PL B1. Sposób otrzymywania estrów kwasów retinowego, -13-apokarotenowego i -12 -apokarotenowego z -karotenu

Podobne dokumenty
PL B1. UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA W POZNANIU, Poznań, PL BUP 24/17

PL B1. UNIWERSYTET EKONOMICZNY W POZNANIU, Poznań, PL BUP 21/09. DARIA WIECZOREK, Poznań, PL RYSZARD ZIELIŃSKI, Poznań, PL

PL B1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL

Fotochromowe kopolimery metakrylanu butylu zawierające pochodne 4-amino-N-(4-metylopirymidyn-2-ilo)benzenosulfonamidu i sposób ich otrzymywania

PL B1. Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL

PL B1. Symetryczne czwartorzędowe sole imidazoliowe, pochodne achiralnego alkoholu monoterpenowego oraz sposób ich wytwarzania

PL B1. UNIWERSYTET ŁÓDZKI, Łódź, PL BUP 24/14

PL B1. ADAMED SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Pieńków, PL BUP 20/06

) Sposób otrzymywania kwasu 2, 4-di-/1, 1-dimetylopropylo/fenoksyoctowego

(13) B1 (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) PL B1 WZÓR 1. (57) 1. Sposób wytwarzania nowych N-(triaryloraetylo)-1-amino-2-nitroalkanów

Biopaliwo do silników z zapłonem samoczynnym i sposób otrzymywania biopaliwa do silników z zapłonem samoczynnym. (74) Pełnomocnik:

PL B1. Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu oraz sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu

PL B1. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL BUP 05/12. JOANNA FEDER-KUBIS, Wrocław, PL ADAM SOKOŁOWSKI, Wrocław, PL

PL B1. Instytut Chemii Przemysłowej im.prof.ignacego Mościckiego,Warszawa,PL BUP 07/06

Węglowodory poziom podstawowy

PL B1. Ośrodek Badawczo-Rozwojowy Izotopów POLATOM,Świerk,PL BUP 12/05

PL B1. Bromki 1-alkilochininy, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako antyelektrostatyki. POLITECHNIKA POZNAŃSKA, Poznań, PL

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. Sposób epoksydacji (1Z,5E,9E)-1,5,9-cyklododekatrienu do 1,2-epoksy-(5Z,9E)-5,9-cyklododekadienu

(57)1. Sposób wytwarzania nitrowych pochodnych

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/AT01/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

Katedra Chemii Organicznej. Przemysłowe Syntezy Związków Organicznych Ćwiczenia Laboratoryjne 10 h (2 x5h) Dr hab.

Synteza i zastosowanie nowych katalizatorów metatezy olefin (streszczenie)

PL B1. POLITECHNIKA POZNAŃSKA, Poznań, PL BUP 24/09. JULIUSZ PERNAK, Poznań, PL OLGA SAMORZEWSKA, Koło, PL MARIUSZ KOT, Wolin, PL

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

PL B1 C07C 401/00 A61K 31/59 A 6 1 K 7/40

PL B1. Preparat o właściwościach przeciwutleniających oraz sposób otrzymywania tego preparatu. POLITECHNIKA ŁÓDZKA, Łódź, PL

UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU,

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

POLITECHNIKA POZNAŃSKA,

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PRZYKŁADOWE ZADANIA WĘGLOWODORY

(54) Sposób otrzymywania cykloheksanonu o wysokiej czystości

PL B1. Sposób selektywnego uwodornienia związków dienowych w surowcu węglowodorowym stosowanym do wytwarzania III-rzędowych eterów amylowych

Zadanie: 2 (4 pkt) Napisz, uzgodnij i opisz równania reakcji, które zaszły w probówkach:

PL B1. Nowa pochodna bis(pirydylo)fluorenu, sposób jej otrzymywania i zastosowanie nowej pochodnej bis(pirydylo)fluorenu

Sposób otrzymywania dwutlenku tytanu oraz tytanianów litu i baru z czterochlorku tytanu

WOJEWÓDZKI KONKURS PRZEDMIOTOWY Z CHEMII... DLA UCZNIÓW GIMNAZJÓW - rok szkolny 2011/2012 eliminacje wojewódzkie

