PL B1. Pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, środek do leczenia lub hamowania choroby i zastosowanie pochodnej pirazolu

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP03/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO04/ (13) B1 (51) Int.Cl. C07H 17/02 ( ) A61K 31/7056 ( ) A61P 3/04 ( ) A61P 3/06 ( ) A61P 3/10 ( ) A61P 9/12 ( ) (54) Pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, środek do leczenia lub hamowania choroby i zastosowanie pochodnej pirazolu (30) Pierwszeństwo: , JP, , JP, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/13 (73) Uprawniony z patentu: KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD., Matsumoto, JP (72) Twórca(y) wynalazku: HIROTAKA TERANISHI, Matsumoto, JP NOBUHIKO FUSHIMI, Matsumoto, JP SHIGERU YONEKUBO, Misato, JP KAZUO SHIMIZU, Matsumoto, JP TOSHIHIDE SHIBAZAKI, Ariake, JP MASAYUKI ISAJI, Shiojiri, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska

2 2 PL B1 Opis wynalazku Obecny wynalazek dotyczy pochodnej pirazolu, kompozycji farmaceutycznej, środka do leczenia lub hamowania choroby i zastosowania pochodnej pirazolu. Ściślej, obecny wynalazek dotyczy pochodnych pirazolu wykazujących działanie hamujące ludzki SGLT1, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub ich prekursorów leków które są użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią takiej jak cukrzyca, nieprawidłowa tolerancja glukozy, nieprawidłowa glikemia na czczo, powikłania cukrzycowe lub otyłość, zawierających je kompozycji farmaceutycznych, ich zastosowań w farmacji i półproduktów do ich wytwarzania. Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia, zmianą nawyków żywieniowych i brakiem wysiłku fizycznego. Stąd w przypadku pacjentów z cukrzycą stosuje się dietę i terapie ruchowe. Ponadto, gdy wystarczająca kontrola i ciągłe jej prowadzenie są trudne, jednocześnie prowadzi się leczenie lekiem. W dodatku w prowadzonych na szeroką skalę próbach klinicznych stwierdzono, że niezbędne jest przeprowadzanie w sposób ciągły ścisłej kontroli poziomu cukru we krwi tak, aby zapobiec wystąpieniu i rozwijaniu się u pacjentów z cukrzycą powikłań cukrzycowych spowodowanych leczeniem (zobacz odnośniki 1 i 2 poniżej). Co więcej, szereg badań epidemiologicznych dotyczących ograniczonej tolerancji glukozy i makroangiopatii wykazało, że ograniczona tolerancja glukozy jako przypadek skrajny stanowi również czynnik ryzyka w makroangiopatii a także w cukrzycy. Stąd też skupiono się na konieczności poprawy hiperglikemii poposiłkowej (zobacz odnośnik 3 poniżej). W ostatnich latach rozwój różnych środków przeciwcukrzycowych przebiegał w kontekście szybkiego zwiększania się liczby pacjentów z cukrzycą. Na przykład, do poprawy hiperglikemii poposiłkowej stosuje się inhibitory -glukozydazy, które opóźniają trawienie węglowodanu i absorpcję w jelicie cienkim. Doniesiono również, że jeden z inhibitorów α-glukozydazy, akarboza, przy podaniu pacjentom z nieprawidłową tolerancją glukozy ma działanie zapobiegające lub opóźniające zachorowalność na cukrzycę (zobacz odnośnik 4 poniżej). Jednak, ponieważ inhibitory α-glukozydazy nie dotyczą podwyższonych poziomów glukozy po spożyciu monosacharydu glukozy (zobacz odnośnik 5 poniżej), przy zmieniającym się ostatnio składzie cukrów w pokarmach, stało się pożądane opracowanie środków działających w szerokim zakresie aktywności hamujących absorpcję węglowodanu. W międzyczasie stwierdzono, że SGLT1, zależny od jonów sodowych przenośnik glukozy 1, występuje w jelicie cienkim które kontroluje absorpcję węglowodanu. Doniesiono również, że niedostateczna absorpcja glukozy i galaktozy powstaje u pacjentów z dysfunkcją spowodowaną wrodzonymi nieprawidłowościami ludzkiego SGLT1 (zobacz odnośniki 6-8 poniżej). Dodatkowo potwierdzono, że SGLT1 bierze udział w absorpcji glukozy i galaktozy (zobacz odnośniki 9 i 10 poniżej). Ponadto potwierdzono, że mrna i białko z SGLT1 rośnie a absorpcja glukoz ulega przyspieszeniu u szczurów OLETF i szczurów z objawami cukrzycowymi wywołanymi streptozotocyną (zobacz odnośniki 11 i 12 poniżej). Zazwyczaj u pacjentów z cukrzycą zwiększają się trawienie i absorpcja węglowodanu. Na przykład potwierdzono, że mrna i białko z SGLT1 ulegają dużemu zwiększeniu w jelicie cienkim człowieka (patrz odnośnik 13 poniżej). W związku z tym, blokowanie aktywności ludzkiego SGLT1 hamuje absorpcję w jelicie cienkim węglowodanów takich jak glukoza, w wyniku czego może zapobiegać wzrostowi poziomu cukru we krwi. W szczególności uważa się, że opóźnienie absorpcji glukozy oparte na wymienionym wyżej mechanizmie jest skuteczne dla normalizacji hiperglikemii poposiłkowej. Ponadto, ponieważ uważa się, że wzrost SGLT1 w jelicie cienkim wpływa na zwiększenie absorpcji węglowodanu, bylo pożądane szybkie opracowanie środków mających silne działanie hamujące ludzki SGLT1 w celu zapobiegania lub leczenia cukrzycy. Odnośnik 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., , t. 329, nr 14, str ; Odnośnik 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, , t. 352, nr 9131, str ; Odnośnik 3: Makoto, TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology, 2001,11, t. 13, nr 5, str ; Odnośnik 4: Jean-Louis Chiasson i 5 osób, Lancet, , t. 359, nr 9323, str ; Odnośnik 5: Hiroyuki, ODAKA i 3 osoby, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, t. 45, nr 1, str ; Odnośnik 6: Tadao, BABA i 1 osoba, tom dodatkowy Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, nr 19, str ;

