(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/2 EP B1 (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 239/4 ( ) C07F 9/02 ( ) C07F 9/28 ( ) C07F 9/0 ( ) C07F 1/00 ( ) C07F 9/612 ( ) B01J 31/24 ( ) (4) Tytuł wynalazku: Chiralne ligandy fosfinowe, ich otrzymywanie, katalizatory i zastosowanie (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/0 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2012/11 (73) Uprawniony z patentu: The Hong Kong Polytechnic University, Hong Kong, CN (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 SUN-CHI ALBERT CHAN, HONG KONG, CN GANG CHEN, HONG KONG, CN RONGWEI GUO, HONG KONG, CN JING WU, HONG KONG, CN (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Dobrzański LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Mysłowicka Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 EP B1 Z 9834 Chiralne ligandy fosfinowe, ich otrzymywanie, katalizatory i zastosowanie Opis Projektowanie i synteza chiralnych ligandów fosfinowych odegrały istotną rolę w rozwoju skutecznych reakcji asymetrycznych katalizowanych metalami przejściowymi. Dlatego też, zsyntetyzowano i oceniano wiele skutecznych chiralnych ligandów difosfinowych. Chiralne, 1 20 atropoizomeryczne difosfiny, takie jak BINAP (patent US nr ; J. Am. Chem. Soc. 1980, 2, 7932), BIPHEP (Helv. Chim. Acta. 1988, 71, 897), MeO BIPHEP (Helv. Chim. Acta , 370), BICHEP, (patent US nr 02193; Chem Lett. 1989, 1849), SEGPHOS (amerykański patent nr , Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264), SYNPHOS (Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823), TunaPhos (J. Org. Chem. 2000, 6, 6223.), tetrame BITANP (patent US nr 90704; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 199, 68), tetrame BTIOP (J. Org. Chem. 2000, 6, 2043) i P Phos (patent US nr ; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1113), wykazują doskonałą enancjoselektywność zwłaszcza w reakcjach asymetrycznych katalizowanych rodem (Rh), rutenem (Ru) i palladem (Pd). Wśród tych ligandów, rodzina ligandów P Phos oparta jest na biheterocyklicznej strukturze zawierającej azot, jak pokazano na Fig. 1 poniżej. Kompleksy rodu i rutenu utworzone z ligandów P Phos katalizują asymetryczne uwodornienie wielu substratów z doskonałą enancjoselektywnością. Figura 1 Mimo szeroko zakrojonych badań w tej dziedzinie, nadal istnieje wiele reakcji, w których osiąga 2 się niewielką enancjoselektywność przy użyciu tych ligandów. Na przykład, w katalizowanej palladem reakcji substytucji allilowej, która jest bardzo zaawansowanym narzędziem kontrolowanego wprowadzenia wiązania węgiel węgiel i węgiel heteroatom, zastosowanie

3 2 znalazło zaledwie kilka chiralnych ligandów difosfinowych (Chem. Rev, 1996, 96, 39). Tak więc, wysoce pożądane jest opracowanie nowych chiralnych ligandów difosfinowych o specjalnych właściwościach, które będą selektywne i skuteczne w różnych asymetrycznych reakcjach katalitycznych, takich jak asymetryczna reakcja substytucji allilowej, i które będą łatwo syntetyzowane z wysoką czystością optyczną. W związku z tym niniejszy wynalazek zapewnia związki bipirymidynylo difosfinowych o wzorze w którym R, R' i R" są takie, jak określono w zastrzeżeniu Związki o wzorze (I) są chiralnymi atropoizomerycznymi bipirymidynylo difosfinami i dlatego mogą być stosowane jako ligandy do wytwarzania chiralnych katalizatorów z metalami przejściowymi, które mogą być stosowane w różnych reakcjach asymetrycznych, np. w katalizowanej palladem asymetrycznej reakcji substytucji allilowej. Związki według niniejszego wynalazku są łatwo dostępne w wysokiej czystości enancjomerycznej według metod ujawnionych w opisie. Poniżej podano definicje różnych określeń użytych do opisania związków według wynalazku. Definicje te są stosowane w całym opisie, o ile nie zostały ograniczone w specyficznych przypadkach albo oddzielnie lub dla większej grupy. Określenie opcjonalnie podstawiona grupa alkilowa odnosi się do niepodstawionej lub podstawionej, prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy węglowodorowej o 1 20 atomach węgla, korzystnie 1 7 atomach węgla. Przykłady niepodstawionej grupy alkilowej obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n butylową, t butylową, izobutylową, pentylową, neopentylową, heksylową, izoheksylową, heptylową, oktylową i tym podobne. Podstawione grupy alkilowe obejmują, ale nie są ograniczone do grup alkilowych, podstawionych jedną lub kilkoma spośród następujących grup: hydroksylową, alkiloaminową, dialkiloaminową, cykloalkilową, alkenylową lub alkoksylową.

