(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/FR93/00967

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 182284 (21 ) Numer zgłoszenia: 308241 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 04.10.1993 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 04.10.1993, PCT/FR93/00967 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 14.04.1994, WO94/07877, PCT Gazette nr 09/94 (51) IntCl7 C07D 305/14 (54) Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu (30) Pierwszeństwo: 05.10.1992,FR,92/11741 (73) Uprawniony z patentu: Rhône-Poulenc R orer S.A., Antony, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: 24.07.1995 BUP 15/95 (72) Twórcy wynalazku: Jean-M anuel M as, Villeurbanne, FR Viviane M assonneau, Le Tilleul, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.12.2001 WUP 12/01 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edw ard, P O L S E R V IC E PL 182284 B1 (57) 1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, R 1 oznacza grupę benzoilową lub grupę R 2-O-CO, w której R 2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, A r oznacza rodnik fenylowy, znam ienny tym, że pochodną bakatyny III lub zabezpieczonej 10- dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III), w którym G 1 i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, przy czym G 1 oznacza gru pę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, a G2 oznacza grupę acetylową, grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2- trichlorometylopropoksy)karbonylową, a) poddaje się estryfikacji, w obecności czynnika kondensującego i środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (VII), w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, R5 oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI), w którym Ar, R 3, R 4i R5 m ają

Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu Zastrzeżenia patentowe 1. Nowy sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, R 1 oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znam ienny tym, że pochodną bakatyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III), w którym G1 i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, przy czym G 1 oznacza grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropo ksy)karbonylową, a G2 oznacza grupę acetylową, grupę (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, a) poddaje się estryfikacji, w obecności czynnika kondensującego i środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym, za pomocą kwasu o ogólnym wzorze (VII),

182 284 3 w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający od 1 do 4 atomów węgla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI), w którym Ar, R 3, R 4i R 5 mają wyżej podane znaczenia, X oznacza atom chlorowca, lub grupę acyloksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, lub aroiloksylową, w której część arylową oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych wybranych spośród atomów chlorowca, takich jak chlor lub brom, grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII), w którym Ar, R3, R4, R5, G 1i G2 mają wyżej podane znaczenia, b) zastępuje się grupy G 1 i G2, zabezpieczające grupy hydroksylowe i aminowe w otrzymanym produkcie atomami wodoru, poprzez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej pomiędzy 30 a 60 C, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu C1-3alifatycznego lub w estrze alifatycznym, w obecności cynku, ewentualnie w połączeniu z miedzią, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX), w którym Ar i R mają wyżej podane znaczenia,

4 182 284 c) następnie wprowadza się podstawnik R 1 poddając otrzymany w poprzednim etapie produkt reakcji z chlorkiem benzoilu lub aktywną pochodną o wzorze ogólnym R2-O-CO-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze zawartej między 0 a 50 C, d) i wyodrębnia otrzymany produkt. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w temperaturze od -10 do 90 C. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród imidów i reaktywnych węglanów, a środek aktywujący wybiera się spośród aminopirydyn. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród dicykloheksylokarbodiimidu i 2-dipirydylowęglanu, a środek aktywujący wybiera się spośród 4-dimetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izo-butyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (XI), ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 10 do 80 C. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że zasadę wybiera się spośród organicznych zasad azotowych. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że organiczną zasadę azotową wybiera się spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, pirydyny i aminopirydyn. 10. Sposób według zastrz. 7 albo 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związku o wzorze VIII R5 oznacza rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), a G 1 i ewentualnie G2 oznaczają rodnik 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)- karbonylowy. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że w reakcji wprowadzania pod stawnika R 1 na etapie c) stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród alkoholi, estrów alifatycznych i chlorowcowych węglowodorów alifatycznych. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji wprowadzania podstawnika R 1na etapie c) jako zasadę stosuje się wodorowęglan sodu. * * * Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),

