(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 239/46 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/37 EP B1 (54) Tytuł wynalazku: Sposób otrzymywania 4-[(1,6-dihydro-6-okso-2-pirymidynylo)amino benzonitrylu (30) Pierwszeństwo: EP US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2008/08 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/02 (73) Uprawniony z patentu: Janssen R&D Ireland, Eastgate Village, IE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 DIDIER PHILIPPE ROBERT SCHILS, Loupoigne, BE ALFRED ELISABETH STAPPERS, Oud-Turnhout, BE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JWP RZECZNICY PATENTOWI DOROTA RZĄŻEWSKA SP. J. ul. Żelazna 28/30 Sienna Center Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 18288/13/P-RO/MW EP Opis Sposób otrzymywania 4-[(1,6-dihydro-6-okso-2-pirymidynylo)amino benzonitrylu Dziedzina wynalazku [0001] Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 4-[(1,6-dihydro-6-okso-2-pirymidynylo)- amino]benzonitrylu (I) wychodząc od estru kwasu 4-okso-1,6-dihydropirymidynylokarboksylowego (II) lub wychodząc od pochodnej guanidyny, która reaguje z estrem kwasu alkoksymetylenomalonowego, tworząc ester (II), ulegający konwersji do (I), przy czym sekwencja reakcji może być procedurą jednonaczyniową. Tło wynalazku [0002] Wirus wywołujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) jest ogólnie znany jako ludzki wirus niedoboru oporności (HIV). Rozprzestrzenianie HIV spowodowało i nadal powoduje wiele poważnych problemów zdrowotnych na całym świecie. Opracowano wiele leków hamujących HIV, które są aktualnie stosowane do zwalczania wirusa. Udowodniono skuteczność tych leków w hamowaniu wirusa, zwłaszcza w przypadku stosowania w terapii skojarzonej. Żadna terapia nie jest jednak w stanie całkowicie wyeliminować wirusa z organizmu. [0003] Obecnie dostępnych jest kilka klas inhibitorów HIV i prowadzone są badania nad nowymi. Jedną z takich klas są nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Ta klasa obejmuje wiele leków stosowanych w terapii anty-hiv, natomiast inne NNRTI znajdują się na różnych etapach rozwoju. Jednym z nich jest związek 4-[[4-[[4-(2- cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitryl, znany także jako TMC278. Ten związek, jego własności, jak również wiele metod syntezy opisano w WO- 03/ TMC278, który znajduje się obecnie na etapie rozwoju klinicznego wykazuje wyraźną aktywność nie tylko przeciw wirusowi typu dzikiego, ale także przeciw wielu odmianom zmutowanym. [0004] W związku z tym istnieje potrzeba produkcji większych ilości tej substancji aktywnej w procesie umożliwiającym uzyskanie produktu z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości. Strategia syntezy opracowana dla otrzymywania tego związku obejmuje sprzęganie (E)-4-amino-3,5-dimetylocynamonitrylu (B) z anilinopirymidyną (C) do uzyskania TMC278 według poniższego schematu reakcji, w którym związek TMC278 przedstawiono wzorem (A).