4 Określenie niższa grupa alkilowa odnosi się do tych opcjonalnie podstawionych grup alkilowych, jak opisano powyżej, o 1 6 atomach węgla. Określenie grupa alkenylowa odnosi się do dowolnej z powyższych grup alkilowych zawierających co najmniej dwa atomy węgla, i ponadto zawierających podwójne wiązanie węgielwęgiel w miejscu przyłączenia. Preferowane są grupy mające od 2 do 4 atomów węgla. Określenie atom chlorowca, halogenek lub halo odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu. Określenie grupa alkoksylowa odnosi się do grupy O alkilowej. Określenie grupa cykloalkilowa odnosi się do opcjonalnie podstawionych monocyklicznych alifatycznych grup węglowodorowych o 3 6 atomach węgla, które mogą być podstawione przez jeden lub kilka podstawników, takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa. Przykładowe monocykliczne grupy węglowodorowe obejmują, ale nie są ograniczone do grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i tym podobnych. Określenie grupa arylowa odnosi się do monocyklicznych lub bicyklicznych aromatycznych grup węglowodorowych o 6 12 atomach węgla w pierścieniu, takich jak grupa fenylowa, bifenylowa, naftylowa i tetrahydronaftylowa, z których każda może być opcjonalnie podstawiona 1 4 podstawnikami, takimi jak opcjonalnie podstawiona grupa alkilowa, cykloalkilowa lub alkoksylowa. Określenie monocykliczna grupa arylowa oznacza opcjonalnie podstawioną grupę fenylową, jak opisano w opisie grupy arylowej. Określenie grupa heteroarylowa odnosi się do aromatycznej grupy heterocyklicznej, np. arylowej grupy monocyklicznej lub bicyklicznej, takiej jak grupa pirolilowa, pirazolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, furylowa, tienylowa, pirydylowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa, indolilowa, benzotiazolilowa, benzoksazolilowa, benzotienylowa, chinolinylowa, izochinolinylowa, benzimidazolilowa, benzofurylowa i tym podobne: opcjonalnie podstawione, np., niepodstawioną lub podstawioną grupą alkilową o 1 do 6 atomach węgla. Jak opisano powyżej, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), sposobu ich otrzymywania, i zastosowania takich związków w katalizie asymetrycznej. Związki według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne, gdy są stosowane jako chiralne ligandy w katalizowanej palladem asymetrycznej reakcji substytucji allilowej. W razie potrzeby, mogą być wprowadzane grupy zabezpieczające w celu ochrony obecnych grup funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami z reagentami w warunkach stosowanych do przeprowadzenia szczególnego przekształcenia chemicznego bieżącego wynalazku. Potrzeba i wybór grup zabezpieczających dla konkretnej reakcji jest znany osobie biegłej w dziedzinie i zależy

5 4 od rodzaju grupy funkcyjnej, którą należy zabezpieczyć (grupy aminowej, hydroksylowej itp.), struktury i stabilności cząsteczki, której częścią jest podstawnik i warunków reakcji. Znane grupy zabezpieczające, które spełniają te warunki i ich wprowadzanie i usuwanie są opisane na przykład, w podręcznikach McOmle, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork (1973), Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. Nowy Jork (1999). Korzystne są związki o wzorze (I), w którym R jest monocykliczną grupą arylową; R' i R" niezależnie od siebie są grupami alkilowymi zawierającymi od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, grupę alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub ich enancjomer; lub ich mieszanina enancjomeryczna. Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym R oznacza grupę fenylową; R' i R"oznaczają grupę metylową; lub ich enancjomer, lub ich mieszanina enancjomeryczna. Szczególnym wariantem wynalazku są: (R), bis(dipodstawiony fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron, oznaczony również jako (R) PM Phos; i (S), bis(dipodstawiony fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron, oznaczony również jako (S) PM Phos. Związki według niniejszego wynalazku korzystnie posiadają czystość optyczną wynoszącą co najmniej 8% nadmiaru enancjomerycznego (ee), korzystniej co najmniej 9% ee, i najkorzystniej co najmniej 98% ee. Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania chiralnego katalizatora metalu przejściowego, zawierającego odpowiedni metal przejściowy związany ze związkiem o wzorze

