(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy /27 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 26/36 (06.01) A61K 31/38 (06.01) A61K 4/00 (06.01) A61P 1/04 (06.01) A61P 1/16 (06.01) A61P 7/02 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 9/ (06.01) A61P 11/00 (06.01) A61P 11/02 (06.01) A61P 11/06 (06.01) A61P 17/00 (06.01) A61P 17/04 (06.01) A61P 17/ (06.01) A61P 19/02 (06.01) A61P 21/00 (06.01) A61P 21/04 (06.01) A61P /00 (06.01) A61P /06 (06.01) A61P / (06.01) A61P 27/02 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Związek kwasu fenylooctowego () Pierwszeństwo: JP 0788 (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr /16 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego /12 (73) Uprawniony z patentu: ONO Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ATSUSHI NAGANAWA, Osaka, JP TOSHIHIKO NAGASE, Osaka, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Izabela Szychulska-Hawranek KANCELARIA PRAWNO-PATENTOWA BELLEPAT ul. Grunwaldzka 8/ Przemyśl Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Związek kwasu fenylooctowego Dziedzina techniki Niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku kwasu fenylooctowego lub jego soli, oraz leku zawierającego go jako składnik aktywny. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy nowego związku kwasu fenylooctowego reprezentowanego przez wzór (I-a) jak zdefiniowano w zastrz. 1. Stan techniki Prostaglandyna D 2 (skracana jako PGD 2) jest znanym metabolitem wytwarzanym przez kaskadę kwasu arachidonowego i jest uważana za jeden z chemicznych mediatorów biorących udział w chorobach alergicznych takich jak alergiczny nieżyt nosa, astma oskrzelowa i alergiczne zapalenie spojówek. Wiadomo, że PGD 2 jest głównie wytwarzana w i uwalniana z komórek tucznych i że uwalniana PGD 2 zapewnia skurcz oskrzeli, promowanie przepuszczalności naczyń, rozszerzanie lub kurczenie naczyń krwionośnych, promowanie wydzielania śluzu, hamowanie agregacji płytek, itd. Opisano także, że PGD 2 indukuje zwężanie oskrzeli i niedrożność nosa in vivo i zwiększała wytwarzanie PGD 2 w patologicznych zmianach u pacjentów cierpiących na układową mastocytozę, alergiczny nieżyt nosa, astmę oskrzelową, atopowe zapalenie skóry, pokrzywkę, itd. (N. Engl. J. Med. 1980; 3: 10-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: , J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: , J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: , J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 90-12, N. Eng. J. Med. 1986; 3: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, , J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: -8, J. Allergy Clin. Immunol 1986; 78: 48-61). Opisano także, że PGD 2 bierze udział w aktywności neuronowej, szczególnie podczas snu, wydzielaniu hormonów, i bólu. Ponadto, opisano także, że bierze udział w agregacji płytek, metabolizmie glikogenu i regulowaniu ciśnienia śródgałkowego, itd. WO 0/0284 (poniżej cytowany jako Dokument Patentowy 1) opisuje, że związek reprezentowany przez wzór (A) wiąże się do receptora DP i zachowuje jak antagonista: 4-pozycja gdzie, R 1A oznacza (1) atom wodoru, (2) grupę C1-4 alkilową, itd., E A oznacza grupę -CO itd., R 2A oznacza (1) atom halogenu, (2) grupę C1-6 alkilową, (3) grupę C1-6 alkoksy, (4) grupę hydroksylową, () grupę trihalometylową, (6) grupę cyjano, (7) grupę fenylową, (8) grupę pirydylową, (9) grupę nitro, () grupę -NR 6A R 7A, (11) grupę C1-4 alkilową podstawioną grupą -OR 8A, (12) utlenioną grupę C1-6 alkilową, (13) grupę -SO 2R 11A, (14) grupę -SOR 11A, lub () grupę -SR 11A, 1

3 R 3A oznacza (1) atom halogenu lub (2) grupę C1-6 alkilową, itd., R 6A i R 7A każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, R 8A oznacza grupę C1-4 alkilową, fenylową, lub pirydylową, R 4A oznacza (1) atom wodoru, itd., R A oznacza (1) grupę C1-6 alkilową, lub (2) grupę C1- alkoksy, itd., R 11A oznacza grupę C1-6 alkilową, lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, pierścień W A oznacza C-12 monocykliczny lub bicykliczny pierścień węglowy, itd., G A oznacza (1) grupę C1-6 alkilenową itd. mającą 0-2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, pierścień J A oznacza -12-członowy monocykliczny lub bicykliczny pierścień heterocykliczny, itd., ma oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, na oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, ia oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 11, R 12A i R 13A każdy niezależnie oznacza (1) opcjonalnie utlenioną grupę C1-4 alkilową, (2) atom halogenu, (3) grupę trihalometylową, (4) opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, () opcjonalnie zabezpieczoną grupę amino, (6) opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, (7) opcjonalnie podstawioną grupę pirydylową, lub (8) atom wodoru, lub R 12A i R 13A wzięte razem oznaczają (1) grupę okso, (2) grupę C2- alkilenową, w której atom węgla jest opcjonalnie zastąpiony przez atom tlenu, atom azotu, lub atom siarki, gdzie grupa C2- alkilenowa jest opcjonalnie podstawiona przez podstawnik, lub (3) opcjonalnie podstawioną grupę C1-6 alkilidenową. (Konieczne części wyjaśnienia grup są selektywnie opisane.) (Zob. Dokument Patentowy 1). WO 03/0789 (poniżej cytowany jako Dokument Patentowy 2) opisuje, że związek reprezentowany przez wzór (B) wiąże się do receptora DP i zachowuje się jak antagonista: 4-pozycja gdzie R 1B oznacza (1) atom wodoru lub (2) grupę C1-4 alkilową, itd., E B oznacza grupę -C(=O)-, itd., 2

4 R 2B oznacza (1) atom halogenu, (2) grupę C1-6 alkilową, (3) grupę C1-6 alkoksy, (4) grupę hydroksylową, () grupę trihalometylową, (6) grupę cyjano, (7) grupę fenylową, (8) grupę pirydylową, (9) grupę nitro, () grupę -NR 6B R 7B, lub (11) grupę C1-4 alkilową podstawioną przez grupę -OR 8B, R 3B oznacza (1) atom halogenu lub (2) grupę C1-6 alkilową, itd., R 6B i R 7B każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, R 8B oznacza grupę C1-4 alkilową, grupę fenylową, lub grupę pirydylową, R 4B oznacza (1) atom wodoru, itd., R B oznacza (1) grupę C1-6 alkilową, lub (2) grupę C1- alkoksy, itd., pierścień W B oznacza C-12 monocykliczny lub bicykliczny pierścień węglowy, itd., G B oznacza (1) grupę C1-6 alkilenową, itd. zawierającą 0-2 heteroatomy wybrane z grupy składającej się z atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, pierścień J B oznacza -12-członowy monocykliczny lub bicykliczny pierścień heterocykliczny, itd., mb oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, nb oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, ib oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 11. (Konieczne części wyjaśnienia grup są selektywnie opisane.) (Zob. Dokument Patentowy 2). Chociaż Dokument Patentowy 1 i 2 wymieniają typy podstawników reprezentowanych przez R 2A i R 2B, nie ma opisu najbardziej preferowanej pozycji podstawienia, i nie ma opisu czy sugestii efektów z powodu typu podstawnika i pozycji podstawienia. Dalej, nie ma opisu w Dokumentach Patentowych 1 i 2, że enzym metabolizujący lek jest hamowany przez wprowadzenie określonego podstawnika na określoną pozycję podstawienia związku reprezentowanego przez wzory (A) i (B), i stąd naturalnie, nie ma opisu czy sugestii odnośnie środków do rozwiązania problemu. Dodatkowo, nie ma opisu w Dokumentach Patentowych 1 i 2 że, w zależności od kombinacji typu podstawnika i pozycji podstawienia, związki reprezentowane przez wzory (A) i (B) mogą mieć niewystarczającą selektywność przeciw innym receptorom i stąd naturalnie, nie ma opisu czy sugestii odnośnie środków do rozwiązania problemu. Ujawnienie wynalazku Istnieje zapotrzebowanie na bezpieczny związek antagonistyczny do receptora DP, który ma znaczącą aktywność antagonistyczną, nie hamuje enzymu metabolizującego lek, i ma dobrą selektywność receptora. Mianowicie, jeśli związek hamuje dowolny enzym metabolizujący lek, istnieje możliwość, że może wystąpić interakcja leku z towarzyszącym lekiem, który może powodować poważne skutki uboczne, i staje się to zasadniczym problemem do stosowania związku jako lek medyczny. Kaskada kwasu arachidonowego obejmuje różne typy prostaglandyn, i istnieje wiele receptorów prostaglandyn, w tym ich podtypy, które odpowiadają każdemu związkowi i które odpowiednio dotyczą różnych skutków farmakologicznych. Zatem, dla wytworzenia nowego bezpiecznego leku medycznego mającego zmniejszone skutki uboczne, ważne jest także to aby lek miał wystarczającą selektywność przeciw innym receptorom prostaglandyn. 3

5 Przykładowo, receptor EP 1, receptor EP 2, receptor EP 3, i receptor EP 4 są znane jako podtyp receptora EP, którego ligandem jest prostaglandyna E. Ponieważ agonista receptora EP 2 ma aktywność zwiotczającą mięśnie gładkie, istnieje kwestia, że powoduje on zmniejszenie ciśnienia krwi jako skutek układowy. Jeśli agonista receptora EP 2 zwiotcza lokalny mięsień gładki naczynia otaczający nos, może wystąpić obrzęk śluzówki nosa związany ze zmniejszeniem oporności naczyniowej, przez co nastąpi niekorzystny skutek na efekt leczniczy przeciw objawom alergicznego nieżytu nosa (niedrożność nosa, itd.), oczekiwany jako skutek antagonisty receptora DP. Dodatkowo, działanie zwiotczające macicę posiadane przez agonistów receptora EP 2 jest postrzegane jako skutek uboczny z punktu widzenia zapobiegania i/lub leczenia chorób, dla których przewidziane są związki antagonistyczne do receptora DP. Mianowicie, w opracowywaniu związków antagonistycznych do receptora DP, szczególnie ważne jest aby miały wystarczającą selektywność przeciwko receptorowi EP 2. Autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że wprowadzenie grupy metylowej na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego związku reprezentowanego przez wzory (A) i (B) poprawia powinowactwo wiązania przeciw receptorom DP o wiele lepiej niż niepodstawione związki. Jednakże, jasne stało się, że wprowadzenie grupy metylowej poprawia także skutek inhibitorowy przeciw CYP3A4, który jest enzymem metabolizującym lek. Autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili także, że wprowadzenie grupy chloro na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego związku reprezentowanego przez wzory (A) i (B) poprawia powinowactwo wiązania do receptorów DP o wiele lepiej niż niepodstawione związki. Jednakże, jasne stało się, że gdy atom wodoru lub grupa chloro jest na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego, powinowactwo wiązania do receptorów EP2 jest wyjątkowo wysokie. Wprowadzenie grupy chloro nie wpływa na CYP3A4, jednakże, silne wiązanie z receptorem EP 2 jest znaczącym problemem. Autorzy niniejszego wynalazku rozlegle zbadali wiele typów podstawników i pozycji podstawienia celem rozwiązania wspomnianego wyżej problemu i nieoczekiwanie odkryli, że związek mający podstawowy szkielet związku reprezentowanego przez wzór (A) per se lecz mający grupę trifluorometylową wprowadzoną na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego, tj., związek reprezentowany przez wzór (I) gdzie R 1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, R 2 i R 3 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, opcjonalnie utlenioną grupę C1-4 alkilową lub opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, z zastrzeżeniem, że R 2 i R 3 nie oznaczają opcjonalnie zabezpieczonej grupy hydroksylowej w tym samym czasie, lub R 2 i R 3 razem oznaczają opcjonalnie utlenioną grupę C2- alkilenową, 4

6 R 4, R i R 6 każdy niezależnie oznacza atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7, R 7 oznacza grupę C1-6 alkilową lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, podstawnik jest dołączony z przodu arkusza, m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, n oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, oraz wskazuje, że i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 7, z zastrzeżeniem, że gdy m wynosi 2 lub więcej, R 4 może być taki sam lub inny, gdy n wynosi 2 lub więcej, R może być taki sam lub inny, oraz gdy i wynosi 2 lub więcej, R 6 może być taki sam lub inny, nie hamuje silnie enzymu metabolizującego lek, przy utrzymaniu lub poprawieniu znaczącej aktywności antagonistycznej do receptora DP. Dodatkowo, odkryli, że związek ma dobrą selektywność receptora przeciw receptorowi DP. Szczególnie, odkryto, że związek reprezentowany przez wzór (I-a), gdzie wszystkie symbole we wzorze mają to samo znaczenie co opisane powyżej, ma o wiele wyższą selektywność do receptorów DP. Mianowicie, niniejszy opis opisuje (1) związek reprezentowany przez Wzór (I-a), gdzie R 1 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową,

7 R 4, R, i R 6 każdy niezależnie oznacza atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylowa, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7, R 7 oznacza grupę C1-6 alkilową lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, wskazuje, że podstawnik jest dołączony z przodu arkusza, m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, n oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, oraz i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 7, z zastrzeżeniem, że gdy m wynosi 2 lub więcej, R 4 może być taki sam lub inny, gdy n wynosi 2 lub więcej, R może być taki sam lub inny, oraz gdy i wynosi 2 lub więcej, R 6 może być taki sam lub inny, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat; (2) związek wybrany z grupy zawierającej (1) kwas 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy, (2) kwas 1-(3-((2-etylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy, (3) kwas 1-(3-((2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat; (3) kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek reprezentowany przez wzór (I-a) według (1), lub związek wybrany z grupy opisanej w (2), jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat, jako składnik aktywny; (4) kompozycja farmaceutyczna według (3), która jest antagonistą receptora DP; () kompozycja farmaceutyczna według (3), która jest lekiem do zapobiegania i/lub leczenia chorób, w których pośredniczą receptory DP; (6) kompozycja farmaceutyczna według (), gdzie choroby, w których pośredniczą receptory DP to choroba alergiczna, mastocytoza układowa, zaburzenia którym towarzyszy układowa aktywacja komórek tucznych, wstrząs anafilaktyczny, zwężenie oskrzeli, pokrzywka, wyprysk, trądzik, alergiczna grzybica kropidlakowa oskrzeli i płuc, zapalenie zatok, migrena, polip w nosie, anafilaktyczne zapalenie naczyń, zespół eozynofilowy, kontaktowe zapalenie skóry, choroby którym towarzyszy świąd, choroby wywoływane wtórnie jako wynik zachowania któremu towarzyszy świąd, choroby którym towarzyszy zaczerwienienie, zapalenie, przewlekła obturacyjna choroba płuc, uraz niedokrwienno-reperfuzyjny, udar naczyniowy mózgu, choroba autoimmunologiczna, urazowe schorzenie mózgu, hepatopatia, odrzucenie przeszczepu, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie opłucnej, zapalenie kości i stawów, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół jelita drażliwego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, dystrofia mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rak, białaczka, infekcja wirusowa, stwardnienie rozsiane, zaburzenia snu, lub choroby związane z agregację płytek; (7) kompozycja farmaceutyczna według (6), gdzie choroba alergiczna to alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, astma oskrzelowa, lub alergia pokarmowa; (8) lek zawierający kombinację związku reprezentowanego przez wzór (I-a) według (1), lub związku wybranego z grupy opisanej w (2), jego soli, jego N-tlenku lub jego solwatu, oraz jednego lub więcej leków wybranych z grupy składającej się ze środka antyhistaminowego, supresora dla uwalniania mediatora, inhibitora syntetazy tromboksanowej, antagonisty dla receptora tromboksanu A2, antagonisty dla receptora leukotrienowego, inhibitora syntazy leukotrienowej, inhibitora cytokin, 6

8 środka steroidowego, środka sympatomimetycznego, inhibitora fosfodiesterazy IV, pochodnej ksantyny, środka antycholinergicznego, formulacji przeciwciała anty-ige, środka immunosupresyjnego, antagonisty receptora chemokin, inhibitora cząsteczki adhezyjnej, innego antagonisty receptora prostanoidu, niesteroidowego środka przeciwzapalnego i inhibitora syntazy tlenku azotu; (9) związek reprezentowany przez wzór (I-a) według (1), lub związek wybrany z grupy według (2), jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat, do stosowania w zapobieganiu i/lub leczeniu choroby, w której pośredniczy receptor DP u ssaka; oraz () zastosowanie związku reprezentowanego przez wzór (I-a) według (1), lub związek wybrany z grupy opisanej w (2), jego soli, jego N-tlenku lub jego solwatu, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia choroby, w której bierze udział receptor DP. Skutek wynalazku Ponieważ związek opisany w opisie reprezentowany przez wzór (I-a) wiąże się do receptora DP i zachowuje jak antagonista, jest przydatny do zapobiegania i/lub leczenia chorób, w których biorą udział receptory DP. Dodatkowo, ponieważ związek reprezentowany przez wzór (I-a) nie ma silnego skutku inhibitorowego przeciw enzymowi metabolizującemu lek i ma dobrą selektywność receptora przeciw receptorom DP, może być stosowany jako bezpieczny lek. Najlepszy sposób wykonania wynalazku 4 W niniejszym opisie, R 1 reprezentuje atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową. Grupy C1-4 alkilowe reprezentowane przez R 1 obejmują proste i rozgałęzione grupy alkilowe, to jest, grupy metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, sec-butylową, i tert-butylową. W niniejszym opisie, R 4 oznacza atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7. Atomy halogenu reprezentowane przez R 4 obejmują fluor, chlor, brom, i jod. Opcjonalnie utlenione grupy C1-6 alkilowe reprezentowane przez R 4 obejmują grupy C1-6 alkilowe opcjonalnie podstawione przez 1 do 3 grupy hydroksylowe i/lub 1 do 3 grupy okso. Należy zauważyć, że atom węgla, do którego wiąże się wiele grup hydroksylowych i/lub grup okso jest ograniczony do końcowego atomu węgla. W szczególności, wymienione są C1-6 proste lub rozgałęzione grupy alkilowe takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, heksylowa, lub grupa izoheksylowa, hydroksymetylowa, formylowa, karboksy, 2-hydroksyetylowa, 2-oksoetylowa, karboksymetylowa, 1-hydroksyetylowa, acetylowa, 3-hydroksypropylowa, 3-oksopropylowa, 2-karboksyetylowa, 2-hydroksypropylowa, 2-oksopropylowa, 1-hydroksy-1-metyloetylowa, 4-hydroksybutylowa, 4-oksobutylowa, 3-karboksypropylowa, 3-hydroksybutylowa, 3-oksobutylowa, 3-hydroksy-2-metylopropylowa, 2-metylo-3-oksopropylowa, 2-karboksypropylowa, 2-hydroksy-2- metylopropylowa, 3-hydroksy-1-metylopropylowa, 1-metylo-3-oksopropylowa, 2-karboksy-1- metyloetylowa, 2-hydroksy-1-metylopropylowa, 1-metylo-2-oksopropylowa, 1-hydroksy-1- metylopropylowa, 1-hydroksymetylopropylowa, 1-formylopropylowa, 1-karboksypropylowa, 2-hydroksy-1,1-dimetyloetylowa, 1,1-dimetylo-2-oksoetylowa, lub 1-karboksy-1-metyloetylowa. Opcjonalnie zabezpieczona grupa hydroksylowa reprezentowana przez R 4 obejmuje grupę hydroksylową lub grupę hydroksylową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują, przykładowo, grupy alkilowe opcjonalnie mające podstawnik (przykładowo, proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilowe takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, 7

9 4 heksylowa, itd., grupy C7- aralkilowe takie jak benzylowa, fenetylowa, fenylopropylowa, naftylometylowa, naftyloetylowa, itd.), karbocykliczne grupy pierścieniowe, które mogą mieć podstawnik (przykładowo, opcjonalnie, częściowo lub w pełni nasycony C3- monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny nienasycony pierścień węglowy, taki jak cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, benzen, toluen, ksylen, inden, indan, lub naftalen), grupy heterocykliczne, które mogą mieć podstawnik (przykładowo, 3--członowy monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 do heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu, i siarki, taki jak pirol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, pirydyna, pirazyna, pirymidyna, furan, tiofen, oksazol, izoksazol, tiazol, oksadiazol, oksazyna, oksadiazyna, tiadiazol, indol, benzofuran, benzotiofen, chinolina, izochinolina, benzoksazol, benzotiazol, lub benzimidazol, lub opcjonalnie, częściowo lub w pełni nasycony 3--członowy monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 do heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, azotu, i siarki, taki jak azyrydyna, azetydyna, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, oksyran, oksetan, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, morfolina, indolina, lub dihydrobenzofuran), grupy alkilosulfonylowe (przykładowo, grupa C1-4 alkilosulfonylowa taka jak metylosulfonyl, etylosulfonyl, itd., ), grupy arylosulfonylowe (przykładowo, grupa C6- arylosulfonylowa taka jak fenylosulfonyl), lub grupy acylowe (przykładowo, grupa C1-6 alkanoilowa taka jak formyl, acetyl, propanoil, piwaloil, oraz, przykładowo, grupa C6- arylokarbonylowa taka jak benzoil). Grupa trihalometylowa reprezentowana przez R 4 oznacza grupę metylową podstawioną przez 3 atomy halogenu, i obejmuje grupę trifluorometylowa, trichlorometylową, itd. R 7 w grupie -SO 2R 7, grupie -SOR 7, lub grupie -SR 7 reprezentowanej przez R 4 reprezentuje grupę C1-6 alkilową, lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową. Grupy C1-6 alkilowe reprezentowane przez R 7 obejmują proste i rozgałęzione grupy alkilowe złożone z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, secbutylowej, tert-butylowej, pentylowej, izopentylowej, neopentylowej, heksylowej, i izoheksylowej. Opcjonalnie podstawione grupy fenylowe reprezentowane przez R 7 obejmują, przykładowo, grupę fenylową, grupę tolilową, grupę ksylilową, itd. W niniejszym opisie, R reprezentuje atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7. Atom halogenu, opcjonalnie utleniona grupa C1-6 alkilowa, opcjonalnie zabezpieczona grupa hydroksylowa, i grupa trihalometylowa reprezentowane przez R odpowiednio mają te same znaczenia co atom halogenu, opcjonalnie utleniona grupa C1-6 alkilowa, opcjonalnie zabezpieczona grupa hydroksylowa, i grupa trihalometylowa reprezentowane przez R 4. R 7 w grupie -SO 2R 7, grupie -SOR 7, lub grupie -SR 7 reprezentowanej przez R reprezentuje grupę C1-6 alkilową, lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową. W niniejszym zgłoszeniu, R 6 oznacza atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7. Atom halogenu, opcjonalnie utleniona grupa C1-6 alkilowa, opcjonalnie zabezpieczona grupa hydroksylowa, i grupa trihalometylowa reprezentowane przez R 6 odpowiednio mają te same znaczenia co atom halogenu, opcjonalnie utleniona grupa C1-6 alkilowa, opcjonalnie zabezpieczona grupa hydroksylowa, i grupa trihalometylowa reprezentowane przez R 4. R 7 w grupie -SO 2R 7, grupie -SOR 7, lub grupie -SR 7 reprezentowanej przez R 6 reprezentuje grupę C1-6 alkilową, lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową. W niniejszym opisie, m oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, z zastrzeżeniem, że gdy m wynosi 2 lub więcej, R 4 może być takie sam lub inny. 8

10 W niniejszym opisie, n oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, lecz gdy n wynosi 2 lub więcej, R może być takie sam lub inny. W niniejszym opisie, i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 7, lecz gdy i wynosi 2 lub więcej, R 6 może być takie sam lub inny. W niniejszym opisie, jeśli nie podano inaczej, jak docenią specjaliści, symbol wskazuje, że podstawnik jest dołączony do płaszczyzny arkusza (to jest, α-pozycja), a symbol wskazuje, że podstawnik jest dołączony z przodu arkusza (to jest, β-pozycja), oraz symbol wskazuje mieszaninę α-pozycji i β-pozycji. We wzorze (I-a), R 1 oznacza korzystnie atom wodoru. We wzorze (I-a), R 4 oznacza atom halogenu, grupę C1-6 alkilową, grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7, bardziej korzystnie atom halogenu, lub grupę C1-6 alkilową, szczególnie korzystnie atom chloru lub grupę metylową. We wzorze (I-a), R oznacza korzystnie atom halogenu, grupę C1-6 alkilową, grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 8, grupę -SOR 8, lub grupę -SR 8, bardziej korzystnie atom halogenu lub grupę C1-6 alkilową, szczególnie korzystnie atom chloru, grupę metylową, grupę etylową, lub izopropylową. We wzorze (I-a), R 6 oznacza korzystnie atom halogenu, grupę C1-6 alkilową, grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 9, grupę -SOR 9, lub grupę -SR 9, bardziej korzystnie atom halogenu lub grupę C1-6 alkilową, szczególnie korzystnie atom chloru lub grupę metylową. We wzorze (I-a), m oznacza korzystnie 0 lub 1, bardziej korzystnie 0. We wzorze (I-a), n oznacza korzystnie 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 2, bardziej korzystnie 2. We wzorze (I-a), i oznacza korzystnie 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, bardziej korzystnie 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 2, szczególnie korzystnie 0. Wśród związków reprezentowanych przez wzór (I-a), szczególnie preferowane związki to kwas (1)1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy, kwas (2)1-(3-((2- etylo-4-(((2s)-4-metylo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoksazyn-2-ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4- (trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy, kwas (3)1-(3-((2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4- metylo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoksazyn-2-ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4- (trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy. W niniejszym wynalazku, chyba że inaczej wskazano, związki obejmują wszystkie ich izomery. Przykładowo, grupy alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, alkoksy, alkilotio, alkilenowe, alkenylenowe, oraz alkinylenowe obejmują proste i rozgałęzione typy w niniejszym wynalazku. Dalej, związki obejmują wszystkie ich izomery dotyczące wiązań podwójnych, pierścieni, i skondensowanych pierścieni (E-, Z-, cis-, trans-izomer), izomery dotyczące obecności asymetrycznego węgla (R-, S-izomer, α-, β- konfiguracje, enancjomery, diastereomer), optycznie aktywne izomery mające obrót optyczny (D, L, d, 1-izomer), tautomery, izomery polarne zgodnie z rozdziałem chromatograficznym (bardziej polarny izomer, mniej polarny izomer), związki równowagi, rotamery, ich mieszaniny w dowolnym stopniu, mieszaniny racemiczne w niniejszym wynalazku. W niniejszym opisie, enancjomer związku reprezentowanego przez wzór (I-a), to jest, związek reprezentowany przez wzór (I-E), 9

11 gdzie R 2 i R 3 razem reprezentują etylen (-CH 2CH 2-) i inne symbole we wzorze mają te same znaczenia co powyżej, może towarzyszyć związkowi reprezentowanemu przez wzór (I-a) pod warunkiem, że ilość pierwszego związku jest mniejsza niż ilość zasadniczo wpływająca na skutek niniejszego wynalazku. Związek reprezentowany przez wzór (I-a) można przekształcić na jego sól konwencjonalną metodą. Sole obejmują sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amoniowe, sole amin, i kwasowe sole addycyjne. Preferuje się by sól była farmaceutycznie akceptowalna. Sól jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie. Odpowiednie sole obejmują sole metalu alkalicznego (potasu, sodu, itd.), sole metalu ziem alkalicznych (wapnia, magnezu, itd.), amoniowe, farmaceutycznie akceptowalną aminę organiczną (tetrametyloamonium, trietyloamina, metyloamina, dimetyloamina, cyklopentyloamina, benzyloamina, fenetyloamina, piperydyna, monoetanoloamina, dietanoloamina, tris(hydroksymetylo)aminometan, lizyna, arginina, N-metylo-D-glukamina, itd.). Kwasowa sól addycyjna jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne obejmują, przykładowo, sole kwasów nieorganicznych takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, azotan, itd., lub sole kwasów organicznych takie jak octan, mleczan, winian, benzoesan, cytrynian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian, izetionian, glukuronian, glukonian, itd. Związek według niniejszego wynalazku można przekształcić w jego N-tlenek dowolną metodą. N-tlenek jest związkiem, w którym atom azotu w związku reprezentowanym przez wzór (I-a) jest utleniony. Związki reprezentowane przez wzór (I-a) i ich sole można przekształcić w ich solwaty. Solwaty są korzystnie nietoksyczne i rozpuszczalne w wodzie. Odpowiednie solwaty obejmują, przykładowo, solwaty wody lub solwaty alkoholi (przykładowo, etanolu, itd.). Sposób wytwarzania związku według niniejszego wynalazku Związki reprezentowane przez wzór (I-a) można wytworzyć konwencjonalnymi metodami, takimi jak metody pokazane poniżej, metodami doń analogicznymi, lub metodami podanymi w przykładach. Należy zauważyć, że w każdej metodzie wytwarzania pokazanej poniżej, związek wyjściowy może być w postaci soli. Takie sole obejmują jedną opisaną powyżej jako farmaceutycznie akceptowalne sole o wzorze (I-a). [I] Wśród związków reprezentowanych przez wzór (I-a), związki, których R 1 reprezentuje grupę C1-4 alkilową, to jest, związki reprezentowane przez wzór (IA)

12 gdzie R 1A-1 reprezentuje grupę C1-4 alkilową, i inne symbole mają te same znaczenia co powyżej, gdzie R 2 i R 3 razem reprezentują grupę C2 alkilenową, można wytworzyć metodą pokazaną poniżej. Związki reprezentowane przez wzór (IA) można wytworzyć przez poddanie związków reprezentowanych przez wzór (II) gdzie R 2-1, R 3-1, i R 4-1 odpowiednio mają te same znaczenia jak R 2, R 3, i R 4, gdzie R 2 i R 3 razem reprezentują grupę C2 alkilenową, w której, grupa karboksylowa lub grupa hydroksylowa w grupie reprezentowanej przez R 2-1, R 3-1, i R 4-1 jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i inne symbole mają te same znaczenia co wyżej, i związki reprezentowane przez wzór (III) gdzie R -1 i R 6-1 odpowiednio mają te same znaczenia co R i R 6, w których grupa karboksylowa lub grupa hydroksylowa w grupie reprezentowanej przez R -1 i R 6-1 jest zabezpieczona, jeśli konieczne, i inne symbole mają te same znaczenia co powyżej, reakcji amidowania, potem reakcji odbezpieczania, jeśli to konieczne. Reakcje amidowania są publicznie znane, i obejmują, przykładowo, (1) metodę z użyciem kwasowego halogenku (2) metodę z użyciem mieszanego kwasowego bezwodnika, oraz (3) metodę z użyciem środka kondensującego. Te metody są konkretnie opisane poniżej: (1) Metodę z użyciem kwasowego halidku wykonuje się, przykładowo, jak opisano poniżej: Kwas karboksylowy przereagowuje się z kwasowym środkiem halogenującym (chlorek oksalilu, chlorek tionylu, itd.) w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan, eter dietylowy, 11

13 tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitryl, octan etylu, toluen, itd.) lub przy braku jakiegokolwiek rozpuszczalnika w - C do temperatury refluksu, i następnie otrzymany kwasowy halidek przereagowuje się z aminą w obecności lub braku zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, -etylo-2-metylopirydyna (MEP), itd.) w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, octan etylu, itd.) w 0 do C. Reakcje korzystnie wykonuje się pod gazem obojętnym (argon, azot, itd.) w warunkach bezwodnych. Dodatkowo, uzyskany kwasowy halidek można przereagować z aminą przy użyciu alkalicznego wodnego roztworu (roztwór wodorowęglanu sodu lub wodorotlenku sodu, itd.) w obecności lub braku katalizatora transferu fazy (czwartorzędowe sole amoniowe takie jak chlorek tetrabutyloamoniowy, chlorek trietylobenzyloamoniowy, chlorek trin-octylometyloamoniowy, chlorek trimetylodecyloamoniowy, bromek tetrametyloamoniowy, itd.) w rozpuszczalniku organicznym (dioksan, tetrahydrofuran, dichlorometan, itd.) w 0 do C. (2) Metodę z użyciem mieszanego bezwodnika kwasowego wykonuje się, przykładowo, jak opisano poniżej: Kwas karboksylowy przereagowuje się z kwasowym halidkiem (chlorek piwaloilu, chlorek tosylu, chlorek mesylu, itd.) lub pochodną kwasu (chloromrówczan etylu, chloromrówczan izobutylu, itd.) w obecności lub braku zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloamina, itd.) w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.) w obecności lub braku jakiegokolwiek rozpuszczalnika w 0 do C, i następnie otrzymany mieszany bezwodnik kwasowy przereagowuje się z aminą w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.) w 0 do C. Reakcje korzystnie przeprowadza się pod gazem obojętnym (argon, azot, itd.) w warunkach bezwodnych. (3) Metodę z użyciem środka kondensującego wykonuje się, przykładowo, jak opisano poniżej: Kwas karboksylowy przereagowuje się z aminą w rozpuszczalniku organicznym (chloroform, dichlorometan, formamid dimetylowy, eter dietylowy, tetrahydrofuran, itd.) lub przy braku jakiegokolwiek rozpuszczalnika w 0 do C w obecności lub braku zasady (pirydyna, trietyloamina, dimetyloanilina, dimetyloaminopirydyna, itd.), przy użyciu środka kondensującego (1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimid (EDC), 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI), jodek 2-chloro-1-metylopirydyny, cykliczny bezwodnik kwasu 1-propylofosfonowego (cykliczny bezwodnik kwasu 1-propanofosfonowego, PPA), itd.) i przy użyciu, lub bez użycia, 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt). Reakcje korzystnie przeprowadza się pod gazem obojętnym (argon, azot, itd.) w warunkach bezwodnych. Reakcje odbezpieczania grupy zabezpieczającej grupę karboksylową lub grupę hydroksylową są dobrze znane, i obejmują, przykładowo, 4 (1) hydrolizę alkaliczną (2) reakcję odbezpieczania w warunkach kwasowych, (3) reakcję odbezpieczania przez hydrogenolizę, (4) reakcję odbezpieczania grupy sililowej, () reakcję odbezpieczania przy użyciu metalu, oraz (6) reakcję odbezpieczania przy użyciu kompleksu metalu. Te metody są konkretnie opisane poniżej: (1) Reakcję odbezpieczania przez hydrolizę alkaliczną wykonuje się, przykładowo, przy użyciu wodorotlenku metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, itd.), wodorotlenek metalu ziem alkalicznych (wodorotlenek baru, wodorotlenek wapnia, itd.), lub węglan (węglan sodu, węglan potasu, itd.), lub ich roztwór lub ich mieszanina w rozpuszczalniku organicznym (metanol, tetrahydrofuran, dioksan, itd.) w 0 do 80 C. 12

14 4 (2) Reakcję odbezpieczania w kwasowych warunkach wykonuje się, przykładowo, w kwasie organicznym (kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-tosylowy, itd.) lub kwasie nieorganicznym (kwas solny, kwas siarkowy, itd.), lub ich mieszaninie (bromowodór/kwas octowy, itd.), w rozpuszczalniku organicznym (dichlorometan, chloroform, dioksan, octan etylu, anizol, itd.) w obecności lub braku 2,2,2-trifluoroetanolu, w 0 do 0 C. (3) Reakcję odbezpieczania przez hydrogenolizę wykonuje się, przykładowo, w obecności katalizatora (pallad-węgiel, sadza palladowa, wodorotlenek palladu-węgiel, tlenek platyny, nikiel Raney a, itd.), w zwykłym lub podwyższonym ciśnieniu, w atmosferze wodoru lub w obecności mrówczanu amonu, w rozpuszczalniku (etery (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eter dietylowy, itd.), alkoholach (metanol, etanol, itd.), benzenach (benzen, toluen, itd.), ketonach (aceton, metyloetyloketon, itd.), nitrylach (acetonitryl, itd.), amidach (dimetyloformamid, itd.), wodzie, octanie etylu, kwasie octowym, lub mieszanym rozpuszczalniku zawierającym dwa lub więcej z nich, itd.), w 0 do 0 C. (4) Reakcję odbezpieczania grupy sililowej wykonuje się, przykładowo, przy użyciu fluorku tetrabutylamoniowego, w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą (tetrahydrofuran, acetonitryl, itd.), w 0 do C. () Reakcję odbezpieczania przy użyciu metalu wykonuje się, przykładowo, w rozpuszczalniku kwasowym (kwas octowy, roztwór bufora o ph 4.2 do 7.2, lub mieszana ciecz tego roztworu z rozpuszczalnikiem organicznym takim jak tetrahydrofuran), w obecności sproszkowanego cynku, przy użyciu fal ultradźwiękowych w razie potrzeby, w 0 do C. (6) Reakcję odbezpieczania przy użyciu kompleksu metalu wykonuje się, przykładowo, z użyciem kompleksu metalu (tetrakistrifenylofosfinopallad (0), dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu (II), octan palladu (II), chlorek tris(trifenylofosfino)rod (I), itd.), w obecności reagenta pułapkującego (wodorek tributylocyny, trietylosilan, dimedon, morfolina, dietyloamina, pirolidyna, itd.), kwasu organicznego (kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas 2-etyloheksanowy, itd.), i/lub soli kwasów organicznych (2- etyloheksanian sodu, 2-etyloheksanian potasu, itd.), w obecności lub braku środka fosfinowego (trifenylofosfina, itd.) w rozpuszczalniku organicznym (dichlorometan, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, octan etylu, acetonitryl, dioksan, etanol, itd.), wodzie, lub ich mieszanym rozpuszczalniku, w 0 do C. Reakcję odbezpieczania można wykonywać innymi metodami niż te wspomniane powyżej, takich jak ta opisana w T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, Grupy zabezpieczające grupę karboksylową obejmują, przykładowo, grupę metylową, etylową, allilową, t-butylową, trichloroetylową, benzylową (Bn), fenacylową, p-metoksybenzylową, tritylową, lub 2-chlorotritylową, lub nośnik fazy stałej, do którego te struktury wiążą się. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują, przykładowo, grupę metylową, tritylową, metoksymetylową (MOM), 1-etoksyetylową (EE), metoksyetoksymetylową (MEM), 2- tetrahydropiranylową (THP), trimetylosililową (TMS), trietylosililową (TES), t-butylodimetylosililową (TBDMS), t-butylodifenylosililową (TBDPS), acetylową (Ac), piwaloilową, benzoilową, benzylową (Bn), p-metoksybenzylową, alliloksykarbonylową (Alloc), 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową (Troc), itd. Grupy zabezpieczające grupę karboksylową lub grupę hydroksylową nie są szczególnie ograniczone do tych opisanych powyżej, jeśli mogą być z łatwością i selektywnie wyeliminowane. Przykładowo, można zastosować grupy zabezpieczające opisane w T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, Jak z łatwością zrozumie specjalista, docelowy związek według niniejszego wynalazku można z łatwością wytworzyć przy użyciu reakcji odbezpieczania ostrożnie dobranej dla celu. [II] Wśród związków reprezentowanych przez wzór (I-a), związki, których R 1 reprezentuje atom wodoru, to jest związek reprezentowany przez wzór (IB) 13

15 gdzie wszystkie symbole we wzorze mają te same znaczenia co powyżej i gdzie R 2 i R 3 razem reprezentują grupę C2 alkilenową, może być wytworzony przez poddanie związku reprezentowanego przez wzór (IA) reakcji odbezpieczania grupy zabezpieczającej grupę karboksylową, potem w razie konieczności poddanie reakcji odbezpieczania grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową. Reakcję odbezpieczania grupy zabezpieczającej grupę karboksylową można wykonywać metodą wspomnianą powyżej. Jak z łatwością zrozumie specjalista, docelowy związek według niniejszego wynalazku można z łatwością wytworzyć przy użyciu reakcji odbezpieczania ostrożnie dobranej dla celu. Reakcję odbezpieczania grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową można wykonywać metodą podobna do tej opisanej powyżej. Związki reprezentowane przez wzór (II) i (III) są znane per se lub z łatwością wytwarzane konwencjonalną metodą. Przykładowo, związki reprezentowane przez wzór (II-1) poniżej, można wytworzyć metodą prezentowaną przez schemat reakcji 1 pokazany poniżej. Na schemacie reakcji 1, X 1 i X 2 odpowiednio reprezentuje niezależnie atom halogenu, j reprezentuje liczbę całkowitą wynoszącą 2, pierścień E reprezentuje C3-członowy pierścień cykloalkanowy, i inne symbole mają te same znaczenia co poprzednio opisane. Schemat 1, o ile dotyczy związków reprezentowanych przez wzór (II-2), jest dla celów odniesienia. 14

16 Schemat reakcji 1 Przegrupowanie Wolff a Reakcja redukcji grupy nitro Reakcja tworzenia pierścienia Reakcja redukcji grupy nitro Przykładowo, wśród związków reprezentowanych przez wzór (III), związek, którego pierścień benzenowy jest podstawiony przez R 6-1, to jest, związek reprezentowany przez wzór (III-1) poniżej, można wytworzyć metodą prezentowaną przez schemat reakcji 2 pokazany poniżej. Na schemacie reakcji 2, k reprezentuje 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, Ts reprezentuje grupę tosylową (grupa p- toluenosulfonylowa), i inne symbole mają te same znaczenia jak te uprzednio opisane.

17 Schemat reakcji 2 Reakcja metylacji Reakcja alkilowania Reakcja cyklizacji Reakcja tosylowania Reakcja eteryfikowania Reakcja wprowadzania grupy karboksylowej Wśród schematów reakcji 1 i 2, związki reprezentowane przez wzory (IV), (VII), (VIII) i (IV), które są stosowane jako materiały wyjściowe, są publicznie znane, lub mogą być z łatwością wytworzone przez połączenie publicznie znanych metod, przykładowo, metod opisanych w "Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2-gie Wydanie (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), lub metodami opisanymi w przykładach. Wśród związków opisanych przez wzory (I-a), te które nie są pokazane powyżej mogą być wytworzone przez połączenie metod opisanych w przykładach lub publicznie znanych metod, przykładowo, metod opisanych w "Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2-gie Wyd. (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)". W każdej reakcji opisanej w niniejszym opisie, reakcję z ogrzewaniem można wykonywać, jak docenią specjaliści, przy użyciu łaźni wodnej, łaźni olejowej, łaźni piaskowej, lub mikrofali. W każdej reakcji opisanej w niniejszym zgłoszeniu, można odpowiednio zastosować reagent na fazie stałej dołączony do polimeru (przykładowo, polistyren, poliakrylamid, polipropylen, glikol polietylenowy, itd.). W każdej reakcji opisanej w niniejszym opisie, produkt reakcji można oczyszczać konwencjonalnymi metodami oczyszczania, takimi jak destylacja w zwykłym lub zmniejszonym ciśnieniu, wysokosprawna chromatografia cieczowa z użyciem żelu krzemionkowego lub krzemianu magnezu, chromatografia cienkowarstwowa, żywica jonowymienna, żywica wymiatacz lub chromatografia kolumnowa, lub przemywanie lub rekrystalizacja. Oczyszczanie można wykonywać w każdej reakcji lub po niektórych reakcjach. 16

18 Zastosowanie do leków 4 Ponieważ związek reprezentowany przez wzór (I-a) wiąże się do receptorów DP i działa jak antagonista, wydaje się być przydatny do zapobiegania i/lub leczenia chorób, w których biorą udział receptory DP, takich jak choroba alergiczna (przykładowo, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, astma oskrzelowa, alergia pokarmowa, itd.), układowa mastocytoza, zaburzenia którym towarzyszy układowa aktywacja komórek tucznych, wstrząs anafilaktyczny, zwężenie oskrzeli, pokrzywka, wyprysk, trądzik, alergiczna grzybica kropidlakowa oskrzeli i płuc, zapalenie zatok, migrena, polip w nosie, anafilaktyczne zapalenie naczyń, zespół eozynofilowy, kontaktowe zapalenie skóry, choroby którym towarzyszy świąd (przykładowo, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, alergiczne zapalenie spojówek, alergiczny nieżyt nosa, kontaktowe zapalenie skóry, itd.), choroby (przykładowo, zaćma, odklejenie siatkówki, zapalenie, infekcja i zaburzenia snu), które są wywoływane wtórnie jako wynik zachowania któremu towarzyszy świąd (przykładowo, drapanie i gryzienie), choroby którym towarzyszy zaczerwienie, zapalenie, przewlekła obturacyjna choroba płuc, uraz niedokrwienno-reperfuzyjny, udar naczyniowy mózgu, choroba autoimmunologiczna, urazowe schorzenie mózgu, hepatopatia, odrzucenie przeszczepu, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie opłucnej, zapalenie kości i stawów, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół jelita drażliwego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, dystrofia mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rak, białaczka, infekcja wirusowa (przykładowo, przewlekłe zapalenie wątroby typu C, itd.), lub stwardnienie rozsiane. Dodatkowo, ponieważ receptor bierze udział we śnie lub agregacji płytek, związek wygląda także na przydatny przeciw chorobom dotyczącym tych zjawisk. Związek reprezentowany przez wzór (I-a) utrzymuje lub zwiększa znaczącą aktywność antagonistyczną do receptora DP, nie hamując silnie enzymu metabolizującego lek, i ma dobrą selektywność do receptorów DP. Ten skutek jest znaczący. Ponieważ związek reprezentowany przez wzór (I-a) nie ma silnego skutku inhibitorowego przeciw enzymowi metabolizującemu lek takiemu jak CYP3A4 lub CYP2C9, związek nie reaguje farmaceutycznie z towarzyszącymi lekami, i stąd, może być stosowany jako bezpieczny lek, który nie powoduje poważnych skutków ubocznych. Aktywność inhibitorowa (wartość IC 0) związku według niniejszego wynalazku przeciw enzymowi metabolizującemu lek wynosi korzystnie µmol/l lub więcej, bardziej korzystnie µmol/l lub więcej, zwłaszcza korzystnie µmol/l lub więcej. Kaskada kwasu arachidonowego obejmuje wiele typów prostaglandyn. Każdy związek odpowiada liczbie receptorów prostaglandyn, w tym ich podtypów, które odpowiednio dotyczą różnych skutków farmakologicznych. Zatem, celem wytworzenia bezpiecznego leku mającego zmniejszone skutki uboczne, ważne jest by lek był wystarczająco selektywny do innych receptorów prostaglandyn. Ponieważ związek reprezentowany przez wzór (I-a) ma bardzo wysoką selektywność do receptorów DP, skutki farmakologiczne, w których biorą udział receptory prostaglandyn inne niż receptory DP, takie jak receptor EP 1, receptor EP 2, receptor EP 3, receptor EP 4, receptor FP, receptor IP, lub receptor TP, itd., nie są wyrażone, i stąd, związek może być stosowany jako bezpieczny lek mający zmniejszone skutki uboczne. Należy zwrócić uwagę, że skutek przeciw receptorom prostaglandyn innym niż receptory DP można zmierzyć, przykładowo, metodą opisaną w "Biochim. Biophys. Acta., vol. 1483, 00 (28-293)", itd., lub inną metodą opisaną dalej w przykładzie biologicznym 3. Związki reprezentowane przez wzór (I-a) mają właściwości wysokiej rozpuszczalności i absorpcji. Są to najbardziej pożądane właściwości fizyczne, chemiczne i farmakologiczne (zob. "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17-te Wyd.), Merck & Co.") przy opracowywaniu leku, i stąd, związki według niniejszego wynalazku spełniają warunek wymagany dla znakomitego leku. 17

19 [toksyczność] 4 Związek reprezentowany przez wzór (I-a) ma bardzo niską toksyczność (przykładowo, toksyczność komórkowa, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, toksyczność oddechowa, mózgowa- i neurotoksyczność, toksyczność żołądkowo-jelitowa, toksyczność sercowo-naczyniowa, hematologiczna i hematopoetyczna toksyczność, immunotoksyczność, toksyczność tkanki kostnochrzęstnej, toksyczność skórna, toksyczność organów zmysłu, reprotoksy i toksyczność genitaliów, toksyczność endokrynologiczna, teratogeneza, kancerogenność, lub mutagenność) i jest dostatecznie bezpieczny do użytku farmaceutycznego. Związek reprezentowany przez wzór (I-a), jego farmaceutycznie akceptowalna sól, lub jego solwat może być podawany jako lek towarzyszący w kombinacji z innymi lekami dla celów (1) uzupełnianie i/lub wzmacnianie zapobiegawczych i/lub terapeutycznych skutków substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku, (2) poprawa farmakokinetyki i absorpcji substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku i zmniejszenie dawki, i/lub (3) zmniejszenie skutków ubocznych substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku. Lek według niniejszego wynalazku w kombinacji z innymi lekami może być podawany w postaci formulacji zawierającej oba składniki w jednej formulacji, lub może być podawany w postaci oddzielnych formulacji. Podawanie w postaci oddzielnych formulacji obejmuje podawanie jednoczesne i podawanie z opóźnieniem czasowym. W przypadku podawania z opóźnieniem czasowym, inne leki mogą być podawane po podaniu związku według niniejszego wynalazku, lub lek według niniejszego wynalazku może być podawany po podaniu innych leków. Odpowiednie metody podawania mogą być takie same lub inne. Wspomniane wyżej inne leki mogą być związkami małocząsteczkowymi, lub związkami wysokocząsteczkowymi takimi jak białka, polipeptydy, polinukleotydy (DNA, RNA, gen), antysens, przynęta, przeciwciało, lub szczepionka, itd. Wielkość dawki innych leków można arbitralnie dobrać na podstawie dawki stosowanej klinicznie. Stosunek formułowania substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku i innych leków można arbitralnie dobrać zgodnie z wiekiem i wagą osobników do podawania, metodą podawania, czasem podawania, docelową chorobą, objawem, kombinacją, itd. Przykładowo, 0.01 do 0 części wag. innych leków można stosować na bazie 1 części wag. substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku. Można podawać kombinację dwóch lub więcej typów innych leków w dowolnym stosunku. Inne leki celem uzupełnienia i/lub wzmacniania zapobiegawczych i/lub terapeutycznych skutków substancji terapeutycznej według niniejszego wynalazku obejmują, na bazie mechanizmu opisanego powyżej, nie tylko leki wynalezione dotychczas, lecz także leki, które dopiero zostaną odkryte w przyszłości. Choroba, na którą skutki zapobiegawcze i/lub terapeutyczne wywiera lek towarzyszący, nie jest szczególnie ograniczona, o ile jest to choroba, w której uzupełniane i/lub wzmacniane są skutki zapobiegania i/lub leczenia przez lek według niniejszego wynalazku. Inne leki dla celów uzupełniania i/lub wzmacniania skutków zapobiegawczych i/lub terapeutycznych związków reprezentowanych przez wzór (I-a) przeciw alergicznemu nieżytowi nosa obejmują, przykładowo, środek antyhistaminowy, supresor dla uwalniania mediatora, inhibitor syntetazy tromboksanowej, antagonistę dla receptora tromboksanu A2, antagonistę dla receptora leukotrienowego, inhibitor syntazy leukotrienowej, inhibitor cytokin, środek steroidowy, środek sympatomimetyczny, inhibitor fosfodiesterazy IV, pochodną ksantyny, środek antycholinergiczny, formulację przeciwciała anty-ige, środek immunosupresyjny, antagonistę receptora chemokin, inhibitor cząsteczki adhezyjnej, innego antagonistę receptora prostanoidu, niesteroidowy środek przeciwzapalny, inhibitor syntazy tlenku azotu, itd. 18

20 4 Inne leki dla celów uzupełniania i/lub wzmacniania skutków zapobiegawczych i/lub terapeutycznych związków reprezentowanych przez wzór (I-a) przeciw alergicznemu zapaleniu spojówek obejmują, przykładowo, środek antyhistaminowy, supresor dla uwalniania mediatora, inhibitor syntetazy tromboksanowej, antagonistę dla receptora tromboksanu A2, antagonistę dla receptora leukotrienowego, inhibitor syntazy leukotrienowej, inhibitor cytokin, środek steroidowy, środek sympatomimetyczny, inhibitor fosfodiesterazy IV, pochodną ksantyny, środek antycholinergiczny, formulację przeciwciała anty-ige, środek immunosupresyjny, antagonistę receptora chemokin, inhibitor cząsteczki adhezyjnej, innego antagonistę receptora prostanoidu, niesteroidowy środek przeciwzapalny, inhibitor syntazy tlenku azotu, itd. Środki antyhistaminowe obejmują, przykładowo, fumaran ketotifenu, mekwitazynę, chlorowodorek azelastyny, oksatomid, terfenadynę, fumaran emedastyny, chlorowodorek epinastyny, astemizol, ebastynę, chlorowodorek cetyryzyny, bepotastynę, feksofenadynę, loratadynę, desloratadynę, chlorowodorek olopatadyny, TAK-427, ZCR-60, NIP-, pirośluzan mometazonu, mizolastynę, BP-294, andolast, auranofin, akrywastynę, etc. Supresory dla uwalniania mediatora obejmują, przykładowo, tranilast, kromoglikan sodu, amleksanoks, repirynast, ibudilast, tazanolast, pemirolast potasowy, itd. Inhibitory syntetazy tromboksanowej obejmują, przykładowo, chlorowodorek ozagrelu, imitrodast sodowy, itd. Antagoniści dla receptora tromboksanu A2 obejmują, przykładowo, seratrodast, ramatroban, wodzian domitrobanu wapnia, KT-2-962, itd. Antagoniści receptora leukotrienowego obejmują, przykładowo, wodzian pranlukastu, montelukast, zafirlukast, MCC-847, KCA-77, CS-6, YM-8, L-7, CP-19494, LM-1484, RS-6, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-7, itd. Inhibitory syntazy leukotrienowej obejmują, przykładowo, zyleuton, itd. Inhibitory cytokin obejmują przykładowo, tosylan suplatastu, itd. Środki steroidowe obejmują, jako zewnętrzne leki, propionian klobetazolu, octan diflorazonu, fluocynonid, pirośluzan mometazonu, dipropionian betametazonu, maślano-propionian betametazonu, walerianian betametazonu, difluprednat, budezonid, walerianian diflukortolonu, amcynonid, halcynonid, deksametazon, propionian deksametazonu, walerianian deksametazonu, octan deksametazonu, octan hydrokortyzonu, maślan hydrokortyzonu, maślano-propionian hydrokortyzonu, propionian deprodonu, walerianiano-octan prednizolonu, acetonid fluocynolonu, propionian beklometazonu, acetonid triamcynolonu, piwalan flumetazonu, propionian alklometazonu, maślan klobetazonu, prednizolon, propionian beklometazonu, fludroksykortyd, itp. Wewnętrzne leki i zastrzyki obejmują octan kortyzonu, hydrokortyzon, fosforan sodowy hydrokortyzonu, bursztynian sodowy hydrokortyzonu, octan fludrokortyzonu, prednizolon, octan prednizolonu, bursztynian sodowy prednizolonu, octan butylowy prednizolonu, fosforan sodowy prednizolonu, octan halopredonu, metyloprednizolon, octan metyloprednizolonu, bursztynian sodowy metyloprednizolonu, triamcynolon, octan triamcynolonu, acetonid triamcynolonu, deksametazon, octan deksametazonu, fosforan sodowy deksametazonu, palmitynian deksametazonu, octan parametazonu, betametazon, itp. Wziewne środki obejmują propionian beklometazonu, propionian flutykazonu, budezonid, flunizolid, triamcynolon, ST-126P, cyklezonid, palmitynian deksametazonu, furanowęglan mometazonu, sulfonian prasteronu, deflazakort, suleptanat metyloprednizolonu, bursztynian sodowy metyloprednizolonu, itp. Środki sympatomimetyczne obejmują, przykładowo, azotan nafazoliny, chlorowodorek tetrahydrozoliny, chlorowodorek oksymetazoliny, chlorowodorek tramazoliny, pseudoefedrynę, salbutamol, salmeterol, formeterol, itd. Inhibitory fosfodiesterazy IV obejmują, przykładowo, teofilinę, cylomilast, roflumilast. 19

21 4 Pochodne ksantyny obejmują, przykładowo, aminofilinę, teofilinę, doksofilinę, cypamfilinę, diprofilinę. Środki antycholinergiczne obejmują, przykładowo, bromek ipratropium, bromek oksytropium, bromek flutropium, bromek cymetropium, temiberynę, bromek tiotropium, rewatropat (UK ). Formulacje przeciwciała anty-ige obejmują, przykładowo, omalizumab. Środki immunosupresyjne obejmują, przykładowo, protopik, cyklosporynę. Niesteroidowe leki przeciwzapalne obejmują, przykładowo, sasapirynę, salicylan sodu, aspirynę, związek diglinian aspiryny, diflunisal, indometacynę, suprofen, ufenamat, dimetyloizopropyloazulen, bufeksamak, felbinak, diklofenak, tolmetynę sodowa, klinoryl, fenbufen, nabumeton, proglumetacynę, ester farnezylowy indometacyny, acemetacynę, maleinian proglumetacyny, amfenak sodowy, mofezolak, etodolak, ibuprofen, pikonol ibuprofenu, naproksen, flurbiprofen, aksetyl flurbiprofenu, ketoprofen, fenoprofen wapniowy, tiaprofen, oksaprozyn, pranoprofen, loksoprofen sodowy, aluminoprofen, zaltoprofen, kwas mefenamowy, mefenamian glinu, kwas tolfenamowy, floktafeninę, ketofenylobutazon, oksyfenobutazon, piroksykam, tenoksykam, ampiroksykam, maść Napageln, epiryzol, chlorowodorek tiaramidu, chlorowodorek tinorydyny, emorfazon, sulpirynę, migrenin, salidon, Sedes G, Amipylo-N, Solbon, lek typu pirazolon na zwykłe przeziębienie, acetaminofen, fenacetynę, mesylan dimetotiazyny, środek oparty na symetrydzie, lek typu nie-pirazolon na zwykłe przeziębienie. Stosunek wagowy związku reprezentowanego przez wzór (I-a) do innego leku w kombinacji nie jest konkretnie ograniczony. Dwa lub więcej innych leków może być arbitralnie podawanych w kombinacji. Inne leki dla celów uzupełnienia i/lub wzmocnienia zapobiegawczych i/lub terapeutycznych skutków związku reprezentowanego przez wzór (I-a) obejmują, na bazie mechanizmu opisanego powyżej, nie tylko leki obecnie występujące do chwili obecnej, lecz także leki, które zostaną wynalezione. Celem zastosowania związku reprezentowanego przez wzór (I-a) lub jego nietoksycznych soli według niniejszego wynalazku, lub leku reprezentowanego przez wzór (I-a) w kombinacji z innymi lekami, w wyżej podanym celu, są one ogólnie podawane doustnie lub pozajelitowo, miejscowo, lub układowo. Dawka może się zmieniać w zależności od wieku, masy ciała, objawu, pożądanego skutku terapeutycznego, drogi podawania, okresu trwania leczenia, itd. Ogólnie, dla dorosłego człowieka, od 1 mg do 00 mg na dawkę podaje się doustnie raz do kilku razy dziennie, lub od 1 mg do 0 mg podaje się pozajelitowo (korzystnie, preparat do nosa, krople do oczu, lub maść) raz do kilku razy dziennie, lub ciągle podawany dożylnie przez od 1 godziny do 24 godzin dziennie. Ponieważ dawkowanie może zmieniać się w zależności od różnych warunków jak opisano powyżej, dawka niższa niż powyżej wskazana dawka może w pewnych przypadkach być odpowiednia, podczas gdy dawka ponad powyższy zakres może być wymagana w pewnych przypadkach. W przypadku podawania związku reprezentowanego przez wzór (I-a) lub jego nietoksycznej soli, lub leku reprezentowanego przez wzór (I-a) w kombinacji z innymi lekami, do podawania doustnego, są one stosowane w postaci kompozycji stałej, kompozycji ciekłej, lub w innej kompozycji, oraz do podawania pozajelitowego, są one stosowane w postaci produktu do wstrzykiwania, produktu zewnętrznego, czopka, itd. Formulacje stałe do podawania doustnego obejmują tabletkę, pigułkę, kapsułkę, sproszkowanego leku, granulki, itd. Kapsułki obejmują twardą kapsułkę i miękką kapsułkę. W takich stałych formulacjach, jedną lub więcej substancji aktywnych miesza z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, przykładowo, laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, glinometakrzemian

22 4 magnezu. Formulacja może zawierać dodatki inne niż składniki obojętne, przykładowo, środek smarujący taki jak stearynian magnezu, środek dezintegrujący taki jak sól wapniowa karboksymetylocelulozy, środek stabilizujący taki jak laktoza, środek solubilizujący taki jak kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy. Jeśli to potrzebne, tabletka lub pigułka może być powlekana filmem wykonanym z substancji rozpuszczalnych przez sok żołądkowy lub odpornych na działanie soku żołądkowego takich jak biały cukier, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, lub może być powlekana jedną lub więcej warstwami. Dodatkowo, włączone są też kapsułki wykonane z substancji absorbowalnych takich jak żelatyna. Formulacje ciekłe do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie akceptowalny opalizer, ciekły roztwór, syrop, eliksir, itd. W takich ciekłych formulacjach, jedna lub więcej substancji aktywnych jest włączonych w ogólnie stosowany rozcieńczalnik obojętny (przykładowo, oczyszczona woda, etanol). Formulacje mogą zawierać, prócz obojętnych rozcieńczalników, dodatki takie jak środek zwilżający lub środek zawieszający, środek słodzący, materiał smakowy, substancja aromatyczna, i środek konserwujący. Inne formulacje do podawania doustnego obejmują spray, który zawiera jedną lub więcej substancji aktywnych, i który jest formułowany publicznie znaną metodą. Formulacje mogą zawierać środek stabilizujący taki jak wodorosiarczyn sodu i środek buforujący, który zapewnia izotoniczność, i środek izotoniczny taki jak chlorek sodu, cytrynian sodu lub kwas cytrynowy. Metoda do wytwarzania sprayu jest opisana szczegółowo w, przykładowo, US2,868,691 i US3,09,. Formulacje do wstrzykiwania do podawania pozajelitowego według niniejszego wynalazku obejmują przeciwbakteryjne wodne i/lub niewodne ciekłe roztwory, zawiesiny i opalizery. Wodne zawiesiny ciekłe, i zawiesiny obejmują, przykładowo, destylowaną wodę do wstrzykiwań i normalną sól fizjologiczną. Niewodne roztwory ciekłe i zawiesiny obejmują, przykładowo, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne takie jak oliwa z oliwek, alkohole takie jak etanol, Polisorbat 80, itd. Przeciwbakteryjne wodne i niewodne ciekłe roztwory, zawiesiny i opalizery mogą być stosowane jako ich mieszanina. Taka formulacja może także zawierać dodatki takie jak środek konserwujący, środek zwilżający, emulgator, środek dyspergujący, środek stabilizujący (przykładowo, laktoza), środek solubilizujący (przykładowo, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy). Są one sterylizowane przez filtrację przy użyciu filtru zatrzymującego bakterie, przez mieszanie z bakteriocydem, lub przez napromieniowanie. Mogą one być także stosowane przez wytwarzanie sterylnej stałej formulacji, przykładowo, produktu liofilizowanego, i potem tuż przed użyciem, rozpuszczenie go w sterylizowanej lub aseptycznej destylowanej wodzie do wstrzykiwań lub w innych rozpuszczalnikach. Postaci dawkowania krople do oczu do pozajelitowego podawania obejmują krople do oczu, krople do oczu typu zawiesiny, krople do oczu typu emulsji, krople do oczu, które rozpuszcza się w rozpuszczalniku przy rzeczywistym użyciu, i maść do oczu. Takie krople do oczu wytwarza się znanymi sposobami. Przykładowo, w przypadku kropli do oczu, mogą być one wytwarzane przez odpowiednie dobranie i włączenie środka izotonizującego (chlorek sodu, stężony glicerol, itd.), środka buforującego (fosforan sodu, octan sodu, itd.), surfaktantu (Polisorbat 80 (nazwa handlowa), stearynian polioksylu, polioksyetylen-utwardzany olej rycynowy, itd.), środka stabilizującego (cytrynian sodu, wersenian sodu, itd.), i środka antyseptycznego (chlorek benzalkonium, paraben, itd.), i tym podobnych, zależnie od potrzeb. Wytwarza się je przez sterylizację w końcowym etapie lub przez sterylny sposób działania. Wziewne formulacje do pozajelitowego podawania obejmują preparat aerozolu, wziewny proszek, lub wziewną ciecz. Wziewna ciecz może być w takiej postaci, że składnik jest rozpuszczony lub zawieszony w wodzie lub innym odpowiednim medium przed rzeczywistym zastosowaniem. Te formulacje wziewne są wytwarzane znanymi metodami. Przykładowo, w przypadku cieczy wziewnej, można wytwarzać odpowiednio dobierając środek antyseptyczny (chlorek benzalkonium, paraben, itd.), środek barwiący, bufor (fosforan sodu, octan 21

23 sodu, itd.), środek izotonizujący (chlorek sodu, stężony glicerol, itd.), środek zagęszczający (polimer karboksywinylowy, itd.), promotor absorpcji, i tym podobne, zależnie od potrzeb. Wziewne proszki można wytwarzać przez odpowiednie dobranie i włączenie środka smarującego (kwas stearynowy, jego sól, itp.), środka wiążącego (skrobia, dekstryna, itd.), zaróbki (laktoza, celuloza, itd.), środka barwiącego, środka antyseptycznego (chlorek benzalkonium, paraben, itp.), promotora absorpcji, i tym podobnych, zależnie od potrzeb. Przy podawaniu wziewnych cieczy można typowo stosować rozpylacze (np. atomizator, nebulizer, itd.) i przy podawaniu wziewnych proszków można stosować inhalatory do preparatów proszkowych. Inne kompozycje do pozajelitowego podawania obejmują preparaty do zewnętrznego stosowania, maści, płyny do nacierania, czopki do podawania doodbytniczego, krążki do podawania dopochwowego, itd., które zawierają jeden lub więcej związków aktywnych, które mogą być przetwarzane konwencjonalnymi sposobami. Przykłady Poniższe przykłady i przykłady biologiczne ilustrują szczegółowo niniejszy wynalazek, lecz nie ograniczają niniejszego wynalazku. Umieszczone w nawiasach rozpuszczalniki oznaczają rozpuszczalniki eluujące lub rozwijające, ze stosunkiem rozpuszczalników obliczanym na podstawie objętości w rozdzielaniu chromatograficznym lub TLC. Umieszczone w nawiasach rozpuszczalniki w NMR oznaczają rozpuszczalniki stosowane w pomiarze. Związki w Przykładach nazwano stosując ACD/Name (Version 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.). Przykład 1: (3-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo)octan metylu W atmosferze argonu, kwas 3-nitro-4-(trifluorometylo)benzoesowy (12g) rozpuszczono w 1,2- dimetoksyetanie (1 ml). Chlorek oksalilu (.4 ml) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (jedna kropla) dodano do mieszaniny reakcyjnej, i mieszaninę mieszano przez minut w C. Mieszaninę reakcyjną zatężono dla uzyskania kwasowego chlorku. Do roztworu (2.0 M, 29.8 ml) trimetylosililodiazometanu w n-heksanie i roztworu trietyloaminy (16.6 ml) w tetrahydrofuranie (60 ml), wkroplono roztwór poprzedniego kwasowego chlorku w tetrahydrofuranie (60 ml) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Diazoketon otrzymano przez usunięcie rozpuszczalnika. Do roztworu (1 ml) diazoketonu i trietyloaminy (7. ml) w etanolu, dodano octan srebra (.0 g) w 60 C i mieszano przez minut. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano do niej octan etylu i wodę, i następnie przefiltrowano przez Celite (nazwa handlowa). Warstwę organiczną, którą oddzielono od filtratu przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (8.6 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 4:1). TLC:Rf 0.4 (n-heksan:octan etylu = 1:2). 1 H-NMR:(CDCl 3) δ 3.74, 3.77, 7.64, 7.78, Przykład 2: 1-(3-nitro-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylan metylu 4 W atmosferze argonu, związek (8.4g) zsyntezowany w Przykładzie 1 i 1,2-dibromoetan (13.7 ml) rozpuszczono w N-metylopirolidonie (0 ml). Do tego dodano 60% wodorek sodu (2.8 g) podczas 22

24 schładzania lodem, i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (.1 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (nheksan:octan etylu = 4:1). TLC:Rf 0.6 (n-heksan:octan etylu = 1:2). 1 H-NMR:(CDCl 3) δ 1.23, 1.78, 3.64, 7.68, 7.78, Przykład 3: 1-(3-amino-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylan metylu Wodny roztwór (22. ml ml) związku zsyntezowanego w Przykładzie 2 (.1 g) i żelaza (3.9 g) w kwasie octowym mieszano w 60 C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przefiltrowano przez Celite (nazwa handlowa). Filtrat przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, wodą, i nasyconym roztworem sodu, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (3.9 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez poddanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika rekrystalizacji z mieszanego rozpuszczalnika n-heksanu i octanu etylu. TLC:Rf 0.(n-heksan:octan etylu:kwas octowy = 1:2); 1 H-NMR:(CDCl 3) δ 1.18, 1.9, 3.62, 4.13, 6.72, 6.7, 7.34 Przykład 4: (2-fluorofenylo)metyloamina W atmosferze argonu, wkroplono kwas mrówkowy (6.1 ml) w bezwodniku octowym (. ml) w 0 C, potem mieszano przez 2 godziny w 0 C. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (THF; ml). Do rozcieńczalnika, dodano roztwór 2-fluoroaniliny (.6 g) w THF ( ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono następnie w bezwodnym THF ( ml). W atmosferze argonu, do roztworu pozostałości w bezwodnym THF ( ml), dodano kompleks boranotetrahydrofuranu (roztwór 1M THF; 1 ml) w 0 C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 0 C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano metanol ( ml) i roztwór 4N chlorowodoru w dioksanie ( ml) w łaźni lodowej i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 60 C. Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do roztworu 2N wodorotlenku sodu, i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roztwór przefiltrowano przez Celite (nazwa handlowa) i filtrat zatężono. Do pozostałości, dodano mieszany rozpuszczalnik (heksan:octan etylu = :1) i przefiltrowano na żelu krzemionkowym. Tytułowy związek (6.4 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez zatężanie wycieku. Przykład : (2S)-3-((2-fluorofenylo)(metylo)amino)-1,2-propanodiol W atmosferze argonu, mieszaninę związku (1.24 g) wytworzonego w Przykładzie 4, (R)-(+)- glicydolu (1.11 g, Aldrich, 98% ee), i etanolu (1 ml) mieszano przez 12 godzin w 0 C. Tytułowy związek mający następujące dane fizyczne otrzymano przez zatężanie mieszaniny reakcyjnej. Otrzymany tytułowy związek zastosowano do następnej reakcji bez oczyszczania. TLC:Rf 0. (n-heksan:octan etylu = 1:1). Przykład 6: ((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo)metanol Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie w bezwodnym dimetyloformamidzie (DMF; ml), dodano t-butotlenek potasu (1.68 g) w łaźni wodnej, i mieszaninę mieszano przez 3 23

25 godziny w 80 C. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody, i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór przefiltrowano przez Celite (nazwa handlowa) i filtrat zatężono. Tytułowy związek (1. g, 97.6%ee) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1). TLC:Rf 0. (n-heksan:octan etylu = 2:1). Czystość optyczną tytułowego związku określono przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Kolumna: CHIRALCEL OD (Daicel Chemical Industries, Ltd.), 0.46 cm φ cm Prędkość przepływu: 1 ml/minutę Rozpuszczalnik: heksan: 2-propanol=93:7 Długość fali wykrywania: 4 nm Czas retencji:.70 minut Temperatura: 24 C. Przykład 7: 4-metylobenzenosulfonian ((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2-ylo)metylu W atmosferze argonu, do roztworu związku (3.06 g) wytworzonego w Przykładzie 6 w tetrahydrofuranie (9 ml), dodano trietyloaminę ( ml). Do mieszaniny reakcji, dodano roztwór chlorku kwasu p-toluenosulfonowego (3.42 g) w tetrahydrofuranie (9 ml) i N,N-dimetyloaminopirydynę (9 mg) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody, roztwór reakcyjny ekstrahowano eterem metylo-tert-butylowym. Ekstrakt zestalono przez dodanie alkoholu izopropylowego do pozostałości otrzymanej przez zatężanie warstwy organicznej. Tytułowy związek (.12 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez przemycie przefiltrowanej substancji stałej alkoholem izopropylowym i suszenie. TLC:Rf 0.81 (n-heksan:octan etylu = 1:1). Przykład 8: (2S)-2-((4-bromo-3,-dimetylofenoksy)metylo)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoksazyna W atmosferze argonu, do roztworu 4-bromo-3,-dimetylofenolu (0 g) w bezwodnym N,Ndimetyloacetamidzie (1 L), dodano kolejno węglan potasu (6 g) i związek wytworzony w Przykładzie 7 (249 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 7 godzin w 0 C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dodano do niej wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość otrzymaną przez usunięcie rozpuszczalnika rekrystalizowano z n-heksanu. Tytułowy związek (244 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez jej filtrację. TLC:RF 0.41 (n-heksan:octan etylu = 2:1); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 2.31, 2.82, 3.14, 3.34, 4.13, , , , , Przykład 9: kwas 2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoesowy W atmosferze argonu, związek (219 g) wytworzony w Przykładzie 8 rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (1.7 L) i mieszano w -78 C. Do roztworu dodano n-butylolit (roztwór 1.8 M n-heksan, 421 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Po wdmuchnięciu dwutlenku węgla do roztworu, roztwór mieszano przez 2 godziny z ogrzewaniem do 0 C. Po rozcieńczeniu pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, roztwór przemyto eterem tert-butylometylowym. Dodano N kwas solny do fazy wodnej z mieszaniem dla otrzymania kryształu. 24

26 Tytułowy związek (183 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez filtrację i wysuszenie kryształu. TLC:Rf 0.(chloroform:metanol=9:1); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 2., 2.82, 3., 3.34, 4.16, , , , Przykład : chlorek 2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilu W atmosferze argonu, związek (0.97 g) wytworzony w Przykładzie 9 rozpuszczono w 1,2- dimetoksyetanie (6 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek oksalilu (0.26 ml) i bezwodny N,Ndimetyloformamid (jedna kropla), i mieszano przez minut w C. Mieszaninę reakcyjną zatężono dla uzyskania tytułowego związku. Przykład 11: 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylan metylu Do roztworu związku zsyntezowanego w Przykładzie 3 (1.0 g) w acetonitrylu (2. ml) i pirydyny (1.2 ml), wkroplono roztwór związku zsyntezowanego w Przykładzie w acetonitrylu (2. ml) i mieszano przez noc w 0 C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (0.0 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 4:1). TLC:Rf 0.1(n-heksan:octan etylu:kwas octowy = 1:2); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1., 1.68, 2.38, 2.92, 3.22, 3.39, 3.64, 4., 4.22, 4.62, 6.63, 6.82, 7.28, 7.0, 7.8, Przykład 12: kwas 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy Do mieszaniny związku zsyntezowanego w Przykładzie 11 (0.0 g), tetrahydrofuranu (1 ml), i metanolu (1 ml), dodano 1N wodny wodorotlenek sodu (1 ml) i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zobojętnieniu mieszaniny reakcyjnej przez dodanie 1N kwasu solnego (1 ml), dodano do niej wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (0.41 g) według niniejszego wynalazku mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu:octan etylu=:1). TLC:Rf 0.63(chloroform:metanol=:1); 1 H-NMR:(DMSO-D6) δ 1.21, 1.2, 2.31, 2.83, 3.16, 3.37, 4.17, 4., 6.8, 6.7, 7.44, 7.68, 9.96, 12.4.

27 Przykład 13: 4-bromo-3-etylofenol W atmosferze argonu, do mieszaniny 3-etylofenolu (11.2g), chlorku metylenu (ml), i metanolu (ml), dodano tribromek tetra-n-butyloamoniowy (24.9g) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (11.2 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez usunięcie rozpuszczalnika. TLC:Rf 0.49(n-heksan:octan etylu:kwas octowy = 1:4); 1 H-NMR:(CDCl 3) δ 1.22, 2.69, 4.92, 6.7, 6.74, Przykład 14: (2S)-2-(4-bromo-3-etylofenoksy)metylo-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyna W atmosferze argonu, do mieszaniny związku zsyntezowanego w Przykładzie 13 (11.2 g), związku zsyntezowanego w Przykładzie 7 (16.9 g), i N,N-dimetyloformamidu (0mL), dodano chlorek cezu (18.2 g) i mieszano przez noc w 70 C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem solanki, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (17.0 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 6:1). TLC:Rf 0.49(nheksan:octan etylu:kwas octowy=1:6); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1.22, 2.69, 2.91, 3.23, 3.38, 4.09, 4.18, 4.61, 6.63, 6.82, Przykład : kwas 2-etylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoesowy W atmosferze argonu, do mieszaniny związku zsyntezowanego w Przykładzie 14 (17.0 g) i tetrahydrofuranu (113 ml), dodano roztwór n-butylolitu w n-heksanie (1.6 M, 32.3 ml) w -78 C i mieszano przez 1 godzinę. Dwutlenek węgla wdmuchnięto do mieszaniny reakcyjnej w -78 C, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem solanki, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Tytułowy związek (9. g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez rekrystalizację pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika z mieszanego rozpuszczalnika n-heksanu i octanu etylu. TLC:Rf 0.63(chloroform:metanol=:1); 1 H-NMR:(DMSO-D 6) δ 1.16, 2.81, 2.92, 3.17, 3.37, 4.22, 4.7, 6.9, 6.70, 6.8, Przykład 16: 1-(3-((2-etylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylan metylu Tytułowy związek (700 mg) mający następujące dane fizyczne otrzymano podobną metodą co Przykłady i 11, przy użyciu związków wytworzonych w Przykładzie (971 mg) i związku wytworzonego w Przykładzie 2 (00 mg). TLC:Rf 0.47(n-heksan:octan etylu:kwas octowy = 1:2); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1.23, 1.64, 2.90, 3.24, 3., 3.63, 4.18, 4.24, 4.63, 6.68, 6.84, 7.23, 7.42, 7.8, 7.76,

28 Przykład 17: kwas 1-(3-((2-etylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy Związek według niniejszego wynalazku (366 mg) mający następujące dane fizyczne otrzymano ze związku wytworzonego w Przykładzie 16 (700 mg) podobną metodą jak Przykład 12. TLC:Rf 0.63(chloroform:metanol=1:); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1.16, 1.17, 1.0, 2.77, 2.84, 3.18, 3.38, 4.23, 4.8, 6.60, 6.71, 6.92, 7.47, 7.69, 9.88, Przykład 18: kwas 2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoesowy W atmosferze argonu, związek wytworzony w Przykładzie 9 (0 g) rozpuszczono w bezwodnym THF (1 L) i mieszano w - C. Do roztworu dodano metylolit (roztwór 3M dietoksymetanu, ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do C i mieszano przez 1 godzinę, potem schłodzono do 0 C. do mieszaniny wkroplono jodek metylu (7 ml), potem ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez minut. Do mieszaniny dodano 2N wodny wodorotlenek sodu i rozpuszczalnik usunięto dla otrzymania pozostałości. Do pozostałości dodano N kwas solny (270 ml), i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość otrzymaną przez usunięcie rozpuszczalnika rekrystalizowano z n-heksanu. Tytułowy związek (80 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez filtrację. TLC:Rf 0.66(chloroform:metanol=:1); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1.13, 2., 2.7, 2.82, 3., 3.34, 4.16, , , , , Przykład 19: chlorek 2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilu W atmosferze argonu, związek wytworzony w Przykładzie 18 (79 g) rozpuszczono w 1,2- dimetoksyetanie (00 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodny N,N-dimetyloformamid (3 krople) i chlorek oksalilu (24 ml), i mieszano w C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono dla uzyskania tytułowego związku. Przykład : 1-(3-((2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylan metylu Do roztworu związku zsyntezowanego w Przykładzie 3 (60 g) w acetonitrylu (0 ml), dodano pirydynę (94 ml), i następnie roztwór związku wytworzonego w Przykładzie 19 w acetonitrylu (0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w C przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (0 ml), i mieszano przez minut. Mieszaninę ekstrahowano mieszanym rozpuszczalnikiem octan 27

29 etylu/n-heksan, i warstwę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, wodą, i nasyconą solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, tytułowy związek (87 g) mający fizyczne dane otrzymano przez oczyszczanie pozostałości otrzymanej z usunięcia rozpuszczalnika na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (n-heksan:octan etylu = 3:1). TLC:Rf 0.(n-heksan:octan etylu = 3:2); 1 H-NMR: (CDCl 3) δ 1.26, , , 2.37, 2.70, 2.91, 3.26, 3., 3.67, 4.12, 4., , , , , 7.3, 7.8, 8.. Przykład 21: kwas 1-(3-((2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy Do mieszaniny związku wytworzonego w Przykładzie (87 g) i metanolu (870 ml) dodano 1N wodny wodorotlenek sodu (0 ml) i mieszano w 60 C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozcieńczono wodą. Po przemyciu eterem tert-butylometylowym, roztwór zobojętniono przez dodanie N kwasu solnego. Roztwór ekstrahowano octanem etylu, i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem solanki, i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Związek według niniejszego wynalazku (79.6 g) mający następujące dane fizyczne otrzymano przez rekrystalizację pozostałości otrzymanej przez usunięcie rozpuszczalnika z mieszanego rozpuszczalnika metanolu i wody. TLC:Rf 0.41(chloroform:metanol=9:1); 1 H-NMR:(DMSO-d 6) δ , , 2.33, 2.63, 2.84, 3.17, 3.37, 4.19, , , , , 7.69, 9.99, Przykłady biologiczne poniżej pokazują, że związek według niniejszego wynalazku reprezentowany przez wzór (I-a) ma znaczącą aktywność antagonistyczną do receptora DP, nie hamuje silnie enzymu metabolizującego lek, i jest wysoce selekcyjny przeciw innym receptorom DP. Próbka biologiczna 1: Pomiar aktywności antagonistycznej do receptora DP przy użyciu ludzkiego osocza zasobnego w płytki (PRP) Krew pobrano z żyły łokciowej zdrowego dorosłego, który wyraził pisemną powiadomioną zgodę, z użyciem strzykawki wypełnionej 3.8 % roztworem cytrynianu sodu około jednej dziewiątej predeterminowanej objętości. Pobraną krew poddano separacji przez odwirowanie przy 0 G, w temperaturze pokojowej przez minut dla uzyskania PRP w górnej warstwie. EDTA dodano do otrzymanego PRP tak że końcowe jego stężenie wynosiło około mmol/l. PRP poddano separacji przez odwirowanie przy 00 G, w temperaturze pokojowej przez minut dla otrzymania supernatantu osocza ubogiego w płytki (PPP). Po zawieszeniu otrzymanych peletek płytek, zawiesinę rozcieńczono PPP tak, że gęstość płytek ustawiono na.0 /µl. Do otrzymanej zawiesiny płytek, dodano 3-izobutylo-1-metyloksantynę i antagonistę receptora prostanoidu EP3 do końcowego ich stężenia wynoszącego odpowiednio 8 mmol/l i 1 µmol/l. 28

30 297 µl przygotowanego PRP wydzielono do każdej próbówki testowej, potem inkubowano w 37 C przez minut. Po dodaniu 1. µl DMSO lub wielu stężeń związku według niniejszego wynalazku, minutową inkubację wykonano w 37 C. Dodano 1. µl DMSO lub PGD 2 (końcowe stężenie: 3 µmol/l) dla rozpoczęcia reakcji. Po minutach inkubacji w 37 C, dodano 0 µmol/l lodowatego % kwasu trichlorooctowego (TCA) dla zakończenia reakcji. Próbkę potraktowaną TCA poddano separacji przez odwirowanie przy 000 G przez 3 minut w 4 C. Stężenie camp tak otrzymanego supernatantu zmierzono enzymatycznym immunotestem przy użyciu systemu camp EIA (Amersham plc). 0 µl otrzymanego wyżej supernatantu zmieszano z 600 µl roztworu 0. mol/l tri-n-oktyloaminy w chloroformie. Po ekstrakcji TCA w warstwie organicznej, zawartość camp w próbce warstwy wodnej zmierzono metodą opisaną w zestawie testowym camp. Siłę aktywności antagonistycznej do receptora DP związku według niniejszego wynalazku reprezentowało IC 0 (stężenie związku według niniejszego wynalazku wymagane do zahamowania o 0% wytwarzania camp przy braku związku według niniejszego wynalazku) obliczone ze stopnia hamowania przeciw ilości wytwarzania camp, która rośnie przez stymulację 3µmol/L PGD 2. Wartości IC 0 zmierzono dla kwasu (3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)fenylo)octowego (skracany dalej do Związku porównawczego 1), który jest związkiem opisanym w Przykładzie 13 () WO 0/0284(Dokument Patentowy 1), kwasu (3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-metylofenylo)octowego (skracany dalej do Związku porównawczego 2), który jest związkiem opisanym w Przykładzie 13 (19) Dokumentu Patentowego 1, kwasu (4-chloro-3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)fenylo)octowego (skracany dalej do Związku porównawczego 3), który jest związkiem opisanym w Przykładzie 13 (2) Dokumentu Patentowego 1, oraz kwasu 1-(4-chloro-3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)fenylo)cyklopropanokarboksylowego (skracany dalej do Związku porównawczego 4), który jest związkiem opisanym w Przykładzie 38 Dokumentu Patentowego 1, metodą opisana powyżej, i wykryto, że wartości IC 0 dla Związków porównawczych 1, 3, i 4 wynosiły odpowiednio µmol/l, µmol/l, i µmol/l. Tak więc, stwierdzono, że związek reprezentowany przez wyżej wymieniony wzór (A), który ma grupę metylową (Związek porównawczy 2) lub grupę chloro (Przykład porównawczy 4) na 4-pozycji jego ugrupowania kwasu fenylooctowego ma bardziej podniesioną aktywność wiązania przeciw receptorowi DP niż niepodstawiony związek (Związek porównawczy 1). Z drugiej strony, stwierdzono, że związek według niniejszego wynalazku reprezentowany przez wzór (I-a) ma farmaceutycznie znaczącą aktywność antagonistyczną przeciw receptorowi DP. Przykładowo, wartości IC 0 związków opisanych w Przykładach 12 i 21 wynoszą odpowiednio µmol/l i µmol/l. Przykład biologiczny 2: Pomiar aktywności inhibitorowej enzymu metabolizującego lek (skutek inhibitorowy na ludzki CYP3A4) Metoda eksperymentalna Roztwór testowego związku o stężeniu pięćset razy większym niż stężenie oceny w etanolu, lub etanol był 1-krotnie rozcieńczony wodą. Do 0 roztworu testowego związku lub roztworu etanolu (kontrola) dodano substrat CYP3A4 (7-benzyloksychinolinę (7-BQ), µmol/l), roztwór 29

31 chlorku magnezu ( mmol/l), i 0 µl 0 mm roztworu bufora fosforanu potasu (ph 7.4) zawierający mikrosom systemu ekspresji CYP3A4 (BD Gentest, 0. mg/ml), i wstępnie inkubowano w 37 C przez minut, potem dodano 0 µl zredukowanego fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADPH, końcowe stężenie 1 mmol/l) i inkubowano w 37 C przez minut. Zaraz po dodaniu NADPH, i po inkubacji, zmierzono intensywność fluorescencji dla 7-hydroksychinoliny, która jest metabolitem substratu (długość fali wzbudzania 9 nm, długość fali emisji nm). Stopień inhibicji przeciw kontroli obliczono poniższym równaniem. Stopień inhibicji (%) = [1 {(intensywność fluorescencji testowego związku po inkubacji intensywność fluorescencji testowego związku tuż po dodaniu NADPH) / (intensywność fluorescencji kontroli po inkubacji intensywność fluorescencji kontroli tuż po dodaniu NADPH)}] x 0. IC 0 obliczono z poniższego równania. IC 0 (μmol/l) = (0 (DxA-CxB) / (D-C) / ((B-A) / (D-C)) A: Najwyższy stopień inhibicji (%), który jest mniejszy niż 0 %. B: Najniższy stopień inhibicji (%), który wynosi więcej niż 0 %. C: Stężenie (µmol/l) testowego związku przy stopniu inhibicji A. D: Stężenie (µmol/l) testowego związku przy stopniu inhibicji B. Wartości IC 0 zmierzone dla Związków Porównawczych 1, 2, 3, i 4 wyżej wymienioną metodą wynosiły odpowiednio µmol/l lub więcej, mniej niż 3 µmol/l, 19.7 µmol/l, i µmol/l lub więcej. To jest, stwierdzono, że związek reprezentowany przez wyżej wymieniony wzór (A) mający grupę metylową wprowadzoną na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego (Związek porównawczy 2) ma niezwykle silnie działanie inhibicyjne przeciw CYP3A4, który jest enzymem metabolizującym lek, w porównaniu do niepodstawionego związku. Stwierdzono także, że gdy grupa chloro jest wprowadzona na 4-pozycję ugrupowania kwasu fenylooctowego związku reprezentowanego przez wyżej wymieniony wzór (A), związek nie wpływa na CYP3A4. Pomiar aktywności inhibitorowej związku według niniejszego wynalazku reprezentowanego przez wzór (I-a) wyżej wspomnianą metodą mierzenia ujawnił, że jego aktywność inhibitorowa przeciw CYP3A4 nie jest silna. Przykładowo, wartości IC 0 związków opisanych w Przykładzie 12 i 21 wynoszą odpowiednio µmol/l lub więcej i µmol/l lub więcej. Przykład biologiczny 3: Eksperyment wiązania do receptora przy użyciu komórki wyrażającej podtyp receptora prostanoidu Zgodnie z metodą Sugimoto i in. (J. Biol. Chem. 267, (1992)), wytworzono komórki CHO, w których był wyrażony podtyp receptora prostanoidu (ludzki EP 2) dla uzyskania preparatu membranowego. Roztwór reakcyjny (0 µl) zawierający preparat frakcji membranowej (0. mg/ml) i 3 H-PGE 2 inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję zakończono przez lodowaty bufor (3ml), związany 3 H-PGE 2 uwięziono na filtrze szklanym (GF/B) przez filtrację zasysaną pod zmniejszonym ciśnieniem, i związaną radioaktywność zmierzono na scyntylatorze ciekłym. Wartość Kd obliczono z wykresów Scatchard a [Ann. N. Y. Acad. Sci. 1, 660 (1949)]. Nieswoiste wiązanie określono jako wiązanie w obecności nadmiernej ilości ( µm) nieznakowanego PGE 2. Pomiar skutku hamującego wiązanie 3 H-PGE 2 przez związek według niniejszego wynalazku wykonano

32 przez dodawanie 3 H-PGE 2 (2. nm) i związku według niniejszego wynalazku w wielu stężeniach. Należy zauważyć, że wszystkie reakcje stosowały następujący bufor. Bufor: fosforan potasu ( mm,ph 6.0), EDTA (1 mm), MgCl 2 ( mm), NaCl (0.1 M). Stała dysocjacji (Ki (µm)) każdego związku obliczono z poniższego równania. Ki=IC 0/ (1 + ([C] / Kd) IC 0 : Stężenie związku według niniejszego wynalazku wymagane dla 0% hamowania swoistego wiązania [3H]PGE 2 C : Stężenie [3H]PGE2 Kd : Stała dysocjacji [3H]PGE 2 Wartości Ki Związków porównawczych 1, 3, i 4 zmierzone wyżej wspomnianą metodą wynosiły odpowiednio µmol/l, µmol/l i µmol/l. To jest, stwierdzono, że gdy związek reprezentowany przez wspomniany wyżej wzór (A) ma atom wodoru lub grupę chloro na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego, jego powinowactwo wiązania do receptorów EP 2 jest bardzo silne. Z drugiej strony, stwierdzono, że związek reprezentowany przez wzór (I-a) nie ma silnego powinowactwa wiązania do receptorów EP 2. Przykładowo, wartość Ki związku opisanego w Przykładzie 12 wynosi µmol/l. Związki opisane w Przykładzie 12 to związki reprezentowane przez wzór (A) w Dokumencie Patentowym 1, w którym R 2A reprezentuje grupę trifluorometylową i jest podstawiony na 4-pozycji części kwasu fenylooctowego, oraz R 12A i R 13A razem reprezentują opcjonalnie utlenioną grupę C2- alkilenową. Związek porównawczy 4 to związek reprezentowany przez wzór (A) w Dokumencie Patentowym 1, w którym R 2A reprezentuje atom chloru i jest podstawiony na 4-pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego, oraz R 12A i R 13A razem reprezentują opcjonalnie utlenioną grupę C2- alkilenową. To jest, wspomniane wyżej wyniki pokazują, że spośród związków reprezentowanych przez wzór (A), tylko związki, w których R 2A reprezentuje grupę trifluorometylową i jest podstawiony na 4- pozycji ugrupowania kwasu fenylooctowego, oraz R 12A i R 13A razem reprezentują opcjonalnie grupę C2- alkilenową, mogą być dysocjowane z aktywności wiązania przeciw receptorom EP 2. Przykład formulacji 1 Poniższe składniki zmieszano konwencjonalnym sposobem i wytłaczano dla uzyskania 000 tabletek, z których każda zawiera mg składnika aktywnego. kwas 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy 0 g sól wapniowa karboksymetylocelulozy (środek dezintegrujący) g stearynian magnezu (środek smarujący) g mikrokrystaliczna celuloza 870 g 31

33 Przykład formulacji 2 Po zmieszaniu następujących składników konwencjonalną metodą, mieszaninę przefiltrowano przez filtr przeciwpyłowy i wlano w ml porcjach do ampułek. Ampułki wysterylizowano na gorąco w autoklawie dla otrzymania 000 ampułek, każda zawierająca mg składnika aktywnego. kwas 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowy 0 g mannitol g destylowana woda 0 L [Zastosowanie przemysłowe] Ponieważ związki według niniejszego wynalazku reprezentowane przez wzór (I-a) wiążą i antagonizują do receptorów DP, uważa się, że związki są przydatne do zapobiegania i/lub leczenia chorób, w których biorą udział receptory DP takich jak choroba alergiczna, mastocytoza układowa, zaburzenia którym towarzyszy układowa aktywacja komórek tucznych, wstrząs anafilaktyczny, zwężenie oskrzeli, pokrzywka, wyprysk, trądzik, pryszcze, alergiczna grzybica kropidlakowa oskrzeli i płuc, zapalenie zatok, migrena, polip w nosie, anafilaktyczne zapalenie naczyń, zespół eozynofilowy, kontaktowe zapalenie skóry, choroby którym towarzyszy świąd, choroby wywoływane wtórnie jako wynik zachowania któremu towarzyszy świąd, zaczerwienienie, zapalenie, przewlekła obturacyjna choroba płuc, uraz niedokrwienno-reperfuzyjny, udar naczyniowy mózgu, choroba autoimmunologiczna, urazowe schorzenie mózgu, hepatopatia, odrzucenie przeszczepu, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie opłucnej, zapalenie kości i stawów, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół jelita drażliwego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, dystrofia mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rak, białaczka, infekcja wirusowa, lub stwardnienie rozsiane. Dalej uważa się, że związki dotyczą snu i agregację płytek i sa przydatne przeciw tym chorobom. Dodatkowo, ponieważ skutek inhibitorowy związków według niniejszego wynalazku reprezentowanych przez wzór (I-a) przeciw enzymowi metabolizującemu lek nie jest silny i związki mają dobrą selektywność do związków DP, związki mogą być stosowane jako bezpieczny lek. Pełnomocnik: 32

34 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek reprezentowany przez wzór (I-a), gdzie R 1 reprezentuje atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, R 4, R i R 6 każdy niezależnie reprezentuje atom halogenu, opcjonalnie utlenioną grupę C1-6 alkilową, opcjonalnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę trihalometylową, grupę -SO 2R 7, grupę -SOR 7, lub grupę -SR 7, R 7 reprezentuje grupę C1-6 alkilową lub opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, wskazuje, że podstawnik jest dołączony z przodu arkusza, m reprezentuje 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 3, n reprezentuje 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 4, oraz i reprezentuje 0 lub liczbę całkowitą od 1 do 7, z zastrzeżeniem, że gdy m wynosi 2 lub więcej, R 4 może być taki sam lub inny, gdy n wynosi 2 lub więcej, R może być taki sam lub inny, oraz gdy i wynosi 2 lub więcej, R 6 może być taki sam lub inny, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat. 2. Związek wybrany z grupy składającej się z (1) kwasu 1-(3-((2,6-dimetylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowego, (2) kwasu 1-(3-((2-etylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowego, (3) kwasu 1-(3-((2-etylo-6-metylo-4-(((2S)-4-metylo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazyn-2- ylo)metoksy)benzoilo)amino)-4-(trifluorometylo)fenylo)cyklopropanokarboksylowego, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat. 1

35 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek reprezentowany przez wzór (I-a) według zastrz. 1, związek wybrany z grupy opisanej w zastrz. 2, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat, jako składnik aktywny. 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, która jest antagonistą receptora DP.. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, która jest lekiem do zapobiegania i/lub leczenia choroby, w której bierze udział receptor DP. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz., gdzie choroba, w której pośredniczy receptor DP to choroba alergiczna, mastocytoza układowa, zaburzenia którym towarzyszy układowa aktywacja komórek tucznych, wstrząs anafilaktyczny, zwężenie oskrzeli, pokrzywka, wyprysk, trądzik, alergiczna grzybica kropidlakowa oskrzeli i płuc, zapalenie zatok, migrena, polip w nosie, anafilaktyczne zapalenie naczyń, zespół eozynofilowy, kontaktowe zapalenie skóry, choroby którym towarzyszy świąd, choroby wywoływane wtórnie jako wynik zachowania któremu towarzyszy świąd, choroby którym towarzyszy zaczerwienienie, zapalenie, przewlekła obturacyjna choroba płuc, uraz niedokrwiennoreperfuzyjny, udar naczyniowy mózgu, choroba autoimmunologiczna, urazowe schorzenie mózgu, hepatopatia, odrzucenie przeszczepu, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie opłucnej, zapalenie kości i stawów, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół jelita drażliwego, śródmiąższowe zapalenie pęcherza, dystrofia mięśni, zapalenie wielomięśniowe, rak, białaczka, infekcja wirusowa, stwardnienie rozsiane, zaburzenia snu, lub choroba związana z agregacją płytek. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, gdzie choroba alergiczna to alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, astma oskrzelowa, lub alergia pokarmowa. 8. Lek łączony zawierający związek reprezentowany przez wzór (I-a) według zastrz. 1, lub związek wybrany z grupy według zastrz. 2, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat, oraz jeden lub więcej wybranych z grupy składającej się ze środka antyhistaminowego, supresora dla uwalniania mediatora, inhibitora syntetazy tromboksanowej, antagonisty dla receptora tromboksanu A2, antagonisty dla receptora leukotrienowego, inhibitora syntazy leukotrienowej, inhibitora cytokin, środka steroidowego, środka sympatomimetycznego, inhibitora fosfodiesterazy IV, pochodnej ksantyny, środka antycholinergicznego, formulacji przeciwciała anty-ige, środka immunosupresyjnego, antagonisty receptora chemokin, inhibitora cząsteczki adhezyjnej, innego antagonisty receptora prostanoidu, niesteroidowego środka przeciwzapalnego i inhibitora syntazy tlenku azotu. 9. Związek reprezentowany przez wzór (I-a) według zastrz. 1, albo związek wybrany z grupy według zastrz. 2, jego sól, jego N-tlenek lub jego solwat, do stosowania do zapobiegania i/lub leczenia choroby, w której bierze udział receptor DP u ssaka. 2

36 . Zastosowanie związku reprezentowanego przez wzór (I-a) według zastrz. 1, albo związku wybranego z grupy według zastrz. 2, jego soli, jego N-tlenku lub jego solwatu, do wytwarzania leku do zapobiegania i/lub leczenia choroby, w której bierze udział receptor DP. Pełnomocnik: 3