału (np. krystalizacja frakcjonowana i metody chromatograficzne) takich izomerycznych postaci są znane w tej dziedzinie lub łatwo otrzymywane dzięki zaadaptowaniu tu nauczanych lub znanych sposobów, w znany sposób. Sole [0225] Może być dogodne lub żądane otrzymanie, oczyszczenie i/lub posługiwanie się odpowiednią solą związku, na przykład farmaceutycznie dopuszczalną solą. Przykłady soli

158 dopuszczalnych farmaceutycznie omówiono w Berge i współpracownicy, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Tom 66, str [0226] Na przykład, jeśli związek jest anionowy, lub ma grupę funkcyjną, która może być anionowa (np., -COOH może być -COO - ), wtedy sól może być utworzona z odpowiednim kationem. Przykłady odpowiednich nieorganicznych kationów obejmują, ale bez ograniczania, jony metali alkalicznych, takich jak Na + i K +, kationy ziem alkalicznych, takie jak Ca 2+ i Mg 2+ i inne kationy, takie jak Al +3. Przykłady odpowiednich kationów organicznych obejmują, ale bez ograniczania, jon amonowy (tzn., NH 4 + ) i podstawione jony amonowe (np., NH 3 R +, NH 2 R 2 +, NHR 3 +, NR 4 + ).). Przykładami odpowiednich podstawionych jonów amonowych są te pochodzące z: etylo-aminy, dietylo-aminy, dicykloheksylo-aminy, trietyloaminy, butylo-aminy, etylenodiaminy, etanoloaminy, dietanoloaminy, piperazyny, benzylo-aminy, fenylobenzylo-aminy, choliny, megluminy i trometaminy, jak również aminokwasów, takich jak lizyna i arginina. Przykładem wspólnego jonu amonowego czwartorzędowego jest N(CH 3 ) 4 +. [0227] Jeśli związek jest kationowy, lub ma grupę funkcyjną, która może być kationowa (np., -NH 2 może być -NH 3 + ), wtedy sól może być utworzona z odpowiednim anionem. Przykłady odpowiednich nieorganicznych anionów obejmują, ale bez ograniczania, te pochodzące z następujących kwasów nieorganicznych: chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy, siarkawy, azotowy, azotawy, fosforowy i fosforawy. [0228] Przykłady odpowiednich anionów organicznych obejmują, ale bez ograniczania, te pochodzące z następujących kwasów organicznych: 2-acetyoksybenzoesowego, octowego, askorbinowego, asparaginowego, benzoesowego, kamforosulfonowego, cynamonowego, cytrynowego, edetowego, etanodisulfonowego, etanosulfonowego, fumarowego, glukoheptonowego, glukonowego, glutaminowego, glikolowego, hydroksymaleinowego, hydroksynaftaleno-karboksylowego, izetionowego, mlekowego, laktobionowego, laurynowego, maleinowego, jabłkowego, metanosulfonowego, śluzowego, oleinowego, szczawiowego, palmitynowego, embonowego, pantotenowego, fenylooctowego, fenylosulfonowego, propionowego, pirogronowego, salicylowego, stearynowego, bursztynowego, sulfanilowego, winowego, toluenosulfonowego i walerianowego. Przykłady odpowiednich anionów organicznych polimerów obejmują, ale bez ograniczania, te pochodzące z następujących kwasów polimerowych: kwas taninowy, karboksymetyloceluloza. [0229] O ile nie określono inaczej, odniesienie do konkretnego związku również obejmuje postacie jego soli. Hydraty i Solwaty [0230] Może być dogodne lub pożądane otrzymanie, oczyszczenie i/lub posługiwanie się odpowiednim hydratem lub solwatem związku. Termin "solwat" jest tu stosowany w sensie konwencjonalnym do określenia kompleksu substancji rozpuszczonej (np. związku, soli związku) i rozpuszczalnika. Jeśli rozpuszczalnikiem jest woda, solwat może być dogodnie

159 nazywany hydratem, na przykład, mono-hydratem, di-hydratem, tri-hydratem, itd. [0231] O ile nie określono inaczej, odniesienie do konkretnego związku również obejmuje postacie jego solwatu i hydratu. Postacie chemicznie zabezpieczone [0232] Może być dogodne lub pożądane otrzymanie, oczyszczenie i/lub posługiwanie się związkiem w postaci chemicznie zabezpieczonej. Termin "postać chemicznie zabezpieczona" jest tu stosowany w konwencjonalnym sensie chemicznym i dotyczy związku, w którym jedna lub więcej reaktywnych grup funkcyjnych jest zabezpieczona przed niepożądanymi reakcjami chemicznymi w określonych warunkach (np., ph, temperatura, promieniowanie, rozpuszczalnik, i podobne). W praktyce, dobrze znane metody chemiczne stosuje się do odwracalnej zmiany grupy funkcyjnej na niereaktywną, która w przeciwnym razie byłaby reaktywna, w określonych warunkach. W postaci chemicznie zabezpieczonej, jedna lub więcej reaktywnych grup funkcyjnych jest w postaci grupy zabezpieczonej lub zabezpieczającej (również znanej jako grupa maskowana lub maskująca lub grupa blokowana lub blokująca). Przez zabezpieczenie reaktywnej grupy funkcyjnej, można prowadzić reakcje obejmujące inne niezabezpieczone reaktywne grupy funkcyjne, bez wpływania na zabezpieczoną grupę; grupę zabezpieczającą można usunąć, zwykle w następnym etapie, bez znaczącego wpływania na pozostałą część cząsteczki. Patrz, na przykład, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green i P. Wuts; 4-te wydanie; John Wiley and Sons, 2006). [0233] Szeroki wybór takich metod "zabezpieczania", "blokowania", lub "maskowania" jest szeroko stosowany i dobrze znany w syntezie organicznej. Na przykład związek, który ma dwie nierównoważne reaktywne grupy funkcjonalne, które obydwie byłyby reaktywne w określonych warunkach, może być przeprowadzony w pochodną (derywatyzowany), aby uczynić jedną z grup funkcjonalnych "zabezpieczoną" i dlatego niereaktywną, w określonych warunkach; tak zabezpieczony związek może być stosowany jako reagent, który efektywnie ma tylko jedną reaktywną grupę funkcjonalną. Po zakończeniu pożądanej reakcji (obejmującej drugą grupę funkcjonalną), grupa zabezpieczona może być "odbezpieczona", aby wrócić do swojej pierwotnej funkcjonalności. [0234] Na przykład, grupa hydroksy może być zabezpieczona jako eter (-OR) lub ester (-OC(=O)R), na przykład, jako: eter t-butylowy; benzylowy, benzhydrylowy (difenylometylowy), lub eter trytylowy (trifenylometylowy); eter trimetylosililowy lub eter t-butylodimetylosililowy; lub ester acetylowy (-OC(=O)CH 3, -OAc). [0235] Na przykład, grupa aldehydowa lub ketonowa może być zabezpieczona jako acetal (R- CH(OR) 2 ) lub ketal (R 2 C(OR) 2 ), odpowiednio, w którym grupa karbonylowa (>C=O) jest przekształcona do dieteru (>C(OR) 2 ), w reakcji z, na przykład, alkoholem pierwszorzędowym. Grupę aldehydową lub ketonową łatwo regeneruje się na drodze hydrolizy stosując duży nadmiar wody w obecności kwasu. [0236] Na przykład, grupa aminowa może być zabezpieczona, na przykład, jako amid (-NRCO-R) lub uretan (-NRCO-OR), na przykład, jako: metyloamid (-NHCO-CH 3 ); amid benzyloksylowy (-NHCO-OCH 2 C 6 H 5, -NH-Cbz); jako amid t-butoksylowy (-NHCO-

160 OC(CH 3 ) 3, -NH-Boc); amid 2-bifenylo-2-propoksylowy (-NHCO-OC(CH 3 ) 2 C 6 H 4 C 6 H 5, -NH- Bpoc), jako amid 9-fluorenylometoksylowy (-NH-Fmoc), jako amid 6-nitroweratryloksylowy (-NH-Nvoc), jako amid 2-trimetylosililetyloksylowy (-NH-Teoc), jako amid 2,2,2- trichloroetyloksylowy (-NH-Troc), jako amid alliloksylowy (-NH-Alloc), jako amid 2(-fenylosulfonylo)etyloksylowy (-NH-Psec); lub, w odpowiednich przypadkach (np., cykliczne aminy), jako rodnik nitroksydowy (>N-O ). [0237] Na przykład, grupę kwasu karboksylowego można zabezpieczyć jako ester, na przykład, jako: ester C 1-7 alkilowy (np., ester metylowy ester-butylowy); ester C 1-7 haloalkilowy (np., ester C 1-7 trihaloalkilowy); ester tric 1-7 alkilosililo-c 1-7 alkilowy; lub ester C 5-20 arylo-c 1-7 alkilowy (np., ester benzylowy; ester nitro-benzylowy); lub jako amid, na przykład, jako amid metylowy. [0238] Przykładowo, grupę tiolową można zabezpieczyć jako tioeter (-SR), na przykład, jako: tioeter benzylowy; eter acetamidometylowy (-S-CH 2 NHC(=O)CH 3 ) - Synteza chemiczna [0239] Kilka sposobów syntezy chemicznej opisanych tu związków TAZ opisano niniejszym. Te i/lub inne dobrze znane metody mogą być modyfikowane i/lub dostosowane znanymi sposobami dla ułatwienia syntezy związków dodatkowych. Kompozycje [0240] Również opisano tu kompozycję (np., kompozycję farmaceutyczną) zawierającą związek TAZ, jak tu opisano, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, lub zaróbkę. [0241] Również opisano tu sposób otrzymywania kompozycji (np., kompozycji farmaceutycznej) obejmującej zmieszanie związku TAZ, jak tu opisano, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, rozcieńczalnika, lub zaróbki. Zastosowania [0242] Związki opisane tu są użyteczne, na przykład, w leczeniu chorób i stanów, które są łagodzone przez hamowanie AXL receptora kinazy tyrozynowej, takich jak, na przykład, stany proliferacyjne, rak, itd. Zastosowanie w sposobach hamowania AXL receptora kinazy tyrozynowej [0243] Również opisano tu sposób hamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej, in vitro lub in vivo, obejmujące skontaktowanie AXL receptora kinazy tyrozynowej ze skuteczną ilością związku TAZ, jak tu opisano. [0244] Również opisano tu sposób hamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej w komórce, in vitro lub in vivo, obejmujący skontaktowanie komórki ze skuteczną ilością

161 związku TAZ, jak tu opisano. [0245] Odpowiednie testy do oznaczenia hamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej opisano tu i/lub są znane w tej dziedzinie. Zastosowanie w sposobach hamowania proliferacji komórkowej, itd. [0246] Związki TAZ tu opisane, np., (a) regulują (np., hamują) proliferację komórkową; (b) hamują progresję cyklu komórkowego; (c) promują apoptozę; lub (d) kombinację jednej lub więcej z nich. [0247] Również opisano tu sposób regulacji (np., hamowania) proliferacji komórkowej (np., proliferacji komórki), hamowania progresji cyklu komórkowego, promowania apoptozy, lub kombinację jednej lub więcej z nich, in vitro lub in vivo, obejmujący skontaktowanie komórki ze skuteczną ilością związku TAZ, jak tu opisano [0248] W jednym przykładzie wykonania, sposób jest sposobem regulacji (np., hamowania) proliferacji komórkowej (np., proliferacji komórki), in vitro lub in vivo, obejmujący skontaktowanie komórki ze skuteczną ilością związku TAZ, jak tu opisano. [0249] W jednym przykładzie wykonania, sposób jest wykonywany in vitro. [0250] W jednym przykładzie wykonania, sposób jest wykonywany in vivo. [0251] W jednym przykładzie wykonania, związek TAZ dostarczono w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji. [0252] Można leczyć dowolny rodzaj komórki, obejmujący, ale bez ograniczania, płucne, żołądkowo-jelitowe (obejmujące, na przykład, jelito, okrężnicę), piersi (sutki), jajnika, gruczołu krokowego, wątroby (wątrobowe), nerki (nerkowe), pęcherza, trzustki, mózgu i skóry. [0253] Znawca w tej dziedzinie łatwo określi, czy proponowany związek reguluje (np. hamuje) proliferację komórkową, itd. Na przykład opisano tu testy, które można dogodnie zastosować do oceny aktywności oferowanej przez konkretny związek. [0254] Na przykład, próbkę komórek (np. z guza) można hodować in vitro i związek doprowadza się do kontaktu ze wspomnianymi komórkami, i obserwuje się wpływ związku na te komórki. Jako przykład "wpływu" można określić morfologiczny stan komórek (np., żywe lub martwe, itp.). Jeśli stwierdza się, że związek wywiera wpływ na komórki, może być stosowany jako prognostyczny lub diagnostyczny marker skuteczności związku w sposobach leczenia pacjenta, mającego komórki tego samego typu komórkowego. Zastosowanie w sposobach terapii [0255] Również opisano tu związek TAZ, jak tu opisane, do zastosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego na drodze terapii.

162 Zastosowanie do wytwarzania leków [0256] Również opisano tu zastosowanie związku TAZ, jak tu opisano, do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu. [0257] W jednym przykładzie wykonania, lek zawiera związek TAZ. Sposoby leczenia [0258] Również opisano tu sposób leczenia, obejmujący podawanie pacjentowi potrzebującemu leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku TAZ, jak tu opisano, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej. Stany leczone stany, w których pośredniczy AXL receptora kinazy tyrozynowej [0259] W jednym przykładzie wykonania (np., zastosowanie w sposobach terapii, zastosowanie w wytwarzaniu leków, sposobach leczenia), leczenie jest leczeniem choroby lub stanu, w którym pośredniczy AXL receptor kinazy tyrozynowej. Stany leczone - stany łagodzone przez hamowanie działania AXL receptora kinazy tyrozynowej [0260] W jednym przykładzie wykonania (np., zastosowanie w sposobach terapii, zastosowanie w wytwarzaniu leków, sposobach leczenia), leczenie jest leczeniem: choroby lub stanu, który jest łagodzony przez hamowanie działania AXL receptora kinazy tyrozynowej. Stany leczone - stany proliferacyjne i rak [0261] W jednym przykładzie wykonania (np., zastosowanie w sposobach terapii, zastosowanie w wytwarzaniu leków, sposobach leczenia), leczenie jest leczeniem: stanu proliferacyjnego. [0262] Termin "stan proliferacyjny," tu stosowany, dotyczy niechcianej lub niekontrolowanej proliferacji komórek nadmiernych lub nieprawidłowych, która jest niepożądana, taka jak wzrost nowotworowy lub wzrost hiperplastyczny. [0263] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: stanu proliferacyjnego charakteryzującego się łagodną, przedinwazyjną i inwazyjną (złośliwą) proliferacją komórkową, obejmującą, ale bez ograniczania, nowotwory, hiperplazje i guzy (np. histocytoma, glejak, gwiaździak, kostniak), raka (patrz poniżej), (łuszczycę, choroby kości, zaburzenia fibro-proliferacyjne (np. tkanek łącznych), zwłóknienie płuc, miażdżycę naczyń, proliferację komórek mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych, takie jak stenoza lub restenoza po angioplastyce.