6 w którym R, R' i R" są takie, jak określono w zastrzeżeniu. Szczególnie użyteczne są katalizatory według niniejszego wynalazku, w których metal przejściowy jest przyłączony do związku o wzorze (I), w którym R jest monocykliczną grupą arylową; R' i R" niezależnie od siebie stanowią grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowy; lub jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną. Szczególnie użyteczne są katalizatory według przedmiotowego wynalazku, w których metal przejściowy jest związany ze związkiem o wzorze (I), w którym R oznacza grupę fenylową; R' i R" oznaczają grupy metylowe; jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną. W szczególności przydatne są również katalizatory według niniejszego wynalazku, w których metal przejściowy jest związany ze związkiem o wzorze (I) wybranym z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu Odpowiednie metale przejściowe dla układu katalizatora według wynalazku, obejmują, ale nie są ograniczone do miedzi (Cu), irydu (Ir), niklu (Ni), palladu (Pd), platyny (Pt), rodu (Rh) i rutenu (Ru). Korzystnie, metalem przejściowym jest pallad. Szczególnie użyteczne są katalizatory według niniejszego wynalazku, w których metalem przejściowym jest pallad, i metal przejściowy jest związany ze związkiem o wzorze (I), w którym R oznacza monocykliczną grupę arylową; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną. Szczególnie użyteczne są katalizatory według niniejszego wynalazku, w których metalem przejściowym jest pallad, przy czym metal przejściowy jest związany ze związkiem o wzorze (I), w którym R oznacza grupę fenylową; R' i R" oznaczają grupę metylową; lub jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną.

7 6 Szczególnie użyteczne są również katalizatory według niniejszego wynalazku, w których metalem przejściowym jest pallad, przy czym metal przejściowy jest związany ze związkiem o wzorze (I), który jest wybrany z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu. Związki według niniejszego wynalazku można otrzymywać przez deprotonowanie związku o wzorze 1 w którym R' i R" mają znaczenie podane jak opisano powyżej, zaś X oznacza atom chlorowca, taki, jak jod lub brom lub chlor, zasadą, taką jak diizopropyloamidek litu (LDA) lub bis(trimetylosililo)amidek litu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), korzystnie, w temperaturze około 78C. Powstały anion, w którym X jest spontanicznie przeniesiony w pozycję 6, może następnie być poddawany działaniu związku o wzorze Cl PR 2 (III) w którym R oznacza jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze 20 w którym R, R', R" i X oznaczają jak podano powyżej. Związki o wzorach (II) i (III) są znane, lub jeśli są nowe, mogą być otrzymywane sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Powstały związek o wzorze (IV) może być następnie poddawany działaniu środka utleniającego, takiego, jak nadtlenek wodoru, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, do uzyskania związku o wzorze 2

8 7 w którym R, R', R" i X mają znaczenie podane powyżej. Korzystnie utlenianie przeprowadza się w temperaturze w zakresie od około C do około 0 C. Powstały związek o wzorze (V) można przekształcić w związek o wzorze (VI), w warunkach sprzęgania Ullmanna, np. związek o wzorze (V) można traktować proszkiem miedziowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N dimetyloformamid (DMF) lub dimetylosulfotlenek (DMSO), z wytworzeniem związku o wzorze w którym R, R' i R" oznaczają jak określono powyżej. Reakcję sprzęgania Ullmanna korzystnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 0 C do około 160 C, korzystnie 1 w temperaturze około 140 C, w obecności soli nieorganicznej takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub szczawian sodu lub w mieszaninie soli, w celu ułatwienia reakcji sprzęgania. Co ciekawe, reakcji sprzęgania towarzyszy spontaniczna migracja grup R' i R" z atomów tlenu do atomów azotu. Powstały związek racemiczny o wzorze (VI) można następnie rozdzielać na antypody optyczne tj. enancjomery, znanymi sposobami, np. przez rozdzielenie diastereoizomerycznych soli, np. przez krystalizację frakcyjną soli kwasu (+) i ( ) dibenzoilowinowego, np. z mieszaniny 1:1 octanu etylu i chloroformu. Optycznie czynny związek o wzorze lub w którym R, R' i R" opisano powyżej, można uwolnić, na przykład w reakcji z zasadą, taką jak 20 wodny roztwór wodorotlenku sodu (NaOH), otrzymując wolny związek o wzorze R (VI) lub S (VI),