3 2 [0005] Otrzymywanie produktu pośredniego (B) opisano w WO-04/ jako polegające na sprzęganiu 4-jodo-2,6-dimetyloaniliny (D) (X = I) z akrylonitrylem w obecności palladu na węglu aktywnym, octanu sodu jako zasady i dimetyloacetamidu jako rozpuszczalnika. [0006] Z kolei otrzymywanie produktu pośredniego (C) opisano w WO-03/16306 jako polegające na reakcji halogenowania 4-okso-1,6-dihydro-pirymidyny (I), zwłaszcza z POCl 3. halogenowanie [0007] Związek (I), który jest niekiedy przedstawiany jako forma tautomeryczna (I'): można otrzymywać poniższą metodą opisaną w Synthetic Communications, 27(11), (1997):

4 3 [0008] W wyniku reakcji (E) z (F) następuje uwolnienie merkaptanu metylu, toksycznego związku o wyjątkowo nieprzyjemnym zapachu, który można wyczuć przy stężeniach wynoszących zaledwie 2 ppb. Konieczne jest zatem całkowite usunięcie tego merkaptanu, co stanowi bardzo trudne wyzwanie. W związku z tym ten sposób jest niepraktyczny do produkcji na dużą skalę. [0009] WO-00/27825 ujawnia w p.14 syntezę strukturalnych analogów związku (I) z podstawnikiem Y w pozycji 5 i podstawnikiem Q w pozycji 6 fragmentu pirymidynowego. Grupa Y w tych analogach strukturalnych nie może oznaczać wodoru, a korzystnie oznacza halogen i nigdy nie oznacza grupy estru karboksylowego zgodnie z wymaganiami sposobu według wynalazku. Ponadto w syntezie ujawnionej w tym odnośniku brakuje etapu dekarboksylacji, który ma zasadnicze znaczenie w sposobie według wynalazku. [0010] Chociaż wyżej wymieniony sposób według stanu techniki poprzez produkty pośrednie (E) i (F) może być użyteczny do otrzymywania niewielkich ilości pożądanego produktu o wzorze (I), istnieje zapotrzebowanie na sposób, którego skalę można powiększyć do produkcji ilości wielokilogramowych i większych, który jest powtarzalny, ekonomiczny i w wyniku którego produkt końcowy otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości. Dostarczenie takiego sposobu jest celem wynalazku. Streszczenie wynalazku [0011] Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania produktu pośredniego w syntezie TMC278, zwłaszcza dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze:

5 4 gdzie związek o wzorze (I) otrzymuje się poprzez dealkoksykarbonylowanie estru kwasu 4-okso-1,6-dihydro-pirymidynylokarboksylowego o wzorze (II): w którym R oznacza C 1-4 alkil. [0012] W dodatkowym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze (I), przedstawionym powyżej, gdzie związek o wzorze (I) otrzymuje się przez kondensację pochodnej guanidyny o wzorze (III) z estrem kwasu alkoksymetyleno malonowego o wzorze (IV), w wyniku czego powstaje produkt pośredni (II), przedstawiony powyżej, który ulega dealkoksykarbonylowaniu do uzyskania pożądanego produktu końcowego o wzorze (I), zgodnie z poniższym schematem reakcji, w którym każde R, niezależnie od innych rodników R, oznacza C 1-4 alkil: [0013] W jednym przykładzie wykonania konwersja od (III) poprzez (II) do uzyskania (I) jest prowadzona metodą jednonaczyniową, bez izolowania produktu pośredniego (II). Szczegółowy opis wynalazku [0014] TMC278 występuje w formach stereoizomerycznych, zwłaszcza w formach izomerycznych E i Z. Korzystną formą TMC278 jest izomer E, tj. (E)-4-[[4-[[4-(2- cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitryl (zwany dalej E-TMC278). Drugim izomerem jest izomer Z TMC278, tj. (Z)-4-[[4-[[4-(2- cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]-amino]-2-pirymidynylo]-amino]-benzonitryl (określany jako Z-TMC278). Kiedy w patencie wspomina się o TMC278, oznacza to formę E, jak również dowolną mieszaninę obydwu form, która zawiera głównie formę E, tj. co najmniej 80%, korzystnie co najmniej 90%, bardziej korzystnie co najmniej 95% lub nawet co najmniej 99% formy E. [0015] Związek (I) występuje w dwóch formach tautomerycznych, mianowicie tych o strukturze (I) i (I ). Do celów publikacji i zastrzeżeń, struktury (I) i (I ) należy uznać za dotyczące tej samej jednostki chemicznej i zarówno (I), jak i (I ) należy uznawać za równoważne przedstawienie tej jednostki chemicznej.