3 PL B1 3 Odnośnik 7: Michihiro, KASAHARA i 2 osoby, Saishin Igaku, , t. 51, nr 1, str ; Odnośnik 8: Tomofusa, TSCUCHIYA i 1 osoba, Nippon Rinsho, , t. 55, nr 8, str ; Odnośnik 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, , t. 45, wydanie specjalne, str ; Odnośnik 10: E. Turk i 4 osoby, Nature, , t. 350, str ; Odnośnik 11: Y. Fujita i 5 osób, Diabetologia, 1998, t. 41, str ; Odnośnik 12: J. Dyer i 5 osób, Biochemical Society Transactions, 1997, t. 25, str. 479S; Odnośnik 13: J. Dyer i 4 osoby, American Journal of Physiology, , t. 282, nr 2, str. G241-G248. Wynalazcy obecnego wynalazku przeprowadzili poważne badania w celu opracowania związków mających działanie hamujące ludzki SGLT1. W rezultacie stwierzono, że niektóre pochodne pirazolu przestawione poniżej ogólnym wzorem (I) wykazują działanie hamujące ludzki SGLT1 w jelicie cienkim i wywierają znakomite działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi jak wykazano dalej, co stanowi podstawę obecnego wynalazku. Celem wynalazku jest zapewnienie nowych pochodnych pirazolu które wykazują doskonałe działanie hamujące wzrost poziomu glukozy we krwi przez hamowanie ludzkiego SGLT1 i hamowanie absorpcji w jelicie cienkim węglowodanu takiego jak glukoza, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli Iub ich prekursorów leków, oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych, ich zastosowań w farmacji i półproduktów do ich wytwarzania. Tak więc, obecny wynalazek dotyczy - pochodnej pirazolu o ogólnym wzorze: - pochodna pirazolu o ogólnym wzorze: w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(c 2-6 alkilową), jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze: lub grupę o wzorze: podczas gdy drugi oznacza grupę C 1-6 alkilową, R 2 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C 1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R 8, w którym A oznacza arem tlenu, a R 8 oznacza grupę tetrahydropiranylową, X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu; Y oznacza grupę C 1-6 alkilenową lub grupę C 2-6 alkenylenową; Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową;