9 8 lub ich mieszaninę enancjomeryczną. Racemiczny związek o wzorze (VI) można również rozdzielić za pomocą chromatografii chiralnej, np. wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z zastosowaniem wypełnienia chiralnego. Ostatecznie, związek o wzorze (VI), lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna, może być poddawany działaniu środka redukującego, takiego jak trichlorosilan, w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina lub tri n butyloamina i aromatycznym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub ksylen, z wytworzeniem związku o wzorze (I), lub odpowiednio jego enancjomeru lub jego mieszaniny enancjomerycznej, gdzie R, R' i R" oznaczają jak opisano powyżej. Korzystnie, redukcję prowadzi się w toluenie, w autoklawie, w temperaturze około 120 C. Związki o wzorze (I) mogą być przekształcone do chiralnych katalizatorów metali przejściowych według wynalazku przez reakcję związku o wzorze (I), lub jego enancjomeru, lub jego mieszaniny enancjomerów z odpowiednią solą metalu przejściowego lub jej kompleksem, z wytworzeniem katalizatora według wynalazku. Wybór odpowiedniej soli metalu przejściowego lub jego kompleksu, jest ogólnie znane osobom biegłym w tej dziedzinie i zależy od charakteru wykonywanej reakcji asymetrycznej. W przykładach opisano przykładowe odpowiednie sole metalu przejściowego lub jego kompleksy do wytwarzania katalizatora według bieżącego wynalazku. Dalsze przykłady takich soli metali przejściowych można znaleźć, np. w Seyden Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis John Wiley & Sons, Inc, Nowy Jork (199). Katalizator według bieżącego wynalazku może być wytwarzany in situ, lub może być wyizolowany przed użyciem. Katalizatory według wynalazku otrzymane według przedstawionego opisu mogą być stosowane do konwersji racemicznego lub prochiralnego substratu do chiralnego produktu w warunkach reakcji odpowiednich do indukcji asymetrycznej. Takie reakcje asymetryczne obejmują, ale nie są ograniczone, katalityczne uwodornienie, hydrosililowanie, hydroborowanie, hydroformylowanie, hydrokarboksylowanie, hydroacylowanie, reakcję Hecka i reakcję substytucji allilowej. Katalizatory według bieżącego wynalazku są szczególnie skuteczne, gdy są stosowane w reakcji substytucji allilowej. Na przykład, związek o wzorze (I), poddaje się reakcji z kompleksem palladu, takim jak dimer chlorku allilowopalladowego lub tris(dibenzylidenoacetono)palladu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan (DCM) w celu uzyskania katalizatora według bieżącego wynalazku. Powstały katalizator może być stosowany in situ w odpowiedniej reakcji katalizowanej palladem, na przykład w asymetrycznej reakcji substytucji allilowej takiej jak alkilowanie allilowe lub reakcji aminowania allilowego.

10 9 Jak przedstawiono w Tabelach 1 i 2, układ katalityczny według niniejszego wynalazku może być skutecznie stosowany w katalizowanej palladem asymetrycznej reakcji alkilowania i reakcjach aminowania z dobrą aktywność katalityczną i enancjoselektywnością. Wyniki katalizowanej palladem reakcji alkilowania allilowego wykorzystującej enolan trimetylosililu dimetylomalonianu jako nukleofila i (R) PM Phos jako chiralnego ligandu w różnych warunkach reakcji, są podsumowane w Tabeli 1. Jak oczekiwano, lepsze enancjoselektywności otrzymano przy niższych temperaturach reakcji kosztem szybkości reakcji. Interesujące jest, że najlepsze enancjoselektywności w każdym przypadku otrzymano gdy enolan wytwarzano z wykorzystaniem octanu sodu (NaOAc) jako zasady.

11 Tabela 1. Katalizowana palladem reakcja alkilowania allilowego z użyciem (R) PM Phos 1. [Pd(π allilo)cl]2 (R) PM Phos 2. malonian dimetylu BSA c, zasada, DCM Pozycja Zasada Pd/substrat T/ C t/h % konwersji b % ee (S) a 1 LiOAc 1/0 2 1, 99 82,6 2 NaOAc 1/ KoAc 1/0 2 1, Cs2CO3 1/0 2 1, LiOAc 1/ NaOAc 1/ , 7 KOAc 1/ , 8 Cs2CO3 1/ NaOAc 1/ NaOAc 1/ a Nadmiar enancjomeryczny określono metodą HPLC (kolumna Chiracel Daicel AD, 1,0 ml/min, heksan: i PrOH 9:). b Konwersję substratu określono metodą spektroskopii 1 H NMR c N,O Bis(trimetylosilylo)acetamid

12 11 Podobnie, wyniki katalizowanej palladem reakcji aminowania allilowego przy zastosowaniu benzyloaminy jako nukleofila i (R) PM Phos jako chiralnego ligandu są podsumowane w Tabeli 2. Jak przedstawiono w pozycji 1 i 2, asymetryczna reakcja aminowania allilowego przy zastosowaniu katalizatora według wynalazku dostarcza chiralne aminy allilowe ze znacznie wyższą aktywnością katalityczną i enancjoselektywnością niż te otrzymane ze znanym ligandem difosfinowym BINAP w identycznych warunkach reakcji.