6 5 [0016] Każdy ze stosowanych tutaj rodników R, niezależnie od innych, oznacza C 1-4 alkil. Ten ostatni oznacza rodniki węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający od 1 do 4 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2- butyl, 2-metylo-1-propyl, 2-metylo-2-propyl. Interesujące są zwłaszcza rodniki C 1-4 alkil, w których atom węgla połączony z atomem tlenu tworzy grupę metylenową. C 1-4 alkil oznacza korzystnie liniowy C 1-4 alkil (tj. n.c 1-4 alkil taki jak n.propyl). Bardziej korzystnie każde R niezależnie jest wybrane spośród grup metyl i etyl. W jednym przykładzie wykonania wszystkie rodniki R oznaczają metyl, w kolejnym przykładzie wykonania wszystkie rodniki R oznaczają etyl. [0017] Konwersja od (II) do (I) obejmuje reakcję dealkoksykarbonylowania z wyparciem CO 2. Tę reakcję można prowadzić w warunkach opisanych przez Krapcho (patrz np. Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, (1978); Krapcho, Synthesis, , (1982)). [0018] W korzystnych przykładach wykonania reakcja jest prowadzona w obecności odpowiedniej soli o wzorze MX, gdzie M oznacza metal, grupę amonową lub podstawiony kation amonowy, a X oznacza anion o własnościach nukleofilowych. M może być na przykład jonem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. jonem litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia. Grupa amonowa lub podstawiony kation amonowy obejmuje na przykład NH 4+, czwartorzędowy związek amoniowy, w którym grupa amonowa jest podstawiona grupą alkil (korzystnie C 1-4 alkil) i/lub benzyl, np. tetra-n-butyloamonium, trimetylobenzyloamonium, tributylobenzyloamonium. Odpowiednie grupy X to aniony halogenkowe, zwłaszcza chlorkowy i bromkowy; aniony kwasów karboksylowych, zwłaszcza C 1-4 alkilokarboksylany, takie jak octan lub propionian; cyjanki. Korzystne są chlorek, bromek, octan, a szczególnie korzystne są cyjanek, octan. Szczególnie interesujące są sole metali alkalicznych wyżej wymienionych anionów. Szczegółowe przykłady soli MX, które mogą być stosowane to cyjanek sodu, octan sodu, chlorek sodu, bromek sodu, cyjanek potasu, octan potasu, chlorek potasu, bromek potasu, octan tetra-n-butyloamoniowy, cyjanek tetra-nbutyloamoniowy. [0019] Konwersję od (II) do (I) można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym względem mieszaniny reakcyjnej, przy czym korzystnymi rozpuszczalnikami są dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne takie jak dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMA), triamid kwasu heksametylofosforowego (HMPT), N-metylopirolidon (NMP), dimetylosulfotlenek (DMSO), acetonitryl i tym podobne, w tym ich mieszaniny. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest NMP. [0020] W korzystnym sposobie prowadzenia sposobu według wynalazku reakcja dealkoksykarbonylowania (II) jest prowadzona w NMP w obecności soli octanowej, np. octanu potasu lub, korzystnie, octanu sodu. Ten konkretny sposób prowadzenia reakcji dealkoksykarbonylowania nie został do tej pory opisany w literaturze i okazał się bardzo skuteczny. [0021] Reakcję dealkoksykarbonylowania można prowadzić w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze w zakresie od około 130 C do temperatury wrzenia mieszaniny

7 6 reakcyjnej, korzystnie w zakresie od około 140 C do około 170 C, bardziej korzystnie w zakresie od około 140 C do około 160 C. Korzystnie reakcja dealkoksykarbonylowania jest prowadzona przez pewien okres, taki jak około godzin, lub korzystnie około godzin, lub bardziej korzystnie godzin. w jednym przykładzie wykonania reakcja jest prowadzona przy podwyższonym ciśnieniu, pozwalającym na jeszcze wyższe temperatury, na przykład do 200 C lub ogrzewanie mikrofalowe. Pozwala to na skrócenie czasu reakcji do kilku godzin, np. około 2-6 godzin. [0022] Zwłaszcza wyżej wymienione korzystne warunki reakcji, tj. prowadzenie reakcji w NMP z solą octanową taką jak octan sodu lub potasu, umożliwiają zastosowanie ogrzewania mikrofalowego lub zastosowanie podwyższonego ciśnienia i wyższych temperatur, jak podano powyżej, przez co skróceniu ulega czas reakcji, a przy tym nadal otrzymuje się pożądany produkt końcowy z wysoką wydajnością i o dużej czystości. [0023] Pod koniec dealkoksykarbonylowania do mieszaniny reakcyjnej można dodać kwas. Kwas korzystnie dodaje się po zakończeniu etapu dealkoksykarbonylowania. Dodawanym kwasem jest korzystnie kwas organiczny taki jak kwas alkilowęglowy, zwłaszcza kwas C 1-4 alkilowęglowy, np. octowy lub