4 4 PL B1 R 4 i R 5 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i); R 3, R 6 i R 7 każdy oznacza atom wodoru; grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(c 1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C 2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R 9 )R 10 w którym R 9 i R 10 są takie same lub rożne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di (C 1-6 alkilo) aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C 1-6 alkilowej i grupy hydroksy(c 1-6 alkilowej); grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystna jest: - pochodna pirazolu w której Y oznacza grupę C 1-6 alkilenową lub grupę C 2-6 alkenylenową; jeden z R 4 i R 5 oznacza grupę C 1-6 alkilową która ma 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i) drugi oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych grup wybranych z grupy podstawnikowej (i); grupa podstawnikowa (i) składa się z grupy hydroksylowej; grupy aminowej; grupy mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowej; grupy mono lub di[hydroksy(c 1-6 alkilo)]aminowej; grupy sulfamidowej; grupy C 2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R 9 )R 10, w którym R 9 i R 10 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowej i grupy karbamoilowej, lub wiążą się one razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C 1-6 alkilowej i grupy hydroksy(c 1-6 alkilowej); grupy fenylowej, która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych; grupy pirydylowej, morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w której korzystnie jeden z R 4 i R 5 oznacza grupę C 1-6 alkilową która ma grupę wybraną z grupy podstawnikowej (ia), drugi oznacza atom wodoru; a grupa podstawnikowa (ia) oznacza grupę o wzorze ogólnym: -CON(R 9A )R 10A w którym R 9A i R 10A wiążą się razem z sąsiadującym atomem azotu tworząc grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C 1-6 alkilowej i grupy hydroksy(c 1-6 alkilowej), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; - pochodna pirazolu, w której X oznacza wiązanie pojedyncze; a Y oznacza grupę trimetylenową lub grupę 1-propenylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; - pochodna pirazolu, której X oznacza atom tlenu; a Y oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; - pochodna pirazolu, w której R 1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(c 2-6 alkilową); T oznacza grupę o wzorze: lub grupę o wzorze: Q oznacza grupę C 1-6 alkilową; a R 3, R 6 i R 7 oznaczają atom wodoru, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

5 PL B1 5 - pochodna pirazolu, w której jeden z Q i T oznacza grupę o wzorze: drugi oznacza grupę C 1-6 alkilową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. - pochodna pirazolu, w której T oznacza grupę o wzorze: lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól; - pochodna pirazolu według zastrz. 6 lub 8, w której Q oznacza grupę izopropylową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. - pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 4-[(4-{3-[1-karbamoilo-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetyloamino)etylokarbamoilo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 4-[(4-{3-[1-(2-aminoetylokarbamoilo)-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-{1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]propylo}-2-metyiofenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-( -D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-( -D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-izopropylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; - pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-{(S)-2-hydroksy-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{(1E)-3-{(S)-2-hydroksy-1-metylo)etylokarbamoilo]prop-1-enylo}- fenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[2-hydroksy-1,1-di(metylo)etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyIofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyiofenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo)-propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-(3-[1-([4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]propoksy}-2-metyiofenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)- etylokarbamoilo)propoksy)-2-metyiofenylo]metylo}-1h-pirazol;

6 6 PL B1 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-1-(3-hydroksypropylo)-5-izopropylo-4-([4-(3-(1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3- -(β-d-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1h-pirazol; 4-{[2-chloro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}- -3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole a zwłaszcza - pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz pochodna pirazolu, która jest związkiem wybranym z następującej grupy: 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-{(4-{2-[1-{[4-(2-hydroksyetyΙο)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]etoksy}-2-metyiofenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metyIofenyIo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3- -(β-d-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1h-pirazol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest: - środek do zapobiegania lub leczenia choroby wybranej spośród grupy składającej się z cukrzycy, nieprawidłowej tolerancji glukozy, powikłań cukrzycowych, otyłości, hiperinsulinemii, hiperlipidemii, hipercholesterolemii, hipertriglicerydemii, zaburzenia metabolizmu tłuszczu, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, obrzęku, hiperurycemii i dny zawierający jako substancję czynną określoną wyżej pochodną pirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; - środek do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy lub nieprawidłowej glikemii na czczo u pacjenta z cukrzycą, zawierający jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; - środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi, zawierający jako składnik aktywny określoną wyżej pochodną pirazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól a zwłaszcza - środek do zapobiegania lub leczenia gdy chorobą związaną ze wzrostem poziomu galaktozy we krwi jest galaktozemia. Korzystną postacią do dawkowania kompozycji farmaceutycznej, jest formulacja o przedłużżonym uwalnianiu. Korzystną postacią do dawkowania środka jest formulacja o przedłużonym uwalnianiu. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonej wyżej pochodnej pirazolu lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli

7 PL B1 7 - do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią; do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do hamowania postępującej nieprawidłowej tolerancji glukozy u pacjenta z cukrzycą. Przedmiotem wynalazku jest także pochodna pirazolu o ogólnym wzorze: w którym R 11 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy(c 2-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą; jeden z Q 2 i T 2 oznacza grupę 2,3,4,6-tetra-O-acetylo- -D-glukopiranozyloksy lub grupę 2,3,4,6- -tetra-o-acetylo- -D-galaktopiranozyloksy, podczas gdy drugi oznacza grupę C 1-6 alkilową; R 12 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę C 1-6 alkilową, lub grupę o wzorze: -A-R 18 w którym A oznacza atom tlenu a R 18 oznacza grupę tetrahydropiranylową; X oznacza wiązanie pojedyncze lub atom tlenu; Y oznacza grupę C 1-6 alkilenową lub grupę C 2-6 alkenylenową; Z oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową; R 14 i R 15 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C 1-6 alkilową która może mieć takie same lub różne 1 do 3 grupy wybrane z grupy podstawnikowej (ii); R 3, R 6 i R 7 każdy oznacza atom wodoru; grupa podstawnikowa (ii) składa się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy mono lub di[hydroksy(c 1-6 alkilo)]aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy sulfamidowej; grupy C 2-7 acyloaminowej; grupy o wzorze: -CON(R 19 )R 20 w którym R 19 i R 20 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową która może mieć 1 do 3 jednakowych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą i grupy karbamoilowej lub tworzą one razem z sąsiadującym atomem azotu, grupę 1-piperazynylową, która może mieć podstawnik wybrany z grupy składającej się z grupy C 1-6 alkilowej i grupy hydroksy(c 1-6 alkilowej) która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy fenylowej która może mieć 1 do 3 grup hydroksylowych, która może mieć grupę zabezpieczającą; grupy pirydylowej; morfolinowej; i 1-imidazolilowej, lub jej sól. Występujące w opisie wynalazku określenie grupa C 1-6 alkilowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobna; określenie grupa C 1-6 alkilenowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylenowa, grupa etylenowa, grupa trimetylenowa, grupa tetrametylenowa, grupa propylenowa, grupa 1,1-dimetyloetylenowa lub tym podobna; określenie grupa hydroksy (C 1-6 alkilowa)" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkilową podstawioną grupą hydroksylową; określenie grupa C 2-6 alkilowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa lub tym podobna; określenie grupa hydroksy (C 2-6 alkilowa)" oznacza powyższą grupę C 2-6 alkilową podstawioną grupą hydroksylową, taką jak grupa 2-hydroksyetylowa, grupa 3-hydroksypropylowa lub tym podobna; określe-

8 8 PL B1 nie grupa C 1-6 alkoksylowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metoksy, grupa etoksy, grupa propoksy, grupa izopropoksy, grupa butoksy, grupa izobutoksy, grupa sec-butoksy, grupa tert-butoksy, grupa pentyloksy, grupa izopentyloksy, grupa neopentyloksy, grupa tert-pentyloksy, grupa heksyloksy lub tym podobna; określenie grupa C 1-6 alkilowa podstawiona C 1-6 alkoksylem" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą C 1-6 alkoksylową; określenie grupa C 1-6 alkoksylowa podstawiona C 1-6 alkoksylem" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkoksylową podstawioną powyższą grupą C 1-6 alkoksylową, taką jak grupa metoksymetoksylowa lub tym podobna; określenie grupa C 2-6 alkenylowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa winylowa, grupa allilowa, grupa 1-propenylowa, grupa izopropenylowa, grupa 1-butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 2-metyloallilowa lub tym podobna; określenie grupa C 2-6 alkenylenowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylenową o 2 do 6 atomach węgla, taką jak grupa winylenowa, grupa propenylenowa lub tym podobna; określenie grupa C 2-6 alkenyloksy" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkoksylową, z wyjątkiem grupy metoksylowej, która ma wiązanie nienasycone, taką jak grupa alliloksy lub tym podobna; określenie grupa C 1-6 alkilotio" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio, grupa izopropylotio, grupa butylotio, grupa izobutylotio, grupa sec-butylotio, grupa tert-butylotio, grupa pentylotio, grupa izopentylotio, grupa neopentylotio, grupa tert-pentylotio, grupa heksylotio lub tym podobna; określenie grupa mono lub di(c 1-6 alkilo)aminowa" oznacza grupę aminową monopodstawioną powyższą grupą C 1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C 1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie grupa mono lub di[hydroksy(c 1-6 alkilo)]aminowa" oznacza grupę aminową monopodstawioną powyższą grupą hydroksy (C 1-6 alkilową) lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami hydroksy(c 1-6 alkilowymi) jak określone powyżej; określenie grupa mono lub di(c 1-6 alkilo)ureidowa" oznacza grupę ureidową monopodstawioną powyższą grupą C 1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C 1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie grupa mono lub di(c 1-6 alkilo)sulfamidowa" oznacza grupę sulfamidową monopodstawioną powyższą grupą C 1-6 alkilową lub dipodstawioną takimi samymi lub różnymi grupami C 1-6 alkilowymi jak określone powyżej; określenie grupa C 2-7 acyloaminowa" oznacza grupę aminową podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą acylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa walerylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa lub tym podobna; określenie grupa C 1-6 alkilosulfonyloaminowa" oznacza grupę aminową podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilosulfonylową o 1 do 6 atomach węgla, taką jak grupa metanosulfonylowa, grupa etanosulfonylowa lub tym podobna; określenie grupa C 3-7 cykloalkilowa" oznacza grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową lub grupę cykloheptylową; określenie grupa C 1-6 alkilowa podstawiona C 3-7 cykloalkilem" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą C 3-7 cykloalkilową; określenie grupa C 2-6 alkoksylowa podstawiona C 3-7 cykloalkilem" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkoksylową z wyjątkiem grupy metoksy podstawioną powyższą grupą C 3-7 cykloalkilową; określenie grupa C 2-6 heterocykloalkilowa" oznacza powyższą grupę C 3-7 cykloalkilową zawierającą w pierścieniu 1 lub 2 takie same lub różne heteroatomy w pozycji innej niż pozycja wiązania wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która pochodzi od morfoliny, tiomorfoliny, tetrahydrofuranu, tetrahydropiranu, azyrydyny, azetydyny, pirolidyny, imidazolidyny, oksazoliny, piperydyny, piperazyny, pirazolidyny lub tym podobnych; określenie atom fluorowca" oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie grupa fluorowco(c 1-6 alkilowa)" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkilową podstawioną 1 do 5 takimi samymi lub różnymi atomami fluorowca jak określone wyżej, taką jak grupa trifluorometylowa, grupa pentafluoroetylowa lub tym podobna; określenie grupa fluorowco(c 1-6 alkoksylowa)" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkoksylową podstawioną 1 do 5 takimi samymi lub różnymi atomami fluorowca jak określone wyżej; określenie grupa C 2-7 alkoksykarbonylowa" oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową o 2 do 7 atomach węgla, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa propoksykarbonylowa, grupa izopropoksykarbonylowa, grupa butoksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa, grupa sec-butoksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa pentyloksykarbonylowa, grupa izopentyloksykarbonylowa, grupa neopentyloksykarbonylowa, grupa tert-pentyloksykarbonylowa, grupa heksyloksykarbonylowa lub tym podobna; określenie grupa arylowa" oznacza mono do tricykliczną aromatyczną grupę węglowodorową taką jak grupa fenylowa, grupa naftylowa lub tym podobna; określenie grupa arylo(c 1-6 alkilowa)" oznacza powyższą grupę C 1-6 alkilową podstawioną powyższą grupą arylową; określenie

9 PL B1 9 grupa heteroarylowa" oznacza 5 lub 6-członową grupę heteroarylową zawierającą w pierścieniu 1 do 4 takich samych lub różnych heteroatomów w pozycji innej niż pozycja wiązania wybranych spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, które pochodzą od tiazolu, oksazolu, izotiazolu, izooksazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, pirydazyny, pirolu, tiofenu, imidazolu, pirazolu, oksadiazolu, tiodiazolu, tetrazolu, furazanu lub tym podobnych; określenie C 2-6 cykliczna grupa aminowa" oznacza 5 lub 6-członową monocykliczną grupę aminową o 2 do 6 atomach węgla która może zawierać w pierścieniu jeden heteroatom inny niż atom azotu w pozycji wiązania wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, taką jak grupa morfolinowa, grupa tiomorfolinowa, grupa 1-azyrydynylowa, grupa 1-azetydynylowa, grupa 1-pirolidynylowa, grupa piperydynowa, grupa 1-imidazolidynylowa, grupa 1-piperazynylowa, grupa pirazolidynylowa lub tym podobna; określenie C 1-4 aromatyczna cykliczna grupa aminowa" oznacza 5-członową aromatyczną monocykliczną grupę aminową o 1 do 4 atomach węgla która może zawierać 1 do 3 atomów azotu innych niż atom azotu w pozycji wiązania, taką jak grupa 1-imidazolilowa, grupa 1-pirolilowa, grupa pirazolilowa, grupa 1-tetrazolilowa lub tym podobna; określenie grupa zabezpieczająca hydroksyl" oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl stosowaną w ogólnej syntezie organicznej, taką jak grupa benzylowa, grupa metoksymetylowa, grupa acetylowa, grupa piwaloilowa, grupa benzoilowa, grupa tert-butylodimetylosililowa, grupa triizopropylosililowa, grupa allilowa lub tym podobna; określenie grupa zabezpieczająca amino" oznacza grupę zabezpieczającą amino stosowaną zazwyczaj w ogólnej syntezie organicznej, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupa tert-butoksykarbonylowa, grupa benzylowa, grupa trifluoroacetylowa lub tym podobna; a określenie grupa zabezpieczająca karboksyl" oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl stosowana w ogólnej syntezie organicznej taką jak grupa benzylowa, grupa tert-butylodimetylosililowa, grupa allilowa lub tym podobna. Przykłady konkretnych związków według wynalazku ilustrują związki opisane w Przykładach Konkretnie, korzystne są następujące związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole:

10 10 PL B1

11 PL B1 11

12 12 PL B1 a korzystniejsze są: 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo[karbonylo}-1-(metylo)etylokarbamoilo]propylo}fenylo)metylo]-5-izopropylo-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilopropylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{3-[1-{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo[karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]propylo}-2-metyιοfenylo)metylo]-5-izopropylo-1h-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-4-[(4-{2-[1{[4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}-1-(metylo)- etylokarbamoilo]etoksy}-2-metylofenylo)metylo]-5-izopropyio-1h-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(2-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}etoksy)-2-metyIofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-{(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-(1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 3-(β-D-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-4-{[4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propoksy)-2-metylofenylo]metylo}-1H-pirazol; 4-{[2-fluoro-4-(3-{1-[(piperazyn-1-ylo)karbonylo]-1-(metylo)etylokarbamoilo}propylo)fenylo]metylo}-3- -(β-d-galaktopiranozyloksy)-5-izopropylo-1h-pirazol, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładowo, związki według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można otrzymać zgodnie z następującą procedurą:

13 PL B1 13

14 14 PL B1 gdzie L 1 oznacza grupę odchodzącą taką jak atom fluorowca, grupę mesyloksy, grupę tosyloksy lub tym podobną; L 2 oznacza MgBr, MgCl, MgJ, ZnJ, ZnBr, ZnCl lub atom litu; R oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę fluorowco(c 1-6 alkilową), grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 1-6 alkoksylem lub grupę C 3-7 cykloalkilową; R 0 oznacza grupę C 1-6 alkilową; jeden z Q 3 i T 3 oznacza grupę hydroksylową, drugi oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę fluorowco (C 1-6 alkilową), grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 1-6 alkoksylem lub grupę C 3-7 cykloalkilową; a R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 11, R 12, R 14, R 15, Q, Q 2, T, T 2, X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej. Proces 1-1 Związek o wzorze (VI) można otrzymać przez kondensację pochodnej benzylowej przedstawionej wzorem (IV) powyżej z ketooctanem przedstawionym wzorem (V) powyżej w obecności zasady takiej jak wodorek sodu lub tert-butanolan potasu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid i mieszaninę tych rozpuszczalników. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zaś czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 1-2 Pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (VI) ze związkiem hydrazynowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego monowodzianem lub jego solą w obecności lub bez zasady w obojętnym rozpuszczalniku, i w razie potrzeby wprowadzenie grupy zabezpieczającej wodór. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić toluen, tetrahydrofuran, chloroform, metanol, etanol, ich mieszaninę i tym podobne, a jako zasadę można na przykład wymienić trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, pirydynę, metoksylan sodu, etoksylan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną benzylopirazolu przedstawioną wzorem ogólnym (III) powyżej można także użyć w kolejnym procesie po odpowiednim przekształceniu jej znanym sposobem w sól. Proces 1-3 Związek o ogólnym wzorze (X) można otrzymać przez kondensację związku estrowego ditiowęglanowego o ogólnym wzorze (VIII) ze związkiem ketonowym o ogólnym wzorze (IX) w obecności zasady takiej jak amidek sodu w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić toluen i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -20 C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 1-4 Pochodną benzyloksypirazolu o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (X) ze związkiem hydrazynowym o ogólnym wzorze (VII) lub jego monowodzianem lub jego solą w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina w obojętnym rozpuszczalniku, i w razie potrzeby wprowadzenie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej wodór. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić acetonitryl i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 1-5 Pochodną aldehydową pirazolu o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XI) reakcji Vilsmeiera stosując tlenochlorek fosforu i N,N-dimetyloformamid w różnych rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid i tym podobny. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 1-6 Związek o ogólnym wzorze (XIV) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XII) z odczynnikiem Grignarda, odczynnikiem Reformatsky'ego lub z reagentem litowym o ogólnym wzorze (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrofuran, eter dietylowy, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym po-

15 PL B1 15 dobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od -78 C do temperatury pokojowej, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 1-7 Pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XIV) katalitycznemu uwodornieniu z użyciem katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu, w obecności lub bez kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy w obojętnym rozpuszczalniku, a w przypadku związku zawierającego dowolny atom siarki o ogólnym wzorze (XIV), w razie potrzeby poddanie otrzymanego związku działaniu kwasu w wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego i dimetylosulfotlenku zazwyczaj w temperaturze 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie od 30 minut do 1 dnia. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy, izo-propanol, mieszaninę tych rozpuszczalników lub tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną benzylopirazolu o ogólnym wzorze (III) można również stosować w kolejnym procesie po odpowiednim przekształeniu jej zwykłym sposobem w sól. Proces 1-8 [1] W przypadku gdy jeden z Q 3 i T 3 w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 1-6 alkoksylem lub grupę C 3-7 cykloalkilową, odpowiedni związek według niniejszego wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji przy użyciu acetobromo- -D-glukozy lub acetobromo- -D-galaktozy w obecności zasady takiej jak węglan srebra, wodorek sodu lub tym podobna, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrofuran, dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. [2] W przypadku gdy jeden z Q 3 i T 3 w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę fluorowco(c 1-6 alkilową), odpowiedni związek według wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji przy użyciu acetobromo- -D-glukozy lub acetobromo- -D-galaktozy w obecności zasady takiej jak węglan potasu lub podobnej, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić tetrahydrof uran, acetonitryl, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. [3] W przypadku gdy jeden z Q 3 i T 3 w pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) oznacza grupę C 2-6 alkilową, grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 1-6 alkoksylem lub grupę C 3-7 cykloalkilową, odpowiedni związek według wynalazku o ogólnym wzorze (II) można otrzymać również przez poddanie odpowiedniej pochodnej benzylopirazolowej o ogólnym wzorze (III) glikozydacji z użyciem acetobromo- -D-glukozy lub acetobromo- -D-galaktozy w obecności zasady takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu lub tym podobnej i katalizatora przenoszenia fazowego takiego jak chlorek benzylotri(n-butylo)amoniowy, bromek benzylotri(n-butylo)amoniowy, wodorosiarczan tetra(n-butylo)amoniowy lub tym podobnego, w obojętnym rozpuszczalniku zawierającym wodę. Jako przykład obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w reakcji można na przykład wymienić dichlorometan, toluen, benzotrifluorek, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Otrzymaną pochodną glikozydowanego benzylopirazolu o ogólnym wzorze (II) można także stosować w kolejnym procesie po odpowiednim przekształceniu w jej sól i oddzieleniu zwykłym sposobem.

16 16 PL B1 Proces 1-9 Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (I) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (II) hydrolizie alkalicznej i w razie potrzeby usunięcie grupy zabezpieczającej lub poddanie grupy nitrowej otrzymanego związku redukcji. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Jak zaznaczono wyżej, w przypadku związków mających po hydrolizie grupę zabezpieczjącą w R 11, R 12, R 14 i/lub R 15, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem. Ponadto, po zakończeniu powyższej reakcji, związki o ogólnym wzorze (I) mające grupę nitrową w R 2 można także przekształcić zwykłym sposobem przez katalityczną redukcję w odpowiednie związki mające grupę aminową, stosując katalizator platynowy taki jak tlenek platyny w obojętnym rozpuszczalniku takim jak octan etylu, zazwyczaj w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez zazwyczaj 30 minut do 1 dnia. Wśród związków o ogólnym wzorze (III) będących materiałami wyjściowymi, w związkach w których R 11 oznacza atom wodoru mogą występować trzy poniższe tautomery, w zależności od różnic w warunkach reakcji, a związki o ogólnym wzorze (III) obejmują wszystkie związki: w których R, R 3, R 6, R 7, R 12, R 14, R 15, X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej. Wśród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) związek w którym R 1 oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę C 2-6 alkenylową, grupę hydroksy(c 2-6 alkilową), grupę C 3-7 cykloalkilową, grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 3-7 cykloalkilem lub grupę C 1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy C 1-6 alkilowej i grupy C 1-6 alkoksylowej można na przykład otrzymać zgodnie z następującą procedurą: gdzie L 3 oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chlorowca, grupa mesyloksy, grupa tosyloksy lub tym podobna; R 21 oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę C 2-6 alkenylową, grupę hydroksy

17 PL B1 17 (C 2-6 alkilową) która może mieć grupę zabezpieczającą, grupę C 3-7 cykloalkilową, grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 3-7 cykloalkilem lub grupę C 1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy aminowej która może mieć grupę zabezpieczającą, grupy C 1-6 alkilowej i grupy C 1-6 alkoksylowej; R 31 oznacza grupę C 1-6 alkilową, grupę C 2-6 alkenylową, grupę hydroksy(c 2-6 alkilową), grupę C 3-7 cykloalkilową, grupę C 1-6 alkilową podstawioną C 3-7 cykloalkilem lub grupę C 1-6 alkilową podstawioną arylem która może mieć 1 do 3 takich samych lub różnych podstawników wybranych z grupy składającej się z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy aminowej, grupy C 1-6 alkilowej i grupy C 1-6 alkoksylowej; zaś R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 12, R 14, R 15, Q, Q 2, T, T 2, X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone wyżej. Proces 2 Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ia) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIa) hydrolizie metodą podobną do opisanej powyżej w procesie 1-9 i N-alkilowanie przy użyciu środka N-alkilującego o ogólnym wzorze (XV), w obecności zasady takiej jak węglan cezu lub węglan potasu w obojętnym rozpuszczalniku, i w przypadku związków mających grupę zabezpieczającą, w razie potrzeby odpowiednie usunięcie zwykłym sposobem grupy zabezpieczającej. Jako obojętny rozpuszczalnik stosowany w N-aIkilowaniu można na przykład wymienić acetonitryl, etanol, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 10 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Spośród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I) związek w którym R 1 oznacza atom wodoru można na przykład otrzymać także zgodnie z następującą procedurą: gdzie R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 12, R 14, R 15, Q, Q 2, T, T 2, X, Y i Z mają takie same znaczenia jak określone wyżej. Proces 3-1 Związek o ogólnym wzorze (XVII) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (XVI) katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu katalizatora palladowego takiego jak sproszkowany pallad na węglu w obojętnym rozpuszczalniku, w celu usunięcia grupy benzylowej. Jako rozpuszczalnik stosowany w katalitycznym uwodornieniu można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu oraz mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 3-2 Związek według wynalazku o ogólnym wzorze (IIa) można otrzymać przez kondensację związku o ogólnym wzorze (XVII) z pochodną aminową o ogólnym wzorze (XVIII) w obecności środka kondensującego takiego jak chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub dicykloheksylokarboiimid i w obecności lub bez zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina

18 18 PL B1 w obojętnym rozpuszczalniku, po dodaniu w razie potrzeby 1-hydroksybenzotriazolu. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji kondensacji można na przykład wymienić N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Proces 3-3 Pochodną pirazolu według wynalazku o ogólnym wzorze (Ib) można otrzymać przez poddanie związku o ogólnym wzorze (IIa) hydrolizie alkalicznej, i w razie potrzeby usunięcie zwykłym sposobem grup zabezpieczających. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji hydrolizy można na przykład wymienić metanol, etanol, tetrahydrofuran, wodę, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Jako zasadę można na przykład wymienić wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 1 dnia, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W przypadku związków mających po hydrolizie grupę zabezpieczającą w R 12, R 14 i/lub R 15, grupę zabezpieczającą można odpowiednio usunąć zwykłym sposobem, jak w procesie 1-9. Spośród związków według wynalazku o ogólnym wzorze (I), związek w którym R 1 oznacza atom wodoru; X oznacza wiązanie pojedyncze; a Y oznacza grupę C 2-6 alkilenową lub grupę C 2-6 alkenylenową można na przykład otrzymać zgodnie z następującą procedurą: gdzie L 4 oznacza grupę odchodzącą taką jak atom chloru, atom bromu, atom jodu, grupa trifluorometanosulfonyloksy lub tym podobną; Y 1 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę C 1-4 alkilenową; zaś R 2, R 3, R 4, R 5, R e, R 7, R 12, R 14, R 15, Q, Q 2, T, T 2 i Z mają takie same znaczenia jak określone powyżej. Proces 4-1 Pochodną pirazolu o ogólnym wzorze (XXI) można otrzymać przez poddanie pochodnej pirazolu o ogólnym wzorze (XIX) reakcji Hecka z pochodną olefinową o ogólnym wzorze (XX) powyżej, stosując katalizator palladowy taki jak sproszkowany pallad na węglu, octan palladu, tetrakis(trifenylofosfino)pallad, dibenzylidenoacetonopallad lub dichlorek bis(trifenyiofosfino)palladu w obecności lub bez ligandu fosfinowego takiego jak tris(2-metylofenylo)fosfina lub trifenylofosfina i w obecności zasady takiej jak trietyloamina, tert-butoksyian sodu, tert-butoksylan potasu lub fluorek cezu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik stosowany w reakcji można na przykład wymienić acetonitryl, toluen, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników i tym podobne. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 0 C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a czas reakcji wynosi zazwyczaj od 1 godziny do 2 dni, w zależności od użytego materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.