163 [0264] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: raka. [0265] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: raka płuc, raka płuc drobnokomórkowego, raka przewodu pokarmowego, raka jelita cienkiego, raka okrężnicy, raka odbytnicy, raka jelita grubego i odbytu, raka tarczycy, raka sutka, raka jajnika, raka endometrium, raka gruczołu krokowego; raka jąder, raka wątroby, raka komórek nerkowych, raka pęcherza, raka trzustki, raka mózgu, glejaka, mięsaka, kostniakomięsaka, raka kości, raka jamy nosowo-gardłowej (np., raka głowy, raka szyi), raka skóry, raka płaskonabłonkowego, mięsaka Kaposiego, czerniaka, złośliwego czerniaka, chłoniaka lub białaczki. [0266] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: raka, na przykład raka pęcherza, sutka, okrężnicy (np. rak jelita grubego, takie jak gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), nerki, naskórka, wątroby, płuc (np. gruczolakoraka, drobnokomórkowego raka płuc i niedrobnokomórkowych raków płuc), przełyku, pęcherzyka żółciowego, jajnika, trzustki (np. zewnątrzwydzielniczego raka trzustki), żołądka, szyjki macicy, tarczycy, gruczołu krokowego, skóry (np., raka płaskonabłonkowego); hematopoetycznego nowotworu układu limfoidalnego, na przykład białaczki, ostrej białaczki limfocytowej, chłoniaka komórek B, chłoniaka T-komórkowego, chłoniaka Hodgkina, chłoniaka nie-hodgkina, chłoniaka włochatokomórkowego lub chłoniaka Burkitta; hematopoetycznych nowotworów układu krwiotwórczego, na przykład ostrych i przewlekłych białaczek szpikowych, zespołu mielodysplastycznego i białaczki promielocytowej; nowotworu pochodzenia mezenchymalnego, np. włókniakomięsaka lub mięsaka prążkowanokomórkowego; nowotworu ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, na przykład gwiaździaka, nerwiaka niedojrzałego, glejaka lub nerwiaka osłonkowego; czerniaka; nasieniaka; potworniaka; kostniakomięsaka; skóry pergaminowej (xenoderoma pigmentosum); rogowiaka kolczystokomórkowego (keratoctanthoma); raka pęcherzykowego tarczycy; lub mięsaka Kaposiego. [0267] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka guza litego. [0268] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka torbielowatego. [0269] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem raka hematologicznego. [0270] W jednym przykładzie wykonania, leczenie jest leczeniem: raka jelita grubego, raka żołądka, raka sutka, raka płuc, ostrej białaczki szpikowej, raka tarczycy, raka ocznego, raka gruczołu krokowego, czerniaka gałki ocznej, raka jajnika, raka nerek, raka skóry, lub raka płaskonabłonkowego. [0271] Działanie przeciwnowotworowe może być realizowane według jednego lub wielu mechanizmów, obejmujących, ale bez ograniczania, regulację proliferacji komórek,

164 hamowanie progresji cyklu komórkowego, hamowanie angiogenezy (tworzenie się nowych naczyń krwionośnych), hamowanie przerzutów (rozprzestrzenianie się nowotworu z miejsca jego powstania), hamowanie inwazji (rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych do sąsiednich prawidłowych) lub promocję apoptozy (programowanej śmierci komórki). Związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu nowotworów tu opisanych, niezależnie od mechanizmów tu omawianych. Leczenie [0272] Termin "leczenie," tu stosowany w kontekście leczenia stanu chorobowego, dotyczy ogólnie leczenia i terapii, człowieka lub zwierzęcia (np. w zastosowaniach weterynaryjnych), w których osiągnięto pewien żądany efekt terapeutyczny, na przykład, hamowanie rozwoju stanu chorobowego i obejmuje redukcję szybkości rozwoju, zatrzymanie szybkości rozwoju, złagodzenie objawów stanu chorobowego, złagodzenie stanu chorobowego, i leczenie stanu chorobowego. Jest również włączone leczenie jako sposób profilaktyczny (to znaczy, profilaktyka, zapobieganie). Na przykład, stosowanie u pacjentów, u których jeszcze nie rozwinął się stan, lecz u których istnieje ryzyko rozwinięcia się tego stanu, jest objęte terminem "leczenie". [0273] Na przykład, leczenie obejmuje profilaktykę raka, co zmniejsza częstość występowania raka, osłabia objawy raka, itd. [0274] Termin "terapeutycznie skuteczna ilość" jak tu stosowane, dotyczy ilości związku lub materiału, kompozycji lub postaci dawki zawierających związek, która jest skuteczna do wytworzenia pewnego żądanego efektu terapeutycznego, współmiernego z rozsądną proporcją korzyści/ryzyko, jeśli podawane zgodnie z żądanym trybem leczenia. Terapie skojarzone [0275] Termin "leczenie" obejmuje leczenie i terapie skojarzone, w których dwa lub więcej leczenia lub terapie są połączone, na przykład, kolejno lub jednocześnie. Na przykład, związki tu opisane można również stosować w terapiach skojarzonych, np., w połączeniu z innymi środkami, na przykład, środkami cytotoksycznymi, środki przeciwrakowe, itd. Przykłady leczenia i terapii obejmują, ale bez ograniczania, chemioterapię (podawanie środków czynnych, obejmujących, np. leki, przeciwciała (np. jak w immunoterapii), proleki (np. jak w terapii fotodynamicznej, GDEPT, ADEPT, itd.); operacje chirurgiczne; terapię naświetlaniem; terapię fotodynamiczną; terapię genową; i diety kontrolowane. [0276] Na przykład, może być korzystne połączenie leczenia ze związkiem tu opisanym z jednym lub więcej innych (np. 1, 2, 3, 4) środków lub terapii, które regulują wzrost komórek lub przeżycie lub różnicowanie za pomocą innego mechanizmu, a więc leczenie kilku charakterystycznych cech rozwoju nowotworu. [0277] Również ujawniono tu związek jak tu opisano, w połączeniu z jednym lub więcej dodatkowych środków terapeutycznych, jak opisano poniżej. [0278] Konkretne połączenie pozostaje w gestii lekarza, który będzie dobierać dawki wykorzystując swoją wiedzę ogólną i tryby dawkowania znane lekarzom ogólnym.

165 [0279] Środki (tzn., związek tu opisany, plus jeden lub więcej innych środków) mogą być podawane jednocześnie lub kolejno, i mogą być podawane w indywidualnie zróżnicowanych schematach dawki i różnymi drogami. Na przykład, jeśli podawane kolejno, środki mogą być podawane w krótkich odstępach czasu(np. w ciągu 5-10 minut) lub w dłuższych odstępach czasu (np. 1, 2, 3, 4 lub więcej godzin od siebie, lub nawet dłuższych odstępach, jeśli wymagane), dokładny tryb dawkowania jest współmierny do właściwości środka terapeutycznego (środków terapeutycznych). [0280] Środki (tzn., związek tu opisany, plus jeden lub więcej innych środków) mogą być formułowane razem w postaci pojedynczej dawki, lub alternatywnie, indywidualne środki mogą być formułowane osobno i podawane razem w postaci zestawu, ewentualnie wraz z instrukcjami ich stosowania. Inne zastosowania [0281] Związki TAZ tu opisane mogą być również stosowane jako dodatki do hodowli komórek w celu zahamowania działania AXL receptora kinazy tyrozynowej, np. hamowania proliferacji komórkowej, itp. [0282] Związki TAZ tu opisane mogą być również stosowane jako część testu In vitro, na przykład, w celu określenia, czy kandydujący gospodarz może skorzystać z leczenia badanym związkiem. [0283] Związki TAZ tu opisane mogą również być stosowane jako standard, na przykład, w teście, do identyfikacji innych związków, innych inhibitorów działania AXL receptora kinazy tyrozynowej, innych środków przeciw-proliferacyjnych, innych środków przeciw-rakowych, itd. Zestawy [0284] Również opisano tu zestaw zawierający (a) związek TAZ jak tu opisano, lub kompozycję zawierającą związek TAZ jak tu opisano, np., korzystnie dostarczono w odpowiednim pojemniku i/lub z odpowiednim opakowaniem; i (b) instrukcje ich stosowania., np., pisemne instrukcje jak podawać związek lub kompozycję. [0285] Pisemne instrukcje mogą również zawierać listę wskazań, dla których składnik aktywny jest odpowiednim leczeniem. Drogi podawania [0286] Związek TAZ lub kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek TAZ można podawać osobnikowi na dowolnej dogodnej drodze podawania, albo układowo/obwodowo lub miejscowo (to znaczy, w miejscu żądanego działania). [0287] Drogi podawania obejmują, ale bez ograniczania, doustne (np. przez spożycie);

166 podpoliczkowe; podjęzykowe; przezskórne (obejmujące, np. plaster typu patch, plaster, itd.); przezśluzówkowe (obejmujące, np. plaster typu patch, plaster, itd.); donosowe (np. za pomocą aerozolu do nosa); do oczu (np. za pomocą kropli do oczu); do płuc (np. za pomocą inhalacji lub wdmuchiwania, używając, np. aerozolu, np. przez usta lub nos); doodbytnicze (np. za pomocą czopków lub lewatywy); dopochwowe (np. za pomocą krążka dopochwowego); pozajelitowe, na przykład, drogą iniekcji, obejmujących iniekcje podskórne, śródskórne, domięśniowe, dożylne, dotętnicowe, dosercowe, dooponowe, dordzeniowe, wewnątrztorebkowe, podtorebkowe, międzyoczodołowe, dootrzewnowe, dotchawicze, podnaskórkowe, śródstawowe, podpajęczynówkowe i dokomorowe (obejmujące np. iniekcję docewnikową do mózgu); z pomocą implantu depotu lub zbiorniczka), na przykład, podskórnie lub domięśniowo. Osobnik/Pacjent [0288] Osobnik/pacjent może być strunowcem, kręgowcem, ssakiem, ssakiem łożyskowym, torbaczem (np. kangurem, wombatem), gryzoniem (np. świnką morską, chomikiem, szczurem, myszą), myszowatym (np. myszą), zajęczakiem (np. królikiem), osobnikiem ptasim (np. ptakiem), psim (np. pies), kocim (np. kot), koniowatym (np. koniem), świńskim (np. świnią), owczym (np. owcą), bydlęcym (np. krową), ssakiem naczelnym, małpim (np. małpą wąskonosą lub człekokształtną (ang. ape), małpą wąskonosą (np. marmożeta, pawian), małpą człekokształtną (np. gorylem, szympansem, orangutanem, gibonem), lub człowiekiem. [0289] Ponadto, osobnik/pacjent może być dowolną z form jego rozwoju, na przykład, 0290] W jednym korzystnym przykładzie wykonania, osobnikiem/pacjentem jest człowiek. Formulacje [0291] Mimo, że jest możliwe podawanie samego związku TAZ, korzystne jest przedstawienie go jako kompozycji lub formulacji farmaceutycznej (np., kompozycji, preparatu, leku) zawierających co najmniej jeden związek TAZ jak tu opisano, wraz z jednym lub więcej innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi składnikami, dobrze znanymi znawcom w tej dziedzinie, obejmującymi, ale bez ograniczania, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, zaróbki, środki pomocnicze, wypełniacze, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki smarne, środki stabilizujące, solubilizatory, środki powierzchniowo czynne (np., środki zwilżające), środki maskujące, środki barwiące, środki smakowe, i środki słodzące. Formulacja może ponadto zawierać inne środki aktywne, na przykład, inne środki terapeutyczne lub profilaktyczne. [0292] Również opisano tu dalsze kompozycje farmaceutyczne, jak zdefiniowano powyżej, i sposoby otrzymywania kompozycji farmaceutycznej, obejmujące zmieszanie co najmniej jednego związku TAZ, jak tu opisano, razem z jednym lub więcej innych dopuszczalnych farmaceutycznie składników, dobrze znanych znawcom w tej dziedzinie, na przykład, nośniki, rozcieńczalniki, zarobki, itp.. Jeśli formułowane jako odrębne jednostki (np. tabletki,

167 itd.), każda jednostka zawiera z góry określoną ilość (dawkę) związku. [0293] Termin "farmaceutycznie dopuszczalny," tu stosowany, dotyczy tych związków, składników, materiałów, kompozycji, postaci dawki, itd., które są, w zakresie rozsądnej oceny medycznej, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami omawianego osobnika (np. człowieka) bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej lub innego problemu lub powikłania, współmiernego z rozsądną proporcją korzyści/ryzyko. Każdy nośnik, rozcieńczalnik, zaróbka, itd. muszą być również "dopuszczalne" w sensie kompatybilności z innymi składnikami formulacji. [0294] Odpowiednie nośniki, rozcieńczalniki, zaróbki, itd. można znaleźć w standardowych tekstach farmaceutycznych, na przykład, Remington s Pharmaceutical Sciences, 18-te wydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5-te wydanie, [0295] Formulacje można wytwarzać dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Takie sposoby obejmują etap połączenia związku czynnego z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. Ogólnie, formulacje otrzymuje się przez jednorodne i dokładne połączenie związku czynnego z nośnikami (np. ciekłymi nośnikami, drobno rozdrobnionym nośnikiem stałym, itd.), i następnie uformowanie produktu, jeśli to konieczne. [0296] Formulację można przygotować tak, aby zapewniała uwalnianie szybkie lub wolne; uwalnianie natychmiastowe, opóźnione, zsynchronizowane lub podtrzymywane; lub ich kombinację. [0297] Formulacje mogą dogodnie być w postaci cieczy, roztworów (np. wodnych, niewodnych), zawiesin (np. wodnych, niewodnych), emulsji (np. olej-w-wodzie, woda-woleju), eliksirów, syropów, powidełek (lekarstwo zmieszane z miodem bądź syropem), płynów do płukania ust, kropli, tabletek (w tym, na przykład, tabletek powlekanych), granulatów, proszków, pastylek do ssania, pastylek; kapsułek (obejmujących, np., twarde i miękkie kapsułki żelatynowe), opłatków, pigułek, bolusów, ampułek, czopków, krążków dopochwowych, nalewek, żeli, past, maści, kremów, lotionów, olejków, pianek, aerozoli, mgiełek lub aerozoli. [0298] Formulacje mogą dogodnie mieć postać plastra, plastra samoprzylepnego, bandaża, opatrunku, lub podobnych, które są impregnowane z jednym lub więcej związków i ewentualnie jednym lub więcej innych dopuszczalnych farmaceutycznie składników, obejmujących, na przykład, środki polepszające penetrację, przenikania i absorpcję. Formulacje mogą być dogodnie dostarczane w postaci depotu lub zbiorniczka. [0299] Związek może być rozpuszczony, zawieszony w, lub zmieszany z jednym lub więcej innych dopuszczalnych farmaceutycznie składników. Związek może występować w liposomie lub innej mikrocząsteczce, która jest przeznaczona do kierowania związku, na przykład, do składników krwi lub jednego lub kilku narządów. [0300] Formulacje odpowiednie do podawania doustnego (np. przez spożycie) obejmują

168 ciecze, roztwory (np., wodne, niewodne), zawiesiny (np., wodne, niewodne), emulsje (np., olej-w-wodzie, woda-w-oleju). eliksiry, syropy, powidełka (lekarstwo zmieszane z miodem bądź syropem), tabletki, granulaty, proszki, kapsułki, opłatki, tabletki, ampułki, bolusy. [0301] Formulacje odpowiednie do podawania do jamy ustnej obejmują płyny do płukania ust, pastylki do ssania, pastylki, jak również plastry, plastry samoprzylepne, depoty i zbiorniczki. Pastylki do ssania zawierają typowo związek w smakowym podłożu, zazwyczaj sacharozie i gumie arabskiej lub tragakancie. Pastylki zwykle zawierają związek w obojętnej matrycy, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska. Płyny do płukania ust typowo zawierają związek w odpowiednim ciekłym nośniku. [0302] Formulacje odpowiednie do podawania podjęzykowego obejmują tabletki, pastylki do ssania, pastylki, kapsułki i pigułki. [0303] Formulacje odpowiednie do doustnego podawania przezśluzówkowego obejmują ciecze, roztwory (np., wodne, niewodne), zawiesiny (np., wodne, niewodne), emulsje (np., olej-w-wodzie, woda-w-oleju), płyny do płukania ust, pastylki do ssania, pastylki, jak również plastry, plastry samoprzylepne, depoty i zbiorniczki. [0304] Formulacje odpowiednie do innego niż doustne podawanie przezśluzówkowe obejmują ciecze, roztwory (np., wodne, niewodne), zawiesiny (np., wodne, niewodne), emulsje (np., olej-w-wodzie, woda-w-oleju), czopki, krążki dopochwowe, żele, pasty, maści, kremy, lotiony, olejki, jak również plastry, plastry samoprzylepne, depoty i zbiorniczki. [0305] Formulacje odpowiednie do podawania przezśluzówkowego obejmują żele, pasty, maści, kremy, lotiony, i oleje, jak również plastry, plastry samoprzylepne, bandaże, opatrunki, depoty i zbiorniczki. [0306] Tabletki można wytwarzać w sposób konwencjonalny, na przykład, prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami dodatkowymi. Prasowane tabletki można otrzymać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu związku w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanych z jednym lub więcej środków wiążących (np. powidon, żelatyna, guma arabska, sorbitol, żywica tragakantowa, hydroksypropylometyloceluloza); wypełniaczami lub rozcieńczalnikami (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, wodorofosforan wapnia); środkami smarnymi (np. stearynian magnezu, talk, krzemionka); środkami rozsadzającymi (np. glikolan sodowy skrobi, usieciowany powidon, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa); środkami powierzchniowo czynnymi lub dyspergującymi lub zwilżającymi (np., laurylosiarczan sodu); środkami konserwującymi (np. p-hydroksybenzoesan metylu, p-hydroksybenzoesan propylu, kwas sorbowy); środkami smakowe, środkami wzmacniającymi smak i środkami słodzącymi. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane i mogą być formułowane tak, aby zapewniały powolne lub kontrolowane uwalnianie z nich związku stosując, na przykład, hydroksypropylometylocelulozę w zmieniających się proporcjach, aby zapewnić pożądany profil uwalniania. Tabletki można ewentualnie zaopatrzyć w powłokę, na przykład, aby

