(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP95/02713

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/JP95/02713 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/20194, PCT Gazette nr 30/96 (51) IntCl7 C07D 453/02 A61K 31/435 (54) Nowe pochodne chinuklidyny i kompozycja medyczna zawierająca te związki (30) Pierwszeństwo: , JP,6/ (73) Uprawniony z patentu: YAMANOUCI PARMACEUTICAL CO. LTD., Tokio, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 24/97 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/01 (72) Twórcy wynalazku: Makoto Takeuchi, Ibaraki, JP Ryo Naito, Ibaraki, JP Masahiko ayakawa, Ibaraki, JP Yoshinori Okamoto, Ibaraki, JP Yasuhiro Yonetoku, Ibaraki, JP Ken Ikeda, Chiba, JP Yasuo Isomura, Ibaraki, JP (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z o.o. (57)1. Pochodna chinuklidyny o ogólnym wzorze (I): PL B1 w którym: pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem halogenu lub grupą alkilową, grupę cykloalkilową, pirydylową, furylow ą lub tienylową, X oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, 1 oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzędowe sole amoniowe.

2 N o w e p o c h o d n e chinuklidyny i k o m p o z y c j a m e d y c z n a zawierająca te związki Zastrzeżenia patentowe 1. Pochodna chinuklidyny o ogólnym wzorze (I): w którym: pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem halogenu lub grupą alkilową, grupę cykloalkilową, pirydylową, furylową lub tienylową, X oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, 1oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzędowe sole amoniowe. 2. Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 1, w której X oznacza pojedyncze wiązanie. 3. Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 2, w której n oznacza Pochodna chinuklidyny, jej sól lub jej czwartorzędowa sól amoniowa według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1 -(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3 -tienylo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1-(2-furylo)-1-2,3,4-tetrahy dro- 2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1-(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1-cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, 1-(3-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu, i jej optycznie czynne substancje. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną chinuklidyny o ogólnym wzorze (I)

3 w którym: pierścień A oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona atomem halogenu lub grupą alkilową, grupę cykloalkilową, pirydylową, furylową lub tienylową, X oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę metylenową, 1 oznacza zero lub jeden, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, ich sole lub ich czwartorzędowe sole amoniowe. * * * Przedmiotem wynalazku są leki, szczególnie pochodne chinuklidyny lub ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe mające antagonistyczne działanie na receptor muskarynowy, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki. Badania prowadzone nad receptorem muskarynowym wykazały, że związki o działaniu antagonistycznym na receptor muskarynowy powodują rozszerzenie oskrzeli, zatrzymanie żołądkowo-jelitowej czynności ruchowej, zatrzymanie wydzielania kwasu, suchość w jamie ustnej, rozszerzenie źrenicy, zatrzymanie skurczu pęcherza, zmniejszoną potliwość, częstoskurcz lub tym podobne skutki. Wiadomo że receptor muskarynowy obejmuje co najmniej trzy podtypy. Receptor M 1, który istnieje głównie w mózgu lub tym podobnym, receptor M2, który istnieje w sercu lub tym podobnym i receptor M3, który istnieje w mięśniach gładkich lub tkankach gruczołowych. Dotychczas znane są związki wykazujące antagonistyczne działanie na receptor muskarynowy i atropina jest typowym przykładem takiego związku ( The MERCK INDEX Eleventh edition, str. 138). Ponieważ jednak atropina działa nieselektywnie na receptory M 1, M2 i M3 trudno jest ją stosować w leczeniu konkretnej choroby. W ostatnich latach wraz z rozwojem badań nad podtypami receptora muskarynowego badano związki o selektywnym działaniu antagonistycznym na receptory M 1, M2 i M3 (nie badane opublikowane brytyjskie zgłoszenie patentowe nr , nie badane, opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) i nie badane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe (kokai) ). Poszukiwany jest związek o selektywnym działaniu antagonistycznym na muskarynowy receptor M3, będący jednym z trzech podtypów, oraz nie dający ubocznych objawów sercowych pochodzących z receptora M2. Związek określony następującym wzorem ogólnym jest opisany w niebadanym, opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym (kokai) (w którym L oznacza N lub O), X i Y, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru albo grupę C1-6 alkilową, lub mogą być połączone razem i tworzyć wiązanie, R 1i R2, każdy niezależnie, oznacza atom wodoru, grupę C 1-6 alkilową, R3 i R4, każdy n,iezależnie, oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę C1-6 alkilową, grupę fenylową, grupę aminową ewentualnie N-podstawioną jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród grupy fenylowej, grup C1-6 alkilowych albo ewentualnie N-dipodstawioną łańcuchem polietylenowym C6-8,

4 Z oznacza grupę lub tym podobną, p oznacza 1 lub 2, a q oznacza 1 do 3. Związek opisany w wyżej cytowanej literaturze patentowej jest ujawniony jako antagonista 5-T, ale nic nie wspomniano odnośnie jego działania antagonistycznego na receptor muskarynowy. Jeśli chodzi o efekty farmakologiczne to powyższy związek wyraźnie wyróżnia się ze związków obecnego wynalazku. Ujawnienie wynalazku Autorzy obecnego zgłoszenia przeprowadzili obszerne badania nad związkami mającymi wyżej opisane działanie antagonistyczne na muskarynowy receptor M3. Wynikiem tych badań było otrzymanie nowej pochodnej chinuklidyny o podstawowym szkielecie różniącym się od szkieletu związku konwencjonalnego oraz wykazanie, że takie związki mają doskonałą, selektywną aktywność antagonistyczną na muskarynowy receptor M3 i to były podstawy obecnego wynalazku. I tak, związki według wynalazku dotyczą pochodnych chinuklidyny określonych następującym ogólnym wzorem (I), ich soli lub czwartorzędowych soli amoniowych, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki lub ich sole i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, a w szczególności antagonistów muskarynowego receptora M 3. (symbole we wzorze m ają następujące znaczenia): Pierścień A: oznacza grupę arylową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkenylową, grupę heteroarylową mającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w której pierścień może być ewentualnie podstawiony podstawnikiem, X: oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę metylenową, R: oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę acylową, grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, grupę sulfonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę sulfinylową, niższą grupę alkilosulfinylową, grupę sulfonamidową, niższą grupę alkanosulfonamidową, grupę karbamoilową, grupę tiokarbamoilową, mono- lub di-niższą grupę alkilokarbamoilową, grupę