PL B1. UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA, Poznań, PL BUP 06/08

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(54) Sposób wydzielania zanieczyszczeń organicznych z wody

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/SI94/00010

PL B1. Trzeciorzędowe słodkie sole imidazoliowe oraz sposób wytwarzania trzeciorzędowych słodkich soli imidazoliowych

Węglowodory poziom rozszerzony

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

PL B1. POLITECHNIKA WARSZAWSKA, Warszawa, PL BUP 25/06

PL B1. ZACHODNIOPOMORSKI UNIWERSYTET TECHNOLOGICZNY W SZCZECINIE, Szczecin, PL BUP 06/14

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie

PL B1. Sposób otrzymywania nieorganicznego spoiwa odlewniczego na bazie szkła wodnego modyfikowanego nanocząstkami

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

PL B1 (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

1 ekwiwalent 1,45 ekwiwalenta 0,6 ekwiwalenta

Elementy chemii organicznej

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP03/02749 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

PL B1. UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA W POZNANIU, Poznań, PL BUP 13/09

PL B1. AKADEMIA GÓRNICZO-HUTNICZA IM. STANISŁAWA STASZICA, Kraków, PL BUP 21/10. MARCIN ŚRODA, Kraków, PL

PL B1. UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA, Poznań, PL BUP 14/10

PL B1. POLITECHNIKA ŁÓDZKA, Łódź, PL BUP 17/11. RADOSŁAW ROSIK, Łódź, PL WUP 08/12. rzecz. pat. Ewa Kaczur-Kaczyńska

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

PL B1. Sposób oznaczania stężenia koncentratu syntetycznego w świeżych emulsjach chłodząco-smarujących

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

PL B1. INSTYTUT CHEMII PRZEMYSŁOWEJ IM. PROF. IGNACEGO MOŚCICKIEGO, Warszawa, PL

PL B1. INSTYTUT FARMACEUTYCZNY, Warszawa, PL BUP 23/11

PL B1 UNIWERSYTET ŁÓDZKI, ŁÓDŹ, PL BUP 20/01 EDWARD BALD, BRZEZINY, PL RAFAŁ GŁOWACKI, ŁÓDŹ, PL

1 ekwiwalent 1 ekwiwalent

PL B1. POLITECHNIKA RZESZOWSKA IM. IGNACEGO ŁUKASIEWICZA, Rzeszów, PL BUP 02/08

PL B1. Sposób zasilania silników wysokoprężnych mieszanką paliwa gazowego z olejem napędowym. KARŁYK ROMUALD, Tarnowo Podgórne, PL

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DK99/00728 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

PL B1. A-Z MEDICA Sp. z o.o.,gdańsk,pl BUP 10/02

3. Jak zmienią się właściwości żelu krzemionkowego jako fazy stacjonarnej, jeśli zwiążemy go chemicznie z grupą n-oktadecylodimetylosililową?

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/GB00/00413 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

PL B1. INSTYTUT METALI NIEŻELAZNYCH W GLIWICACH, Gliwice, PL UNIWERSYTET ŚLĄSKI W KATOWICACH, Katowice, PL

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1

PL B1. AKADEMIA GÓRNICZO-HUTNICZA IM. STANISŁAWA STASZICA, Kraków, PL BUP 03/06

KWAS 1,2-DIBROMO-2-FENYLOPROPIONOWY

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

PL B1. AKADEMIA GÓRNICZO-HUTNICZA IM. STANISŁAWA STASZICA W KRAKOWIE, Kraków, PL BUP 14/12

PL B1. Zakłady Chemiczne ZACHEM S.A., Bydgoszcz,PL Instytut Chemii Przemysłowej im.prof.i.mościckiego,warszawa,pl

Zadanie 1. (3 pkt) a) Dokończ poniższe równanie reakcji (stosunek molowy substratów wynosi 1:1).