169 uzyskać uwalnianie, na przykład powłokę dojelitową, aby zapewnić uwalnianie w częściach jelita innych niż żołądek. [0307] Maści są typowo otrzymywane ze związku i parafinowego lub mieszającego się wodą podłoża maści. [0308] Kremy typowo otrzymuje się ze związku i podłoża kremu olej-w-wodzie. Jeśli żądane, warstwa wodna podłoża kremu może obejmować, na przykład, co najmniej około 30% w/w alkoholu wielowodorotlenowego, tzn., alkoholu mającego dwie lub więcej grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, butano-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol i glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Formulacje do stosowania miejscowego korzystnie mogą zawierać związek, który zwiększa absorpcję lub penetrację związku przez skórę lub inne dotknięte obszary. Przykłady takich substancji wzmacniających przenikanie przez skórę obejmują dimetylosulfotlenek i pokrewne analogi. [0309] Emulsje typowo otrzymuje się ze związku i fazy olejowej, która ewentualnie może zawierać jedynie emulgator (inaczej znany jako substancja emulgująca), lub może zawierać mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z tłuszczem lub olejem albo z obydwoma, z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydrofilowy emulgator występuje wraz z lipofilowym emulgatorem, który działa jako środek stabilizujący. Korzystne jest również, aby zawierały zarówno olej, jak i tłuszcz. Razem, emulgator (emulgatory) z lub bez środka stabilizującego (środków stabilizujących) tworzą razem tak zwany wosk emulgujący, i wosk razem z olejem i/lub tłuszczem tworzy tak zwane podłoże emulgujące maści, które tworzy olejową fazę rozproszoną formulacji kremowych. [0310] Odpowiednie emulgatory i środki stabilizujące emulsji obejmują Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian gliceryny i laurylosiarczan sodowy. Wybór odpowiednich olejów lub tłuszczów dla formulacji opiera się na uzyskaniu pożądanych własności kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność związku w większości olejów prawdopodobnych do stosowania w farmaceutycznych formulacjach emulsyjnych może być bardzo mała. Tak więc, krem korzystnie powinien być nietłustym, nieplamiącym i zmywalnym produktem o odpowiedniej konsystencji, aby uniknąć wycieku z tubek lub innych pojemników. Proste lub rozgałęzione estry alkilowe kwasów mono- lub dwuzasadowych, takie jak diizoadypinian, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego kokosowych kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszankę estrów o rozgałęzionym łańcuchu, znane jako Crodamol CAP, mogą być stosowane, przy czym trzy ostatnie środki są estrami korzystnymi. Mogą one być stosowane pojedynczo lub w kombinacji, w zależności od wymaganych właściwości. Alternatywnie, można stosować lipidy o wysokich temperaturach topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne. Formulacje odpowiednie do podawania donosowego, w których nośnik jest ciekły, obejmują, na przykład aerozol do nosa, krople do nosa lub podawanie aerozolu przez nebulizator, obejmują wodne lub olejowe roztwory związku. [0311] Formulacje odpowiednie do podawania donosowego, w których nośnik jest ciałem

170 stałym, obejmują, na przykład, te prezentowane jako gruboziarnisty proszek o wielkości cząstek, na przykład, w zakresie od około 20 do około 500 mikronów, który jest podawany w sposób, w którym wciąga się go do nosa, tzn. przez szybką inhalację przez kanał nosowy z pojemnika z proszkiem trzymanym w bezpośredniej bliskości nosa. [0312] Formulacje odpowiednie do podawania do płuc (np., za pomocą inhalacji lub insuflacji) obejmują te prezentowane jako spray aerozolowy z pojemnika pod ciśnieniem, z użyciem odpowiedniego propelenta, takiego jak dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichloro-tetrafluoroetan, dwutlenek węgla, lub inne odpowiedni gazy. [0313] Formulacje odpowiednie do podawania do oka obejmują krople do oczu, w których związek jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w wodnym rozpuszczalniku dla związku. [0314] Formulacje odpowiednie do podawania doodbytniczego mogą być prezentowane jako czopki z odpowiednim podłożem zawierającym, na przykład, naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półpłynne lub płynne alkohole wielowodorotlenowe, na przykład, masło kakaowe lub salicylan; lub jako roztwór lub zawiesina do leczenia za pomocą lewatywy. [0315] Formulacje odpowiednie do podawania dopochwowego mogą być prezentowane w postaci krążków dopochwowych, tamponów, kremów, żeli, past, pianek lub preparatów w sprayu, zawierających oprócz związku, takie nośniki, które są znane w dziedzinie jako właściwe. [0316] Formulacje odpowiednie do podawania pozajelitowego (np. przez iniekcję), obejmują wodne lub niewodne, izotoniczne, wolne od pirogenów, sterylne ciecze (np. roztwory, zawiesiny), w których związek jest rozpuszczony, zawieszony lub dostarczony inaczej (np. w liposomach lub innych mikrocząstkach). Takie ciecze mogą dodatkowo zawierać inne dopuszczalne farmaceutycznie składniki, takie jak przeciwutleniacze, bufory, środki konserwujące, środki stabilizujące, bakteriostatyczne, środki zawieszające, środki zagęszczające, i substancje rozpuszczone, które nadają izotoniczność formulacji z krwią (lub innymi odpowiednimi płynami fizjologicznymi) zamierzonego odbiorcy. Przykłady zaróbek obejmują, na przykład, wodę, alkohole, poliole, glicerol, oleje roślinne i podobne. Przykłady odpowiednich izotonicznych nośników do zastosowania w takich formulacjach obejmują chlorek sodu do iniekcji, roztwór Ringera lub mleczan Ringera do iniekcji. Typowo, stężenie związku w cieczy wynosi od około 1 ng/ ml do około 10 μg/ ml, na przykład od około 10 ng/ ml do około 1 μg/ ml. Formulacje można prezentować w szczelnie zamkniętych pojemnikach dawki jednostkowej lub dawki wielokrotnej, na przykład, ampułkach i fiolkach, i mogą być przechowywane w stanie liofilizowanym, wymagającym tylko dodatku sterylnego płynnego nośnika, na przykład wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem. Roztwory i zawiesiny do iniekcji przygotowane bezpośrednio można otrzymać ze sterylnych proszków, granulek i tabletek. Dawkowanie

171 [0317] Znawca w tej dziedzinie doceni, że odpowiednie dawki związków TAZ, i kompozycji zawierających związek TAZ, mogą być zróżnicowane w zależności od osobniku. Określenie optymalnej dawki ogólnie obejmuje zrównoważenie poziomu terapeutycznej korzyści względem jakiegokolwiek ryzyka lub szkodliwych działań ubocznych. Wybrany poziom dawki zależy od różnorodnych czynników obejmujących, ale bez ograniczania, aktywność konkretnego związku TAZ, drogę podawania, czas podawania, szybkość wydalania związku TAZ, czas leczenia, inne leki, związki, i/lub materiały zastosowane w kombinacji, stan zaawansowania choroby i gatunek, płeć, wiek, ciężar ciała, stan, ogólne zdrowie i wcześniejszą historię choroby pacjenta. Ilość związku TAZ i droga podawania ostatecznie pozostają do decyzji lekarza, weterynarza lub klinicysty, chociaż ogólnie dawka jest dobrana tak, aby osiągnąć miejscowe stężenia w miejscu działania, która osiąga żądany efekt bez powodowania istotnych szkodliwych lub niepożądanych działań ubocznych. [0318] Podawanie można zrealizować w jednej dawce, w sposób ciągły lub okresowo (np. w dawkach podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych) w trakcie trwania leczenia. Metody określenia najbardziej skutecznych sposobów podawania i dawki są dobrze znane znawcy w tej dziedzinie i są zróżnicowane dla formulacji zastosowanej w terapii, przyczyny terapii, komórki docelowej (komórek docelowych) poddanej leczeniu i osobnika, poddanego leczeniu. Podawania pojedyncze lub wielokrotne można przeprowadzić z poziomem dawki i schematem wybranym przez prowadzącego lekarza, weterynarza, lub klinicystę. [0319] Ogólnie, odpowiednia dawka związku TAZ jest w zakresie od około 10 µg do około 250 mg (bardziej typowo około 100 µg do 25 mg) na kilogram ciężaru ciała pacjenta dziennie. Jeśli związek TAZ jest solą, hydratem lub solwatem, lub podobne, podawana ilość jest obliczana na podstawie związku macierzystego, a więc rzeczywista zastosowana masa jest proporcjonalnie zwiększona. PRZYKŁADY [0320] Dla wygody zastosowano tu poniższe typowe skróty: LCMS dla chromatografii cieczowej-spektrometrii masowej. HPLC dla wysokosprawnej chromatografii cieczowej. NMR dla magnetycznego rezonansu jądrowego. DMSO dla dimetylosulfotlenku. RT dla czasu retencji. MI:dla jonu molekularnego. Boc dla tert-butoksykarbonylu. DIPEA dla N,N-di-izopropyloetylo-aminy, zasady Huniga. MeOH dla alkoholu metylowego, metanolu. EtOH dla alkoholu etylowego, etanolu.

172 Pd(dba) 2 dla bis (dibenzylidenoacetono) palladu (0). DMA dla N,N-dimetyloacetamidu. MW dla mikrofal. Et 3 N dla trietyloaminy. DCM dla dichlorometanu, chlorku metylenu. NaOtBu dla tert-butanolanu sodu. KOtBu dla tert-butanolanu potasu. TFA dla kwasu trifluorooctowego. THF dla tetrahydrofuranu. EtSO 2 Cl dla chlorku etanosulfonylu. MsCl dla chlorku metanosulfonylu. HBTU dla Heksafluorofosforanu 2-(1H-benzotriazolo-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego MP-TsOH dla mikroporowatego kwasu p-toluenosulfonowego. DMF dla N,N-dimetyloformamidu. BuLi dla butylolitu. Xantphos dla 4,5-bis (difenylofosfino) -9,9-dimetyloksantenu. h dla godzin. min dla minut. Przykłady Syntezy Metody ogólne: Chromatografia flash [0321] Chromatografię flash przeprowadzono stosując BDH żel krzemionkowy 60. Metody ogólne: NMR [0322] Widma protonowe NMR zarejestrowano stosując aparat Bruker AMX-300 NMR 300 MHz. Przesunięcia podano w wartościach ppm względem wewnętrznego standardu tetrametylosilanu (TMS) lub resztkowego rozpuszczalnika protonowego. Następujące skróty zastosowano do opisania schematów rozszczepień: s (singlet), d (dublet), t (tryplet), q (kwartet), m (multiplet), dd (podwójny-dublet), dt (podwójny-tryplet), br (szeroki). Metody ogólne: Metody LCMS [0323] Próbki analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowejspektrometrii masowej stosując następujące warunki.

173 Metoda 1 [0324] Metoda 1 stosowała pompy Gilson 306, mieszalnik Gilson 811C, moduł manometryczny Gilson 806, detektor UV/VIS 152 Gilson przy długości fali 254 nm. Spektrometr masowy Finnigan AQA i Waters Sunfire, 5 µm wielkości porów, zastosowano C18 kolumnę o wymiarach 50 x 4,60 mm. Objętość nastrzyku wynosiła 10 µl. [0325] Warstwa ruchoma składała się z mieszaniny wody i acetonitrylu zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego. Szybkość wypływu eluenta wynosiła 1,5 ml/min; stosując 95% woda: 5% acetonitryl, zmienione liniowo do 5% woda 95% acetonitryl w czasie 5,5 minut i następnie utrzymywano w tej mieszaninie przez 2 minuty. Metoda: 2 [0326] Metoda: 2 zastosowała pompy Waters 515, mieszalnik Waters 2525 i detektor diodowy Waters Detekcję prowadzano w zakresie od 210 nm do 650 nm Spektrometrem masowym był Waters Micromass ZQ i zastosowano Waters Sunfire, wielkość porów 5 µm, C18 kolumnę o wymiarach 50 x 4,60 mm. Objętość nastrzyku wyniosła 10 µl. [0327] Warstwa ruchoma składała się z mieszaniny wody i acetonitrylu zawierającego 0,1% kwasu mrówkowego. Szybkość wypływu eluentu wynosiła 1,5 ml/min; stosując 95% woda: 5% acetonitryl, zmienione liniowo do 5% woda 95% acetonitryl w czasie 5,5 minuty i następnie utrzymywano w tej mieszaninie przez 2 minuty. Metoda: 3 [0328] Metoda: 3 zastosowała system LAA209 Waters ZQ MUX LCMS, pompy Waters 1525 i Waters 2996 detektor diodowy z CTC PAL auto-samplerem. Detekcję prowadzano w zakresie od 210 nm do 400 nm Spektrometrem masowym był Waters Micromass ZQ i zastosowano kolumnę Phenomenex Luna C18 (wielkość porów 31 μm) o wymiarach 50 x 4,60 mm. Objętość nastrzyku wynosiła 10 µl. [0329] Warstwa ruchoma składała się z mieszaniny wody i acetonitrylu, zawierającej 0,1% kwasu mrówkowego. Szybkość wypływu eluentu wynosiła 2 ml/min; stosując 80% woda: 20% acetonitryl, zmienione liniowo do 20% woda 80% acetonitryl w czasie 2,5 minuty i następnie utrzymywano w tej mieszaninie przez 1,5 minuty. Metoda zasadowa [0330] Pompami stosowanymi były Waters 2545 z zaworami kierującymi do różnych kolumn, detektorem UV był Waters Detekcję prowadzano pomiędzy 210 nm i 650 nm. Stosowanym spektrometrem masowym był Waters 3100, który wykrył masy pomiędzy 100 i 700g/mol. Zastosowano kolumnę XBridge, rozmiar porów 5 mikronów, C18, 50x4,60 mm. Objętość nastrzyku wynosiła 10 µl roztworu (okolo 1 mg/ ml). Szybkość przepływu wynosiła

174 ,5mUmin i warstwy ruchome woda ph 10 0,03% wodorotlenku amonu) (3 ml/10l) i acetonitryl 0,03% wodorotlenek amonu (3 ml/10l). Wymywanie rozpoczęto 95% woda: 5% acetonitryl przechodzące w 5% woda: 95% acetonitryl w ciągu 5,50 minut. Poziom eluentu został przywrócony do warunków wyjściowych 95% woda: 5% acetonitryl w ciągu 6 sekund. Te warunki utrzymywano przez 1,4 minuty, aby umożliwić stabilizowanie kolumny przed wstrzyknięciem następnej próbki. Przebieg trwał 7 minut w całości. Metody Ogólne: HPLC przygotowawcze: [0331] Próbki oczyszczono używając wysokosprawną chromatografię cieczową kierowaną spektrometrią masową stosując następujące warunki. [0332] Pompy Waters 515, mieszalnik Waters 2525 i detektor diodowy Waters Detekcję prowadzano w zakresie od 210 nm do 650 nm. Spektrometrem masowym był Waters Micromass ZQ i zastosowano SunFire. wielkość porów 5 µm, C18 kolumnę o wymiarach 50 x 19 mm. Objętość nastrzyku wynosiła do 500 µl roztworu o maksymalnym stężeniu 50 mg/ ml. Warstwa ruchoma składała się z mieszaniny wody i acetonitrylu, zawierającej 0,1% kwasu mrówkowego. Przepływ eluentu wynosił 25 ml/min; z użyciem 95% woda, 5% acetonitryl, zmienione liniowo w czasie 5,3 minuty do 95% acetonitryl, 5% woda i utrzymywano przez 0,5 minuty. [0333] Lub, związki można oczyścić postępując według metody zasadowej: [0334] Pompą stosowaną była pompa Waters 2545 z zaworami kierującymi do różnych kolumn, detektorem UV był Waters Detekcję prowadzano pomiędzy 210 nm i 650 nm. Stosowanym spektrometrem masowym był Waters 3100, który wykrył masy pomiędzy 100 i 700g/mol. Zastosowano kolumnę XBridge, rozmiar porów 5 mikronów, C18 o rozmiarach 19x50 mm. Objętość nastrzyku była wybierana przez użytkownika i mogła wynosić do 500 µl roztworu (maksymalnie 50 mg/ ml). Szybkość przepływu wynosiła 25 ml/min; i warstwy ruchome woda ph 10 0,03% wodorotlenku amonu (3 ml/10l) i acetonitryl 0,03% wodorotlenku amonu (3 ml/10l) Wymywanie rozpoczęto 95% woda: 5% acetonitrylu przechodząc do 5% woda: 95% acetonitryl w ciągu 5,30 minut. Poziom eluentu został przywrócony do warunków wyjściowych 95% woda: 5% acetonitryl w ciągu 0,6 minuty. Te warunki utrzymywano przez 1,4 minuty, aby umożliwić stabilizowanie kolumny przed wstrzyknięciem następnej próbki. Przebieg w całości trwał 7 minut. Synteza ogólna, Procedura A [0335] Związki zsyntetyzowano wychodząc z 2-amino-6-bromopirydyny według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, 2-amino-6-bromopirydynę i izotiocyjanian etoksykarbonylu miesza się w dichlorometanie w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywaniu odpowiednim rozpuszczalnikiem, ciało stałe odsączono. Pochodna tiomocznika, którą poddano procedurze cyklizacji, stosując hydroksyloaminy w protonowym rozpuszczalniku, dostarczyła związek pośredni 2-amino-5-bromo-

175 [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydynę. Pochodna bromowa uczestniczyła w reakcji typu Suzuki z wykorzystaniem katalizatora palladowego lub innego odpowiedniego katalizatora, takiego jak tetrakis (trifenylofosfino) palladu i odpowiedniego kwasu boronowego, lub estru kwasu boronowego. Pochodne amidowe można zsyntetyzować wychodząc z chlorków kwasowych lub innych odpowiednich aktywowanych estrów lub kwasów karboksylowych i peptydowego środka sprzęgającego, takiego jak HBTU. Synteza 1 1-(6-Bromo-pirydyn-2-ylo)-3-karboetoksy-tiomocznik [0336] [0337] Do roztworu 2-amino-6-bromopirydyny (25 g, 144,5 mmol) w dichlorometanie (25 ml), schłodzonego do temperatury 5 C wkroplono (17,1 ml, 144,5 mmol) izotiocyjanianu etoksykarbonylowego w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, w której mieszano ją przez 16 godzin. Po odparowaniu pod próżnią otrzymano żółte ciało stałe, które odsączono, przemyto dokładnie cykloheksanem. Nie było konieczne dodatkowe oczyszczanie. Wydajność: 41,5g, 94%; LCMS Metoda: 1, RT: 5,66 min; MI: [M +1].