182 284 5 które wykazują właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe. W ogólnym wzorze (I); R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, R 1oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy. Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, R 1 oznacza grupę benzoilową lub grupę III-rz.-butoksykarbonylową, Ar oznacza rodnik fenylowy. Związki o wzorze (I), w którym R 1 oznacza grupę benzoilową odpowiadają taksolowi lub 10-dezacetylotaksolowi, a związki o wzorze (I), w którym R 1 oznacza grupę III-rz.- butoksykarbonylową odpowiadają związkom, które są przedmiotem europejskiego opisu patentowego EP-0253738. Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO92/09589 znany jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polegający na: - kondensacji pochodnej oksazolidyny o ogólnym wzorze (II); w którym Ar oznacza wyżej podane określenia, Boc oznacza grupę III-rz.- butoksykarbonylową i R '2 oraz R '3 są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, lub oznacza rodnik arylowy, albo R '2 oraz R '3 tworzą razem z atomem węgla, z którym są związane, pierścień zawierający od 4 do 7 członów, z bakatyną III lub z zabezpieczoną 10-dezacetylobakatyną III o ogólnym wzorze (III),

6 182 284 w którym G 1 oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (IV), w którym Ar, R'2, R'3, G 1, G2 i Boc mają znaczenia wyżej określone; - działaniu na produkt o ogólnym wzorze (IV) środowiskiem kwaśnym w warunkach, nie mających wpływu na G1i G2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (V); w którym Ar, G 1i G2 są określone jak podano wyżej; - działaniu na produkt o ogólnym wzorze (V) reagentem właściwym do wprowadzenia grupy benzoilowej lub R2-O-CO-, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (VI), w którym Ar, R 1, G1 i G2 mają wyżej podane znaczenia oraz zastąpienie grup zabezpieczających G1 i G2 w produkcie o ogólnym wzorze (VI) atomami wodoru dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I). Obecnie znaleziono, i jest to przedmiotem niniejszego wynalazku, że związki o ogólnym wzorze (I) można otrzymać nowym sposobem polegającym na tym, że: pochodną bakatyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobaktyny III o ogólnym wzorze (III),

182 284 7 w którym G1 i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową, przy czym G1 oznacza grupę i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-tri chloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylową, a G2 oznacza grupę acetylową, (2,2,2-trichloroetoksy)karbonylową lub 2-(2 -trichlorometylopropoksy)kar bonylową, a) poddaje się reakcji estryfikacji, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII), w którym Ar oznacza fenyl, a R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający od 1 do 4 atomów węgla podstawiony jednym lub kilkoma atomami chloru albo za pomocą aktywnej pochodnej kwasu o wzorze ogólnym (XI), w którym Ar, R 3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, X oznacza atom chlorowca, lub grupę acyloksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, lub aroiloksylową, w której część arylową oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych wybranych spośród atomów chlorowca, takich jak chlor lub brom, grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),

8 182 284 w którym Ar, R3, R4, R5, G 1i G2 mają wyżej podane znaczenia, b) zastępuje się grupy G 1 i G2, zabezpieczające funkcje hydroksylowe i aminowe w otrzymanym produkcie atomami wodoru, poprzez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej pomiędzy 30 a 60 C, albo za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego w roztworze alkoholu C1-3alifatycznego lub w estrze alifatycznym, w obecności cynku, ewentualnie w połączeniu z m iedzią otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX), w którym Ar i R mają wyżej podane znaczenia, c) następnie wprowadza się podstawnik R1 poddając otrzymany w poprzednim etapie produkt reakcji z chlorkiem benzoilu lub aktywną pochodną o wzorze ogólnym R2-O-CO-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady mineralnej lub organicznej w temperaturze zawartej między 0 a 50 C, d) i wyodrębnia otrzymany produkt. Zgodnie z wynalazkiem estryfikację zabezpieczonej bakatyny III lub zabezpieczonej 10-deacetylobaktyny III o wzorze ogólnym (III) za pomocą kwasu o wzorze ogólnym (VII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy można przeprowadzić w obecności czynnika kondensującego, takiego jak dicy kloheksylokarbodiimid lub reaktywny węglan, taki jak węglan 2-dipirydylu i czynnika aktywującego, takiego jak aminopirydyna, taka jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidy nopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izobutyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen lub ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen, w temperaturze zawartej między -10 a 90 C. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w węglowodorach aromatycznych w temperaturze około 20 C. Estryfikację można również przeprowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (VII) w postaci bezwodnika o wzorze ogólnym:

182 284 9 w którym Ar, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak poprzednio, R 5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2- trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy w obecności czynnika aktywującego, takiego jak aminopirydyny, takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, w rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopro pylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów takich jak metylo-izo-butyloketon, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlo robenzen, w temperaturze zawartej między 0 a 90 C. Estryfikację można również przeprowadzić stosując kwas o wzorze ogólnym (VII) w postaci halogenku lub mieszanego bezwodnika o wzorze ogólnym: w którym Ar, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak poprzednio, R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2- trichloroetylowy lub 2-trichlorometyloizopropylowy, a X oznacza atom chlorowca lub rodnik acyloksylowy lub aroiloksylowy, ewentualnie otrzymany in situ, w obecności zasady, korzystnie organicznej zasady azotowej, takiej jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, jak triety loamina, pirydyna lub aminopirydyny takie jak 4-dimetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z eterów takich jak tetrahydrofuran, eter diizopropylowy, eter metylo-t-butylowy lub dioksan, ketonów, estrów takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych takich jak pentan, heksan lub heptan, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych takich jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan i węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chloroben zen, w temperaturze zawartej między 10 a 80 C, korzystnie około 20 C. Korzystnie stosuje się pochodną aktywną o wzorze ogólnym (XI), w którym X oznacza atom chlorowca lub rodnik acyloksylowy zawierający 1 do 5 atomów węgla, rodnik aroiloksylowy, w którym część arylowa jest rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym przez 1 do 5 atomów lub rodników takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowców (chlor, brom) i rodników nitrowego, metylowego lub metoksylowego. Zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających funkcje hydroksylowe i aminowe w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-tri chloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), G 1 i ewentualnie G2 oznaczają grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, korzystnie rodnik 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowy lub rodnik 2-(2-trichlorometylopropoksy)karbonylowy, generalnie przeprowadza się przez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią, w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej między 30 a 60 C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym, takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią. Zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających funkcje hydroksylowe i aminowe w produkcie o wzorze ogólnym (VIII), w którym R5 oznacza korzystnie rodnik 2,2,2-tri chloroetylowy lub 2-(2-trichlorometylopropylowy), G 1 i ewentualnie G2 oznaczają grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową, korzystnie rodnik trialkilosililowy, dialkiloarylosililo-

10 182 284 wy, alkilodiarylosililowy lub triarylosililowy, generalnie przeprowadza się przez działanie w środowisku kwaśnym, takim jak na przykład kwas chlorowodorowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla (metanol, etanol, propanol, izopropanol) lub wodny roztwór kwasu fluorowodorowego w temperaturze zawartej między 0 a 40 C, w celu zastąpienia grup zabezpieczających G1 i ewentualnie G2, i przez działanie cynkiem, ewentualnie w połączeniu z miedzią, w obecności kwasu octowego w temperaturze zawartej między 30 a 60 C lub za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas octowy w roztworze w alkoholu alifatycznym zawierającym 1 do 3 atomów węgla lub w estrze alifatycznym, takim jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu w obecności cynku, ewentualnie połączonego z miedzią, w celu zastąpienia R 5. Zastąpienie grup zabezpieczających w produkcie o wzorze ogólnym (VIII) atomami wodoru można również przeprowadzić przez redukcję elektrolityczną. Wprowadzenie podstawnika R 1 do funkcji aminowej w produkcie o wzorze ogólnym (IX) przeprowadza się przez działanie chlorkiem benzoilu lub reaktywną pochodną o wzorze ogólnym: w którym R2 jest zdefiniowany jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca (fluor, chlor) lub resztę -O-R2 lub -O-CO-OR2 w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, jak metanol, ester alifatyczny, jak octan etylu lub chlorowcowany węglowodór alifatyczny, jak dichlorometan, w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak wodorowęglan sodu. Generalnie reakcję prowadzi się w temperaturze zawartej między 0 a 50 C, korzystnie około 20 C. Kwas o wzorze ogólnym (VII) można otrzymać przez zmydlanie w środowisku zasadowym estru o wzorze ogólnym: w którym Ar, R3, R4 i R5 są zdefiniowane jak poprzednio, a R6 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony przez rodnik fenylowy. Generalnie zmydlanie przeprowadza się za pomocą zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (litu, potasu, sodu), węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego (wodorowęglanu sodu, węglanu lub wodorowęglanu potasu) w środowisku wodnoalkoholowym, takim jak mieszanina metanol-woda, w temperaturze zawartej między 10 a 40 C, korzystnie około 20 C. Ester o wzorze ogólnym (XIII) można otrzymać przez działanie produktem o wzorze ogólnym: w którym R3, i R 4są zdefiniowane jak poprzednio, ewentualnie w postaci dialkiloacetalu lub alkiloeteru enolu, na pochodną fenyloizoseryny o wzorze ogólnym:

182 284 11 w którym Ar, R5 i R6 są zdefiniowane jak poprzednio, w postaci racemicznej lub korzystnie w postaci 2R,3S, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, ewentualnie w postaci soli pirydyniowych, w temperaturze zawartej między 0 C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne. Produkt o wzorze ogólnym (XV) może być otrzymany w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO 92/09589. Bezwodnik o wzorze ogólnym (X) można otrzymać poddając reakcji kwas o wzorze ogólnym (VII) z czynnikiem odwadniającym, takim jak dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych i węglowodorów aromatycznych, w temperaturze zawartej między 0 a 30 C. Aktywne pochodne kwasu o wzorze ogólnym (XI) można otrzymać przez działanie halogenkiem sulfurylu, korzystnie chlorkiem, na produkt o wzorze ogólnym: w którym R7 oznacza rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub rodników, takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowców i rodników nitrowego, metylowego lub metoksylo wego, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na kwas o wzorze ogólnym (VII), w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady organicznej, takiej jak amina trzeciorzędowa, jak trietyloamina, w temperaturze zawartej między 0 a 30 C. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek. Przykład 1. Do roztworu 11,7 g (60 mmoli) (2R,3S) fenyloizoserynianu metylu i 5,22 g pirydyny w 180 cm3 toluenu dodano w ciągu 50 minut w temperaturze 0 C 9,48 cm3 chlorku 2,2,2-trichloroetoksykarbonylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 3 godziny z mieszaniem w temperaturze około 20 C. Roztwór przemyto 100 cm3 0,1 N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego, następnie 2 razy po 50 cm wody. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość przeniesiono do 300 cm3 cykloheksanu. Następnie rozpuszczalnik częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (60 kpa) w 40 C do pojawienia się pierwszych kryształów. Tak otrzymany osad oddzielono przez filtrację, po czym przemyto cykloheksanem i wysuszono. W ten sposób otrzymano z wydajnością 86% 19,1 g (2R,3S) 2-hydroksy-3-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)pro pionianu metylu, mającego następujące charakterystyki: - widmo protonowe NMR (360 MHz: DMSO-d6; przesunięcia chemiczne w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 8,12 (d, J = 9,2, 1H); 7,20 (m, 5H); 5,63 (m, 1H); 4,89 (dd, J = 5,1 i 9,2, 1H); 4,77 i 4,67 (układ AB, J = -12,3, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,46 (s, 3H). Do roztworu 11,1 g (30 mmoli) (2R,3S) 2-hydroksy-3-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propionianu metylu i 3,24 g 2-metoksypropenu w 100 cm3 toluenu dodano 151 mg p-toluenosulfonianu pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia. Dodano w ciągu 2 godzin 50 cm3 toluenowego roztworu zawierającego 19,5 g 2-metoksypropenu. Prowadzono destylację aż do uzyskania 80 cm3 destylatu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury około 20 C, podziałano wodorowęglanem sodu, po czym przemyto wodą. Roztwór organiczny wysuszono, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób 14,5 g surowego oleistego produktu, który chromatografowano na kolumnie z krzemionką eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (90/10 objętościowo). Wydzielono 5,68 g czystej (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny (wydajność = 46%) i 4,95 g (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2- metylo-2-izobutenylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny (wydajność = 36,7%). Przykład 2. Do roztworu 1,24 g (3 mmole) (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2,2- dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny dodano 6% (w/v) metanolowy roztwór potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, mieszając, w temperaturze około 20 C przez 4 godziny. Dodano 5 cm3 wody, mieszano przez 30 minut w temperaturze

12 182 284 około 20 C, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha. Oleistą pozostałość przeniesiono do 20 cm3 wody i ekstrahowano 2 razy po 20 cm3 eteru diizopropylowego. Fazę wodną zakwaszono do ph = 2 przez dodanie 1 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahowano 20 cm3 chlorku metylenu. Fazę organiczną wysuszono, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano z wydajnością 96% 1,15 g (4S,5R) 5- karboksy-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny. Analogiczne rezultaty otrzymano stosując (4S,5R) 5-metoksykarbonylo-2-metylo-2- izobutenylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidynę. Przykład 3. Do mieszanego roztworu (4S,5R) 5-karboksy-2,2-dimetylo-4-fenylo-3- (2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-1,3-oksazolidyny, 1,43 g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20- epoksy-1β,13α-dihydroksy-9-okso-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-7β,10β-taks-11-enu i 0,039 g 4-dimetyloaminopirydyny w 20 cm3 bezwodnego toluenu dodano w temperaturze około 20 C 0,495 g, dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dicykloheksylomocznik oddzielono przez filtrację, po czym przemyto toluenem. Fazy toluenowe połączono, przemyto kolejno 0,1 N roztworem wodnym kwasu chlorowodorowego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano z wydajnością 78% 2,15 g (4S,5R)-2,2-dimetylo-4-fenylo-3-(2,2,2-trichloroetoksy karbonylo)-1,3-oksazolidyno-5-karboksylanu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1βhydroksy-9-okso-bis(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloksy)-7β,10β-taks-11-en-13α-ylu. Przykład 4. Do mieszanego roztworu 1,28 g produktu otrzymanego w przykładzie 3 w 5 cm3 octanu etylu dodano 0,65 g sproszkowanego cynku, po czym po 5 minutach wkroplono 1,8 cm3 lodowatego kwasu octowego. Zanotowano lekką reakcję egzotermiczną i wydzielanie się gazu. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 45 C przez 90 minut, po czym ochłodzono do temperatury około 20 C. Cynk oddzielono przez filtrację, po czym przemyto octanem etylu. Fazy organiczne połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeniesiono do toluenu. Otrzymany roztwór ponownie zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Operację tę powtarzano raz z heptanem, a następnie raz z octanem etylu. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu. Roztwór ten ekstrahowano 10 cm3 0,1 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Fazę w odną zobojętniono przez dodanie 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Dodano 10 cm octanu etylu, po czym ustawiono ph na 8 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu fazę wodną ekstrahowano 2 razy po 25 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne połączono, suszono nad siarczanem sodu, przesączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób, z w ydajnością49%, 0,355 g (2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1β,7α,10α-trihydroksy-9-okso-taks-11- en-13α-ylu. Przykład 5. Do roztworu 0,3 g produktu otrzymanego w przykładzie 4 w 5 cm3 metanolu dodano 0,108 g diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 15 godzin mieszając w temperaturze około 20 C. Dodano 20 cm3 wody, po czym ekstrahowano mieszaninę reakcyjną 3 razy po 15 cm3 chlorku metylenu. Fazy wodne połączono, suszono nad siarczanem sodu, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób, z wydajnością 70%, 0,395 g (2R, 3S)-3-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1,7α,10β -trihydroksy- 9-okso-taks-11-en-13α-ylu. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.