Estry. 1. Cele lekcji. 2. Metoda i forma pracy. 3. Środki dydaktyczne. a) Wiadomości. b) Umiejętności

Część I ZADANIA PROBLEMOWE (26 punktów)

PL B1. ECOFUEL SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Jelenia Góra, PL BUP 09/14

Zakład Chemii Organicznej, Wydział Chemii UMCS Strona 1

Hydrofobowe, czwartorzędowe azotany (V) dimetyloamoniowe oraz sposób wytwarzania hydrofobowych, czwartorzędowych azotanów (V) dimetyloamoniowych

UNIWERSYTET w BIAŁYMSTOKU Wydział Biologiczno-Chemiczny INSTYTUT CHEMII

PL B1. Sposób usuwania zanieczyszczeń z instalacji produkcyjnych zawierających membrany filtracyjne stosowane w przemyśle spożywczym

Widma UV charakterystyczne cechy ułatwiające określanie struktury pirydyny i pochodnych

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

(19) PL (11) (13) B1 (12) OPIS PATENTOWY PL B1 FIG BUP 20/ WUP 11/01 RZECZPOSPOLITA POLSKA

PL B1. BIURO PROJEKTÓW "KOKSOPROJEKT" SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ, Zabrze, PL BUP 24/04

Transkrypt:

PL 214494 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214494 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 385225 (51) Int.Cl. C07C 403/14 (2006.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 19.05.2008 (54) Sposób otrzymywania estrów kwasów retinowego, -13-apokarotenowego i -12 -apokarotenowego z -karotenu (43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.11.2009 BUP 24/09 (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET W BIAŁYMSTOKU, Białystok, PL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.08.2013 WUP 08/13 (72) Twórca(y) wynalazku: JACEK WITOLD MORZYCKI, Białystok, PL AGNIESZKA WOJTKIELEWICZ, Białystok, PL JADWIGA MAJ, Białystok, PL