propionowy. Nie ograniczając się do teorii, zakłada się, że w wyniku dodania kwasu ulega rozkładowi sól pirymidynylotlenkowa o wzorze gdzie M jest zgodne z powyższą definicją, celem uzyskania pożądanego produktu końcowego o wzorze (I). Kwas korzystnie dodaje się do mieszaniny reakcyjnej o podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie od około 100 C do około 150 C, korzystnie od około 120 C do około 140 C. [0024] Wydajność można dodatkowo zoptymalizować przez rozpuszczenie otrzymanego produktu w niższym alkanolu takim jak C 1-4 alkanol, korzystnie etanol, i ogrzewanie, korzystnie ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną mieszaniny alkanolowej przez okres wahający się od paru minut do kilku godzin, np. od około 10 minut do około 3 godzin, zwłaszcza od około 30 minut do około 2 godzin. [0025] Produkt pośredni o wzorze (II) można otrzymywać przez kondensację pochodnej guanidyny o wzorze (III) z estrem kwasu alkoksymetylenomalonowego o wzorze (IV). Tę reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak dowolny z rozpuszczalników wymienionych powyżej dla reakcji (II) do (I). Korzystnym rozpuszczalnikiem jest NMP. Korzystnymi estrami o wzorze (IV) są estry dimetylowe i dietylowe kwasu metoksy- i etoksymetyleno malonowego. Pochodną metylową często określa się jako (metoksymetyleno)malonian dimetylu. Reakcję (III) z (IV) korzystnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład w zakresie od

8 7 około 70 C do około 130 C, korzystnie od około 80 C do około 120 C. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania przez okres wystarczający do zakończenia reakcji, który to okres może się wahać np. od około 30 minut do około 3 godzin, zwłaszcza od około 1 do 2 godzin. [0026] Szczegółowy aspekt tego wynalazku dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze (I), począwszy od produktów pośrednich (III) i (IV) celem uzyskania produktu pośredniego (II), a następnie dealkoksykarbonylowania (II) do uzyskania związku (I). Każdy z etapów tego sposobu można prowadzić w tym samym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i w tych samych warunkach reakcji, jak opisane powyżej dla otrzymywania produktu końcowego (I) począwszy od (II) i reakcji (III) z (IV). [0027] W jednym przykładzie wykonania sposób jest prowadzony metodą jednonaczyniową, bez izolowania produktu pośredniego (II). Procedurę jednonaczyniową można prowadzić w tym samym rozpuszczalniku. Szczególnym rozpuszczalnikiem nadającym się do sposobu jednonaczyniowego jest NMP. Ten wariant sposobu daje możliwość syntezowania związku (I) w szybki, prosty i bezpośredni sposób. [0028] W jednym przykładzie wykonania sól stosowaną do dealkoksykarbonylowania dodaje się do mieszaniny reakcyjnej stosowanej w kondensacji (III) z (IV) np. na początku procedury reakcyjnej. Ma to taką praktyczną zaletę, że sól nie musi być dodawana do reaktora w środku procedury reakcyjnej, tj. po zakończeniu reakcji (III) z (IV). Ponadto stwierdzono, że sól nie zakłóca reakcji kondensacji (III) z (IV). Określoną solą nadającą się do tego sposobu jednonaczyniową jest sól octanowa taka jak octan metalu alkalicznego, np. octan sodu. [0029] Dodatkową cechą wynalazku jest fakt, że produkty pośrednie o wzorze (II) to nowe związki. Z tego względu, w dodatkowym aspekcie, wynalazek dostarcza związek o wzorze (II) o wyżej podanej budowie chemicznej, gdzie R jest zgodne z powyższą definicją, jak również jego sole addycyjne z kwasem. Wymieniony tutaj termin sól addycyjna z kwasem obejmuje wszelkie stabilne sole, które mogą tworzyć produkty pośrednie o wzorze (II). Korzystne są farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z kwasami, które są nietoksycznymi postaciami soli addycyjnych z kwasami. Sole można dogodnie otrzymać przez oddziaływanie na postać zasadową odpowiednimi kwasami takimi jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwasy halogenowodorowe, np. chlorowodorowy, bromowodorowy i tym podobne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne; lub kwasy organiczne, na przykład kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2- hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfoamidowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. I odwrotnie, formę soli można przekształcić w formę wolnej zasady poprzez oddziaływanie zasadami. Termin sole addycyjne obejmuje także hydraty lub solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I), w tym np. alkoholany takie jak metanolany lub etanolany.