176 Synteza 2 5-Bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amina [0338] [0339] Do zawiesiny chlorowodorku hydroksylo-aminy (22,84 g, 329 mmol) w mieszaninie etanol/metanol (100 ml/100 ml) dodano N,N-diizopropyloetylo-aminę (34,4 ml, 197 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano 1-(6-bromo-pirydyn-2-ylo)-3-karboetoksy-tiomocznik (20 g, 65,75 mmol) i mieszaninę powoli ogrzewano do temperatury wrzenia (refluks). Po 3 godzinach w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia, przesączono i zebrano wytrącony osad. Dalszy produkt zebrano przez odparowanie pod próżnią przesączu, dodanie wody i odsączenie. Połączone ciała stałe przemyto kolejno wodą, mieszaniną etanolu/metanolu i eterem dietylowym, następnie wysuszono pod próżnią, otrzymując oczekiwany związek w postaci białego ciała stałego. Nie było konieczne dodatkowe oczyszczanie. Wydajność: 12,3 g, 88%; LCMS Metoda: 1, RT: 1,34 min; MI: [M +1]. Synteza 3 5-(4-Metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amina [0340] [0341] 5-Bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminę (2 g, 9,4 mmol), kwas 4- metoksybenzenoboronowy (1,71 g, 11,26 mmol), fosforan potasu (3,98 g. 18,77 mmol) i tetrakis (trifenylofosfino) pallad (0,54 g, 0,47 mmol) dodano do probówki mikrofalowej zawierającej mieszadełko magnetyczne. Następnie dodano dimetyloacetamid (12 ml) i wodę (4 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 150 C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez krzemionkę, przemyto metanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. surowy produkt zawieszono w eterze dietylowym, ciało stałe zebrano i użyto bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 1,70 g, 71%, LCMS Metoda: 1, RT: 3,43min; MI: 241 [M +1]. NMR 1H (DMSO): 3,82 (s, 3H), 6,16 (brs, 2H), 6,96 (d, 1H), 7, 06 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,92 (d, 2H).

177 Synteza ogólna Procedura Q [0342] Związki zsyntetyzowano wychodząc z 5-arylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-yloaminy (opisanej powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, pochodne aminowe można otrzymać za pomocą standardowych reakcji krzyżowego sprzęgania z wykorzystaniem katalizatora takiego jak bis (dibenzylidenoacetono) palladu i odpowiedniej pochodnej bromowej w standardowych warunkach. Synteza 24 [3-(2-Imidazol-1-ilo-etoksy)-fenylo]-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2- ylo] amina (XX-015) [0343] [0344] W fiolce mikrofalowej dodawano kolejno 5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminę (0,05 g, 0,208 mmol), 1-[2-(3-bromo-fenoksy)-etylo]-1H-imidazol (0,073g, 0,27 mmol), bis (dibenzylidenoacetono) pallad (0,01 g, 0,01 mmol), ksantfos (0,012 g, 0,02 mmol) i tert butanolan sodu (0,04 g, 0416 mmola). Dodano 1,4-dioksan (1,2 ml) i dimetyloacetamid (4 krople) i probówkę szczelnie zamknięto i ogrzewano w urządzeniu mikrofalowym (150 C, 10 min). Mieszaninę reakcyjną przesączono i oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS. LCMS Metoda: 2, RT: 3,36min; MI: 427 [M +1]. NMR 1H (DMSO): 3,85 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), ,64 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 9,65 (s, 1H). [0345] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estrów bromoarylowych według schematu przedstawionego poniżej.

178 Synteza 25 4-Bromo-N-(2-dimetylo-amino-etylo)-benzamid [0346] [0347] Fiolkę mikrofalową zawierającą ester etylowy kwasu 4-bromo-benzoesowego (1 g, 4,36 mmola) i N,N-dimetyloetylenodiaminy (2,37 g, 21,38 mmol) ogrzewano w warunkach promieniowania mikrofalowego (150 C, 10 min). Substancje lotne usunięto na wyparce obrotowej i surowy produkt stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 1,18 g, 100%. LCMS Metoda: 2, RT: 1,93min; MI: [M +1]. [0348] Związki zsyntetyzowano wychodząc z bromofenoli według schematu przedstawionego poniżej. Synteza 26 2-[2-(4-Bromo-fenoksy)-etylo]-izoindolo-1,3-dion [0349] [0350] 4-Bromofenol, N-(2-bromoetylo) ftalimid i węglan potasu zawieszono w dimetyloformamidzie i ogrzewano do 50 C przez noc w atmosferze azotu. Dimetyloformamid

179 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto kilka razy solanką, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Wydajność: 2 g, 98%; LCMS: RT Metoda: 2, RT: 5,33min; MI: [ M +1]. [0351] Związki zsyntetyzowano wychodząc z bromobenzaldehydów według schematu przedstawionego poniżej. Synteza 27 [(E) -3-(4-bromo-fenylo)-allilo]-dimetylo-amina [0352] [0353] Do mieszanego roztworu bromku (2-dimetylo-aminoetylo)-trifenylofosfoniowego (1,12 g, 2,7 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) dodano 2,5 M roztwór n-buli w heksanach (1,08 ml, 2,7 mmol) w atmosferze azotu w 0 C. Po 30 minutach dodano powoli 4- bromobenzaldehyd (0,5 g, 2,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60 C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono za pomocą 2M kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano toluenem. Warstwę wodną następnie zalkalizowano 2N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując produkt w postaci żółtego oleju. Wydajność 0,41 g, 63%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,62 min; MI: [M +1]. [0354] Związki zsyntetyzowano z bromochloro-heterocykli według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, związki bromo-heteroarylowe mogą być otrzymane przez nukleofilowe podstawienie aktywowanego arylowego halogenu alkoholem w obecności wodorku sodowego lub innej odpowiedniej zasady.

180 Synteza 28 [2-(5-Bromo-pirymidyn-2-yloksy)-etylo]-dimetylo-amina [0355] [0356] 2-Dimetylo-aminoetanol (0,113 ml, 1,113 mmol) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Dodano wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 0,134g, 3,334 mmol) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Dodano 5-bromo-2-chloropirymidynę (0,2 g, 1,03 mmola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solankę, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. LCMS Metoda: 1, RT: 0,63min; MI: [M +1]. [0357] Związki zsyntetyzowano wychodząc z bromoanilin według schematu przedstawionego poniżej Synteza 29 N-(4-Bromo-fenylo)-2-chloro-acetamid [0358]

181 [0359] Do roztworu bromoaniliny (2 g, 11,63 mmol) i trietyloaminy (4,84 ml, 34,89 mmol) w dichlorometanie (50 ml) w temperaturze 0 C wkroplono chlorek chloroacetylu (1,11 ml, 13,96mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0 C przez 15 minut, następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Wydajność 2,20 g, 76%. LCMS Metoda: 2, RT: 4,85min; MI: [M +1]. Synteza 30 N-(4-bromo-fenylo)-2-pirolidyn-1-ylo-acetamid [0360] [0361] N-(4-Bromo-fenylo)-2-chloro-acetamid (0,3 g, 1,21 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (10 ml). Wkroplono pirolidynę (0,3 ml, 3,63 mmola) do mieszaniny, którą następnie ogrzewano do temperatury wrzenia (refluks) i mieszano przez noc. Toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Wydajność 0,22 g, 65%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,62 min; MI: [M +1]. Synteza 31 (4-Bromo-fenylo)-(2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amina [0362] [0363] Wkroplono 1M roztwór BH 3 w tetrahydrofuranie (7,7 ml, 7,7 mmol) do N-(4-bromofenylo-2-pirolidyn-1-ylo-acetamidu (0,22 g, 0,77 mmola) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie hydrolizowano przez powolne dodawanie nadmiaru metanolu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano

182 wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,18 g, 86%. LCMS Metoda: 2, RT: 4,62min; MI: [M +1]. [0364] Związki zsyntetyzowano wychodząc z bromoanilin według schematu przedstawionego poniżej. Synteza 32 N-(4-Bromo-fenylo)-akrylamid [0365] [0366] Mieszaninę 4-bromoaniliny (2,0 g, 11,63 mmol) i trietyloaminy (1,9 ml, 13,96 mmol) w dichlorometanie (50 ml) schłodzono do 0 C i wkroplono chlorek akryloilu (1,04 ml, 12,76 mmol) w ciągu 5 min. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0 C. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto solanką i wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,97 g, 37%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,91min; MI: [M +1]. Synteza 33 N-(4-Bromo-fenylo)-3-pirolidyn-1-ylo-propionamid [0367]

183 [0368] N-(4-Bromo-fenylo)-akrylamid (0,3 g, 1,33 mmol) rozpuszczono w etanolu. Dodano pirolidynę (0,12 ml, 1,46 mmol) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (refluks) przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Dodano wodny roztwór chlorku amonu i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,24 g, 60%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,67 min; MI: [M +1]. Synteza 34 (3-Bromo-fenylo)-(3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-amina [0369] [0370] Roztwór 1M BH 3 w tetrahydrofuranie (10 ml, 10 mmoli) wkroplono do N-(3-bromofenylo)-3-pirolidyn-1-ylo-propionamidu (0,3 g, 1 mmol) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie hydrolizowano przez powolne dodawanie nadmiaru metanolu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w metanolu i załadowano na wkład SCX, który przemyto metanolem i następnie produkt eluowano, stosując 2M roztwór amoniaku w metanolu. Usunięcie wszystkich rozpuszczalników pod wyparce obrotowej dało żądany produkt. Wydajność 0,23 g, 82%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,71 min; MI: [M +1]. [0371] Związki zsyntetyzowano z 2-(4-bromo-fenoksy)-amidów, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, amid zredukowano stosując kompleks boran-tetrahydrofuran lub za pomocą dowolnego innego odpowiedniego środka redukującego.

184 Synteza 35 2-(4-Bromo-fenoksy)-propylo-amina [0372] [0373] 1M roztwór boranu w tetrahydrofuranie (8,2 ml, 8,2 mmol) wkroplono do 2-(4-bromofenoksy)-propionamidu (0,2 g, 0,82 mmola) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w następnie hydrolizowano przez powolne dodawanie nadmiaru metanolu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono w próżni, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,13 g, 68%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,74min; MI: [M +1]. [0374] Związki zsyntetyzowano z bromoanilin i kwasów karboksylowych, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, HBTU lub inny odpowiedni środek sprzęgający może być stosowany do tworzenia amidu. Kompleks boran-tetrahydrofuran lub każdy inny odpowiedni środek może być stosowany dla późniejszej redukcji. Synteza 36 N-(4-Bromo-fenylo)-2-pirolidyn-1-ylo-propionamid [0375]

185 [0376] 4-Bromoanilinę (0,25 g, 1,45 mmola), kwas 2-pirolidyn-1-ylo-propanowy (0,25 g, 1,74 mmol) i diizopropyloetylo-aminę (0,3 ml, 1,74 mmol) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (5 ml). Następnie dodano HBTU (0,66 g, 1,74 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i ekstrahowano octanem etylu dwa razy. Połączone warstwy organiczne przemyto kilkakrotnie solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt Wydajność: 0,43 g, 100%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,73min; MI: [M +1]. Synteza 37 (4-Bromo-fenylo)-(2-pirolidyn-1-ylo-propylo)-amina [0377] [0378] 1M roztwór BH 3 w tetrahydrofuranie (10 ml, 10 mmol) wkroplono do N-(4-bromofenylo)-2-pirolidyn-1-ylo-propionamidu (0,44 g, 1,48 mmola) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie hydrolizowano przez powolne dodanie nadmiaru metanolu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną załadowano na wkład SCX, który przemyto metanolem i produkt wymyto stosując 2M amoniak w metanolu. Po usunięciu wszystkich rozpuszczalników podczas odparowania na wyparce obrotowej otrzymano żądany produkt. Wydajność: 0,04 g, 10%. LCMS Metoda: 2, RT: 3,07min; MI: [M +1]. [0379] Związki zsyntetyzowano z Boc-zabezpieczonych aminokwasów, jak pokazano na schemacie poniżej. Kompleks boran-tetrahydrofuran lub dowolny inny odpowiedni środek redukujący może być stosowany do selektywnej redukcji kwasu. DBAD lub dowolny inny odczynnik Mitsunobu i trifenylofosfina mogą być stosowane do tworzenia eteru.

186 Synteza 38 Ester tert-butylowy kwasu ((R)-2-hydroksy-1-metylo-etylo)-karbaminowego [0380] [0381] Roztwór Boc- D -Ala-OH (1,0 g, 528 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do mieszanego roztworu BH 3, 1M w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze 0 C. Mieszaninę mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze 0 C, następnie reakcję zatrzymano z 10% roztworem kwasu octowego w metanolu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M HCl, wodą, i następnie 1 M wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu., przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt 0,39 g Wydajność 42%. NMR: 1H (300 MHz, CDCl 3 ): 0,97 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 3, 14 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,57 (m, 1 H) Synteza 39 Ester tert-butylowy kwasu [(R)-2-(4-bromo-fenoksy)-1-metylo-etylo]-karbaminowego [0382] [0383] 4-Bromofenol (0,2 g, 1,14 mmola), ester tert-butylowy kwasu ((R)-2-hydroksy-1- metylo-etylo)-karbamowego (0,2 g, 1,14 mmola) i trifenylofosfinę (0,45 g, 1,71 mmol) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (10 ml) w atmosferze azotu. Roztwór azodikarboksylanu di-tert-butylowego (0,39 g, 1,71 mmol) w toluenie (5 ml) dodawano powoli, zapewniając, aby temperatura nie przekroczyła 35 C. Mieszaninę reakcyjną

187 ogrzewano do 80 C i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M HCl, wodą, solanką, następnie wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii flash z zastosowaniem 10% octan etylu/cykloheksan jako eluentu otrzymano produkt końcowy. Wydajność 80 mg, 21%. LCMS Metoda: 2, RT: 6,17min; MI: [M +1 ]. [0384] Związki zsyntetyzowano z laktamidów, jak pokazano na schemacie poniżej. Kompleks boran-tetrahydrofuran lub dowolny inny odpowiedni środek redukujący może być stosowany do redukcji do aminy. Diwęglan di-tert-butylowy można stosować do zabezpieczania grupy aminowej, i DBAD lub dowolny inny odczynnik Mitsunobu i trifenylofosfina mogą być użyte do utworzenia eteru. Synteza 40 (R)-1-Amino-propan-2-ol [0385] [0386] 1 M roztwór boranu w tetrahydrofuranie (10 ml, 10 mmoli) wkroplono do (R)- laktamidu (0,5 g, 5,6 mmola) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie hydrolizowano przez powolne dodawanie nadmiaru metanolu i ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dalsze 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną załadowano na wkład SCX, który przemyto metanolem i produkt następnie wymyto stosując 2M amoniak w metanolu. Po usunięciu wszystkich rozpuszczalników podczas odparowania na wyparce obrotowej otrzymano żądany produkt. Wydajność: 0,20 g, 48%. 1H NMR (300MHz. CDCl 3 ): 1,05 (d, 3H), 3,64 (m, 1 H) (CH 2 pod pikiem wody).