2 PL 214 494 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów kwasów retinowego (wzór 1), -12 -apokarotenowego (wzór 2) i β-13-apokarotenowego (wzór 3) z β-karotenu, jako potencjalnie aktywnych analogów kwasu retinowego lub półproduktów do syntezy takie analogów. Retinoidy są grupą naturalnych i syntetycznych analogów witaminy A. Związki te wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej. Witamina A (retinol) pobudza wzrost tkanki nabłonkowej i łącznej oraz aktywuje proliferację komórek; retinal wchodzi w skład rodopsyny i odgrywa zasadniczą rolę w procesie widzenia; kwas retinowy i kwas 9-cis-retinowy kontroluj ekspresję genów poprzez łączenie się z odpowiednimi receptorami (RAR, RXR), w wynik czego wpływają na różnicowanie się i wzrost komórek. Poza pełnieniem ważnej roli w funkcjonowaniu normalnych komórek, kwas retinowy i jego pochodne (np. N-(4-hydroksyfenylo)retinamid, nazwa handlowa - fenretinide) wykazują właściwość antynowotworowe. Ze względu na swoją wysoką aktywność biologiczną retinoidy znalazły zastosowanie w medycynie (szczególnie w leczeniu chorób skóry), w kosmetyce, w przemyśle spożywczym; fenretinide jest obecnie w ostatniej fazie badań klinicznych w chemioterapii raka pęcherza, nerek i neuroblastomy. Do tej pory opisano wiele metod syntezy retinoidów, a w szczególności retinolu i różnych izomerów kwasu retinowego. Strategie opracowane do konstrukcji polienowego łańcucha wykorzystują między innymi: kondensację aldolową: M. Matsui, S. Okano, K. Yamashita, M. Miyano, S. Kitamura A. Kobayashi, T. Sato, B. R. Mikami, J. Vitaminol. (Kyoto) 4, 178 (1958); C. D. Robeson, J. D. Cawley, L. Weisler, Μ. H. Stern, C. C. Eddinger, A. J. Chechak, J. Am. Chem. Soc. 77, 4111 (1955); P. S. Marchand, R. Riiegg, U. Schwieter, P. T. Siddons, B. C. L. Weddon, J. Chem. Soc. 2019 (1965); R. W. Dugger, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 45, 118 (1980); G. Cardillo, M. Contendo, S. Sandri, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1729 (1979); Y. F. Shealy, C. A. Krauth, J. M. Riodan, B. P. Sani, J. Med. Chem. 3 1124 (1988); A. Wada, S. Hiraishy, N. Takamura, T. Date, K. Aoe, M. Ito, J. Org. Chem. 62, 4343 (1997); zgłoszenie patentowe EP 0 802 180; reakcję Wittiga lub Wittiga-Hornera: patent DE 943 684; patent DE 950 552; patent DE 1 116 652; patent DE 1 046 612; patent DE 1 058 710; patent DE 1 059 900; patent DE 2 061 507; patent EUR 111 325; G. Wittig, H. Pommer, Chem. Abstr. 53, 436, (1959); H. Pommer, Angew. Chem. 72, 811 (1960); H. Pommer, W. Sarnecki, Chem Abstr. 55, 14, 511 (1961); H. Pommer, W. Stilz, Chem. Abstr. 57, 2267 (1962); G. Pattenden, B. C. L. Weedon, C. F. Garbers, D. F. Schneider, J. P. van der Merwe, Chem. Commun. 347 (1965); A. Trehan, T. Mirzadegan and R. S. H. Liu, Tetrahedron 46, 3769 (1990); W. C. Still, C. Gennari, Tetrahedron Lett. 24, 4405 (1983); reakcję z odczynnikiem Grignarda: Κ. K. Chugai Seiyaku, Derwent Farmdoc 11, 643 (1964); K. Shishido, H. Nozaki, M. Tsuda, Derwent Farmdoc, 11, 669 (1964); reakcję Julia: patent DE 2 202 689; patent DE 2 305 267; patent DE 2 355 898; patent DE 2 708 210; patent DE 2 734 172; M. Julia and D. Arnould, Bull. Soc. Chim. Fr. 746 (1973); P. S. Manchand, M. Rosenberg, G. Saucy, P. A. Wehrli, H. Wong, L. Chambers, Μ. P. Ferro, W. Jackson, Helv. Chim. Acta 59, 387 (1976); P. Chabardes, J. P. Décor, J. Varagnat, Tetrahedron Lett. 33, 2799 (1977); J. Otera, H. Misawa, T. Onishi, S. Suzuki, Y. Fujita, J. Org. Chem. 51, 3834 (1986); reakcję Reformackiego: E. E. Truscheit, H. Oediger, Angew. Chem. 72, 948 (1960); reakcję Suzuki: A. Torrado, B. Iglesias, S. Lopez, R. de Lera, Tetrahedron 8, 2435 (1995); S. Lopez, J. Montenegro, C. Saa, J. Org. Chem. 72, 9572 (2007); reakcję Stille: B. Dominguez, Y. Pazos, A. R. de Lera, J. Org. Chem. 65, 5917 (2000); reakcję Petersona: A. Wada, Y. Tanaka, N. Fujioka, M. Ito, Bioorg. Med. Lett. 6, 2049 (1996). Obecnie w przemyśle stosowane są trzy metody otrzymywania witaminy A i kwasu retinowego (Hoffmann-La-Roche, BASF i Rhone Poulenc). Oprócz retinolu i kwasu retinowego przemysłowo syntezowane są także dwa inne retinoidy (kwas 13-Z-retinowy, etretinat), 8 - -apokarotenal oraz cztery karotenoidy. Przegląd stosowanych przemysłowo metod został przedstawiony przez J. Pausta w artykule opublikowanym w 1991 roku (J. Paust, Pure Appl. Chem. 63,45-58 (1991)). Większość opisanych metod syntezy retinoidów zakłada użycie drogich lub/i toksycznych odczynników (np. sodu w ciekłym amoniaku, butylolitu, wodorków metali bromku fosforu(iii), chlorku fosforylu, pirydyny, kompleksów palladu, katalizatorów uwodornienia). Ponadto przygotowanie substratów do sprzęgania wymaga kilkuetapowych syntez i oczyszczania półproduktów. W niektórych z tych metod produkt końcowy otrzymywany jest w postaci mieszaniny izomerów geometrycznych,