5 nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, mono- lub di-niższą grupę alkiloaminową grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy lub niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową. 1: oznacza zero lub j eden, m: oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a n: oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2. W dalszym tekście stosowane są takie same oznaczenia). Spośród związków (I) według obecnego wynalazku szczególnie korzystnymi związkami są pochodne chinuklidyny, w których pierścień A oznacza grupę akrylową, grupę cykloalkilow ą grupę cykloalkenylową grupę heteroarylową mającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w której taki pierścień może być podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, grupę karboksylową, niższą grupę alkoksykarbonylową niższą grupę acylową grupę merkapto, niższą grupę alkilotio, grupę sulfonylową niższą grupę alkilosulfonylową grupę sulfinylową niższą grupę alkilosulfinylową grupę sulfonamidową, niższą grupę alkanosulfonamidową, grupę karbamoilową grupę tiokarbamoilową, mono lub di-niższą grupę alkilokarbamoilową, grupę nitrową grupę cyjanową grupę aminową mono- lub di-niższą grupę alkiloaminową grupę metylenodioksy, grupę etylenodioksy, niższą grupę alkilową, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową niższą grupą alkoksylową grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których R oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową grupę hydroksylową niższą grupę alkoksylową grupę nitrow ą grupę cyjanow ą grupę aminową lub mono- albo di-niższą grupę alkiloaminową a pierścień A oznacza grupę arylową grupę cykloalkilową grupę cykloalkenylową 5- lub 6 -członową monocykliczną grupę heteroarylową mającą od 1 do 4-heteroatomów wybranych z grupy zawierającej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną w której taki pierścień może być podstawiony atomem chlorowca, niższą grupą alkilową grupą hydroksylową niższą grupą alkoksylową grupą nitrową grupą cyjanową grupą aminową lub mono- lub diniższą grupą alkilową grupą alkiloaminową oraz ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których m oznacza zero, a pierścień A oznacza grupę arylow ą grupę cykloalkilową łub grupę cykloalkenylową które mogą być podstawione atomem chlorow cą niższą grupą alkilow ą grupą hydroksylową lub niższą grupą alkoksylową lub oznacza 5- albo 6 -członową monocykliczną grupę heteroarylową m ającą od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których pierścień A oznacza grupę fenylową która może być podstawiona atomem chlorowca lub niższą grupą alkilową grupę cykloalkilową grupę pirydylową grupę furylową lub grupę tienylową i ich sole, N-tlenki lub czwartorzędowe sole amoniowe, pochodne chinuklidyny, w których X oznacza pojedyncze wiązanie oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe, oraz pochodne chinuklidyny, w których n oznacza 2, oraz ich sole lub czwartorzędowe sole amoniowe. Obecny wynalazek opisuje także antagonistów muskarynowego receptora M3, które obejmują pochodne chinuklidyny (I) lub ich sole albo czwartorzędowe sole amoniowe, to jest związek (I) według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, korzystnie środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób moczowych (takich jak, na przykład, częstomocz pochodzenia nerwowego, pęcherz neurogenny, moczenie nocne, skurcz pęcherza moczowego, niestabilny pęcherz, skurcz pęcherza moczowego i chroniczne zapalenie pęcherza moczowego)

6 lub chorób oddechowych (na przykład, przewlekłej zaporowej choroby płuc, chroniczne zapalenie oskrzeli, astmy i nieżytu nosa). Związek (I) według wynalazku jest szczegółowo opisany w dalszej części opisowej zgłoszenia. W odróżnieniu od konwencjonalnego antagonisty muskarynowego receptora M3, związek (I) według wynalazku jest strukturalnie scharakteryzowany tym, że jego szkielet podstawowy jest szkieletem tetrahydroizochinoliny (Ia) lub szkieletem izoindoliny (Ib), które maja grupę chinuklidynyloksykarbonylową, i tak dalej związaną z atomem azotu w pierścieniu, jak pokazano poniżej. Ponadto, związek (I) według wynalazku jest scharakteryzowany tym, że ma pierścień A, to jest cykliczną grupę wybraną spośród grupy arylowej, grupy cykloalkilowej, grupy cykloalkenylowej, grupy heteroarylowej mającej od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki lub 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, w pozycji 1 tetrahydroizochinoliny lub izoindoliny połączone przez X. O ile nie podano inaczej, termin niższy stosowany w tym opisie przy określaniu ogólnego wzoru oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy mający od 1 do 6 atomów węgla. Stosownie do tego, niższa grupa alkilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla. Specyficznymi przykładami są grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, tertpentylowa, 1-metylobutylowa, 2-metylobutylowa, 1,2-dimetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa, 1-metylopentylowa, 2-metylopentylowa, 3-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa, 2,3-dimetylobutylowa, 3,3-dimetylobutylowa, 1-etylobutylowa, 2-etylobutylowa, 1,1,2-trimetylopropylowa, 1,2,2-trimetylopropylowa, 1-etylo-1-metylopropylowa i 1-etylo-2-metylopropylowa. Spośród tych grup korzystne są grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i butylowa, a korzystniejsza jest grupa metylowa. Grupa arylowa oznacza grupy aromatyczne, a korzystnie grupy arylowe mające od 6 do 14 atomów węgla. Specyficznymi przykładami są grupy fenylowa, naftylowa, indenylowa, antrylowa i fenantrylowa, a korzystniejsza jest grupa fenylowa. Przykładami grupy cykloalkilowej są grupy mające od 3 do 8 atomów węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa. Spośród tych grup korzystne są grupy cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, a korzystniejsza jest grupa cykloheksylowa. Przykładami grupy cykloalkenylowej są grupy zawierające od 3 do 8 atomów węgla, takie jak grupa 1-cyklopropenylowa, 2-cyklopropenylowa, 1-cyklobutenylowa, 2-cyklobutenylowa, 1-cyklopentenylowa, 2-cyklopentenylowa, 3-cyklopentenylowa, 1-cykloheksenylowa, 2-cykloheksenylowa, 3-cykloheksenylowa, 1-cykloheptenylowa, 2-cykloheptenylowa, 3-cykloheptenylowa, 4-cykloheptenylowa, 1-cyklooktenylowa, 2-cyklooktenylowa, 3-cyklooktenylowa, 4-cyklooktenylowa, 2,4-cyklopentadienylowa, 2,5-cykloheksadienylowa, 2,4-cykloheptadienylowa i 2,6-cykloheptadienylowa. Grupa heteroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki oznacza 5-cio lub 6-cio członową grupę hetero-

