Chemioterapia ratunkowa w raku jajnika poszukiwanie predyktorów odpowiedzi Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
PORUSZANE TEMATY:
CHEMIOTERAPIA RATUNKOWA Każde leczenie powyżej trzeciej linii chemioterapii, szczególnie w postaci platynoopornej
KRYTERIA WŁĄCZENIA DO RANDOMIZOWANYCH BADAŃ III FAZY W PLATYNOOPORNYM RJ
CHEMIOTERAPIA RATUNKOWA: CELE LECZENIA NAWROTOWEGO RAKA JAJNIKA zmniejszanie dolegliwości związanych z chorobą nowotworową, poprawa jakości życia chorych, uzyskanie jak najdłuższych okresów remisji pomiędzy kolejnymi rzutami leczenia, wydłużenie czasu całkowitego przeżycia.
BADANIE CALYPSO- PLD+K VS. PK PLD 30 mg/m 2 plus Karboplatyna AUC 5 Co 4 tygodnie Nawrotowy rak jajnika po jednej/ dwóch liniach leczenia platyno- wrażliwe (>6 m) (planowane N = 976) Paklitaksel 175 mg/m 2 Karboplatyna AUC 5 co 3 tygodnie Pujade- Lauraine E et al. J Clin Oncol 2010
BADANIE CALYPSO- PLD+K VS PK ANALIZA OS Wagner U et al. Br J Cancer 2012
CHEMIOTERAPIA RATUNKOWA: CZY WPŁYWA NA PRZEŻYCIE? Bazy danych z 3 dużych randomizowanych badań III fazy grup AGO-OVAR/ GINECO opublikowanych w latach 2003-2006. n = 1620 pacjentek 1753 pacjentek wyłączono z analizy (łącznie 3373) z powodu braku dostępu do wiarygodnych danych Cele badania: ocena efektywności kolejnych linii chemioterapii Hanker L C et al. Ann Oncol 2012;23:2605-2612
ROKOWANIE PO KOLEJNEJ PROGRESJI. ANALIZA BAZ DANYCH (N=1620) PFS OS Hanker L C et al. Ann Oncol 2012;23:2605-2612
CHEMIOTERAPIA RATUNKOWA MOŻLIWE DO ZASTOSOWANIA LEKI: (NCCN 1.2015) Altretamine Capecitabine Docetaxel Etoposide, oral Gemcitabine Liposomal doxorubicin Topotecan Cyclophosphamide Doxorubicin Ifosfamide Irinotecan Melphalan Oxaliplatin Paclitaxel Paclitaxel, albumin bound (nab-paclitaxel) Pemetrexed Vinorelbine + Nowe leki ukierunkowane molekularnie: bewacizumab, olaparib
ROLA BIOMARKERÓW PREDYKCYJNYCH skuteczność bezpieczeństwo wydajność Zapewnienie lepszej opieki Unikanie potencjalnie toksycznej terapii Korzystniejszy kosztefekt terapii
MOLEKULARNE BIOMARKERY PREDYKCYJNE W NOWOTWORACH LITYCH NOWOTWÓR BIOMARKER TERAPEUTYK RAK PIERSI HER-2 Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatynib, TDM-1 RAK ŻOŁĄDKA HER-2 Trastuzumab GIST Mutacja c-kit Imatinib NSCLC Mutacja EGFR Gefitinib, erlotynib NSCLC ALK Crizotinib RAK JELITA GRUBEGO Mutacja KRAS Panitumumab, Cetuximab CZERNIAK BRAF V600 Vemurafenib,
CZYNNIKI PREDYKCYJNE DLA TERAPII RATUNKOWEJ W RAKU JAJNIKA Ogólne: platynowrażliwość, zakres pierwotnej operacji, ECOG/PS, wiek Molekularne: BRCA-1/2, EpCAM Laboratoryjne / biochemiczne: Wczesna regresja CA125, Leamon CP, Pharmgenomics Pers Med. 2013
WODOBRZUSZE. CATUMAXOMAB 129 pacjentek z nawrotowym wodobrzuszem rak jajnika 129 pacjentek z nawrotowym wodobrzuszem inne nowotwory R 2:1 N=170 N=88 Paracenteza+ Catumaxomab Paracenteza Heiss MM et al. Int J Cancer 2010
Heiss MM et al. Int J Cancer 2010; 127: 2209-21 WODOBRZUSZE: CATUMAXOMAB- PRZEŻYCIE WOLNE OD PARACENTEZ Mediana (dni) Catumaxomab kontrola p Wszyscy pacjenci 46 11 <0,0001 Rak jajnika 52 11 <0,0001 Inne nowotwory 37 14 <0,0001 Rak żołądka 44 15 <0,0001
OLAPARIB W NAWROCIE RJ PLATYNOOPORNYM mbrca ( 3 LINIA) Kaufman B i wsp. J Clin Oncol. 2015;33:244-50
CHEMIOTERAPIA RATUNKOWA: TESTY CHEMIOWRAŻLIWOŚCI Przez lekarza 180 pacjentek Pt opornym RJ R 1:1 wybór Wynik testu chemiowrażliwości ATP-TCA (pomiar rozpadu ATP met. luminescencji) Cree IA et al. Anti- Cancer Drugs 2007; 18:1093-1101 Rodzaje chth: PLD Etopozyd Mitoksantron Paklitaksel Topotecan Treosulfan Cispt+ etopozyd Epirubicyna+Paklitaksel Cispt+Gemcytabina Mitoksantron+ paklitaksel Treosulfan+ epirubicyna Treosulfan+gemcytabine
TESTY CHEMIOWRAŻLIWOŚCI- PFS P<0.05 P<0.05 Cree IA et al. Anti- Cancer Drugs 2007; 18:1093-1101