PL 214 494 B1 3 które muszą zostać rozdzielone lub poddane kontrolowanej izomeryzacji. To wszystko powoduje, że synteza nowych pochodnych kwasu retinowego opisanymi metodami jest długa i pracochłonna. Ze względu na duże znaczenie praktyczne retinoidów uzasadnione jest opracowanie bezpośredniego sposobu otrzymywania tych związków, zwłaszcza nowych analogów do badań strukturalnych i biologicznych. Okazało się, że proces otrzymywania estrowych pochodnych kwasów retinowego (wzór 1), -12 -apokarotenowego (wzór 2) i β-13-apokarotenowego (wzór 3) można uprościć i skrócić stosując reakcje metatezy krzyżowej β-karotenu (wzór 4) z odpowiednio dobranymi partnerami olefinowymi (wzór 5). Dodatkową zaletą tej metody jest to, że reakcje zachodzą stereoselektywnie z utworzeniem produktów o konfiguracji E (all trans). Metatetyczne cięcie symetrycznego β-karotenu, posiadającego jedenaście wiązań podwójnych przebiega preferencyjnie na dwóch wiązaniach, a mianowicie C11-C12 oraz C15-C15. Przez odpowiedni dobór warunków reakcji i partnera dienowego można kontrolować przebieg reakcji. Na przykład wydłużenie czasu reakcji powoduje powstanie w przewadze produktu cięcia C11-C12 w cząsteczce β-karotenu. Podobnie wpływa na przebieg reakcji wzrost stężenia substratów. Reakcje metatezy β-karotenu należy prowadzić w obecności dostępnych handlowo rutenowych katalizatorów drugiej