13 12 Tabela 2. Katalizowana palladem reakcja aminowania allilowego z użyciem (R) PM Phos i (S) BINAP 1. [Pd(π allilo)cl]2 Ligand 2. Benzyloamina Rozpuszczalnik Pozycja Ligand Rozpuszczalnik Pd/substrat T/ C t/h % konwersji b 1 (S) BINAP DCM 1/ (R) PM Phos DCM 1/ (R) PM Phos DCM 1/ (R) PM Phos CH3CN 1/ a Nadmiar enancjomeryczny określono metodą HPLC (kolumna Chiracel Daicel OJ, 0,6 ml/min, heksan: i PrOH 90:). b Konwersję substratu określono metodą spektroskopii 1 H NMR % ee (S) a 28 (S) 81 (R) 88 (R) 94,7 (R)

14 13 Poniższe przykłady mają na celu dalszą ilustrację wynalazku i nie należy ich interpretować jako jego ograniczenia. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie odparowania wykonano pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie pomiędzy około 670 i 6700 N/m 2 ( i 0 mmhg). Struktury produktów końcowych, związków pośrednich i materiałów wyjściowych potwierdzono standardowymi metodami analitycznymi, np., mikroanalizą, temperaturą topnienia i charakterystyką spektroskopową, np. MS, IR, NMR. Stosowane skróty są znanymi skrótami stosowanymi w tej dziedzinie techniki. Przykład 1 4 Bromo (difenylofosfino) 2,6 dimetoksypirymidyna Do mieszanego mieszadłem magnetycznym roztworu 8,2 ml (8,4 mmoli) diizopropyloaminy w 0 ml suchego THF w temperaturze 0 C kroplami dodano 34,2 ml (4,7 mmola) roztworu n BuLi (1,6 M) w heksanie. Po dodaniu, powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury 78 C. Do powyższego roztworu LDA, przez 1 godzinę kroplami dodano roztwór bromo 2,4 dimetoksypirymidyny ( g, 4,6 mmola) w 0 ml THF. Temperaturze pozwolono nieco wzrosnąć, aż kolor roztworu stał się ciemno brązowy i następnie ponownie ochłodzono do temperatury 78 C. Do powyższego roztworu kroplami dodano roztwór ClPPh 2 ( ml,, mmola) w 0 ml THF. Końcowo temperatura naturalnie wzrastała do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez dodatkowe 12 godzin. Na końca, mieszaninę reakcyjną wylano do 300 ml wody, energicznie mieszając. Produkt ekstrahowano za pomocą DCM (3 x 0 ml). Połączone ekstrakty przemyto 3 razy wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono chromatografią typu flash za pomocą DCM jako eluentu, i następnie przez krystalizację z mieszaniny 1:1 acetonu i metanolu, otrzymując czystą, białą sproszkowaną 4 bromo (difenylofosfino) 2,6 dimetoksypirymidynę: 1 H NMR (00 MHz) (CDCl 3 ) δ 3, (s, 3H, OCH 3 ), 4,02 (s, 3H, OCH 3 ), 7,31 7,38 (m, H, PhH), 13 C NMR (126 MHz) (CDCl 3 ) δ 4,4,,8, 1,9 (d, J = 24,0 Hz), 128,4 (d, J =,7 Hz), 128,6, 132,6 (d, J = 20,1 Hz), 13,3 (d, J =,6 Hz), 162,6 (d, J = 41, Hz), 16,0, 172,3 (d, J = 2,9 Hz), 31 P NMR (202 MHz) (CDCl 3 ) δ 9,0 (s ). Przykład 2 4 Bromo (difenylofosfinoilo) 2,6 dimetoksypirymidyna

15 14 2,6 dimetoksypirymidyną z przykładu 1 (13 g) i ml acetonu, mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano i oziębiono do 0 C. Do tej mieszaniny dodano powoli 1 ml około 3% nadtlenku 1 Kolbę okrągłodenną z mieszadłem magnetycznym załadowano 4 bromo (difenylofosfino) wodoru. Reakcję monitorowano za pomocą TLC. Po całkowitym rozpuszczeniu ciała stałego, reakcja jest zakończona. Po dodaniu 0 ml wody, produkt ekstrahowano DCM (3 x 0 ml). Połączone ekstrakty przemyto trzy razy wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu, otrzymując czystą, bezbarwną krystaliczną 4 bromo (difenylofosfinoilo) 2,6 dimetoksypirymidynę: 1 H NMR (00 MHz) (CDCl 3 ) δ 3,49 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,43 7,46 (m, 4H), 7,0 7,4 (m, 2H), 7,67 7,72 (m, 4H); 13 C NMR (126 MHz) (CDCl 3 ) δ 4,7, 6,1, 128,6 (d, J = 12,6 Hz), 131, (d, J =,6 Hz), 132,0, 133,1, 134,0, 18,8 (d, J = 6,8 Hz), 16,2, 172,3 (d, J =,8 Hz); 31 P NMR (202 MHz) (CDCl 3 ) δ 24,8 (s). Przykład 3, Bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron Mieszaninę 4 bromo (difenylofosfinoilo) 2,6 dimetoksypirymidyny z przykładu 2 (4,8 g, 11, mmola), proszku miedzi (7,36 g, 11 mmoli), węglanu sodu (6,1 g, 8 mmoli) i ml bezwodnego 20 2 DMF mieszano w temperaturze 140 C przez 24 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę odparowano do prawie suchej pozostałości. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu kilku minut w 0 ml chloroformu, nierozpuszczalne ciało stałe usunięto przez odsączenie i przemyto gorącym chloroformem (2 x ml). Połączone przesącze przemyto N wodnym roztworem amoniaku (2 x 0 ml), wodą (2 x 0 ml) i solanką (0 ml), i następnie suszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii typu flash stosując mieszaninę 1:1 octanu etylu i