9 8 [0030] Sposób według wynalazku umożliwia powiększenie skali dla produkcji ilości wielokilogramowych i większych, i jest powtarzalny i ekonomiczny. Pożądany produkt końcowy otrzymuje się z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości. Dodatkowe zalety, które można wymienić, to dostępność materiałów wyjściowych i odczynników, które mogą być dostępne w sprzedaży lub łatwe do otrzymania. [0031] Produkt pośredni o wzorze (I) można także stosować w syntezie TMC120, tj. 4-[[4- [(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, który jest dodatkowym NNRTI aktualnie opracowywanym jako środek przeciw drobnoustrojom dla zapobiegania przenoszeniu zakażenia HIV, jak ujawniono w WO-03/ TMC120, jego syntezę i własności opisano w WO-99/ Dla otrzymania TMC120, związek (I) przekształca się w związek (C) zgodnie z powyższym opisem, a związek (C) reaguje z 2,4,6-trimetyloaniliną, w wyniku czego powstaje związek TMC120. Podobne analogi TMC278 i TMC120 można otrzymać w podobny sposób. [0032] Wszystkie odnośniki zacytowane w wykazie włączono tutaj w całości. [0033] Poniższe przykłady mają ilustrować wynalazek, nie ograniczając go. Przykłady Przykład 1 [0034] Mieszaninę 64 g (0,4 mol) (4-cyjanofenylo)guanidyny, 98,4 g (1,2 mol) octanu sodu i 76,6 g (0,44 mol) (metoksymetyleno)malonianu dimetylu w 600 ml N-metylopirolidynonu (NMP) ogrzano do 100 C i mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze. Dodano 64,8 ml wody demineralizowanej i mieszaninę reakcyjną dalej ogrzewano do temperatury wrzenia. Około 100 ml rozpuszczalnika odparowywano do momentu uzyskania przez mieszaninę reakcyjną temperatury w zakresie 155 C do 160 C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin. Całość pozostawiono do schłodzenia do C i dodano 25 g pomocniczego materiału filtracyjnego. Po mieszaniu mieszaniny przez 1 godzinę w temperaturze C, osad odfiltrowano i przemyto 40 ml NMP. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią, a pozostałość ogrzewano do 120 C. Do ogrzanej pozostałości dodawano kroplami 300 ml kwasu octowego (przez 15 minut), utrzymując temperaturę 130 C. Po dodaniu kwasu octowego mieszaninę ogrzano do 150 C i mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do C. Powstały osad odfiltrowano i przemyto etanolem (1 x 200 ml i 1 x 80 ml). Do przemytego osadu dodano 400 ml etanolu i tę mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do C osad odfiltrowano, przemyto 100 ml etanolu i suszono w temperaturze 50 C pod próżnią przez 16 godzin. Wydajność: 65,6 g 4-[(1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynylo)-amino]benzonitrylu. Przykład 2 [0035] Mieszaninę 64 g (0,4 mol) (4-cyjanofenylo)guanidyny, 98,4 g (1,2 mol) octanu sodu i 76,6 g (0,44 mol) (etoksymetyleno)malonianu dietylu w 600 ml N-metylopirolidynonu (NMP) ogrzano do 100 C i mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze. Dodano 81 ml

10 9 wody demineralizowanej i mieszaninę reakcyjną dalej ogrzewano do temperatury wrzenia. Około 120 ml rozpuszczalnika odparowywano do momentu uzyskania przez mieszaninę reakcyjną temperatury w zakresie 155 C do 160 C. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Całość pozostawiono do schłodzenia do C i dodano 25 g pomocniczego materiału filtracyjnego. Po mieszaniu mieszaniny przez 1 godzinę w temperaturze C, osad odfiltrowano i przemyto 50 ml NMP. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią, a pozostałość ogrzewano do 130 C. Do ogrzanej pozostałości dodawano kroplami 375 ml kwasu octowego (przez 15 minut), utrzymując temperaturę 130 C. Po dodaniu kwasu octowego mieszaninę ogrzano do 150 C i mieszano w tej temperaturze przez 15 minut. Następnie mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do C. Powstały osad odfiltrowano i przemyto etanolem (1 x 250 ml i 1 x 100 ml). Do przemytego osadu dodano 500 ml etanolu i tę mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po schłodzeniu do C osad odfiltrowano, przemyto 100 ml etanolu i suszono w temperaturze 50 C pod próżnią przez 16 godzin. Wydajność: 80,5 g 4-[(1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynylo)-amino]benzonitrylu (wydajność 75,9%). Mirosława Ważyńska Rzecznik patentowy

11 10 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób otrzymywania związku o wzorze przy czym związek o wzorze (I) otrzymuje się poprzez dealkoksykarbonylowanie estru kwasu 4-okso-1,6-dihydro-pirymidynylokarboksylowego o wzorze (II): w którym R oznacza C 1-4 alkil. 2. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, w którym związek o wzorze (I) otrzymuje się przez kondensację guanidyny o wzorze (III) z estrem kwasu alkoksymetylenomalonowego o wzorze (IV), uzyskując produkt pośredni (II), zdefiniowany w zastrzeżeniu 1, który ulega dealkoksykarbonylowaniu do uzyskania pożądanego produktu końcowego o wzorze (I) zgodnie z poniższym schematem reakcji, w którym każde R, niezależnie od innych rodników R, oznacza C 1-4 alkil: 3. Sposób według zastrzeżenia 2, przy czym konwersja od (III) poprzez (II) do uzyskania (I) jest prowadzona jako reakcja jednonaczyniowa, bez izolowania produktu pośredniego (II). 4. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-3, w którym R oznacza metyl lub etyl. 5. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-4, gdzie sposób jest prowadzony w obecności soli.

12 11 6. Sposób według zastrzeżenia 5, przy czym sól jest przedstawiona wzorem MX, w którym M oznacza metal, amonium lub podstawione amonium, a X oznacza anion o własnościach nukleofilowych. 7. Sposób według zastrzeżenia 6, przy czym M oznacza metal, amonium lub podstawione amonium, a X oznacza halogenek, cyjanek lub karboksylan C 1-4 alkilu. 8. Sposób według zastrzeżenia 7, przy czym M oznacza metal alkaliczny, a X oznacza karboksylan C 1-4 alkilu. 9. Sposób według zastrzeżenia 8, przy czym M oznacza sód, a X oznacza octan. 10. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-5, przy czym sposób jest prowadzony w dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym. 11. Sposób według zastrzeżenia 10, przy czym rozpuszczalnik jest wybrany spośród dimetyloformamidu (DMF), dimetyloacetamidu (DMA), triamidu kwasu heksametylofosforowego (HMPT), N-metylopirolidonu (NMP), dimetylosulfotlenku (DMSO) i acetonitrylu. 12. Sposób według zastrzeżenia 11, przy czym rozpuszczalnik to N-metylopirolidon. 13. Sposób według dowolnego z zastrzeżeń 1-12, przy czym pod koniec etapu dealkoksykarbonylowania do mieszaniny reakcyjnej dodawany jest kwas. 14. Sposób według zastrzeżenia 13, przy czym kwas to kwas alkilowęglowy. 15. Sposób według zastrzeżenia 14, przy czym kwas to kwas C 1-4 alkilowęglowy. 16. Sposób według zastrzeżenia 15, przy czym kwas to kwas octowy. 17. Związek o wzorze lub jego sól, przy czym R oznacza C 1-4 alkil. 18. Związek według zastrzeżenia 17, przy czym R oznacza metyl. Mirosława Ważyńska Rzecznik patentowy