4 PL 214 494 B1 generacji, takich jak katalizator Grubbsa II lub katalizator Hoveydy II (wzory 6 i 7), w ilości nie mniejszej niż 7,5% Mol, przy czym 15% Mol wydaje się być ilością; optymalną. Korzystniejsze rezultaty daje zastosowanie kompleksu Hoveydy II, ponadto kompleks ten jest trwały i może być odzyskany po reakcji i użyty ponownie, co zmniejsza znacząco koszt syntezy. Odpowiedni ester kwasu dienowego powinien być użyty w co najmniej czterokrotnym nadmiarze w stosunku do β-karotenu. Reakcje należy prowadzić w bezwodnych niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak węglowodory aromatyczne, toluen, benzen, ksylen w temperaturze pokojowej, w atmosferze gazu obojętnego (azot, argon), bez dostępu światła. Sposób otrzymywania estrów kwasu retinowego i ich analogów będący przedmiotem wynalazku ilustrują następujące przykłady. P r z y k ł a d 1 Otrzymywanie retinianu etylu w reakcji metatezy krzyżowej β-karoteni z (2E,4E/Z)-3-metyloheksa-2,4-dienianem etylu Do umieszczonego w kolbie typu Schlenk roztworu β-karotenu (0,026 g, 4,84x10-5 mola i katalizatora Hoveydy II (15% Mol, 0,0045 g) w osuszonym toluenie (0,5 ml), dodano kroplami 0,028 ml (0,03 g, 1,95x10-4 mola) (2E,4E/Z)-3-metyloheksa-2,4-dienianu etylu (mieszanina izomerów 2E,4Z i 2E,4E w stosunku 3 : 5; M. J. Aurell, I. Carne, J. E. Clar, S. Gil, R. Mestres, M. Parra, A. Tortajada, Tetrahedron 49, 6089 (1993)). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, bez dostępu światła przez 96 godzin. Retinian etylu (0,0099 g) wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej za pomocą HPLC (kolumna semipreparatywna SMT - Silica (5 μm) 1,0 x 25 cm, układ eluujący heksan : octan etylu (98,5 : 1,5), metoda izokratyczna, przepływ: 3,4 ml/min., detekcja UV przy λ = 340 nm). W reakcji obok retinianu etylu, powstaje ester etylowy kwasu -12 -apokarotenowego (0,0057 g). Retinian etylu; (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimetylo-9-(2,6,6-trimetylocykloheks-1-enylo)nona-2,4,6,8- -tetraenian etylu; 1 H PLC t r = 12,26 min; UV/VIS (dichlorometan) max ( ) = 365 nm (42700); IR (CHCl 3 ) v = 1698, 1608, 1582, 1265, 1241, 1154, 969 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 C TMS), δ = 7,01 (dd, 3 J (H,H) = 12,0, 16,0 Hz, 1H), 6,30 (d, 3 J = 12,0 Ηz, 1Η), 6,29 (d, 3 J = 16,( Hz, 1H), 6,16 (d, 3 J = 12,0 Hz, 1H), 6,15 (d, 3 J (H,H) = 16,0 1H), 5,78 (s, 1H), 4,18 (q, 3 J (H,H) = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,30 (t, 3 J (H,H) = 7,1 Hz, 3H), 1,04 ppm (s 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3, 25 C, TMS), δ = 167,2 (C), 152,7 (C), 139,5 (C), 137,7 (C) 137,5 (CH), 135,2 (CH), 130,9 (CH), 130,0 (CH), 129,5 (CH), 128,6 (CH), 118,6 (CH), 59,6 (CH 2 ), 39,6 (CH 2 ), 34,3 (C), 33,1 (CH 2 ), 29,0 (2 x CH 3 ), 21,7 (CH 3 ), 19,2 (CH 2 ), 14,4 (CH 3 ) 13,8 (CH 3 ), 12,9 ppm (CH 3 ); MS (70 ev): m/z (%): 328 (100) [M + ], 313 (17), 255 (50); C 22 H 32 O 2 : obliczono: 328,2402, znaleziono: 328,2408. P r z y k ł a d 2 Otrzymywanie estru etylowego kwasu -12 -apokarotenowego w reakcji metatezy krzyżowej β-karotenu z (2E,4E/Z)-3-metyloheksa-2,4-dienianem etylu Do umieszczonego w kolbie typu Schlenk roztworu β-karotenu (0,026 g, 4,84x10-4 mola i katalizatora Hoveydy II (15% Mol, 0,0045 g) w osuszonym toluenie (2 ml), dodano kroplami 0,028 ml (0,03 g, 1,95x10-4 mola) (2E,4E/Z)-3-metyloheksa-2,4-dienianu etylu (mieszanina izomerów 2E,4Z i 2E,4E w stosunku 3 : 5; M. J. Aurell, I. Carne, J. E. Clar, S. Gil, R. Mestres. M. Parra, A. Tortajada, Tetrahedron 49, 6089 (1993)). Reakcje mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, bez dostępu światła przez 72 godziny. Ester etylowy kwasu β-12 -apokarotenowego (0,0244 g) wyizolowano

PL 214 494 B1 5 z mieszaniny reakcyjnej za pomocą HPLC (kolumna semipreparatywna SMT - Silica (5 μm) 1,0 x 25 cm, układ eluujący heksan : octan etylu (98,5 : 1,5), metoda izokratyczna, przepływ: 3,4 ml/min., detekcja UV przy = 340 nm). W reakcji obok estru etylowego kwasu β-12 -apokarotenowego, powstaje retinian etylu (0,0095 g). Ester etylowy kwasu -12 -apokarotenowego; (2E,4E,6E,8E,10E,12E)-3,7,11-trimetylo-13- -(2,6,6-trimetylocyklo-heks-1-enylo)trideka-2,4,6,8,10,12-heksaenian etylu) (0,0244 g) HPLC t r = 15,49 min; UV/VIS (dichlorometan) max (ε) = 406 nm (242100); IR (CHCl 3 ) v= 1698, 1606, 1554, 1243, 1155, 967 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 C, TMS), = 7,00 (dd, 3 J (H,H) =11,5, 15,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, 3 J (H,H) = 11,4, 15,0 Hz, 1H), 6,36 (d, 3 J (H,H) = 15,0 Hz, 1H), 6,32 (d, 3 J (H,H) = 15,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 4,18 (q, 3 J (H,H) = 7,1 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,30 (t, 3 J (H,H) = 7,1 Hz, 3H), 1,04 ppm (s 6H;); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3, 25 C, TMS), δ = 167,2 (C), 152,6 (C), 139,6 (C), 137,9 (C) 137,6 (CH), 137,1 (C), 136,7 (CH), 135,7 (CH), 130,9 (CH), 130,8 (CH), 130,4 (CH), 129,6 (C) 127,3 (CH), 126,5 (CH), 118,9 (CH), 59,7 (CH 2 ), 39,4 (CH 2 ), 34,3 (C), 33,1 (CH 2 ), 29,0 (2 x CH 3 ), 21,8 (CH 3 ), 19,3 (CH 2 ), 14,4 (CH 3 ), 13,8 (CH 3 ), 13,0 (CH 3 ), 12,8 ppm (CH 3 ); MS (70 ev): m/z (%): 394 (2) [M + ], 350 (100), 335 (6); C 27 H 38 SO 2: obliczono: 394,2866, znaleziono 394,2849. P r z y k ł a d 3 Otrzymywanie estru metylowego kwasu β-13-apokarotenowego w reakcji metatezy krzyżowej β-karotenu z (2E,4E)-heksa-2,4-dienianem metylu (sorbianem metylu) Do umieszczonego w kolbie typu Schlenk roztworu β-karotenu (0,026 g, 4,84x10-5 mola i katalizatora Hoveydy II (15% Mol, 0,0045 g) w osuszonym toluenie (0,5 ml) dodano kroplami 0,025 ml (0,024 g, 1,94x10-4 mola) sorbianu metylu. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, bez dostępu światła przez 96 godzin. Ester metylowy kwasu β-13-apokarotenowego (0,005 g) wyizolowano z mieszaniny reakcyjnej za pomocą chromatografii kolumnowej eluując mieszaniną heksan : octan etylu (99 : 1). W reakcji obok estru metylowego kwasu β-13-apokarotenowego, powstaje ester metylowy kwasu 13-demetyloretinowego (0,0015 g). Ester metylowy kwasu β-13-apokarotenowego, (2E,4E,6E)-5-metylo-7-(2,6,6-trimetylocykloheks-1-enylo)hepta-2,4,6-trienian metylu) (0,005 g); UV/VIS (dichlorometan) max (ε) = 334 nm (17500); IR (CHCl 3 ) v = 1701, 1598, 1265 976 cm -1 ; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3, 25 C, TMS), δ = 7,73 (dd, 3 J (H,H) = 11,8, 15,0 Hz, 1H), 6,41 (d, 3 J (H,H) = 15,7 Hz, 1H), 6,16 (d, 3 J (H,H) = 15,7 Hz, 2H), 5,88 (d, 3 J (H,H) = 15,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,04 ppm (s, 6H;); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3, 25 C, TMS), δ = 167,9 (C), 144,5 (C), 140,9 (CH), 137,5 (C), 136,7 (CH), 130,9 (CH), 130,7 (C), 127,2 (CH), 119,5 (CH), 51,4 (CH 3 ), 39,6 (CH 2 ), 34,3 (C), 33,1 (CH 2 ), 28,9 (2 x CH 3 ), 21,7 (CH 3 ), 19,2 (CH 2 ), 13,0 ppm (CH 3 ); MS (70 ev): m/z (%): 374 (83) [M + ], 259 (50), 227 (49), 91 (100); C 18 H 26 O 2: obliczono: 274,19433, znaleziono: 274,1945. Zastrzeżenie patentowe Sposób otrzymywania estrów kwasów retinowego (wzór 1), -12 -apokarotenowego (wzór 2) i β-13-apokarotenowego (wzór 3), znamienny tym, że β-karoten o wzorze 4 poddaje się reakcji metatezy krzyżowej z odpowiednim estrem kwasu dienowego o wzorze 5 w obecności rutenowych katalizatorów drugiej generacji (katalizator Grubbsa II lub katalizator Hoveydy II; wzór 6 i 7) w suszonych rozpuszczalnikach niepolarnych (toluen, benzen) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, bez dostępu światła.

6 PL 214 494 B1 Rysunki

PL 214 494 B1 7

8 PL 214 494 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)