7 arylową skondensowaną lub nie z pierścieniem benzenowym. Specyficznymi przykładami są 5-cio lub 6 -cio członowe monocykliczne grupy heteroarylowe zawierające od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, takie jak grupa furylowa, tienylowa, pirolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, izotiazolilowa, izoksazolilowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa i pirydazynylowa, oraz 5-cio lub 6 -cio członowe heteroarylowe skondensowane z pierścieniem benzenowym, takie jak grupa indolilowa, indazolilowa, indolizynylowa, chinolilowa, chinazolinylowa, chinolizynylowa, chinoksalinylowa, cinolinylowa, benzymidazolilowa, benzofuranylowa, dihydrobenzofuranylowa, benzoizoksazolilowa, benzooksazolilowa, benzotiazolilowa i benzotienylowa. Spośród tych grup korzystne są 5- lub 6 -członowe monocykliczne grupy heteroarylowe mające od 1 do 4 atomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, a korzystniejszą jest grupa furylowa, tienylowa lub pirydylowa. 5- do 7-członowa grupa heterocykliczna oznacza 5-, 6 - lub 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą 1 do 2 atomów tlenu, azotu i/lub siarki. Specyficznymi przykładami są grupy pirolidynylowa, imidazolidynowa, piperydynylowa, piperazynylowa i morfolinylowa. Grupa arylowa, grupa cykloalkilowa, grupa cykloalkenylowa, grupa heteroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, 5- lub 6 -członowa monocykliczna grupa hetroarylowa zawierająca od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, lub 5- do 7-członowa nasycona grupa heterocykliczna jako grupa A m ogą być podstawione dowolnym podstawnikiem. Liczba podstawników nie jest ograniczona do jednego a może być ich kilka. Grupa, która może być podstawiona do takiego pierścienia może być traktowana jako ewentualny podstawnik. Korzystnymi przykładami są atom chlorowca, grupa hydroksylowa, niższa grupa alkoksylowa, grupa karboksylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, niższa grupa acylowa, grupa merkapto, niższa grupa alkilotio, grupa sulfonylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, grupa sulfinylowa, niższa grupa alkilosulfinylowa, grupa sulfonamidowa, niższa grupa alkanosulfonamidowa, grupa karbamoilowa, grupa tiokarbamoilowa, mono- lub do-niższa grupa alkilokarbamoilowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa, monolub di-niższa grupa alkiloaminowa, grupa metylenodioksy, grupa etylenodioksy i niższa grupa alkilowa, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- albo di-niższą grupą alkiloaminową, przy czym bardziej korzystne są atom chlorowca, niższa grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, niższa grupa alkoksylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, grupa aminowa i mono- lub di-niższa grupa alkiloaminowa, a jeszcze bardziej korzystne są atom chlorowca, niższa grupa alkilowa, grupa hydroksylowa i niższa grupa alkoksylowa, a zwłaszcza atom chlorowca i niższa grupa alkilowa. Przykładami atomu chlorowca są fluor, chlor, brom i jod. Jeśli podstawnikiem jest atom chlorowca, to liczba takich podstawników nie jest szczególnie ograniczona. Jeśli podstawione są dwa lub więcej atomów chlorowca, to możliwa jest kombinacja powyższych atomów. Przykładami niższej grupy alkilowej podstawionej atomami chlorowca są grupa fluorometylowa, chlorometylowa, bromometylowa, jodometylowa, 1 -fluoroetylowa, 1 -chloroetylowa, 1 -bromoetylowa, 2 -chloroetylowa, 2 -bromoetylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, trichlorometylowa, tribromometylowa, trijodometylowa i dichlorobromometylowa. Spośród tych grup korzystna jest grupa trifluorometylowa. Przykładami niższej grupy alkoksylowej są: grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy (amyloksy), izopentyloksy, tert- -pentyloksy, neopentyloksy, 2 -metylobutoksy, 1,2 -dimetylopropoksy, 1 -etylopropoksy i heksyloksy. Spośród tych grup korzystne są niższa grupa alkoksylowa zawierająca grupę alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, taką jak grupa metoksy, etoksy, propoksy i butoksy, a bardziej korzystne są grupy metoksy i etoksy.

8 Przykładami niższej grupy alkoksykarbonylowej są grupy metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, sec-butoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa, pentyloksy(amyloksy)karbonylowa, izopentyloksykarbonylowa, tert-pentyloksykarbonylowa, neopentyloksykarbonylowa, 2 -metylobutoksykarbonylowa, 1,2 -dimetylopropoksykarbonylowa, 1 -etylopropoksykarbonylowa i heksyloksykarbonylowa. Przykładami niższej grupy acylowej są grupy formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walerylowa i piwaloilowa, a korzystne są grupy formylowa, acetylowa i propionylowa. Niższa grupa alkilotio oznacza grupę merkapto, w której atom wodoru jest podstawiony wyżej wymienioną niższą grupą alkilową, taką jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, pentylotio i heksylotio. Przykładami niższej grupy alkilosulfonylowej są grupy metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, propylosulfonylowa, izopropylosulfonylowa, butylosulfonylowa, pentylosulfonylowa i heksylosulfonylowa. Przykładami niższej grupy alkilosulfinylowej są grupa metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, propylosulfinylowa, izopropylosulfinylowa, butylosulfinylowa, pentylosulfinylowa i heksylosulfmylowa, Przykładami niższej grupy alkanosulfonamidowej jest grupa metanosulfonamidowa, etanosulfonamidowa, propanosulfonamido, izopropanosulfonamido, butanosulfonamidowa, pentanosulfonamidowa i heksanosulfonamidowa. Mono- lub di-niższa grupa alkilokarbamoilowa oznacza grupę karbamoilową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione wyżej wymienioną niższą grupą(ami)alkilowa, taką jak grupa metylokarbamoilowa, etylokarbamoilowa, propylokarbamoilowa i dimetylokarbamoilowa. Mono- lub di-niższa grupa alkiloaminowa oznacza grupę aminową, w której jeden lub dwa atomy wodoru są podstawione wyżej wymienioną niższą grupą(ami) alkilową, taką jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa i dipropyloaminowa. Określenie niższa grupa alkilowa, która może być podstawiona atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono- lub di-niższą grupą alkiloaminową oznacza niższą grupę alkilową, w której co najmniej jeden dowolny atom wodoru jest podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową, niższą grupą alkoksylową, grupą aminową lub mono-/ albo di-niższą grupą alkiloaminową. N iższą grupą alkilową podstawiona atomem chlorowca jest taka grupa, jak opisana powyżej przy opisie atomu chlorowca. Związek (I) według obecnego wynalazku zawiera grupę chinuklidynylową. Atom azotu w grupie chinuklidynylowej może tworzyć tlenek (1=1) lub czwartorzędową sól amoniową. W przypadku, gdy utworzona jest czwartorzędowa sól amoniowa to specyficznymi przykładami grupy związanej z atomem azotu są grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa i niższa grupa alkinylowa. Stosowane tutaj określenie niższa grupa alkenylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą od 2 do 6 atomów węgla, taką jak grupa winylowa, propenylowa, butenylowa, metylopropenylowa, dimetylowinylowa, pentenylowa, metylobutenylowa, dimetylopropenylowa, etylopropenylowa, heksenylowa, dimetylobutenylowa i metylopentenylowa. Spośród tych grup korzystną jest grupa propenylowa. Niższa grupa alkinylowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkinylową mającą od 2 do 6 atomów węgła, taką jak grupa etynylowa, propynylowa, butynylowa, metylopropynylowa, pentynylowa, metylobutynylowa i heksynylowa. Spośród tych grup, korzystne są grupy alkinylowe mające od 2 do 3 atomów węgla, takie jak grupa etynylowa i propynylowa.

9 Nie ma szczególnych ograniczeń jeśli chodzi o anion czwartorzędowej soli amoniowej i jego przykładami są jony atomu chlorowca, anion kwasu trifluorometanosulfonowego, anion tosylanowy i mesylanowy, korzystnie jony atomu chlorowca, to jest jony chlorowcowe (na przykład, jon chlorkowy, jon bromkowy, jon jodkowy i jon trijodkowy). Przykładami innych anionów są aniony nieorganiczne, takie jak jon azotanowy, jon siarczanowy, jon fosforanowy i jon węglanowy, aniony kwasów organicznych, takie jak anion mrówczanowy (COO-), octanowy (C3COO-), propionianowy, szczawianowy i malonianowy, aniony aminokwasów, takie jak anion glutaminowy. Spośród jonów chlorkowych, korzystne są jon bromkowy i jon jodkowy. W pewnych przypadkach, anion można przekształcić w inny korzystny anion w zwykłej reakcji wymiany jonowej. Związek (I) według obecnego wynalazku zawiera węgiel asymetryczny i dlatego też istnieją jego izomery optyczne. Ponadto, niektóre z wynalezionych związków m ają stereoizomery lub tautomery. Obecny wynalazek obejmuje także diastereoizomery i enancjomery otrzymane w wyniku rozdzielenia powyższych izomerów, jak również ich mieszaniny. Niektóre ze związków (I) obecnego wynalazku m ogą tworzyć sole z kwasem jak również powyżej opisane czwartorzędowe sole amoniowe z grupą chinuklidynylową. Przykładami takich soli są kwasowe sole addycyjne z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, oraz sole z kwasem organicznym takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas malikowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas węglowy, kwas pikrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy lub kwas glutaminowy. Związki (I) według obecnego wynalazku obejmują także wodziany, solwaty z etanolem lub tym podobne, oraz substancje w formie polimorficznych kryształów. Sposób wytwarzania Związek (I) według obecnego wynalazku może być wytwarzany różnymi sposobami. Poniżej opisane są typowe procesy wytwarzania. Pierwszy sposób wytwarzania (we wzorze, Q 1 oznacza grupę odchodzącą korzystną w obecnej reakcji, a pierścień A oraz R, X, m i n maja wyżej podane znaczenia. W dalszej części opisu będą stosowane takie same oznaczenia). Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek określony ogólnym wzorem (II) miesza się z chinuklidynolem określonym ogólnym wzorem (III), w ilości odpowiadającej równaniu reakcji, w obojętnym rozpuszczalniku i w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie.