16 chloroform jako eluent. Eluat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i produkt dalej oczyszczano przez rekrystalizację z roztworu octanu etylu i DCM, otrzymując czysty, bezbarwny krystaliczny, bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron: 1 H NMR (00 MHz) (CDCl 3 ) δ 3,32 (s, 6H), 3,41 (s, 6H), 6,94 6,98 (m, 4H), 7,1 7,18 (m, 2H), 7,4 7,7 (m, H), 8,03 8,07 (m, 4H); 13 C NMR (126 MHz) (CD 2 Cl 2 ) δ 28,4, 34,0, 4,7 (d, J = 113 Hz), 127,8 (d, J = 13,9 Hz), 128,2 (d, J = 12,6 Hz), 131,7 (d, J = 81,3 Hz), 131,8, 131,8 (d, J = 12,3 Hz), 132,6 (d, J = 86,9 Hz), 132,4 (d, J = 2, Hz), 133,7 (d, J =,1 Hz), 13,9 (d, J = 12,6 Hz), 161, (d, J = 8,8 Hz); 31 P NMR (202 MHz) (CDCl 3 ) δ 29,1 (s). Przykład 4 Rozdzielenie, bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetronu na izomery optyczne Do mieszaniny racemicznej, bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetronu z przykładu 3 (1,4 g, 2,1 mmola) i kwasu ( ) dibenzoilo Lwinowego, [( ) DBTA)] (0,78 g, 2,1 mmol) dodano 1 ml octanu etylu i 1 ml chloroformu. Mieszaninę ogrzewano do rozpuszczenia i ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę naturalnie ochłodzono do temperatury pokojowej i utrzymywano przez następne 24 godziny w temperaturze otoczenia. Powstają kryształy kompleksu 1:1 (R), bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetronu i ( ) DBTA. Kompleks odsączono, przemyto 3 razy chloroformem i wysuszono. (Ług macierzysty i roztwór przemywający zawiera głównie (S) enancjomer, który można rozdzielić za pomocą (+) DBTA). Kompleks mieszano z 20 ml % wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 20 ml chloroformu do całkowitego rozpuszczenia. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 x 20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy (R), bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron. Procedurę tę powtarzano jeszcze dwa razy i otrzymano czysty (R), bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron. Izomer (S) może być rozdzielony w taki sam sposób za pomocą (+) DBTA. Przykład (R) lub (S), bis(difenylofosfino) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron; (R) lub (S) PM Phos

17 16 Do 0 ml orurowanego szklanego autoklawu wyposażonego w mieszadło magnetyczne załadowano 400 mg (0,60 mmola) (R) lub (S), bis(difenylofosfinoilo) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetronu z przykładu 4, 1,2 ml (12 mmoli) 1 20 trichlorosilanu, 1,6 ml (12 mmoli) trietyloaminy i ml toluenu. Autoklaw zamknięto i mieszaninę ogrzewano, mieszając, w kąpieli olejowej w temperaturze 120 do 140 C przez 1 3 dni. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano 30 ml chloroformu i następnie mieszając dodano kroplami 3 ml 0% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę przesączono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym z zastosowaniem ssania i kolumnę przemyto 3 razy chloroformem. Zebrany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono przez krystalizację z ml chloroformu i otrzymując czysty, bezbarwny krystaliczny (R) lub (S), bis(difenylofosfino) 1,1,3,3 tetrametylo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H,3 H) tetron, (R) PM Phos: 1 H NMR (00 MHz) (CDCl 3 ) δ 3,17 (s, 6H), 3,37 (s, 6H), 6,99 7, (m, H), 7,36 7,42 (m, 6H), 7,74 7,77 (m, 4H); 13 C NMR (126 MHz) (CD 2 Cl 2 ) δ 28,7, 34,3, 127,6, 127,8 (d, J = 3,8 Hz), 128,7 (d, J = 8,8 Hz), 130,2, 131,1 (d, J = 2, Hz), 131,2 (d, J = 2, Hz), 134,3 (d, J = 8,8 Hz), 13,2 (d, J = 3,8 Hz), 13,8 (d, J = 23,9 Hz), 11,6, 13,9 (d, J = 3,8 Hz), 14,3 (d, J =,0 Hz), 160,7; 31 P NMR (202 MHz) (CD 2 Cl 2 ) δ 12.7 (s). Przykład 6 Otrzymywanie katalizatora palladowego zawierającego (R) PM Phos i jego zastosowanie w katalitycznej asymetrycznej reakcji alkilacji allilowej 1. [Pd(π allilo)cl] 2 (R) PM Phos 2. Malonian dietylu BSA, zasada, DCM Do mieszanego roztworu [Pd(π allilo)cl] 2 (0,18 mg,,0 x 14 mmola) w 0, ml DCM dodano (R) PM Phos z przykładu (0,71 mg, 1,1 x 3 mmola) w atmosferze azotu. Po 1 h, dodano racemiczny octan 1,3 difenyloallilu (2 mg 0, mmola) w 0, ml DCM i roztwór mieszano przez 2 0, godziny. Dodano N,O bis (trimetylosililo) acetamid (BSA, 0,074 ml, 0,30 mmola), malonianu