188 Synteza 41 Ester tert-butylowy kwasu ((R)-2-hydroksy-propylo)-karbaminowego [0387] [0388] Do mieszanego roztworu (R)-1-amino-propan-2-olu (0,2 g, 2,66 mmol) i trietyloaminy (385 μl, 2,78 mmola) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze 0 C dodano diwęglan di-tertbutylu (0,6 g, 2,78 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0 C w atmosferze azotu N 2. Nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego dodano i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,33 g 70%. NMR 1H (300 MHz, CDCl 3 ): 1,16 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,99 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,96 (szeroki s, 1H) Synteza 42 Ester tert-butylowy kwasu [(S)-2-(4-bromo-fenoksy)-propylo]-karbamowego [0389] [0390] 4-Bromofenol (0,33 g, 1,88 mmol), ester tert-butylowy kwasu ((R)-2-hydroksypropylo)-karbamowego (0,33 g, 1,88 mmola) i trifenylofosfinę (0,74 g, 2,82 mmola) rozpuszczono w bezwodnym toluenie. Roztwór di-tert-butylowego azodikarboksylanu (0,65 g, 2,82 mmol) w toluenie (5 ml) dodano powoli, zapewniając, aby temperatura nie przekroczyła 35 C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80 C i mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i kolejno przemyto 1M HCl, wodą, następnie solanką i wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność: 0,62 g, 100. LCMS Metoda: 2, RT: 6,18min; MI: [M +1]. [0391] Związki zsyntetyzowano z 4-bromofenolu, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, DBAD lub dowolny inny odczynnik Mitsunobu i trifenylofosfinę osadzoną na polistyrenie można stosować do tworzenia eteru.

189 Synteza 43 [(R)-2-(4-Bromo-fenoksy)-propylo]-dimetylo-amina [0392] [0393] 4-Bromofenol (0,2 g, 1,16 mmol i (S)-(+)-1-dimetylo-amino-2-propanol (0,14 ml, 1,16 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Dodano PS-trifenylofosfinę (1,74g, 1,74 mmol), następnie dodano di-tert-butylowy azodikarboksylan (0,4 g, 1,74 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i przesącz przemyto z wodorowęglanem sodu, następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt Wydajność: 0,3 g, 100%. LCMS Metoda: 2, RT: 2,62 min ml; MI: [M +1]. Synteza 44 4-Bromo-pirydyno-2-karboksylowego kwasu (2-pirolidyn-1-ylo-etylo)-amid [0394]

190 [0395] Do roztworu kwasu 4-bromo-pirydyno-2-karboksylowego (0,2 g, 0,99 mmola) w dimetyloacetamidzie (5 ml), kolejno dodano N,N-diizopropyloetylo-aminę (0,26 ml, 1,485 mmol), 1-(2-aminoetylo) pirolidynę (0,17 g, 1,485 mmol) i HBTU (0,565 g, 1,485 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc, następnie zhydrolizowano. Dodano octan etylu i następnie dwie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne połączono, przemyto wodą (x2), następnie solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Surowy produkt używano bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 0,24 g, 80%. LCMS Metoda: 2:1,92 min; [ M +1]. [0396] Związki zsyntetyzowano z aminoalkoholu, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, cykliczną aminę otrzymano w standardowych warunkach stosując dibromobutan. Następnie przeprowadzono reakcję Mitsunobu w celu wytworzenia pochodnej aminoeterowej. Synteza 45 (R)-2-Fenylo-2-pirolidyn-1-ylo etanol [0397] [0398] Do roztworu (R)-2-amino-2-fenylo-etanolu (0,5 g, 3,64 mmola) w 2-propanolu (40 ml) dodano kolejno węglan sodu (1 g, 9,48 mmol), 1,4-dibromobutan (0,57 ml, 4,74 mmol) i jodek potasu (ilość katalityczna), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt użyto bez dalszego oczyszczania (0,53 g, 76%). LCMS Metoda: 2, RT: 2,27min;. MI: [M +1]. Synteza 46 1-[(R)-2-(4-Bromo-fenoksy)-1-fenylo-etylo]-pirolidyna [0399]

191 [0400] Do roztworu 4-bromofenolu (0,226g, 1,31 mmol) w tetrahydrofuranie dodano kolejno trifenylofosfinę (0,342g, 1,31 mmol), (R)-2-fenylo-2-pirolidyn-1-ylo-etanol (0,3 g, 1,57 mmol) i dietylowy azodikarboksylan (0,205 ml, 1,31 mmol). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt przepuszczono przez kolumnę SCX, którą przemyto metanolem, następnie związek uwolniono z zastosowaniem roztworu amoniaku w metanolu (2M) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej zastosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 0,43 g, 80%. LCMS Metoda: 2, RT: 3,36min; MI: [M +1]. [0401] Związki zsyntetyzowano z 4-bromo-2-chloropirydyny, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, 2-aminopirydynę otrzymano przez nukleofilową addycję funkcji aminowej do bromo-chloropochodnej w warunkach promieniowania mikrofalowego. Synteza 47 N'-(4-Bromo-pirydyn-2-ylo)-N,N-dietylo-etano-1,2-diamina [0402] [0403] W fiolce mikrofalowej, 4-bromo-2-chloro-pirydynę (0,3 g, 1,56 mmola) i N,Ndietyloetylenodiaminę (0,9g, 7,8 mmol) ogrzewano w warunkach promieniowania mikrofalowego (180 C, 30 min.). Następnie dodano wodę i octan etylu i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne połączono, przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt używano bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 0,31 g, 71%. LCMS Metoda: 2, RT: 0,47min; MI: [M +1].

192 [0404] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą ogólną metodę. Kod nr Charakteryzacja XX-024 RT: 4,38min; MI: 401; Metoda 1 XX-022 RT: 3,26min; MI: 390; Metoda 1 XX-021 RT: 3,33min; MI: 444; Metoda 1 XX-019 RT: 3,38min; MI: 444; Metoda: 2 XX-018 RT: 3,32min; MI: 458; Metoda: 2 XX-017 RT: 3,01min; MI: 404; Metoda: 2 XX-016 RT: 3,32min; MI: 427; Metoda 1 XX-015 RT: 3,36min; MI: 427; Metoda 1 XX-013 RT: 5,13min; MI: 388; Metoda: 2 XX-012 RT: 3,56min; MI: 458; Metoda: 2 XX-011 RT: 3,77min; MI: 377; Metoda: 2 XX-010 RT: 4,22min; MI: 348; Metoda: 2 XX-009 RT: 4,95min; MI: 501; Metoda 1 XX-007 RT: 2,47min; MI: 332; Metoda: 2 XX-008 RT: 4,56min; MI: 359; Metoda: 2 XX-006 RT: 2,54min; MI: 404; Metoda: 2 XX-005 RT: 2,57min; MI: 446; Metoda: 2 XX-004 RT: 2,57min; MI: 430; Metoda: 2 XX-014 RT: 3,28min; MI: 446; Metoda: 2 XX-036 RT: 2,48min; MI: 431; Metoda: 2 XX-054 RT: 2,64min; MI: 472, Metoda: 2 XX-057 RT: 2,61min; MI: 360, Metoda: 2 XX-056 RT: 2,53min; MI: 346, Metoda: 2 XX-055 RT: 2,54min; MI: 432, Metoda: 2 XX-053 RT: 2,54min; MI: 416, Metoda: 2 XX-052 RT: 2,65min; MI: 456, Metoda: 2 XX-049 RT: 2,52min; MI: 404, Metoda: 2

193 XX-048 RT: 2,53min; MI: 418, Metoda: 2 XX-047 RT: 2,62min; MI: 458, Metoda: 2 XX-044 RT: 2,61min; MI: 442, Metoda: 2 XX-063 RT: 3,82min; MI: 396, Metoda: 2 XX-043 RT: 5,11min; MI: 389; Metoda: 2 XX-040 RT: 3,34min; MI: 404; Metoda 1 XX-038 RT: 3,32min; MI: 485; Metoda 1 XX-035 RT: 4,46min; MI: 404; Metoda 1 XX-042 RT: 4,14min; MI: 404; Metoda: 2 XX-037 RT: 2,50min; MI: 431; Metoda: 2 XX-039 RT: 4,87min; MI: 520; Metoda: 2 XX-001 RT: 3,38min; MI: 488; Metoda 1 XX-066 RT: 3,38min; MI: 460; Metoda 1 XX-069 RT: 2,60min; MI: 432, Metoda: 2 XX-070 RT: 2,53min; MI: 432, Metoda: 2 XX-071 RT: 3,72min; MI: 432, Metoda: 2 XX-072 RT: 3,68min; MI: 432, Metoda: 2 XX-073 RT: 3,58min; MI: 418, Metoda: 2 XX-074 RT: 2,57min; MI: 432, Metoda: 2 XX-075 RT: 2,65min; MI: 460, Metoda: 2 XX-076 RT: 2,66min; MI: 460, Metoda: 2 XX-077 RT: 2,58min; MI: 487, Metoda: 2 XX-078 RT: 2,42min; MI: 434, Metoda: 2 XX-079 RT: 2,32min; MI: 433, Metoda: 2 XX-080 RT: 2,52min; MI: 459, Metoda: 2 XX-081 RT: 2,53min; MI: 418, Metoda: 2 XX-082 RT: 2,66min; MI: 427, Metoda: 2 XX-083 RT: 2,67min; MI: 428, Metoda: 2 XX-087 RT: 2,50min; MI: 445, Metoda: 2 XX-088 RT: 2,50min; MI: 404, Metoda: 2 XX-002 RT: 2,51 min; MI: 445, Metoda: 2

194 [0405] Następujące związki zsyntetyzowano również stosując tę samą ogólną metodę. Kod nr LCMS XX-097 RT: 2,44min; MI: 460, Metoda: 2 XX-094 RT: 2,24min; MI: 457, Metoda: 2 XX-098 RT: 2,47min; MI: 474, Metoda: 2 XX-099 RT: 2,32min; MI: 459, Metoda: 2 XX-438 RT: 2,57min; MI: 480,33, Metoda: 2 XX-272 RT:1,91min; MI:503, Metoda: 2 XX-100 RT: 2,62min; MI: 458, Metoda: 2 XX-101 RT: 2,38min; MI: 473, Metoda: 2 XX-102 RT: 2,51 min; MI: 459, Metoda: 2 XX-103 RT: 2,59min; MI: 432, Metoda: 2 XX-104 RT: 2,57min; MI: 485, Metoda: 2 XX-386 RT: 2,45min; MI: 458, Metoda: 2 XX-105 RT: 2,57min; MI: 457, Metoda: 2 XX-274 RT:2,57min; MI: 446, Metoda: 2 XX-300 RT:2,03min; MI:432[M+1], XX-326 RT: 2,54min; MI: 446, Metoda: 2 XX-413 RT:2,87min; MI:506, Metoda: 2 XX-411 RT:2,86min; MI:506, Metoda: 2 XX-410 RT:2,52min; MI:476, Metoda: 2 XX-412 RT:2,66min; MI:450, Metyhod2 XX-416 RT:2,75min; MI:460, Metoda: 2 XX-417 RT:2,76min; MI:466, Metoda: 2 XX-418 RT:2,83min; MI:468, Metoda: 2 XX-415 RT:2,75min; MI:446, Metoda: 2 XX-414 RT:2,71min; MI:458, Metoda: 2 XX-409 RT:2,49min; MI:463, Metoda: 2

195 XX-106 RT: 2,51 min; MI: 473, Metoda: 2 XX-107 RT: 2,58min; MI: 471, Metoda: 2 XX-108 RT: 2,62min; MI: 420, Metoda: 2 XX-109 RT: 2,61 min; MI: 485, Metoda: 2 XX-116 RT: 2,64min; MI: 457, Metoda: 2 XX-117 RT: 2,62min; MI: 471, Metoda: 2 XX-118 RT: 2,58min; MI: 418, Metoda: 2 XX-275 RT:2,59min; MI:486, Metoda: 2 XX-119 RT: 2,58min; MI: 473, Metoda: 2 XX-120 RT: 2,63min; MI: 473, Metoda: 2 XX-408 RT: 2,49min; MI: 447, Metoda: 2 XX-121 RT: 2,65min; MI: 485, Metoda: 2 XX-122 RT: 2,58min; MI: 487, Metoda: 2 XX-387 RT: 2,51 min; MI: 483 [M+1], Metoda: 2 XX-123 RT: 2,61 min; MI: 499, Metoda: 2 XX-124 RT: 2,66min; MI: 487, Metoda: 2 XX-388 RT: 2,80min; MI: 458, Metoda: 2 XX-125 RT: 2,67min; MI: 499, Metoda: 2 XX-126 RT: 2,68min; MI: 460, Metoda: 2 XX-127 RT: 2,59min; MI: 459, Metoda: 2 XX-128 RT: 2,66min; MI: 459, Metoda 2 XX-129 RT: 2,41 min; MI: 485, Metoda: 2 XX-130 RT: 2,63min; MI: 473, Metoda: 2 XX-131 RT: 2,65min; MI: 485, Metoda: 2 XX-132 RT: 2,63min; MI: 488, Metoda: 2 XX-133 RT: 2,68min; MI: 476, Metoda: 2 XX-134 RT: 2,71 min; MI: 476, Metoda: 2

196 Kod nr LCMS XX-135 RT: 2,57min; MI: 485, Metoda: 2 XX-136 RT: 2,62min; MI: 485, Metoda: 2 XX-139 RT: 2,63min; MI: 471, Metoda: 2 XX-140 RT: 2,71 min; MI: 471, Metoda: 2 XX-144 RT: 2,55min; MI: 467, Metoda: 2 XX-145 RT: 2,66min; MI: 493, Metoda:-2 XX-153 RT: 2,58min; MI: 485, Metoda: 2 XX-154 RT: 2,63min; MI: 471, Metoda: 2 XX-155 RT: 2,64min; MI: 446, Metoda: 2 XX-160 RT: 4,24min; MI: 488, Metoda: 2 XX-161 RT: 3,90min; MI: 448, Metoda: 2 XX-162 RT: 2,57min; MI: 461, Metoda: 2 XX-163 RT: 2,39min; MI: 461, Metoda: 2 XX-173 RT: 2,66min; MI: 523, Metoda: 2 XX-226 RT: 2,75min; MI: 474, Metoda: 2 XX-355 RT: 2,71 min; MI: 471, Metoda: 2 XX-368 RT: 2,62min; MI: 487, Metoda: 2 XX-390 RT: 2,66min; MI: 471, Metoda: 2 XX-391 RT: 2,66min; MI: 487, Metoda: 2 XX-393 RT: 2,69min; MI: 457, Metoda: 2 XX-392 RT: 4,50min; MI: 473, Metoda: zasadowa XX-093 RT:2,66min; MI:471; Metoda: 2 XX-095 RT:2,63min; MI:501; Metoda: 2 XX-096 RT:2,71min; MI:473; Metoda: 2 XX-110 RT:2,57min; MI:485; Metoda: 2 XX-111 RT:2,43min; MI:471; Metoda: 2 XX-112 RT:2,54min; MI:462; Metoda: 2 XX-113 RT:2,55min; MI:485;Metoda: 2 XX-114 RT:2,45min; MI:471; Metoda: 2

197 XX-147 RT:2,45min; MI:459; Metoda: 2 XX-150 RT:2,61min; MI:430;Metoda: 2 XX-159 RT:2,57min; MI:400;Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura R [0406] Związki zsyntetyzowano wychodząc z 2-{4-[5-(4-arylo) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]-fenoksy} etanolu, na przykład 2-{4-[5-(4-metoksy-fenylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]-fenoksy} etanolu (XX-011, opisany powyżej), według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, po przekształceniu alkoholu terminalnego do grupy opuszczającej, takiej jak mesylan, podstawienie przez aminę można prowadzić w warunkach promieniowania mikrofalowego lub warunkach termicznych. Synteza 48 Ester 2-{4-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]-fenoksy} etylowy kwasu metanosulfonowego [0407]

198 [0408] 2-{4-[5-(4-Metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]-fenoksy} etanol (XX-011) (0,48 g, 1,26 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Dodano trietyloaminę (0,805 ml, 5,8 mmol) i mieszaninę schłodzono do 0 C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,39 ml, 5,05 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% wodorowęglanem sodu, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią i stosowano bez dalszego oczyszczania. LCMS Metoda: 1, RT: 5,11min; MI: 455 [M + 1]. Synteza 49 {4-{2-(Benzylo-metylo-amino)-etoksy]-fenylo}-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-2-ylo]-amina (XX-025) [0409] [0410] Ester 2-{4-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]- fenoksy} etylowy kwasu metanosulfonowego (0,05 g, 0,11 mmol) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (1 ml). Dodano N-benzylometylo-aminę (0,071 ml, 0,55 mmola) i trietyloaminę (0,076 ml, 0,55 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 130 C przez 15 minut w urządzeniu mikrofalowym. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do fiolki i oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS Metoda: 2, RT: 2,86min; MI: 466 [M +1]. [0411] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-025 RT: 2,86min; MI: 466, Metoda: 2 XX-026 RT: 2,53min; MI: 420, Metoda: 2 XX-027 RT: 2,37min; MI: 447, Metoda: 2 XX-028 RT: 2,68min; MI: 453, Metoda: 2

199 XX-029 RT: 2,70min; MI: 467, Metoda: 2 XX-030 RT: 2,72min; MI: 471, Metoda: 2 XX-031 RT: 2,61 min; MI: 434, Metoda: 2 XX-032 RT: 2,54min; MI: 467, Metoda: 2 XX-033 RT: 2,52min; MI: 467, Metoda: 2 XX-034 RT: 2,57min; MI: 481, Metoda: 2 XX-067 RT: 2,57min; MI: 495, Metoda: 2 XX-065 RT: 2,50min; MI: 434, Metoda: 2 XX-064 RT: 2,77min; MI: 480, Metoda: 2 [0412] Następujące związki zsyntetyzowano również stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr LCMS XX-157 RT: 2,62min; MI: 476, Metoda: 2 XX-158 RT: 2,95min; MI: 494, Metoda: 2 XX-312 RT: 2,65min; MI: 472, Metoda: 2 XX-329 RT: 2,66min; MI: 474, Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura S [0413] Związek zsyntetyzowano wychodząc z estru tert-butylowego kwasu {4-[5-(4-metoksyfenylo}-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amino]-fenylo-karbamowego (opisanego powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie grupę Boc można rozszczepić stosując kwas trifluorooctowy lub inne odpowiednie warunki znane znawcom w dziedzinie.