10 Grupą odchodzącą Q 1 jest, na przykład, atom chlorowca, niższa grupa alkoksylową, grupa fenoksy i grupa imidazolilowa. Jako rozpuszczalniki stosuje się, na przykład, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, tetrahydrofuran (TF), dioksan, dimetoksyetan, dietoksyetan, benzen, toluen i ksylen oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia reakcji korzystne jest dodanie substancji zasadowej (na przykład, sodu, wodorku sodu, metoksylanu sodu lub etoksylanu sodu). Drugi sposób wytwarzania (w którym pierścień A oraz R, X, m, n i Q 1 mają takie samo znaczenie jak określono wyżej). Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek określony ogólnym wzorem (IV) miesza się ze związkiem określonym ogólnym wzorem (V) w powyżej opisanym obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie. W celu przyspieszenia reakcji korzystne jest dodanie substancji zasadowej (na przykład, sodu, wodorku sodu, metoksylanu sodu, etoksylanu sodu, trietyloaminy lub pirydyny). Inne sposoby wytwarzania Wśród związków według obecnego wynalazku związek, w którym atom azotu grupy chinuklidynowej tworzy tlenek lub czwartorzędową sól amoniową, można wytworzyć ze związków obecnego wynalazku z trzeciorzędową grupą aminową poddając ją N-utlenianiu lub N-alkilacji. N-tlenek można wytworzyć w reakcji utleniania prowadzonej w zwykły sposób, a dokładniej, mieszając trzeciorzędowy związek aminowy według obecnego wynalazku z odpowiednią lub nadmiarową ilością środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, dichlorometan lub dichloroetan, alkohol taki jak metanol lub etanol, albo woda lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, stosując chłodzenie lub w temperaturze pokojowej albo, w pewnych przypadkach, stosując ogrzewanie. Jako środek utleniający można stosować nadkwasy organiczne, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy, nadjodan sodu lub nadtlenek wodoru. Reakcję N-alkilacji można prowadzić w zwykły sposób jak prowadzi się reakcję N-alkilacji, a dokładniej, mieszając związki obecnego wynalazku z trzeciorzędową grupą aminową z odpowiednią ilością środka alkilującego w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, chloroform, benzen, 2-butanon, aceton lub tetrahydrofuran, stosując chłodzenie lub w temperaturze pokojowej albo, w pewnych przypadkach, stosując ogrzewanie.

11 Jako środek alkilujący stosuje się, na przykład halogenki alkilowe, niższe trifluorometanosulfoniany alkilowe, niższe p-toluenosulfoniany alkilowe i niższe metanosulfoniany alkilowe, korzystnie niższe halogenki alkilowe. W celu otrzymania związku według wynalazku konieczne jest czasami zabezpieczenie grupy funkcyjnej. W takim przypadku stosuje się dodatkowo konwencjonalne sposoby wprowadzania grupy zabezpieczającej oraz sposoby jej usuwania. Tak wytworzony związek według wynalazku jest w formie wolnego związku ale można poddać go reakcji otrzymania soli i wyodrębniać oraz oczyszczać w postaci jego soli. Wyodrębnianie i oczyszczanie prowadzi się zwykłymi sposobami chemicznymi, takimi jak ekstrakcja, zatężanie, odparowywanie, krystalizacja, filtracja, rekrystalizacja lub stosując różne metody chromatograficzne. Wykorzystanie przemysłowe Związek według obecnego wynalazku wykazuje powinowactwo i selektywność do muskarynowego receptora M3, będąc antagonistą receptora M3, i jest użytecznym środkiem w zapobieganiu lub leczeniu różnych chorób związanych z receptorem M3, a zwłaszcza chorób układu moczowego, takich jak niemożliwość utrzymania moczu lub częste oddawanie moczu w częstomoczu pochodzenia nerwowego, niestabilny pęcherz, skurcz pęcherza moczowego lub chroniczne zapalenie pęcherza moczowego, choroby układu oddechowego, takie jak przewlekła zaporowa choroba płucna, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astma lub nieżyt nosa albo choroby układu trawiennego, takie jak zespół drażliwości jelita, spastyczne zapalenie okrężnicy lub zapalenie zachyłka. W szczególności, związek według wynalazku wykazuje wysoką selektywność do receptora M 3 istniejącego w mięśniach gładkich lub tkankach gruczołowych w porównaniu z receptorem M 2 istniejącym w sercu lub tym podobnym. Przez to jest bardzo użyteczny jako antagonista receptora M3, dającym mniejsze skutki uboczne na serce lub tym podobne, a szczególnie jako środek zapobiegający lub leczący chorobę polegającą na niemożliwości utrzymania moczu, częstomoczu, przewlekłą zaporową chorobę płucną, przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę lub nieżyt nosa. Powinowactwo i antagonizm związku według wynalazku do receptora muskarynowego została potwierdzona w następujących testach. Test wiązania z receptorem muskarynowym (in vitro) a) Wytwarzanie membran Serce i gruczoł podżuchwowy wycięte samcowi szczura szczepu Wistar (Japan SCL) zmieszano z 20 mm buforem EPES (p 7,5, w dalszym opisie nazywany bufor EPES ) zawierającym dodaną 5-krotną objętość 100 mm chlorku sodu i 10 mm chlorku magnezu, i całość poddano homogenizacji stosując chłodzenie lodem. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez gazę a potem ultrawirowano przy x g w 4 C przez 10 minut. Otrzymany osad zawieszono w buforze EPES i następne znowu ultrawirowano przy x g w 4 C przez 10 minut. Tak otrzymany osad znowu zawieszono w buforze EPES. Otrzymaną zawiesinę przechowywano w temperaturze -80 C i stosowano w teście po jej roztopieniu. b) Test wiązania z receptorem muskarynowym M2 Test przeprowadzono według metody Doods'a i innych J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, , 1987), z pewnymi modyfikacjami. Próbkę membrany sercowej, benzylan [3]-chinuklidyny i testowany związek poddano inkubacji przez 45 minut w 0,5 ml buforu EPES, w temperaturze 25 C, po czym mieszaninę przesączono przez lejek z filtrem szklanym (Whatman GF/B) stosując próżnię. Filtr szklany trzykrotnie przemyto 5 mililitrowymi porcjami buforu EPES. Radioaktywność benzylami [3]-chinuklidyny zaadsorbowanego na filtrze zmierzono za pomocą licznika w scyntylacyjnej fazie ciekłej. Przy okazji oznaczono niespecyficzne wiązanie receptora przez dodanie 1 µm atropiny. Wiązanie związku według wynalazku z receptorem muskarynowym M 2 określono z obliczonej stałej dysocjacji (Ki) według metody opisanej przez Chen i Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973)), opierając się na stężeniu (IC50) testowanego związku, przy którym zahamowano 50% wiązania benzylami [3]-chinuklidyny, to jest znaczonego ligandu.

12 c. Test wiązania receptora muskarynowego M3. Test wiązania muskarynowego receptora M3 przeprowadzono w podobny sposób jak powyższy test wiązania receptora muskarynowego M2 z tą różnicą że użyto gruczołu podżuchwowego jako próbki membranowej i [3 ]-N-metyloskopolaminy jako znaczonego ligandu. Wyniki: Związek (I) według wynalazku miał wartość Ki od 10-8 do dla receptora M 3 co sugeruje, że powinowactwo do receptora M 3 było co najmniej 10 krotnie większe niż do receptora M2. Test na antagonizm receptora muskarynowego (in vivo) a. Test na rytmiczne skurcze pęcherze u szczura Samicę szczura szczepu Wistar ( g) znieczulono uretanem (1,0 g/kg s.c.) a następnie podwiązano jej moczowód na boku nerki. Do pęcherza wprowadzono cewnik moczowy przez który wstrzyknięto około 1, 0 ml roztworu soli fizjologicznej dla wywołania rytmicznych skurczów pęcherza. Stosując przetwornik ciśnienia mierzono ciśnienie wewnątrz pęcherza. Po uzyskaniu stabilnych rytmicznych skurczów pęcherza przez co najmniej 5 minut, podano skumulowany testowany związek do żyły szyjnej zewnętrznej. Pięć minut później zmierzono ciśnienie wewnątrz pęcherza. Przez porównanie skurczu pęcherza przed podaniem testowanego związku i po podaniu dawki testowanego związku, wymaganej dla uzyskania 30% zahamowania skurczów pęcherza, określono wskaźnik zahamowania oznaczony jako ED3 0 Wynik testu wskazywał, że związek według obecnego wynalazku miał dobrą wartość ED3 0 b. Test wydzielania śliny u szczura Samicę szczura szczepu Wistar ( g) znieczulono uretanem (0,8 g/kg i. p.) i podano mu testowany związek (grupie kontrolnej podano rozpuszczalnik). Piętnaście minut później podano mu 0,8 µmoli/kg oksotremoriny. W każdym przypadku lek podawano przez tętnicę udową. Przez okres 5 minut po podaniu oksotremoriny zbierano wydzielaną ślinę, którą następnie zważono. Określono wskaźnik zahamowania, oznaczony ID50, jako wielkość dawki testowanego związku wymagana dla 50% zahamowania ilości wydzielonej śliny w stosunku do ilości śliny wydzielonej w grupie kontrolnej. Wynik testu wskazywał, że wartość ID5 0 dla testowanej atropiny jako związku porównawczego była w zasadzie taka sama jak wartość ED 3 0 otrzymana w powyższym teście na rytmiczne skurcze pęcherza szczura, podczas gdy wartość ID 5 0 dla związku według wynalazku była co najmniej 5 krotnie większa od wyżej podanej wartości ED 3 0 co sugeruje, że związek według obecnego wynalazku wpływa stosunkowo słabo na wydzielanie śliny. c. Test na rzadkoskurcz sercowy u szczura Test wykonano według metody opisanej przez Doods'a i innych (w J. Pharmacol. Exp. Ther., 242, (1987). Samca szczura szczepu Wistar ( g) znieczulono za pomocą pentabarbitalu sodu (50 mg/kg i.p.). Po rozcięciu rejonu szyi rozdzielono prawe i lewe nerwy błędne. Następnie wprowadzono kaniulę do tchawicy aby zapewnić drogę dopływu powietrza i przez oczodół wprowadzono stalowy pręcik, którym przerwano rdzeń kręgowy. Po zastosowaniu sztucznego oddychania (10 cm3/kg i 50 razy/minutę) zmierzono temperaturę w odbycie, która utrzymywała się 37,5 C, a szybkość serca monitorowano na wspólnej tętnicy szyjnej. W tętnicy udowej umieszczono na stałe igłę przez którą podawano lek. Po zniszczeniu rdzenia kręgowego u szczura, pozostawiono go na okres 15 minut aby doszedł do stanu równowagi i podano mu atenolal (10 mg/kg). Po dojściu do równowagi przez następne 15 minut podano testowany związek. Piętnaście minut później podano skumulowaną oksotremorynę i mierzono zmniejszoną szybkość bicia serca. Ilość testowanego związku wymagana dla 1 0 -krotnego przesunięcia w prawo na krzywej funkcji dawka-odpowiedź dla grupy kontrolnej oznaczono jako DR10. Wyniki testu: związek (I) według obecnego wynalazku wykazywał dostatecznie niską aktywność na rzadkoskurcz serca oraz brak rzadkoskurczu serca po podaniu go w ilości kilku mg/kg. Na podstawie powyżej opisanego testu wiązania z receptorem muskarynowym (in vitro) stwierdzono, że związek (I) według obecnego wynalazku działa selektywnie i ma wysokie

13 powinowactwo do receptora M3. Nawet w teście na antagonizm receptora muskarynowego (in vivo) związek według obecnego wynalazku okazał się dobrym antagonistą receptora muskarynowego M3, lecz był mało aktywny na rzadkoskurcz serca związany z muskarynowym receptorem M2. Świadczy to o tym, że znaleziony związek (I) według obecnego wynalazku ma selektywne działanie antagonistyczne na muskarynowy receptor M 3 i daje przy tym mniej efektów ubocznych, takich jak suchość w jamie ustnej, w porównaniu z konwencjonalnym środkiem anty-cholinergicznym. Kompozycję farmaceutyczną zawierającą jeden lub więcej związków według wynalazku lub ich sole wytwarza się stosując zwykły farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Według obecnego wynalazku, kompozycję farmaceutyczną podaje się albo doustnie albo pozajelitowo w postaci iniekcji, czopka, środka poprzezskórnego, środka wziewnego lub iniekcji do pęcherza. Dawkę określa się dowolnie w każdym przypadku biorąc pod uwagę warunki, wiek, płeć i tym podobne pacjenta, któremu będzie podany lek. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka leku może wahać się, na ogół, od około 0, 0 1 mg/kg do mg/kg wagi dorosłego człowieka. Dawkę można podawać jednorazowo lub w 2 do 4 porcjach. Dzienna dawka przy podawaniu dożylnym, jeśli tego wymaga choroba pacjenta, może wahać się, na ogół, od około 0, mg/kg do 1 0 mg/kg wagi dorosłego człowieka, podawana jednorazowo lub w kilku porcjach na dzień. Przykładami farmaceutycznych nośników są nietoksyczne stałe lub ciekłe substancje farmaceutyczne. Przykładami stałych kompozycji do podawania doustnego są tabletki, pigułki, kapsułki, proszki i granulki lub tym podobne. W takich stałych kompozycjach, jedna lub kilka czynnych substancji miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon, agar, pektyna, metakrzemian magnezowy, glinian magnezowy. Kompozycje mogą zawierać także inne dodatki poza powyższymi rozcieńczalnikami, na przykład, środek smarny taki jak stearynian magnezu, środek rozdrabniający taki jak glikolan celulozowo wapniowy, środek stabilizujący taki jak laktoza, środek zwiększający rozpuszczalność taki jak kwas glutaminowy lub kwas aspartowy, które dodawane są w zwykły sposób. Tabletki lub pigułki mogą być ewentualnie powleczone cukrem lub filmem substancji żołądkowych lub jelitowych, takich jak sacharoza, żelatyna, ftalan hydroksypropylocelulozy lub hydroksypropylometylocelulozy. Przykładem ciekłej kompozycji do podawania doustnego są farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające poprzednio używany obojętny rozcieńczalnik, taki jak oczyszczona woda lub etanol. Kompozycja może także zawierać, poza rozcieńczalnikiem, środek zwilżający, środek pomocniczy taki jak środek utrzymujący zawiesinę, środek słodzący, środek smakowy, zapachowy i/lub bakteriobójczy. Iniekcję do podawania pozajelitowego według obecnego wynalazku obejmują stearylny wodny lub niewodny roztwór, zawiesinę lub emulsję. Przykładem wodnego roztworu i zawiesiny są destylowana woda i sól fizjologiczna do iniekcji. Przykładami niewodnego rozpuszczalnego roztworu lub zawiesiny są glikol etylenowy, glikol polipropylenowy, glikol polietylenowy, oleje jadalne takie jak masło kakaowe, olej z oliwek lub olej sezamowy, alkohole takie jak etanol, guma arabska i Polysolvate 80 (nazwa handlowa). Kompozycje mogą dodatkowo zawierać środek izotoniczny, środek bakteriobójczy, środek zwilżający, środek emulgujący, środek dyspergujący, stabilizator (na przykład, laktozę) i/lub środek zwiększający rozpuszczalność (na przykład, kwas glutaminowy, kwas aspartowy). Kompozycje poddaje się sterylizacji przez, na przykład, filtrację przez filtr zatrzymujący bakterie, przez dodanie sterylizatora lub napromieniowanie. Sposób alternatywny polega na tym, że stałą, sterylną, uprzednio przygotowaną kompozycję rozpuszcza się w sterylnej wodzie lub sterylnym rozpuszczalniku stosowanym do iniekcji.

14 Najlepsze sposoby wykonania wynalazku Szczegółowy opis obecnego wynalazku, z odniesieniem do następnych przykładów, podano w dalszym opisie. Jednakże, związki według obecnego wynalazku nie powinny ograniczać się tylko do związków opisanych dalej w przykładach, lecz powinny obejmować wszystkie związki określone ogólnym wzorem (I) oraz sole, wodziany, solwaty, izomery geometryczne i optyczne oraz dowolne formy polimorficzne związku (I). W pewnych przypadkach, związki wyjściowe do związków według wynalazku obejmują nowe związki i przykłady wytwarzania tych związków wyjściowych opisano poniżej w przykładach odniesienia. Przykład odniesienia 1 Do 130 ml roztworu dichlorometanu zawierającego 6,28 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i 3,34 g trietyloaminy chłodzonego lodem wkroplono 3,1 ml chloromrówczanu etylu a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny przemyto kolejno wodą, 1N kwasem solnym, wodą i solanką a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 10,58 g ( 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu etylu w postaci jasno żółtego oleju. Widmo absorpcyjne w podczerwieni (czysty) cm-1: 1700, 1430, 1296, 1230, Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3, t, J=7,3 z), 2,75-3,45 (3, m), 3,90-4,40 (1, m), 4,21 (2, q, J=7,3 z), 6,38 (1, s), 6,95-7,45 (9, m). W podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 1, otrzymano związki w następnych przykładach odniesienia od nr 2 do 14. Przykład odniesienia 2 1 -Fenylo-2-izoindolinokarboksylanu metylu Związki wyjściowe: 1 -fenyloizoindolina, chloromrówczan metylu Widmo absorpcyjne w podczerwieni vmax (KBr) cm-1: 1708, 1460, 1376, 1100 Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 3,60, 372 (3, s x 2), 4,89, 4,96 (2,s x 2), 5,94, 6,03 (1, s x 2), 6,95-7,10 (1, m), 7,15-7,35 (8, m). Przykład odniesienia 3 1-(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Właściwości: jasno żółty olej Analiza masowa (m/z, EI): 282 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3, t, J=7,1 z), 2,60-3,45 (3, m), 3,85-4,20 (1, m), 4,22 (2, q, J=7,1 z), 6,31 (1, s), 7,14 (2, dd, J=4,4 1,5 z), 7,17-7,26 (4, m), 8,51 (2, dd, J=4,4 1,5 z). Przykład odniesienia 4 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-tienylo)izochinolina Właściwości: jasno żółty olej Analiza masowa (m/z, EI): 287 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,32 (3, t, J=7,3 z), 2,65-3,60 (3, m), 4,00-4,30 (1, m), 4,23 (2, q, J=7,3 z), 6,53 (1, s), 6,70-6,95 (2, m), 7,15-7,30 (5, m). Przykład odniesienia 5 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tienylo)izochinolina Właściwości: olej barwy pomarańczowej Analiza masowa (m/z, EI): 288 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,2-1,3 (3, m), 2,7-2, 8 (1, m), 2,9-3,0 (1, m), 3,1-3,3 (1, m), 3,9-4,2 (3, m), 6,2-6,4 (1, m), 6,2-6,4 (1, m), 6,83 (1, s), 6,95-7,26 (6, m).

15 Przykład odniesienia 6 1 -(2 -furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-(2-furylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Analiza masowa (m/z, EI): 271 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,30 (3, t, J=6,5 z), 2,75-2,85 (1, m), 2,90-3,10 (1, m), 3,20-3,50 (1, m), 4,05-4,35 (4, m), 6,00 (1, s), 6,20-6,45 (2, m), 7,15-7,25 (4, m), 7,33 (1, s). Przykład odniesienia 7 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1R)-etylu Związek wyjściowy: (1S)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Analiza elementarna (dla C N O2) C(%) (%) N(%) Obliczono: 76,84 6,81 4,98 Znaleziono: 76,53 6,82 4,93 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: 199,2 (C=1,03, CCl3) Analiza masowa (m/z, FAB): 282 (M+ + 1) Przykład odniesienia 8 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1S)-etylu Związek wyjściowy: (1R)-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Analiza elementarna (dla C 18, 19 NO2) C(%) (%) N(%) Obliczono: 76,84 6,81 4,98 Znaleziono: 76,64 6,82 4,99 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: -200,9 (C=1,09, CCl3) Analiza masowa (m/z, EI): 281 (M+) Przykład odniesienia 9 1 -(4 -chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Właściwości: jasno żółty olej Analiza masowa (m/z, EI): 315 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,29 (3, t, J=7,0 z), 2,70-3,52 (3, m), 4,00-4,30 (1, m), 4,20 (2, q, J=7,0 z), 6,35 (1, s), 7,05-7,35 (8, m) Przykład odniesienia 10 1-(4 -fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-(4-fluorofenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Właściwości: jasno żółty olej Analiza masowa (m/z, FAB): 300 (M+ + 1) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,30 (3, t, J=8,9 z), 2,75 (1, dd, J=12,5, 3,4 z), 2,9-3,1 (1, m), 3,1-3,3 (1, m), 4,0-4,3 (4, m), 6,2-6,4 (1, m), 6,93-7,03 (3, m), 7,16-7,24 (5, m). Przykład odniesienia 11 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-tolilo)-izochinolina Analiza masowa (m/z, EI): 295 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,20-1,35 (3, m), 2,30 (3, s), 2,70-2,80 (1, m), 2,90-3,10 (1, m), 3,23 (1, t, J=10,0 z), 3,95-4,30 (3, m), 6,29, 6,41 (1, brs x 2), 7,00-7,25 ( 8, m).

16 Przykład odniesienia Benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-Benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolina Właściwość: jasno żółty olej Analiza masowa (m/z, FAB): 296 (M+ + 1 ) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,02, 1,23 (3, t x 2, J=7,1 z), 2,63-3,20 (4, m), 3,30-3,50 (1, m), 3,75-4,25 (3, m), 5,27, 5,38 (1, t x 2, J= 6, 8 z), 6,85-7,28 (9, m). Przykład odniesienia Cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-Cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina Właściowści: żółty olej Analiza masowa (m/z, FAB): 288 (M+ + 1 ) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 0,70-2,00 (11, m), 1,26 (3, t, J=7,3 z), 2,89 (2, t, J=7,1 z), 3,25-4,20 (2, m), 4,14 (2, q, J=7,1 z), 4,65-4,95 (1, m), 7,00-7,30 (4, m). Przykład odniesienia 14 1-(3-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Związek wyjściowy: 1-(3-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolina Właściwości: żółty olej Analiza masowa (m/z, EI): 271 (M+) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,31 (3, t, J=7,0 z), 2,55-3,40 (3, m), 3,90-4,30 (1, m), 4,22, (2, q, J=7,0 z), 6,20-6,45 (2, m), 6,95-7,40 (6, m). Chemiczne wzory strukturalne związków otrzymanych w przykładach odniesienia od nr 1 do 14 przedstawiono w poniższych tablicach 1 i 2. Przykład 1 Do 30 ml toluenowego roztworu zawierającego 0,70 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-2-karboksylanu etylu i 0,41 g 3-chinuklidynolu dodano 0,03 g wodorku sodu (60%). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 140 C przez 2 dni usuwając powstający etanol. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, dodano solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : metanol = 1 0 : 1 - > chloroform : metanol : 28% wodny amoniak = 1 0 :1 :0, 1 ) otrzymując 0, 1 1 g 1 -fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci żółtego oleju. Otrzymany olej rozpuszczono w 10 ml etanolu a następnie dodano 27 mg kwasu szczawiowego. Następnie, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany stały produkt rekrystalizowano z izopropanolu i eteru izopropylowego otrzymując w wyniku 0,08 g monoszczawianu 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: C (i-pro-i-pr2o) Analiza elementarna (dla C2 52 8N2O6-0,75 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono 64,43 6,38 6,01 Znaleziono: 64,25 6,15 5,88 W podobny sposób jak w przykładzie 1 otrzymano związek w przykładzie 2.

17 Tablica 1 Przykład nr W zór strukturalny Przykład nr Wzór strukturalny

18 Tablica 2 Przykład nr Wzór strukturalny Przykład nr Wzór strukturalny Przykład 2 Monochlorowodorek 1-fenylo-2-izoindolilokarboksylanu 3-chinuklidynylu Związek wyjściowy: 1-fenylo-2-izoindolinokarboksylan metylu Temperatura topnienia: C (EtO-ET2O) Analiza elementarna (dla C2225N 2O2Cl 1,75 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono 63,45 6,90 6,73 8,51 Znaleziono: 63,54 6,59 6,76, 8,12 Przykład 3 Do 50 ml toluenowej zawiesiny zawierającej 720 mg 1-(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu etylu i 973 mg 3-chinuklidynolu, dodano 102 mg wodorku sodu (60%) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin i 40 minut usuwając w tym czasie powstający etanol razem z toluenem. Mieszaninę reakcyjną ostudzono do temperatury pokojowej i dodano 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : m etanol: 28% wodny amoniak + 100:2:1) i otrzymano w ten sposób 827 mg 1-(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci żółtego oleju. Otrzymany olej rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i dodano 2 ml 4N roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano etanolu i eteru, i otrzymane w ten sposób surowe kryształy rekrystalizowano z etanolu i eteru w wyniku czego otrzymano 402 mg dichlorowodorku 1-(4-pirydylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu w postaci jasno żółtych kryształów.

19 Temperatura topnienia: C (EtO-Et2O) Analiza elementarna (dla C2227N 3O2Cl2 2,2 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono 55,51 6,65 8,83 14,90 Znaleziono: 55,46 6,98 8,64, 14,84 W podobny sposób jak w przykładzie 3, otrzymano związki w przykładach 4 do 6, które opisano poniżej. Przykład 4 Monoszczawian 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-tienylo)-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu Związek wyjściowy: 1,2,3,4-tetrahydro-1-(2-tienylo)-2-izoindolinokarboksylan metylu Analiza elementarna (dla C2326N2O6S 1,3 2O) C (%) (%) N (%) S (%) Obliczono 57,32 5,98 5,81 6,65 Znaleziono: 57,62 6,00 5,84 6,27 Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M+ + 1) Przykład 5 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan (1RS, 3'R)-3'-chinuklidynylu Związki wyjściowe: (3R)-3-chinuklidynol, 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3-tienylo)-2-izochinolinokarboksylan metylu Właściwości: brązowy olej Analiza elementarna (dla C2124N2O2S 0,3 2O) C (%) (%) N (%) S (%) Obliczono 67,46 6,63 7,49 8,58 Znaleziono: 67,35 6,76 7,21 8,46 Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M+ + 1) Przykład 6 1-(2-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu Związek wyjściowy: 1-(2-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: jasno żółty olej Analiza elementarna (dla C2124N2O3 0,5 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono: 69,79 6,97 7,75 Znaleziono: 70,03 7,05 7,44 Analiza masowa (m/z, FAB): 353 (M+ + 1) Przykład 7 Do 30 ml pirydynowego roztworu zawierającego 2,09 g (1S) 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny dodano 2,26 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu w temperaturze pokojowej, a potem mieszano w temperaturze 80 C przez 4 godziny. Następnie dodano 0,12 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu i mieszano w 80 C przez 4 godziny. Potem dodano 1,01 g monochlorowodorku chloromrówczanu 3-chinuklidynylu i mieszaninę mieszano w 80 C przez 25 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wody a potem przemyto ją dwukrotnie octanem etylu. p otrzymanej warstwy wodnej ustalono na 9 za pom ocą wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano w ten sposób 3,02 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'RS)-3'-chinuklidynylu w postaci żółtego oleju. Analiza masowa (m/z, FAB): 363 (M+ + 1) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny) δ: 1,20-2,00 (5, m), 2,40-2,95 (6, m), 3,00-3,60 (3, m), 3,80-3,95 (1, m), 4,55-4,70 (1, m), 6,25 (1, brs), 7,05-7,35 (10, m).

20 Przykład 8 Do 120 ml toluenowej zawiesiny zawierającej 12,0 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S)-etylu i 16,27 g (3R)-3-chinuklidynolu dodano 1,69 g wodorku sodu (60%) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny usuwając w tym czasie tworzący się etanol razem z toluenem. Mieszaninę reakcyjną ostudzono do temperatury pokojowej, dodano 50 ml solanki i następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i ekstrahowano 20% kwasem solnym. p otrzymanej warstwy wodnej ustalono pomiędzy 9 a 10 przez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 140 ml etanolu i do otrzymanego roztworu dodano 10 ml 4N chlorowodorku w roztworze octanu etylu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano acetonitrylu i eteru, i otrzymane surowe kryształy rekrystalizowano z acetonitrylu i eteru otrzymując w ten sposób 1 0, 1 g monochlorowodorku 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'R)-3'-chinuklidynylu w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia C (C3CN-Et2O) Analiza elementarna (dla C2 32 7N 2O 2CI) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono: 69,25 6,82 7,02 8,89 Znaleziono: 69,24 6,89 7,03 8,97 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: 98,1 (C = 1,00, EtO) W podobny sposób jak w przykładzie 8 otrzymano związki w przykładach od 9 do 16. Przykład 9 Monochlorowodorek 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1R, 3'S)-3'-chinuklidyny Związki wyjściowe: 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1R)-etylu, (3S)-3-chinuklidynol Temperatura topnienia: C (EtO-ET2O) Analiza elementarna (dla C2327N2O2Cl 0,25 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono: 68,48 6,87 6,94 8,79 Znaleziono: 68,32 6,75 6,94, 8,94 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: -97,4 (C = 0,50, EtO) Przykład 10 Monochlorowodorek 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1R, 3'R)-3'-chinuklidynylu Związki wyjściowe: 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoloinokarboksylan (1R)-etylu, (3R)-3-chinuklidynol Temperatura topnienia: C (EtO-ET2O) Analiza elementarna (dla C2 32 7N2 O2Cl 0,25 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono: 68,48 6,87 6,94 8,79 Znaleziono: 68,73 6, 8 8 6,95, 8,70 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: -151,2 (C = 0,50, EtO) Przykład 11 Monochlorowodorek 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1S, 3'S)-3'-chinuklidynylu Związki wyjściowe: 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1S)-etylu, (3S)-3-chinuklidynol Temperatura topnienia: C (C3CN-Et2O)

21 Analiza elementarna (dla C232 7N2O2 Cl) C (%) (%) N (%) Cl(% ) Obliczono: 69,25 6,82 7,02 8,89 Znaleziono: 69,08 6,71 6,99 8,91 Optyczna skręcalność właściwa [α]d25: 163,2 (C = 0,50, EtO) Przykład 12 Monofumaran 1-(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu 3-chinuklidynylu Związek wyjściowy: 1 -(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan Temperatura topnienia: C (EtO-Et2O) Analiza elementarna (dla C N2O6Cl 0,5 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono: 62,13 5,79 5,37 6,79 Znaleziono: 62,19 5,68 5,23 6,49 Przykład 13 1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1RS, 3'R)-3'-chinuklidynylu Związki wyjściowe: 1-(4-fluorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu, (3R)-3-chinuklidynol Właściwości: bezbarwny olej Analiza elementarna (dla C2325N2O2F 0,1 2O) C (%) (%) N (%) Cl (%) Obliczono: 72,27 6,64 7,33 4,97 Znaleziono: 72,05 6,63 7,15 4,99 Analiza masowa (m/z, FAB): 381 (M++ 1) Przykład 14 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan 3-chinuklidynylu Związki wyjściowe: 1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-tolilo)-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: bezbarwny olej Analiza elementarna (dla C2 42 8N2O2 0,8 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono: 73,74 7,63 7,17 Znaleziono: 73,96 7,50 6,95 Analiza masowa (m/z, FAB): 377 (M++ 1) Przykład 15 1-Benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinulidynylu Związek wyjściowy: 1-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: jasno żółty olej Analiza elementarna (dla C2428N2O2 0,5 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono: 74,78 7,58 7,26 Znaleziono: 74,95 7,83 7,18 Analiza masowa (m/z, FAB): 377 (M++ 1) Przykład Cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan 3-chinulidynylu Związek wyjściowy: 1-cykloheksylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: produkt amorficzny o barwie jasno żółtej Analiza elementarna (dla C2 33 2N2O2 0,3 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono: 73,88 8,79 7,49 Znaleziono: 73,76 8,75 7,37 Analiza masowa (m/z, FAB): 369 (M++ 1)

22 Przykład 17 W 12 ml dichlorometanu rozpuszczono 1,20 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'R)-3'-chinuklidynylu i dodano do niego, chłodząc lodem 0,33 g wodorowęglanu sodu i 0,79 g kwasu m-chloronadbenzoesowego, a następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i następnie mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform : metanol = 20:1) i otrzymano w rezultacie 0,43 g (1-tlenku ( 1'S, 3R)-3-[[1'-fenylo-1,2', 3', 4'-tetrahydro-2'-izochinolylo)karbonylo]oksy]chinuklidyny. Właściwości: produkt amorficzny o barwie białej Analiza masowa (m/z, FAB): 379 (M++ 1) Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (CDCl3, TMS wzorzec wewnętrzny) δ 185-2,15 (3, m), 2,15-2,35 (2, m), 2,75-2,90 (1, m), 2,90-2,95 (1, m), 3,20-3,50 (6, m), 3,70-3,80 (1, m), 3,85-4,10 (1, m), 5,14 (1, brs), 6,14, 6,43 (1, brs x 2), 7,05-7,40 (9, m). Przykład 18 Do 8 ml 2-butanonowego roztworu zawierającego 1,04 g 1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylanu (1S, 3'R)-3'-chinuklidynylu dodano 0,18 ml jodku metylu i mieszano w temperaturze 55 C przez 40 minut. Po ochłodzeniu na powietrzu wypadnięte kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto je kolejno 2-butanolem i eterem etylowym. W ten sposób otrzymano 0,93 g jodku (1'S, 3R)-1-metylo-3-[[1'-fenylo-1',2',3',4'-tetrahydro-2'-izochinolilo)karbonylo]oksy]chinuklidynowego w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia: C (2-butanon) Analiza elementarna (dla C2 42 9N 2O2 I ) C (%) (%) N (%) J (%) Obliczono: 57,15 5,79 5,55 25,16 Znaleziono: 57,17 5,71 5,51 25,15 W podobny sposób jak w przykładzie 8 otrzymano związek w przykładzie 19. Przykład 19 1-(3-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan (1RS, 3'R)-3'-chinuklidynylu Związek wyjściowy: 1-(4-furylo)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinokarboksylan etylu Właściwości: żółty olej Analiza elementarna (dla C2124N2O2-0,3 2O) C (%) (%) N (%) Obliczono: 70,49 6,93 7,83 Znaleziono: 70,35 6,83 7,63 Analiza masowa (m/z, EI): 352 (M+) Chemiczne wzory strukturalne związków otrzymanych w przykładach od 1 do 19 przedstawiono poniżej w tabelach od 3 do 5.