PREDYKCYJNE ZNACZENIE PROFILI MOLEKULARNYCH W OCENIE CHEMIOOPORNOŚCI W RJ- METAANALIZA Immunohistochemiczne TaqMan array q-rt-pcr komercyjne mikromacierze Własne mikromacierze RT-PCR Lloyd KL, et al. BMC Cancer. 2015
PREDYKCYJNE ZNACZENIE PROFILI MOLEKULARNYCH W OCENIE CHEMIOOPORNOŚCI W RJ- METAANALIZA Analiza map szlaków metabolicznych w bazie KEGG PATHWAY Wielkość węzła oznacza liczbę genów w tej kategorii, grubość linii wskazuje na współczynnik Jaccardapodobieństwa między kategoriami Lloyd KL, et al. BMC Cancer. 2015
PREDYKCYJNE ZNACZENIE PROFILI GENETYCZNYCH DLA LEKÓW INNYCH NIŻ POCHODNE PLATYNY/ TAKSAN Cyklofosfamid: 14 szlaków związanych z nowotworami m.in. szlak mtor, szlak MAPK Bewacizumab- szlak VEGF topotecan, irinotecan, metotreksat, geny odpowiedzialne za metabolizm puryn, apoptozy, Jak- STAT Zidentyfikowane podpisy genetyczne w różnych badaniach nie były zgodne ze sobą Niewiele zidentyfikowanych genów powtórzyło się w więcej niż dwóch badaniach Lloyd KL, et al. BMC Cancer. 2015
The Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2011 PODTYPY MOLEKULARNE HGSOC NA PODSTAWIE TCGA ORAZ TOTHILL
ODPOWIEDŹ NA BEWACIZUMAB W BADANIU GRUPY AGO U CHORYCH Z BADANIA ICON7 Wszystkie podtypy molekularne odnoszą korzyść z bewacizumabu Najlepszy efekt uzyskano w podtypie HGSOC mezenchymanym oraz proliferacyjnym Grupa HGSOC (n=212) uzyskała dla PFS HR:0.56 (p=0.001) oraz dla OS HR: 0.42 (p=0.001) Winterhoff B i wsp. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5509)
ODPOWIEDŹ NA BEWACIZUMAB W BADANIU GRUPY SZKOCKIEJ U CHORYCH Z ICON7 Gourley Ch i wsp. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5502)
Survival probability (%) Survival probability (%) Survival probability (%) Survival probability (%) ODPOWIEDŹ NA BEWACIZUMAB W BADANIU GRUPY SZKOCKIEJ U 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 CHORYCH Z ICON7 (HGSOC) 100 Immune subgroup 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) 0 0 10 20 30 40 50 60 PFS Carbo + pac Carbo + pac + Avastin OS Carbo + pac Carbo + pac + Avastin 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 Time (months) Gourley Ch i wsp. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5502) 100 80 60 40 20 Pro-angiogenic subgroup 0 0 10 20 30 40 50 60
CZYNNIKI PREDYKCYJNE NA BEWACIZUMAB Podpis 63- genowy różnicujący grupy immuno od proangio może wskazać chore na HGSOC, które nie odpowiadają na bewacizumab (badanie szkockie) podtyp HGSOC mezenchymany i proliferacyjny (wg TCGA) może wskazać chore najlepiej odpowiadające na bewacizumab (badanie grupy AGO) Czy wyniki tych badań można rozszerzyć na kolejne linie leczenia (badanie AURELIA)? Mały rozmiar prób w obu badaniach z ICON7
HETEROGENICZNOŚĆ WEWNĄTRZGUZOWA I POWIĄZANIA FILOGENETYCZNE REGIONÓW NOWOTWOROWYCH 63-69% mutacji somatycznych nie jest wykrywana we wszystkich regionach guza! Gerlinger M et al., NEJM 2012
HETEROGENICZNOŚĆ WEWNĄTRZGUZOWA JAKO OGRANICZENIE TESTÓW MOLEKULARNYCH Czasowa i przestrzenna analiza TH 177 próbek pobranych od 18 pts HGSOC Analiza klonalnej ewolucji 135 próbek pobranych od 14 pts poddanych NACT z ilością pobranych 3 Schwarz RF et al., PLoS Med. 2015
HETEROGENICZNOŚĆ WEWNĄTRZGUZOWA JAKO OGRANICZENIE TESTÓW MOLEKULARNYCH 14,3 % (2/14) wykazało znamienne odchylenia od trajektorii zegara ewolucyjnego HSGOC wykazuje model rozsiewu przerzutów z przerzutów generowany za pośrednictwem trwającej ewolucji klonalnej Schwarz RF et al., PLoS Med. 2015
HETEROGENICZNOŚĆ WEWNĄTRZGUZOWA INDEKS EKSPANSJI KLONALNEJ PFS, OS Schwarz RF et al., PLoS Med. 2015
WNIOSKI Chth ratunkowa przynajmniej do 4-tej linii jest opcją leczenia paliatywnego raka jajnika Pomimo wielu opublikowanych badań dotyczących predykcyjnego znaczenia modeli molekularnych żaden nie został zwalidowany prospektywnie Personalizacja terapii ratunkowych wydaje się przyszłością i konieczne są prospektywne badania kliniczne