18 17 dimetylu (0,03 ml, 0,30 mmola) i NaOAc (0,4 mg, 0,00 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze 2 C. Reakcję monitorowano za pomocą TLC. Po 2 godzinach, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą kolumny chromatograficznej na żelu krzemionkowym (heksan:etoac 8:1) otrzymując produkt w (S) konfiguracji, z 8,2% ee (nadmiar enancjomeryczny oznaczono metodą HPLC: kolumna Chiracel Daicel AD, 1,0 ml/min, heksan: i PrOH 9:). Przykład 7 Otrzymywanie katalizatora palladowego zawierającego (R) PM Phos i jego zastosowanie w katalitycznej asymetrycznej reakcji aminowania allilowego 1. [Pd(π allilo)cl] 2 (R) PM Phos 2. Benzyloamina DCM Do mieszanego roztworu [Pd(π allilo)cl] 2 (0,37 mg, 1,0 x 3 mmola) w 0, ml DCM dodano (R) PM Phos z przykładu (1,4 mg, 2,2 x 3 mmola) w atmosferze azotu. Po 1 h, dodano racemiczny octan 1,3 difenyloallilu (2 mg 0, mmola) w 0, ml DCM i roztwór mieszano przez 0, godziny. Dodano benzyloaminę (0,026 ml, 0,24 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze C. Reakcję monitorowano za pomocą TLC. Po 2 godzinach, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą kolumny chromatograficznej na żelu krzemionkowym (heksan:etoac :1) otrzymując produkt w (R) konfiguracji, z 81,1% ee (nadmiar enancjomeryczny oznaczono metodą HPLC: kolumna Chiracel Daicel OJ, 0,6 ml/min, heksan: i PrOH 90:). The Hong Kong Polytechnic University; Chiny Pełnomocnik:

19 18 EP B1 Z 9834 Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze w którym R oznacza a) grupę alkilową, która posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; b) grupę cykloalkilową, która posiada od 3 do 6 atomów węgla i jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej mającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; c) grupę arylową, która jest monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupą węglowodorową o 6 do 12 atomach węgla w pierścieniu, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1 4 podstawnikami wybranymi z grupy złożonej z (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 20 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; (ii) grupy cykloalkilowej o 3 do 6 atomach węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej posiadającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; i (iii) grupy alkoksylowej; lub d) grupę heteroarylową, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z: (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej lub alkoksylowej; i (ii) grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla;

20 19 R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową, gdzie grupa alkilowa posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomer, lub jego mieszaninę enancjomeryczną. 2. Związek według zastrzeżenia 1, w którym R oznacza monocykliczną grupę arylową; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 3. Związek według zastrzeżenia 2, w którym R oznacza grupę fenylową R' i R" oznaczają grupę metylową lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 4. Związek według zastrzeżenia 2, wybrany z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu.. Katalizator zawierający metal przejściowy związany ze związkiem o wzorze w którym R oznacza a) grupę alkilową, która posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; b) grupę cykloalkilową, która posiada od 3 do 6 atomów węgla i jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej mającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej;

21 20 c) grupę arylową, która jest monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupą węglowodorową o 6 do 12 atomach węgla w pierścieniu, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1 4 podstawnikami wybranymi z grupy złożonej z (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 20 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; (ii) grupy cykloalkilowej o 3 do 6 atomach węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej posiadającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; i (iii) grupy alkoksylowej; lub d) grupę heteroarylową, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z: (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej lub alkoksylowej; i (ii) grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową, przy czym grupa alkilowa posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną. 6. Katalizator według zastrzeżenia, w którym R oznacza monocykliczną grupę arylową; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 7. Katalizator według zastrzeżenia 6, w którym R oznacza grupę fenylową R' i R" oznaczają grupę metylową lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 8. Katalizator według zastrzeżenia 6, w którym związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i