200 Synteza 50 N-[5-(4-Metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-benzeno-1,3-diamina (XX- 061) [0414] [0415] Ester tert-butylowy kwasu {4-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2- ylo-amino] fenylo-karbamowego (0,08 g, 0,186 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml) i dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu dwa razy. Warstwy organiczne połączono, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dimetyloacetamidzie i oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS. LCMS Metoda: 2, RT: 2,91 min; MI: 332. [0416] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-061 RT: 2,91 min; MI: 332, Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura T [0417] Związki zsyntetyzowano wychodząc z Boc zabezpieczonej 5-arylo (4-piperazyn-1- ylo-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminy (opisanej powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, grupę Boc można rozszczepić stosując kwas trifluorooctowy lub inne odpowiednie warunki znane znawcom w dziedzinie.

201 Synteza 51 [5-(4-Metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-(4-piperazyn-1-ylo-fenylo)- amina (023 XX) [0418] [0419] Roztwór 5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminy (XX-009) (0,05 g, 0,208 mmol) w kwasie trifluorooctowym (1 ml) mieszano przez 2 godziny. Nasycony roztwór wodorowęglanu sodu dodano do zobojętnienia i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS Metoda: 2, RT: 3,18 min; MI: 401 [M +1]. NMR 1H (DMSO): 2,47-2,52 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,55-7,61 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 9,37 (s, 1 H). [0420] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-023 RT: 3,18min; MI: 401; Metoda: 2 XX-060 RT: 2,51 min; MI: 429; Metoda: 2 XX-059 RT: 2,51 min; MI: 413; Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura U [0421] Związki zsyntetyzowano wychodząc z ftalimido-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-fenylo-aminy (opisanych powyżej), według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, grupę ftalimidowę można usunąć przez hydrogenolizę we wrzącym rozpuszczalniku, takim jak etanol.

202 Synteza 52 [4-(3-Amino-propoksy)-fenylo]-(5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo] amina (XX -041) [0422] [0423] Do roztworu 2-(3-{4-[5-(4-metoksy-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-yloamino]-fenoksy}-propylo)-izoindolo-1,3-dionu (XX-039) (0,1 g, 0,192 mmol) w etanolu (2 ml), dodano hydrat hydrazyny (0,05 ml, 0,192 mmol) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po usunięciu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS Metoda: 2: RT: 2,62 min; MI: 390 [M +1]. [0424] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-046 RT: 2,52min; MI: 376, Metoda 2

203 XX-045 RT: 2,62min; MI: 390, Metoda 2 XX-041 RT: 2,53min; MI: 390; Metoda 1 Synteza ogólna Procedura V [0425] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-ylo)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[(3-dimetylo-amino-propenylo)-fenylo]-amin (opisanych powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, alken można redukować za pomocą hydrolizy katalizowanej palladem w rozpuszczalniku, takim jak etanol. Synteza 53 [5-(2,3-Dihydro-benzo[1.4]dioksyn-6-ylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[3-(3- dimetylo-amino-propylo)-fenylo]-amina (XX-115) [0426] [0427] [5-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioksan-6-ylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[3- ((E)-3-dimetylo-amino-propenylo)-fenylo]-aminę (80 mg, 0,186 mmola) rozpuszczono w odgazowanym etanolu (10 ml) i dodano 5% palladu na węglu (50 mg). Kolbę następnie poddano działaniu próżni, ponownie wypełniono azotem, co powtarzano 3 razy i kolbę poddano działaniu próżni ostatni raz. Balon wodoru przymocowano do kolby i roztwór mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, przemyto octanem etylu i zatężono pod próżnią, następnie oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS. LCMS Metoda: 2, RT: 2,64min; MI:430 [M +1].

204 [0428] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr LCMS XX-115 RT: 2,64min; MI: 430, Metoda: 2 XX-137 RT: 2,72min; MI: 430, Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura W [0429] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estrów tert-butylowych Boc-zabezpieczonych (2-{4-[5-(2,3-dihydrobenzo [1,4] dioksyn-6-ylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a]-pirydyn-2-yloamino]-fenoksy}-alkilo)-karbamowego (opisanych powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, grupę Boc można rozszczepić stosując MP-TsOH lub kwas trifluorooctowy, lub inne odpowiednie warunki znane znawcom w dziedzinie. Synteza 54 [4-((S)-2-Amino-propoksy)-fenylo]-[5-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyn-6-ylo)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-amina (XX-143) [0430]

205 [0431] Ester tert-butylowy (100 mg, 0,196 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml) i dodano MP-TsOH (1g, 3,23 mmol). Mieszaninę wytrząsano przez noc w temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono i przemyto metanolem. Produkt następnie odszczepiono od żywicy przy użyciu 2 M amoniaku w metanolu. Eluat zatężono pod próżnią i produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS. [0432] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Synteza ogólna Procedura X Kod nr LCMS XX-138 RT:2,6min; MI: 418, Metoda: 2 XX-141 RT:2,6min; MI: 418, Metoda: 2 XX-142 RT: 2,51 min; MI: 418, Metoda: 2 XX-143 RT: 2,59min; MI: 418, Metoda: 2 [0433] Związki zsyntetyzowano wychodząc z 5-bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-yloaminy według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, zmieszanie materiału wyjściowego z tiometanolanem sodu w dimetyloformamidzie w temperaturze 60 C dało pochodną metylosulfanylową. Następnie reakcja Buchwalda do wprowadzenia pierwszej grupy arylowej, i kolejno reakcja typu Suzuki z udziałem miedzi do wprowadzania drugiej grupy arylowej. Synteza 55 5-Metylosulfanylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amina [0434]

206 [0435] Do mieszanego roztworu 5-bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminy (20 g, 93,9 mmol) w dimetyloformamidzie (60 ml) dodano tiometanolan sodu (8,60g, 122 mmol) w porcjach i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60 C przez 2 godziny Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia, dodano wodę (350 ml) i odsączono produkt, otrzymując oczekiwany związek w postaci białego ciała stałego. Nie było konieczne dodatkowe oczyszczanie. Wydajność: 15, 7 g, 93%; LCMS Metoda: 3, RT: 1,38min; MI: 181 [M +1]. Synteza 56 (5-Metylosulfanylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo)-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo] amina [0436] [0437] Fiolkę mikrofalową zawierającą 5-metylosulfanylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2- ylo-aminę (13,5 g, 74,9 mmol), 1-(2-(4-bromofenoksy) etylo)-pirolidynę (20,2 ml, 97,3 mmol), tris (dibenzylidenoacetono) dipallad (3,42 g, 3,74 mmol), ksantfos (4,33 g, 7,49 mmol), tert-butanolan sodu (14, 7 g, 150 mmol) i 1,4-dioksan (90 ml) ogrzewano w warunkach promieniowania mikrofalowego (150 C, 10 minut.) Dodano N,Ndimetyloacetamid (1 ml), aby pomóc w absorpcji promieniowania mikrofalowego. Substancje lotne usunięto na wyparce obrotowej i produkt następnie oczyszczono za pomocą stopniowanej chromatografii kolumnowej typu flash (2-10% metanol: dichlorometan), otrzymując jasnobrązowe ciało stałe Wydajność: 19,3 g, 70%; LCMS Metoda: 2, RT: 2,28 min; MI: 370 [M +1]. 1 H NMR (CDCl MHz.): 7,53 (d, 2H), 7,40 (d 1H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,11 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,64 (s, 7H), 1,81 (s, 4H). Synteza 57 [5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5,a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-amina (XX-215) [0438]

207 [0439] (5-Metylosulfanylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo)-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo] aminę (50 mg, 0,135 mmola), kwas 4-metanosulfonyloksybenzenoboronowy (60 mg, 0,300 mmol), tiofeno-2-karboksylan miedzi (I) (575mg, 0,300 mmol), tetrakis (trifenylofosfino) pallad (16 mg, 0,014 mmol) i tetrahydrofuran (1,2 ml) dodano do probówki mikrofalowej zawierającej mieszadełko magnetyczne. Mieszaninę ogrzewano w warunkach promieniowania mikrofalowego, w temperaturze 150 C przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną załadowano na wkład SCX, który przemyto metanolem i produkt wymyto stosując 2M amoniak w metanolu. Po usunięciu wszystkich rozpuszczalników pod wyparce obrotowej, produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS Metoda: 3, RT: 2,39min; MI: 478 [M +1]. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,92 (t, 3H), 4, 24 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (s, 4H), 1,89 (s, 4H). [0440] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-216 RT: 3,06min; MI: 476, Metoda: 3 XX-419 RT: 2,67min; MI: 486, Metoda: 2 XX-420 RT: 2,92min; MI: 486,32, Metoda: 2 XX-421 RT: 2,84min; MI: 460,33, Metoda: 2 XX-422 RT: 3,14min; MI: 484,3, Metoda: 2 XX-423 RT: 2,68min; MI: 508,37, Metoda: 2 XX-213 RT: 2,63min; MI: 414, Metoda: 2 XX-201 RT: 2,56min; MI: 406, Metoda: 2 XX-215 RT: 2,39min; MI: 478, Metoda: 3 XX-200 RT: 2,37min; MI: 431, Metoda: 2 XX-217 RT: 2,57min; MI: 444, Metoda: 3 XX-212 RT: 2,73min; MI: 414, Metoda: 2

208 XX-218 RT: 2,81 min; MI: 468, Metoda: 3 XX-361 RT: 2,41 min; MI: 433, Metoda: 2 XX-219 RT: 2,03min; MI: 401, Metoda: 3 XX-237 RT: 2,32min; MI: 430, Metoda: 3 XX-090 RT: 2,33min; MI: 430, Metoda: 3 XX-239 RT: 2,36min; MI: 471, Metoda: 3 XX-236 RT:2,48min; MI:443, Metoda: 2 XX-240 RT: 2,66min; MI: 448, Metoda: 3 XX-241 RT: 2,36min; MI: 457, Metoda: 3 XX-362 RT: 2,63min; MI: 435, Metoda: 2 XX-242 RT: 2,87min; MI: 450, Metoda: 3 XX-357 RT: 2,43min; MI: 433, Metoda: 2 XX-243 RT: 2,46min; MI: 434, Metoda: 3 XX-244 RT: 2,90min; MI: 484, Metoda: 3 XX-207 RT: 2,78min; MI: 458, Metoda: 2 XX-363 RT: 2,34min; MI: 442, Metoda: 2 XX-358 RT: 2,38min; MI: 447, Metoda: 2 XX-210 RT: 2,61 min; MI: 434, Metoda: 2 XX-245 RT: 2,52min; MI: 460, Metoda: 3 XX-208 RT: 2,62min; MI: 442, Metoda: 2 XX-246 RT: 2,55min; MI: 490, Metoda: 3 XX-247 RT: 3,04min; MI: 492, Metoda: 3 XX-209 RT: 2,66min; MI: 472, Metoda: 2 XX-248 RT: 2,01 min; MI: 471, Metoda: 3 XX-211 RT: 2,45min; MI: 434, Metoda: 2 XX-206 RT: 2,67min; MI: 443, Metoda: 2 XX-156 RT: 2,82min; MI: 515, Metoda: 2 XX-199 RT: 2,64min; MI: 458, Metoda: 2 XX-269 RT: 2,30min; MI: 457, Metoda: 2 XX-205 RT: 2,37min; MI: 457, Metoda: 2

209 XX-270 RT: 2,63min; MI: 480, Metoda: 2 XX-278 RT: 3,02min; MI: 506, Metoda: 2 XX-279 RT: 2,79min; MI: 428, Metoda: 2 XX-359 RT: 2,42min; MI: 451, Metoda: 2 XX-280 RT: 2,78min; MI: 432, Metoda: 2 XX-204 RT: 2,09min; MI: 415, Metoda: 2 XX-282 RT: 2,80min; MI: 451, Metoda: 2 XX-283 RT: 2,37min; MI: 478, Metoda: 2 XX-360 RT: 2,66min; MI: 461, Metoda: 2 XX-291 RT: 2,89min; MI: 502, Metoda: 2 XX-194 RT: 2,54min; MI: 430, Metoda: 2 XX-292 RT: 2,82min; MI: 428, Metoda: 2 XX-293 RT: 2,88min; MI: 440, Metoda: 2 XX-195 RT: 2,81 min; MI: 468, Metoda: 2 XX-297 RT: 2,86min; MI: 468, Metoda: 2 XX-298 RT: 2,87min; MI: 468, Metoda: 2 XX-299 RT: 2,69min; MI: 440, Metoda: 2 XX-365 RT: 2,73min; MI: 458, Metoda: 2 XX-235 RT: 2,43min; MI: 431, Metoda: 2 XX-202 RT: 2,29min; MI: 390, Metoda: 2 XX-089 RT: 2,73min; MI: 472, Metoda: 2 XX-331 RT: 5,05min;MI: 458, Metoda: zasadowa XX-333 RT: 2,62min; MI: 460, Metoda: 2 XX-334 RT: 2,73min; MI: 448, Metoda: 2 XX-196 RT: 2,49min; MI: 434, Metoda: 2 XX-335 RT: 3,04min; MI: 536, Metoda: 2 XX-336 RT: 3,10min; MI: 540, Metoda: 2 XX-337 RT: 2,79min; MI: 444, Metoda: 2 XX-338 RT: 3,08min; MI: 536, Metoda: 2 XX-339 RT: 3,16min; MI: 540, Metoda: 2

210 Synteza ogólna Procedura Y XX-340 RT: 3,07min; MI: 536 Metoda: 2 XX-183 RT:2,18min; MI:443, Metoda: 2 XX-197 RT: 2,32min; MI: 432, Metoda: 2 XX-198 RT: 2,07min; MI: 444, Metoda: 2 XX-203 RT: 2,55min; MI: 390, Metoda: 2 [0441] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {5-[3-(4-metoksy-benzyloksy)-fenylo]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy-fenylo]-aminy lub {5-[4-(4- metoksy-benzyloksy)-fenylo]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy-fenylo]-aminy (opisanej powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Grupę p- metoksybenzylową można usunąć stosując kwas trifluorooctowy lub inne warunki znane znawcom w tej dziedzinie. Synteza 58 3-{2-[4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo} fenol (XX-256) [0442] [0443] {5-[3-(4-Metoksy-fenoksy)-fenylo]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-[4-(2-

211 pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminę (2,90g, 5,41 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Kwas trifluorooctowy dodano (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Zobojętnianie przeprowadzono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, następnie połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany związek. Wydajność 2,01 g, 89%. 50 mg oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. [0444] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-256 RT:2,39min;MI:416, Metoda: 2 XX-151 RT:2,40 min; MI:416, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna Z [0445] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-fenoli (opisanych powyżej) według poniższego schematu. Synteza 59 [4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-{5-[3-(tetrahydro-furan-2-ylo-metoksy)-fenylo]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-amina (XX-175) [0446]

212 [0447] Bromek tetrahydrofurfurylu (20 mg, 0,18 mmol) dodano do mieszanego roztworu 3- {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo} fenolu (50 mg, 0,12 mmol) i węglanu potasu (25 mg, 0,18 mmol) w dimetyloformamidzie (1,5 ml). Mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze 80 C, następnie schłodzono i przeniesiono do fiolki w celu oczyszczaniu za pomocą preparatywnej HPLC. RT: 2,70 min; MI: 500,22, Metoda: 2. [0448] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-175 RT:270min; MI: 500, Metoda: 2 XX-330 RT: 2,82min; MI: 540, Metoda: zasadowa XX-332 RT: 3,86min; MI: 508, Metoda: zasadowa XX-146 RT:2,76min; MI:500; Metoda: 2 XX-148 RT:2,78min; MI:454, Metoda: 2 XX-341 RT: 2,56min; MI: 448, Metoda: 2 XX-400 RT: 3,1 min; MI: 520, Metoda: 2 XX-401 RT: 3,21 min; MI: 574, Metoda: 2 XX-402 RT: 3,16min; MI: 574, Metoda: 2 XX-403 RT: 2,85min; MI: 563, Metoda: 2 XX-404 RT: 3,31 min; MI: 472, Metoda: 2 XX-405 RT: 5,26min; MI: 458, Metoda: 2 XX-407 RT: 3,23min; MI: 560, Metoda: 2 XX-457 MI: 520,40, RT: 5,71 min; Metoda: zasadowa

213 XX-458 MI: 574,36, RT: 5,80min; Metoda: zasadowa XX-459 MI: 577,44, RT: 2,77min; Metoda: 2 XX-460 MI: 524,40, RT: 2,63min; Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna AA [0449] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-fenoli (opisanych powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Tworzenie tryflanu można przeprowadzić stosując N-fenylo-bis (trifluorometanosulfonimid) lub inną dowolną metodą znaną znawcom w tej dziedzinie. Kolejny dwuaryl może być utworzony stosując chemię Suzuki wykorzystującą tetrakis (trifenylofosfino) pallad lub inny odpowiedni katalizator. Synteza 60 Ester 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5- ylo}fenylowy kwasu trifluoro-metanosulfonowego [0450]

214 [0451] N-Fenylo-bis (trifluorometanosulfonoimid) (0,51 g, 1,44 mmol) dodano do mieszanego roztworu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5- a] pirydyn-5-ylo} fenolu (0,4 g, 0,96 mmol) i trietyloaminy (0,27 ml, 1,92 mmol) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i produkt ekstrahowano dichlorometanem (x 2). Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,53 g, 100%. LCMS RT: 5,08min; MI: 548 Metoda: 2. Synteza 61 (5-Bifenyl-3-ylo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo)-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo] amina (XX-164) [0452] [0453] Fiolkę mikrofalową napełniono estrem 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}fenylowym kwasu trifluoro-metanosulfonowego (50 mg, 0,09 mmol), kwasem benzenoboronowym (15 mg, 0,12 mmol), tetrakis (trifenylofosfino) palladem (10 mg, 0,009 mmol), fosforanem potasu (0,5 M w wodzie, 0,36 ml, 0,18 mmola) i N,N-dimetyloacetamidem (1 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 150 C przez 10 minut, stosując promieniowanie mikrofalowe. Mieszaninę następnie przesączono przez ubitą warstwę krzemionki, przemyto metanolem i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS, otrzymując żądany produkt. RT: 2,96 min; MI: 476,22, Metoda: 2 [0454] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną.

215 Kod nr Charakteryzacja XX-164 RT: 2,96min; MI: 476, Metoda: 2 XX-188 RT: 2,9min; MI: 466, Metoda: 2 XX-165 RT: 2,82min; MI: 466, Metoda: 2 XX-185 RT:2,96min; MI:466, Metoda: 2 XX-166 RT: 2,91 min; MI: 482, Metoda: 2 XX-167 RT: 2,52min; MI: 466, Metoda: 2 XX-186 RT: 2,96min; MI: 482, Metoda: 2 XX-187 RT: 2,49min; MI: 466, Metoda: 2 XX-168 RT: 2,86min; MI: 466, Metoda: 2 XX-191 RT: 2,67min; MI: 495, Metoda: 2 XX-149 RT:2,62min; MI:480, Metoda: 2 XX-189 RT: 2,59min; MI: 480, Metoda: 2 XX-169 RT:2,58min; MI: 480, Metoda: 2 XX-190 RT: 2,75min; MI: 495, Metoda: 2 XX-170 RT: 2,62min; MI: 508, Metoda: 2 XX-171 RT: 2,58min; MI: 480, Metoda: 2 XX-172 RT: 2,66min; MI: 494, Metoda: 2 XX-463 MI: 496,30, RT: 3,00min; Metoda: 2 XX-464 MI: 495,32, RT: 2,66min; Metoda: 2 XX-465 MI: 490,37, RT: 3,04min; Metoda: 2 XX-466 MI: 478,30, RT: 2,22min; Metoda: 2 XX-467 MI: 494,34, RT: 2,96min; Metoda: 2 XX-468 MI: 506,35, RT: 2,93min; Metoda: 2 XX-469 MI: 478,30, RT: 2,45min; Metoda: 2 Synteza ogólna Procedura BB [0455] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estru tert-butylowego kwasu (3-{2-[4-(2- pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}-fenylo)- karbamowego (opisanego powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Grupę Boc

216 można usunąć stosując kwas trifluorooctowy lub inne dowolne warunki znane znawcom w tej dziedzinie. Synteza 62 [5-(3-Amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo] amina (XX-255) [0456] [0457] Ester tert-butylowy kwasu (3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}-fenylo)-karbamowego (1,39 g, 2,71 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Kwas trifluorooctowy (10 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Zobojętnianie przeprowadzono, dodając nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy dichlorometanem i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany związek. Wydajność: 830 mg, 74%. 50 mg oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS. [0458] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną.

217 Kod nr Charakteryzacja XX-255 RT:2,17min;MI:415, Metoda: 2 XX-184 RT:2,32min; MI:415, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna BB [0459] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo} amin według schematu przedstawionego poniżej. Reakcja aniliny z chlorkiem acylu może być przeprowadzona w obecności trietyloaminy, w celu wytworzenia odpowiedniego amidu. Synteza 63 N-(4-{2-[4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}- fenylo)-benzamid (XX-221) [0460] [0461] Do mieszanej zawiesiny [5-(4-amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-etoksy-ylo)-fenylo]-aminy (0,05 g, 0,121 mmola) i trietyloaminy (19 μl, 0,133 mmol) w dichlorometanie (1 ml) dodano chlorek benzoilu (17 μl, 0,133 mmol).

218 Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono przez ubitą warstwę krzemionki, przemyto metanolem i przesącze połączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej LCMS, uzyskując żądany produkt RT: 2,77min; MI: 519, Metoda: 2, 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 8, 62 (s, 1H), 8,07 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (d, 2H), 7,54-7,41 (m, 5H), 7,01 (1H, d), 6,85 (d, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,26 (s, 4H), 3,12 (s, 1H), 2, 99 (s, 1H), 2,02 (s, 4H). [0462] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-221 RT: 2,77min; MI: 519, Metoda: 2 XX-220 RT: 2,91min; MI: 553; 555, Metoda: 2 XX-222 RT: 2,98min; MI: 566; Metoda: 2 XX-249 RT: 2,40min; MI: 520; Metoda: 2 XX-250 RT: 2,54min; MI: 510; Metoda: 2 XX-251 RT: 2,69min; MI: 524; Metoda: 2 XX-177 RT: 2,82min; MI: 553, Metoda: 2 XX-178 RT: 2,55min; MI: 483, Metoda: 2 XX-179 RT: 2,71 min; MI: 519, Metoda: 2 XX-180 RT: 2,43min; MI: 520, Metoda: 2 XX-181 RT: 2,57min; MI: 509, Metoda: 2 XX-182 RT: 2,83min; MI: 561, Metoda: 2 XX-192 RT: 2,54min; MI: 510, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna CC [0463] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (opisanej powyżej) według poniższego schematu. Amidy można wytwarzać stosując dowolne odczynniki sprzęgania amidowego, takie jak HBTU w obecności zasady znanej znawcy w tej dziedzinie.

219 Synteza 64 2-(3-Chloro-fenylo)-N-(3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-5-ylo}-fenylo)-acetamid (XX-227) [0464] [0465] [5-(3-Amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-aminę (50 mg, 0,121 mmol), kwas 3-chlorofenylooctowy (25 mg, 0,145 mmol) i diizopropyloetylo-aminę (25 µl, 0,145 mmol) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (1 ml). Dodano kolejno HBTU (55 mg, 0,145 mmola) i mieszaninę mieszano przez noc. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. RT: 2,9min; MI: 567, Metoda: 2. [0466] Związki wytworzono wychodząc z estru metylowego kwasu 2-(4-chloro-fenylo)- propionowego, jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, metylowanie można przeprowadzić z zastosowaniem jodku metylu i dowolnej silnej zasady nie nukleofilowej, takiej jak heksametylodisilizan litu. Kwas karboksylowy może być utworzony przez hydrolizę estru katalizowaną albo kwasem albo zasadą.

220 Synteza 65 Ester metylowy kwasu 2-(4-chloro-fenylo)-propionowego [0467] [0468] Metylowy 3-chlorofenylooctan (0,5 g, 2,71 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do -78 C roztworu 1 M heksametylodisilazanu litu w tetrahydrofuranie (3,25 ml, 3,25 mmol). Po 30 minutach dodano jodometan (0,2 ml, 3,25 mmol) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Substancje lotne usunięto pod próżnią. Dodano wodę i produkt ekstrahowano octanem etylu (2x). Warstwy organiczne połączono, przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, następnie solanką, wysuszono, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,47 g, 87%. LCMS RT: 4,78min; MI: , Metoda: 2. Synteza 66 Kwas 2-(4-chloro-fenylo)-propionowy [0469] [0470] Wodorotlenek litu (0,17 g, 7,10 mmol) dodano do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu 2-(4-chloro-fenylo)-propionowego (0,47 g, 2,366 mmol) w tetrahydrofuranie, wodzie i metanolu (4:1:1, 12 ml). Mieszaninę mieszano przez noc i substancje lotne odparowano pod próżnią. Mieszaninę zalkalizowano przez dodanie wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i przemyto octanem etylu. Następnie warstwę wodną zakwaszono za pomocą 2M HCl i produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,4 g, 91%. 1H NMR (300 MHz, DMSO):

221 ,36 (d, 3H), 3,72 (q, 1H), 7,23-7, 38 (m, 4ArH), 12,48 (bs, 1H). [0471] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-227 RT: 2,9min; MI: 567, Metoda: 2 XX-228 RT: 3,02min; MI: 581, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna DD [0472] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-amin według schematu przedstawionego poniżej. Reakcja aniliny z aldehydem może być przeprowadzone w obecności MP-CNBH 3 i kwasu octowego, w celu wytworzenia pożądanej aminy. Synteza 67 {5-[4-(3-Chloro-benzylamino)-fenylo]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-[4-(2-pirolidyn-1- ylo-etoksy)-fenylo]-amina (XX-223) [0473]

222 [0474] Do mieszanej zawiesiny [5-(4-amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (0,05 g, 0,121 mmola) i MP-CNBH 3 (180 mg, 0,360 mmol) w metanolu (1 ml) dodano kwas octowy (6 μl, 0,121 mmola), następnie 3-chlorobenzaldehyd (15 μl, 0,133 mmol). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując żądany produkt. RT: 3,09min; MI: 539, Metoda: 2, 1 H NMR (DMSO 300 MHz): 8,47 (s, 1H), 7,90 (2H, d), 7,50-7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,03 (s, 4H). [0475] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-223 RT: 3,09min; MI: 539, Metoda: 2 XX-252 RT: 2,9min; MI: 505, Metoda: 2 XX-265 RT: 3,07min; MI: 519, Metoda: 2 XX-266 RT: 2,87min; MI: 535, Metoda: 2 XX-267 RT: 3,05min; MI: 519, Metoda: 2 XX-268 RT: 2,8min; MI: 495, Metoda: 2 XX-257 RT: 2,79min; MI: 495, Metoda: 2 XX-258 RT: 2,11min; MI: 509, Metoda: 2 XX-259 RT: 2,17min; MI: 509, Metoda: 2 XX-260 RT: 2,58min; MI: 512, Metoda: 2 XX-261 RT: 2,29min; MI: 495, Metoda: 2 XX-262 RT: 2,59min; MI: 523, Metoda: 2 XX-263 RT: 2,59min; MI: 540, Metoda: 2 XX-394 RT: 4,25min; MI: 526 Metoda: 2 XX-395 RT: 4,97min; MI: 509, Metoda: 2 XX-396 RT: 2,61 min; MI: 509,36, Metoda: 2 XX-397 RT: 2,64min; MI: 524,35, Metoda: 2 XX-398 RT: 2,92min; MI: 505,35, Metoda: 2 XX-399 RT: 2,77min; MI:471,33, Metoda: 2 XX-442 MI: 506,35, RT: 2,13min; Metoda: 2 XX-443 MI: 524,32, RT: 2,61 min; Metoda: 2

223 XX-444 MI: 469,30, RT: 2,52min; Metoda: 2 XX-445 MI: 572,35, RT: 2,91 min; Metoda: 2 XX-446 MI: 510,32, RT: 2,60min; Metoda: 2 XX-447 MI: 566,34, RT: 2,79min; Metoda: 2 XX-448 MI: 563,34, RT: 2,96min; Metoda: 2 XX-449 MI: 523,37, RT: 2,03min; Metoda: 2 XX-450 MI: 565,37, RT: 2,85min; Metoda: 2 XX-451 MI: 535,37, RT: 2,83min; Metoda: 2 XX-452 MI: 535,37, RT: 2,85min; Metoda: 2 XX-453 MI: 535,37, RT: 2,82min; Metoda: 2 XX-454 MI: 519,37, RT: 2,96min; Metoda: 2 XX-455 MI: 519,37, RT: 2,95min; Metoda: 2 XX-456 MI: 523,36, RT: 2,89min; Metoda: 2 XX-238 MI: 523,35, RT: 2,88min; Metoda: 2 XX-264 MI: 523,36, RT: 2,91 min; Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna EE [0476] Związki zsyntetyzowano wychodząc z {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenyloamino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-aminy według schematu przedstawionego poniżej. Reakcję aniliny z chlorkiem sulfonylu można prowadzić w obecności trietyloaminy do wytworzenia odpowiedniego sulfonamidu.

224 Synteza 68 4-Metoksy-N-(4-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-5-ylo}-fenylo)-benzenosulfonamid (XX-254) [0477] [0478] Do mieszanego roztworu [5-(4-amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (0,05 g, 0,121 mmola) w dichlorometanie dodano trietyloaminę (22 µl, 0,154 mmola), a następnie chlorek 3-metoksybenzylsulfonylu (15 μl, 0,133 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując żądany produkt. RT: 2,77min; MI: 585 Metoda: 2, 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 9,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 2H); 7,55-7,51 (m, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,70 (s, 4H), 1,75 (s, 4H). [0479] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-253 RT: 2,42min; MI: 493; Metoda: 2 XX-254 RT: 2,77min; MI: 585; Metoda: 2 XX-271 RT: 2,84min; MI: 569; Metoda: 2 XX-224 RT: 2,33min; MI: 493, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna FF [0480] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-amin (opisane powyżej) według poniższego schematu. Moczniki można wytworzyć przez reakcję aniliny z izocyjanianem, w odpowiednim rozpuszczalniku.

225 Synteza 69 1-Fenylo-3-(3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn- 5-ylo}-fenylo)-mocznik (XX-174) [0481] [0482] [5-(3-Amino-fenylo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo] -aminę (50 mg, 0,121 mmola) rozpuszczono w chloroformie (3 ml). Dodano fenyloizocyjanian (0,12 ml, 0,131 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując żądany produkt. RT: 2,78min; MI: 534, Metoda: 2. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 1,76 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,34-7,66 (m, 9H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 9,81 (s, br 1H). [0483] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-174 RT: 2,78min; MI: 534, Metoda: 2 XX-176 RT: 3,04min; MI: 568, Metoda: 2 XX-225 RT: 3,14min; MI: 602, Metoda: 2 XX-229 RT: 2,83min; MI: 564, Metoda: 2

226 XX-230 RT: 2,82min; MI: 564, Metoda: 2 XX-231 RT: 2,78min; MI: 564, Metoda: 2 XX-232 RT: 2:91 min; MI: 568, Metoda: 2 XX-233 RT: 3,11 min; MI: 568, Metoda: 2 XX-234 RT: 3,14min; MI: 602, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna FF [0484] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estru tert-butylowego kwasu (3-{2-[4-(2- pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}-benzylo)- karbamowego (opisanego powyżej) według schematu przedstawionego poniżej. Grupę Boc można usunąć stosując kwas trifluorooctowy lub inne dowolne warunki znane znawcom w tej dziedzinie. Synteza 70 [5-(3-Aminometylo-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-amina (XX-308) [0485] [0486] Ester tert-butylowy kwasu (3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-

227 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}-benzylo)-karbamowego (1,78 g, 3,37 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Kwas trifluorooctowy (20 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Zobojętnianie przeprowadzono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy dichlorometanem i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany związek. Wydajność: 460 mg, 32%. 50 mg oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. [0487] Następujący związek zsyntetyzowano z użyciem tej metody. Kod nr Charakteryzacja XX-308 RT: 1,93min; MI: 429, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna JJ [0488] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estru etylowego kwasu {2-[4-(2-pirolidyn-1- ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo-pirydyn-5-ylo-[1,5,]} benzoesowego (opisanego powyżej), jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, kwas karboksylowy może być utworzony na drodze hydrolizy estru, katalizowanej albo kwasem lub zasadą. Syntezę oksadiazolu można przeprowadzić przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z odpowiednim hydrazydem w tlenochlorku fosforu lub dowolnymi innymi sposobami znanymi znawcom w tej dziedzinie.

228 Synteza 74 Kwas 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}- benzoesowy [0489] [0490] Ester etylowy kwasu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowego (1,28 g, 2,71 mmola) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i dodano wodorotlenek potasu (0,45 g, 8,12 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po schłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wodny roztwór wodorowęglanu sodu dodano do pozostałości. Zasadową warstwę wodną przemyto dichlorometanem, a następnie zobojętniono przy użyciu 2 M HCI, a powstały osad odsączono, przemyto wodą i toluenem, a następnie wysuszono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność: 0,64 g, 53%. LCMS RT: 2,45min; MI: 444, Metoda: 2. Synteza 75 {5-[3-(5-Fenylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-fenylo]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo}-[4-(2- pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-amina (XX-309) [0491] [0492] Tlenochlorek fosforu (5 ml) wkroplono do kwasu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo} benzoesowego (50 mg, 0,113 mmol) i benzhydrazydu (15 mg, 0,113 mmol). Roztwór ogrzewano do wrzenia przez noc. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną stopniowo dodano do lodu/wody. Roztwór zalkalizowano

229 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Warstwy organiczne połączono, przemyto kilka razy solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS RT: 2,80 min; MI: 544, Metoda: 2. [0493] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-309 RT: 2,80min; MI: 544, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna KK [0494] Związki zsyntetyzowano wychodząc z estru etylowego kwasu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1- ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowego (opisanego powyżej), jak pokazano na schemacie poniżej. Synteza 76 (3-{2-[4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}- fenylo)-metanol (XX-090) [0495]

230 [0496] Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (82,6 mg, 2,12 mmola) w eterze dietylowym (10 ml) dodano porcjami kwas 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowy (0,50 g, 1,06 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano wodę w celu rozłożenia wodorku i warstwę wodną usunięto. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i surowy produkt naniesiono na kolumnę SCX, którą przemyto metanolem i produkt eluowano 2M amoniakiem w metanolu, a następnie zatężono pod próżnią. Wydajność: 0,35 g, 76%. Małą ilość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. RT: 2,32, MI: 430, Metoda: 2. Synteza 77 [5-(3-Chlorometylo-fenylo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-amina (XX-341) [0497] [0498] (3-{2-[4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5- ylo}-fenylo)-metanol (0,35 g, 0,815 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Dodano trietyloaminę (508 μl, 3,670 mmol) i mieszaninę schłodzono do 0 C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (252 μl, 3,260 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Małą próbkę żądanego produktu oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. RT: 2,56 min; MI: 448 i 450,18, Metoda: 2. [0499] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną.

231 Kod nr Charakteryzacja XX-341 RT: 2,56min; MI: 448,450, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna LL [0500] Związki zsyntetyzowano wychodząc z kwasów {2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowych (opisanych powyżej), jak pokazano na schemacie poniżej. Ogólnie, ketony biarylowe można otrzymać w reakcji amidu Weinreba z odczynnikiem Grignarda. Synteza 78 N-Metoksy-N-metylo-3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-5-ylo}-benzamid [0501]

232 [0502] Kwas 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowy (0,2 g, 0,451 mmol) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (5 ml). Dodano chlorowodorek N-O-dimetylohydroksylo-aminy (53 mg, 0,541 mmol) i diizopropyloetylo-aminę (0,19 ml, 1,08 mmol), a następnie HBTU (0,21 g, 0,541 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Produkt wyekstrahowano dichlorometanem (x2) i połączone warstwy organiczne przemyto kilkakrotnie solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując żądany produkt. Wydajność 0,2 g, 91%. LCMS RT: 2,41min; MI: 487, Metoda: 2. Synteza 79 Benzo[1,3]dioksol-5-ilo-(3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}fenylo)-metanon (XX-310) [0503] [0504] Roztwór metoksy-metylo-amidu kwasu 3-amino-6-fenylo-pirazyno-2-karboksylowego (50 mg; 0,10 mmol) w tetrahydrofuranie (5 ml) schłodzono do 0 C i wkroplono w atmosferze azotu bromek 3,4-(metylenodioksy) fenylomagnezowy (1 M w tetrahydrofuranie/toluenie) (1,0 ml, 1,0 mmol). Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę. Produkt wstępnie oczyszczono na wkładzie SCX, a następnie za pomocą preparatywnej HPLC. LCMS RT: 2,77min; MI: 548, Metoda: 2

233 [0505] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-310 RT: 2,77min; MI: 548, Metoda: 2 XX-313 RT: 2,96min; MI: 538, Metoda: 2 XX-314 RT: 2,96min; MI: 538, Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna MM [0506] Związki zsyntetyzowano wychodząc z kwasu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo-amino]-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}- benzoesowego (opisanego powyżej), jak pokazano na schemacie poniżej. Syntezę amidu można przeprowadzić stosując HBTU lub odczynniki sprzęgające lub dowolnymi innymi środkami znanymi znawcom w tej dziedzinie. Synteza 80 N-(4-Chloro-benzylo)-3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirydyn-5-ylo}benzamid (XX-462) [0507]

234 [0508] Do mieszanego roztworu kwasu 3-{2-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-5-ylo}-benzoesowego (50 mg, 0,113 mmol), 4-chlorobenzyloaminy (27,5 μl, 0,226 mmol), EDC (44 mg, 0,226 mmol) i di-izopropyloetylo-aminy (98,5 μl, mmol) dodano HOBt (31 mg, 0,226 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie żądany produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. RT: 4,63min; MI: 567,31, Metoda: zasadowa. 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 9,43 (s, 1H), 9,22 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,36 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,69 (m, 4H). [0509] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr I Charakteryzacja X-301 RT: 2,59min; MI: 499, Metoda: 2 XX-321 RT: 2,87min; MI: 553, Metoda: 2 XX-322 RT: 2,87min;MI: 553, Metoda: 2 XX-462 MI: 567,31, RT:4,63min; Metoda: zasadowa Ogólna Synteza Procedura NN [0510] Związki zsyntetyzowano wychodząc z 5-bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-yloaminy według schematu przedstawionego poniżej. Ogólnie, związek ten poddaje się reakcji z estrem pinakolowym kwasu 1-benzylopirazolo-4-boronowego w standardowych warunkach reakcji Suzuki, z użyciem tetrakis (trifenylofosfino) palladu jako katalizatora. Reakcję Buchwalda stosowano następnie do wprowadzenia grupy arylowej, Ar 1 i odbezpieczanie grupy benzylowej prowadzono w warunkach uwodornienia w celu dostarczenia wolnego pirazolu.

235 Synteza 81 5-(1-Benzylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-amina [0511] [0512] Fiolkę napełniono 5-bromo-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminą (2,00 g, 9,39 mmol), estrem pinakolowym kwasu 1-benzylopirazolo-4-boronowego, (3,20 g, 11,3 mmola), fosforanem potasu (4,00 g, 18,8 mmol) i tetrakis (trifenylofosfino) palladem (1,10 g, 0,94 mmol). Dodano dimetyloacetamid (24 ml) i wodę (8 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach promieniowania mikrofalowego do temperatury 150 C przez 10 minut. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kilka razy wodą, raz solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Rozcieranie w minimalnej ilości chlorku metylenu i eteru etylowego dało pomarańczowe ciało stałe, które nie wymagało dalszego oczyszczania. Wydajność: 1,82 g, 67%; LCMS: 2, RT: 2,37min; MI: 291 [M + 1].

236 Synteza 82 [5-(1-Benzylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-amina (XX-193) [0513] [0514] Fiolkę mikrofalową zawierającą 5-(1-benzylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo-aminę (6,42g, 22,1 mmol), 1-(2-(4-bromofenoksy) etylo)-pirolidynę (5,1 ml, 24,3 mmol), tris (dibenzylidenoacetono) dipallad (0,633g, 1,11 mmol), ksantfos (1,28 g, 2,22 mmol), tert-butanolan sodu (4,34 g, 44,2 mmola) i 1,4-dioksan (50 ml) ogrzewano w urządzeniu z promieniowaniem mikrofalowym (130 C, 15 min). Dimetyloacetamid (2,5 ml) dodano, aby pomóc w absorpcji mikrofal. Substancje lotne usunięto pod wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, zatężono pod próżnią i po rozcieraniu z minimalną ilością dichlorometanu w eterze dietylowym otrzymano jasnożółte ciało stałe. Wydajność: 8,12g, 77%, LCMS Metoda: 2, RT: 2,52min; MI:480 [M +1]. [0515] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Synteza 83 Kod nr Charakteryzacja XX-193 RT: 2,52min; MI: 480; Metoda: 2 [5-(1H-Pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)- fenylo]-amina (XX-202) [0516]

237 [0517] [5-(1-Benzylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn- 1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminę (1,66 g, 3,46 mmol) i wodorotlenek palladu (1,6 g) zawieszono w metanolu (50 ml) i dodano stęż. HCl (1 ml). Zawiesinę następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze 50 C przez 18 godzin, następnie katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią. Dodano węglanu sodu (50% nasycenia) i wytrącony osad, jasnobrązowe ciało stałe, odsączono. Wydajność: 1,22 g, 90%; LCMS Metoda: 2. RT: 2;13min; MI:390 [M +1] 1 H NMR (DMSO): 1,75-1,85 (m, 4H), 2,92-2,98 (m, 4H), 3,16 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H) 8,24 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (s, 1H). [0518] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-202 RT: 2,13min; MI: 390; Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna OO [0519] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy według schematu przedstawionego poniżej. Reakcję pirazolu z chlorkiem sulfonylu można przeprowadzić w obecności trietyloaminy z wytworzeniem odpowiedniego sulfonamidu.

238 Synteza 84 [5-(1-Metanosulfonylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn- 1-ylo-etoksy)-fenylo]-amina (XX-276) [0520] [0521] Do mieszanego roztworu [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (0,05 g, 0,128 mmol) w dichlorometanie (1 ml) dodano trietyloaminę (23 μl, 0,166 mmol), a następnie chlorek metanosulfonylu (12 μl, 0,154 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując żądany produkt. RT: 2,41min; MI: 468 Metoda: 2, 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 9,56 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,18 (s, 2H); 7,69-7,54 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,67 (s, 4H), 1,74 (s, 4H). [0522] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-276 RT: 2,14min; MI: 468; Metoda: 2 XX-284 RT: 2,57min; MI: 510; Metoda: 2 XX-285 RT: 2,82min; MI: 564; Metoda: 2 XX-286 RT: 2,71min; MI: 558; Metoda: 2 XX-287 RT: 2,74min; MI: 612; Metoda: 2 XX-288 RT: 2,70min; MI: 578; Metoda: 2 XX-389 RT: 2,45min; MI: 513, Metoda: 2 XX-289 RT: 2,72min; MI: 560; Metoda: 2 XX-295 RT: 2,67min; MI: 558; Metoda: 2 XX-296 RT: 2,66min; MI: 510; Metoda: 2 XX-374 RT: 4,08min; MI: 482; Metoda: zasadowa

239 XX-375 RT: 2,54min; MI: 494; Metoda: 2 XX-377 RT: 2,82min; MI: 514; Metoda: 2 XX-378 RT: 2,79min; MI: 564; Metoda: 2 XX-379 RT: 2,96min; MI: 538; Metoda: 2 XX-380 RT: 2,60min; MI: 496; Metoda: 2 XX-381 RT: 2,81min; MI: 536; Metoda: 2 XX-382 RT: 2,72min; MI: 550; Metoda: 2 XX-383 RT: 2,64min; MI: 510; Metoda: 2 XX-384 RT: 2,84min; MI: 524; Metoda: 2 XX-385 RT: 2,74min; MI: 549; Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna PP [0523] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy według schematu przedstawionego poniżej. Reakcję pirazolu z haloalkilem można przeprowadzić w obecności węglanu potasu z wytworzeniem odpowiedniej alkilowanej aminy. Synteza 85 [5-(1-Butylo-1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)-fenylo]-amina (XX-303) [0524]

240 [0525] Do mieszanego roztworu [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (0,05 g, 0,128 mmol) w dimetyloacetamidzie (1 ml) dodano węglan potasu (265 mg, 0,192 mmol), a następnie 1-bromobutan (13 μl, 0,115 mmola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i zatężono pod próżnią. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując żądany produkt. LCMS: RT: 2,56min; MI: 446 Metoda: 2, 1 H NMR (DMSO, 300 MHz): 9,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 2,96 (t, 2H) 2,72 (s, 4H), 1,88 (t, 2H), 1,83 (s, 4H), 1,30 (dd, 2H), 0,92 (t, 3H). [0526] Następujące związki zsyntetyzowano stosując tę samą metodę ogólną. Kod nr Charakteryzacja XX-303 RT: 2,56min; MI: 446; Metoda: 2 XX-290 RT: 2,72min MI: 494; Metoda: 2 XX-302 RT: 2,36min; MI: 428; Metoda: 2 XX-304 RT: 2,75min; MI: 514; Metoda: 2 XX-305 RT: 2,41 min; MI: 485; Metoda: 2 XX-306 RT: 2,67min; MI: 494; Metoda: 2 XX-307 RT: 2,10min; MI: 434; Metoda: 2 XX-315 RT: 3,75min; MI: 418; Metoda: zasadowa XX-316 RT: 4,05min; MI: 445; Metoda: zasadowa XX-318 RT: 2,42min; MI: 432; Metoda: 2 XX-319 RT: 2,77min; MI: 474; Metoda: 2 XX-320 RT: 2,65min; MI: 460, Metoda: 2 XX-328 RT: 2,41 min; MI: 416; Metoda: 2 XX-273 RT: 2,82min; MI: 548; Metoda: 2

241 XX-342 RT: 2,14min; MI: 447; Metoda: 2 XX-343 RT: 2,74min; MI: 460; Metoda: 2 XX-344 RT: 2,42min; MI: 474; Metoda: 2 XX-345 RT: 2,84min; MI: 474; Metoda: 2 XX-349 RT: 2,35min; MI: 448; Metoda: 2 XX-350 RT: 2,81 min; MI: 508; Metoda: 2 XX-351 RT: 2,33min; MI: 443; Metoda: 2 XX-352 RT: 2,78min;MI: 514; Metoda: 2 XX-353 RT: 2,72min; MI: 460; Metoda: 2 XX-354 RT: 2,74min; MI: 515; Metoda: 2 XX-356 RT: 2,83min; MI: 486; Metoda: 2 XX-366 RT: 2,62min; MI: 564; Metoda: 2 XX-367 RT: 2,62min; MI: 498; Metoda: 2 XX-369 RT: 2,56min; MI: 510; Metoda: 2 Ogólna procedura syntetyczna QQ [0527] Związki zsyntetyzowano wychodząc z [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]-[4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy według schematu przedstawionego poniżej. Reakcja pirazolu z 2-chloroetanolem, w obecności węglanu potasu dostarczyła alkohol, który poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu w celu wytworzenia odpowiedniego metanosulfonianu. Reakcja z merkaptanem w obecności węglanu potasu, dostarczyła żądany tiol.

242 Synteza 86 2-(4-{2-[4-(2-Pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo-amino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyn-5-ylo}- pirazol-1-ilo)-etanol (XX-307) [0528] [0529] Do mieszanego roztworu [5-(1H-pirazol-4-ilo)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pirydyn-2-ylo]- [4-(2-pirolidyn-1-ylo-etoksy)-fenylo]-aminy (0,40 g, 1,03 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) dodano węglan potasu (2 g), a następnie 1-chloroetanol (140 μl, 2,06 mmol). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując żółte ciało stałe. Nie było konieczne dodatkowe oczyszczanie. Wydajność: 0,45 g, 89%, LCMS Metoda: 2, RT: 2,10min; MI: 434 [M +1].