22 21 (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu. 9. Katalizator według zastrzeżenia, w którym metal przejściowy jest wybrany z grupy złożonej z miedzi, irydu, niklu, palladu, platyny, rodu i rutenu.. Katalizator według zastrzeżenia 9, w którym metalem przejściowym jest pallad. 11. Katalizator według zastrzeżenia, w którym R oznacza monocykliczną grupę arylową; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 12. Katalizator według zastrzeżenia 11, w którym R oznacza grupę fenylową R' i R" oznaczają grupę metylową lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 13. Katalizator według zastrzeżenia 11, w którym związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu. 14. Sposób konwersji racemicznego lub prochiralnego substratu do produktu chiralnego w asymetrycznej reakcji substytucji allilowej w obecności katalizatora zawierającego metal przejściowy związany ze związkiem o wzorze w którym R oznacza a) grupę alkilową, która posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej;

23 22 b) grupę cykloalkilową, która posiada od 3 do 6 atomów węgla i jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej mającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; c) grupę arylową, która jest monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupą węglowodorową o 6 do 12 atomach węgla w pierścieniu, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1 4 podstawnikami wybranymi z grupy złożonej z (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 20 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; (ii) grupy cykloalkilowej o 3 do 6 atomach węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej posiadającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; i (iii) grupy alkoksylowej; lub d) grupę heteroarylową, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z: (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej lub alkoksylowej; i (ii) grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową, przy czym grupa alkilowa posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomerem, lub jego mieszaniną enancjomeryczną. 1. Sposób według zastrzeżenia 14, w którym metalem przejściowym jest pallad. 16. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym R oznacza monocykliczną grupę arylową; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna. 17. Sposób według zastrzeżenia 16, w którym R oznacza grupę fenylową R' i R" oznaczają grupę metylową lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna.

24 Sposób według zastrzeżenia 16, w którym związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy złożonej z: (R), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu i (S), bis(dipodstawionego fosfino) 1,1,3,3 tetraalkilo 4,4 bipirymidyno 2,2,6,6 (1H,1 H,3H, 3 H) tetronu. 19. Sposób otrzymywania związku o wzorze w którym R oznacza a) grupę alkilową, która posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; b) grupę cykloalkilową, która posiada od 3 do 6 atomów węgla i jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy zawierającej grupę alkilową mającą od 1 do 20 atomów węgla i grupę alkoksylową; c) grupę arylową, która jest monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupą węglowodorową o 6 do 12 atomach węgla w pierścieniu, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony 1 4 podstawnikami wybranymi z grupy złożonej z (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 20 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; (ii) grupy cykloalkilowej o 3 do 6 atomach węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy alkilowej posiadającej od 1 do 20 atomów węgla i grupy alkoksylowej; i (iii) grupy alkoksylowej; lub d) grupę heteroarylową, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z (i) grupy alkilowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla, która jest opcjonalnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej lub alkoksylowej; i

25 24 (ii) grupy alkoksylowej zawierającej od 1 do 6 atomów węgla; R' i R" niezależnie od siebie oznaczają grupę alkilową, przy czym grupa alkilowa posiada od 1 do 20 atomów węgla i opcjonalnie jest podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy złożonej z grupy hydroksylowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, cykloalkilowej, alkenylowej i alkoksylowej; lub jego enancjomeru, lub jego mieszaniny enancjomerycznej; który to sposób obejmuje poddawanie związku o wzorze w którym R, R' i R" mają znaczenia opisane jak dla wzoru (I); działaniu środka redukującego, w obecności zasady organicznej i aromatycznego rozpuszczalnika węglowodorowego, do uzyskania związku o wzorze (I). 20. Sposób według zastrzeżenia 19, w którym środkiem redukującym jest trichlorosilan, organiczną zasadą jest trietyloamina, aromatycznym rozpuszczalnikiem węglowodorowym jest toluen, zaś reakcję redukcji prowadzi się w autoklawie. 21. Sposób według zastrzeżenia 19, w którym związek o wzorze R (VI), lub jego enancjomer, lub jego mieszanina enancjomeryczna, otrzymuje się sposobem obejmującym: (a) przekształcanie związku o wzorze w którym R, R' i R" mają znaczenia, jak opisano w wymienionym zastrzeżeniu, zaś X oznacza atom chlorowca; w związek o wzorze

26 2 w którym R, R' i R" mają takie znaczenie, jak opisano dla związku o wzorze (V); w obecności proszku miedziowego, obojętnego rozpuszczalnika i soli nieorganicznej; i (b) rozdzielanie otrzymanego związek o wzorze (VI) na jego izomery optyczne o wzorze lub w którym R, R' i R" mają takie znaczenie, jak określono dla związku o wzorze (VI); lub ich mieszaninę enancjomeryczną. The Hong Kong Polytechnic University; Chiny Pełnomocnik: