(12) OPIS PATENTOWY (19)PL. (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP94/00608

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (21) Numer zgłoszenia: ( 2 2) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP94/00608 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO94/20467, PCT Gazette nr 21/94 (11) (13)B1 (51) IntCl6: C07D 213/74 C07D 401/12 C07D 409/12 C07D 417/12 A61K31/44 (54) Nowe 4-aminopirydyny oraz środek leczniczy zawierający nowe 4-aminopirydyny (73) Uprawniony z patentu: (30) Pierwszeństwo: BO EH RIN GER MANNHEIM GMBH, ,DE,P Mannheim, DE ,DE,P (72) Twórcy wynalazku: (43) Zgłoszenie ogłoszono: Wolfgang Von Der Saal, Weinheim, DE Reinhard Heck, Grünstadt, DE BUP 26/95 Herbert Leinert, Heppenheim, DE Thom as Poll, Mannheim, DE Karlheinz Stegm eier, Heppenheim, DE Helmut Michel, Mannheim, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/99 (74) Pełnomocnik: Bury Zofia, PATPOL Spółka z o.o. PL B1 1. Nowe 4-aminopirydyny o wzorze ogólnym 1', w którym (5 7 ) R 1 oznacza grupę R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O-, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową. X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R3 i R 4 są j ednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, R6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec. CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie j ak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo R7 oznacza grupę Y-CO2R8. Y-CONR8R 9,Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy, R8 i R9 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich filologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów. wzór 1'

2 Nowe 4-aminopirydyny oraz środek leczniczy zawierający nowe 4-aminopirydyny Zastrzeżenia patentowe 1. Nowe 4-aminopirydyny o wzorze ogólnym 1', w którym R1 oznacza grupę R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O-, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, R6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo R7 oznacza grupę Y-CO2R8, Y-CONR8R9 Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy, R8 i R9 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów. 2.4-aminopirydyny o wzorze Y według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, albo grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową albo grupę trifluorometylową. 3.4-aminopirydyny o wzorze Y według zastrz. 1, w którym R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6-alkilowe. 4.4-aminopirydyny o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową albo grupę benzylową. 5.4-aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym R6 oznacza grupę C1-C6-alkilową, grupę C3-C7-cykloalkilową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupę nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, trifluorometyl albo przez grupę -Y-CO2R8, lub oznacza grupę fenylową albo benzylową; grupę naftylową, tetrahydronaftylową albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, benzotienylową albo benzotiadiazynylową aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę allilową, grupę C1-C6-alkoksykarbonylową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową, grupę -Y-COR8 albo grupę -Y-CONR8R aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym R8 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową.

3 aminopirydyny o wzorze 1' według zastrz. 1, w którym R9 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową. 10. Środek leczniczy, zwłaszcza do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych, zawierający substancję czynną, substancje pomocnicze, farmaceutyczny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1 ', w którym R1 oznacza grupę R6-SO2- N R -, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O-, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, R6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo R7 oznacza grupę Y-CO2R8, Y-CONR8R9 Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy, R8 i R9 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów. * * * Przedmiotem wynalazku są nowe 4-aminopirydyny o wzorze ogólnym 1', w którym R1 oznacza grupę R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2-, R6-SO2-O-, R2 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę cyjano, alkilową, alkoksylową albo chlorowcoalkilową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy alkilowe, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową albo grupę aralkilową, R6 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, benzylową, fenylową, naftylową, tetrahydronaftylową, indanylową, pirazolilową, pirydylową, benzotienylową, benzoditiazolilową, benzotiadiazynylową, tienylową, ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupę nitro, chlorowiec, CF3, hydroksy, amino, karboksy, alkil, cykloalkil, alkoksy, benzyloksykarbonyl, dialkiloaminokarbonyl albo przez jedną lub kilka z grup -Y-CO2R8, O-alkil-CO2H, przy czym fragmenty alkilowe są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez grupy takie jak chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, a R8 oznacza wodór, alkil, grupę O-alkil-CO2H, R7 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, benzylową, allilową, fenylową, pirydylową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, dihydroksyalkilową, acetonitrylową, alkoksykarbonylową, acetamidową ewentualnie podstawioną grupą hydroksyalkilową, alkilową, aminoalkilową, albo R oznacza grupę Y-CO2R8, Y-CONR8R9 Y oznacza liniowy albo rozgałęziony łańcuch alkilenowy,

4 R8 i R9 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru, grupy aralkilowe, cykloalkilowe albo alkilowe, które są ewentualnie podstawione jedno- albo wielokrotnie przez chlorowiec, hydroksy, alkoksy, alkilokarbonyloksy, amino albo karboksy, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, oraz ich optycznie czynne odmiany, racematy i mieszaniny diastereoizomerów. Korzystne są związki o wzorze 1', w których R2 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, albo grupę C1-C6-alkilową, grupę C1-C6-alkoksylową albo grupę trifluorometylową. Korzystne są związki o wzorze 1', w których R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy C1-C6-alkilowe. R5 oznacza szczególnie atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową albo grupę benzylową. R6 oznacza szczególnie grupę C1-Ce-alkilową, grupę C3-C7-cykloalkilową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupę nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, trifluorometyl albo przez grupę -Y-CO2R8, lub oznacza grupę fenylową albo benzylową; grupę naftylową, tetrahydronaftylową, albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, benzotienylową albo benzotiadiazynylową. R7 oznacza szczególnie atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę allilową, grupę C1-C6- alkoksykarbonylową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową, grupę -Y-COR8 albo grupę -Y-CONR8R9. Y oznacza szczególnie grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową. R8 oznacza szczególnie atom wodoru albo grupę alkilową, grupę hydroksyalkilową albo grupę aminoalkilową. R9 oznacza szczególnie atom wodoru albo grupę alkilową. Wynalazek dotyczy również środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia schorzeń zakrzepowo-zatorowych, zawierających substancje pomocnicze i/lub nośniki oraz substancje czynne, środek leczniczy według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1', w którym R1, R2, R3, R5 mają powyżej określone znaczenie. Aminopirydyny o wzorze ogólnym 2' oraz ich sole hamują zarówno indukowane przez trombinę krzepnięcie fibrynogenu we krwi jak też indukowaną przez trombinę agregację płytek krwi. Przeszkadzają one zatem powstawaniu skrzeplin szklistych oraz skrzepów bogatych w płytki, i można je stosować przy zwalczaniu i zapobieganiu chorobom takim jak zakrzepica, udar mózgowy, zawał serca, zapalenie i stwardnienie tętnic. Poza tym związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych i zapobiegają tworzeniu się przerzutów. A zatem można je stosować jak przeciwguzowe środki lecznicze. Trombina, ostatni enzym kaskady krzepnięcia, rozszczepia fibrynogen do fibryny, która jest sieciowana poprzecznie przez czynnik XIIIa i przechodzi w nierozpuszczalny żel, który tworzy macierz dla skrzepu. Trombina przez proteolizę swego receptora aktywuje na płytkach krwi agregację płytek i tą droga przyczynia się również do tworzenia skrzepu. W przypadku uszkodzenia naczynia krwionośnego te procesy są konieczne do zatrzymania krwawienia. W normalnych warunkach w osoczu krwi nie występują wymierne stężenia trombiny. Wzrastanie stężenia trombiny może prowadzić do wykształcenia się skrzepów i zatem do zakrzepowo-zatorowych chorób, które występują bardzo często przede wszystkim w państwach uprzemysłowionych. Trombina jest utrzymywana w stanie gotowości w osoczu w postaci protrombiny i przez czynnik Xa jest z niej uwalniana. Trombina aktywuje czynniki V, VIII i XI, przez co potem czynnik X zostaje przekształcony w czynnik Xa. Trombina katalizuje przez to swoje własne uwalnianie i dlatego może dochodzić do bardzo szybko rosnących stężeń trombiny. Dlatego inhibitory trombiny mogą hamować uwalnianie trombiny oraz indukowane płytkami i plazmatyczne krzepnięcie krwi. Obok trombiny istnieje jeszcze cały szereg serynoproteaz, które rozczepiąją substraty peptydowe obok zasadowego aminokwasu. Aby utrzymać nieznaczne działanie uboczne, inhibitory trombiny powinny być selektywne, to znaczy inne serynoproteazy powinny one hamować

5 tylko nieznacznie albo w ogóle nie. Szczególnie trypsyna jako najbardziej niespecyficzna serynoproteaza może być hamowana przez najróżnorodniejsze inhibitory. Hamowanie trypsyny może prowadzić do pobudzenia trzustki i do przerostu trzustki (J. D. Geratz, Am. J. Physiol. 216, (1969) strona 812). Osocze zawiera plazminogen proteiny, który przez aktywatory zostaje przekształcony w plazminę. Plazmina jest proteolitycznym enzymem, którego aktywność jest podobna do aktywności trypsyny. Służy ona do rozpuszczania skrzepów w ten sposób, że rozszczepia fibrynę. A więchamowanie plazminy miałoby dokładnie odwrotny efekt, jaki możnaby uzyskać hamowaniem trombiny. Już od dawna znane są syntetyczne inhibitory trombiny. Wychodząc z fibrynogenu, naturalnego substratu trombiny, syntetyzowano substancje typu (D)-Phe-Pro-Arg. Takie tripeptydy naśladują sekwencję aminokwasu przed miejscem rozszczepienia przy fibrynogenie. Aby otrzymać dobre inhibitory, grupę karboksylanową argininy zmieniono przy tym tak, że grupa hydroksylowa seryny 195 w miejscu aktywnym trombiny może z nią reagować. To jest możliwe przykładowo przez to, że grupa karboksylanowa zostaje zastąpiona przez funkcję aldehydową. Odpowiednie tripeptydy (D)-Phe-Pro-Arg opisano w zgłoszeniu patentowym EP-A Do drugiego typu inhibitorów trombiny przyjęto za podstawę znaną jako inhibitor trypsyny benzamidynę. Tak otrzymane inhibitory różnią się od typów (D)-Phe-Pro-Arg nie tylko budową chemiczną, lecz również sposobem hamowania: seryna 195 trombiny nie łączy się z tymi inhibitorami. To wynika jednoznacznie z rentgenowskich badań struktury (W. Bode, D. Turk, J. Stürzebecher, Eur. J. Biochem. 193, (1990)). Do tej drugiej klasy inhibitorów trombiny należy Na-(2-naftylosulfonyloglicylo)-4-amidyno-(R,S)-fenyloalanino-piperydyd ("NAPAP", opis patentowy DD ). Nieoczekiwanie stwierdzono teraz, że związki o wzorze ogólnym 1, które nie wykazują żadnych strukturalnych wspólnych cech ze znanymi inhibitorami trombiny, są selektywnymi inhibitorami trombiny. Wymienione w określeniach R1 - R9 fragmenty alkilowe i alkoksy zawierają 1-6 atomów węgla, przy czym te fragmenty mogą być proste albo rozgałęzione. To samo dotyczy odpowiednich fragmentów alkenylowych albo alkinylowych. Grupy cykloalkilowe stanowią pierścienie o 3-7 atomach węgla. W przypadku grupy chlorowcoalkilowej albo chlorowcoalkoksylowej grupa alkilowa albo alkoksylowa może być podstawiona dwu- albo trzykrotnie przez chlorowiec. W przypadku trzykrotnie podstawionych przez chlorowiec grup korzystnie chodzi o grupę trifluorometylową albo trifluorometoksylową. Chlorowiec we wszystkich przypadkach oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Przez grupy aralkilowe i aralkoksylowe rozumie się korzystnie grupę benzylową albo benzyloksylową. W tych przypadkach, w których wymienione grupy mogą być podstawione jedno- albo wielokrotnie, w rachubę wchodzi szczególnie jedno-, dwu- albo trzykrotne podstawienie. W przypadku pierścieni sześcioczłonowych przy grupach arylowych albo heteroarylowych podstawniki niezależnie od siebie mogą znajdować się w pozycji orto, meta albo para. Jeżeli we wzorze ogólnym 1 jeden z podstawników R2 - R9 oznacza grupę alkilową albo, jeżeli R6 oznacza podstawioną przez jedną albo kilka grup alkilowych grupę arylową albo heteroarylową, wówczas przez grupy alkilowe należy rozumieć proste albo rozgałęzione grupy alkilowe o 1-6 atomach węgla, korzystnie grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową i grupę heksylową. Przez atomy chlorowców jako podstawniki przy grupach alkilowych rozumie się fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor i chlor. Korzystne są trifluorometyl, chlorometyl, grupa 2-chloroetylowa i 3-chloropropylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy hydroksylowe, to korzystne są hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 1,2-dihydroksyetyl i 2,3-dihydroksypropyl. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy alkoksylowe, wówczas korzystne są grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, metoksyetylowa i etoksyetylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy aminowe, wówczas korzystne są grupa aminometylowa, 2-aminoetylowa, 3 -aminopropylowa, 4-aminobutylowa i 5-aminopentylowa. Jeżeli grupy alkilowe są podstawione przez grupy karboksylowe, to szczególnie korzystne są grupa karboksymetylowa, 1 -karboksyetylowa, 2 -karboksyetylowa i 2-metylo-1-karboksyloetylowa.

6 Jeżeli we wzorze ogólnym 1' R6, R7, R8 albo R9 zawiera grupę cykloalkilową, wtedy przez grupy cykloalkilowe należy rozumieć pierścienie o 3-7 członach, korzystnie grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową i cykloheptylową. Grupa cykloalkilowa we wszystkich przypadkach może być połączona także przez grupę alkilową, tak że jako podstawnik wynika grupa cykloalkilo-alkilowa. Przy tym szczególnie korzystne są grupa cyklopropylometylowa i cykloheksylometylowa. Jeżeli we wzorze ogólnym 1' R6 zawiera rodnik alkoksylowy, to pod nim należy rozumieć proste lub rozgałęzione rodniki o 1-6 atomach węgla, korzystnie rodnik metoksy, etoksy, propoksy, butyloksy i pentyloksy. Jeżeli grupy alkoksy są podstawione przez grupy hydroksylowe, wówczas korzystne są grupy 2-hydroksyetoksylowa, 3-hydroksypropoksylowa i 2,3-dihydroksypropoksylowa. Jeżeli grupy alkoksylowe są podstawione przez grupy alkoksylowe, wówczas korzystne są grupa metoksyetoksylowa i etoksyetoksylowa. Jeżeli grupy alkoksylowe są podstawione przez grupy aminowe, to korzystne są grupy 2-aminoetoksylowa oraz 3-aminopropoksylowa. Jeżeli we wzorze ogólnym 1' R6 zawiera rodnik dialkiloaminokarbonylowy, to pod nim rozumie się proste albo rozgałęzione rodniki o 1-6 atomach węgla, korzystnie rodnik dimetyloaminokarbonylowy i dietyloaminokarbonylowy. Przez grupę alkilenową Y we wzorze ogólnym 1 rozumie się liniowe albo rozgałęzione łańcuchy węglowe o 1-6 atomach węgla, korzystnie grupę metylenową, etylenową albo propylenową. Rodnik R2 w pierścieniu fenylowym o wzorze ogólnym 1' może znajdować się w dowolnej pozycji wobec R1 i wobec fragmentu X (atom tlenu albo grupa NH). Szczególnie korzystne jest jednak ułożenie, w którym wszystkie trzy podstawniki pierścienia fenylowego wzoru ogólnego 1 znajdują się wobec siebie w pozycji meta. Korzystne są związki o wzorze ogólnym 1', w którym R1 oznacza grupy R6-SO2-NR7-, R6-NR7-SO2, R6-SO2-O- R2 oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylową, etylową, metoksylową albo trifluorometylową, X oznacza atom tlenu albo grupę NH, R3 i R4 są jednakowe albo różne i oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, R5 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo benzylową, R6 oznacza grupę izopropylową, cyklopentylową albo cykloheksylową, niepodstawioną albo jedno- lub wielokrotnie podstawioną przez fluor, chlor, metyl, etyl, tert-butyl, metoksy, nitro, amino, hydroksy, karboksy, benzyloksykarbonyl, trifluorometyl albo podstawioną przez grupę -Y-CO2R8 grupę fenylową, grupę naftylową, tetrahydronaftylową, albo indanylową, grupę tienylową, pirazolilową albo pirydylową, grupę benzotienylową albo benzotiadiazynylową albo grupę benzylową, R7 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, allilową, izopropylową albo benzylową, grupę etoksykarbonylową, hydroksyetylową, dihydroksypropylową, albo grupę aminoetylową, grupę -Y-COR8 albo grupę -Y-CONR8R, Y oznacza grupę metylenową, propylenową, butylenową albo pentylenową, R8 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, etylową, hydroksyetylową, hydroksypropylową, dihydroksypropylową albo grupę aminoetylową, R9 oznacza atom wodoru albo grupę metylową. Związki o wzorze ogólnym 1' wytwarza się w zasadzie znanymi sposobami. Wychodzi się ze związków o wzorze ogólnym 2', które redukuje się powszechnie stosowanymi metodami. Jako środki redukujące wchodzą w rachubę kompleksowe wodorki boru i glinu, kompleksowe borowodorki, wodorek glinu, który wytwarza się in situ przez reakcję LiAlH4 z AlCl3 albo H2SO4, albo mieszanina złożona z AlCl3 i NaBH4. Związki o wzorze ogólnym 2' wytwarza się przez reakcję związków o wzorze ogólnym 3' z 4-aminopirydyną, której atom azotu grupy aminowej zawiera rodnik R5. Tę reakcję przeprowadza się stosując równomolowe ilości 4-aminopirydyny i kwasu karboksylowego o wzorze 3' w obecności środka pochłaniającego wodę jak kwasu polifosforowego, kwasowego wymieniacza kationowego, halogenku kwasu siarkowego, soli 2-chlorowcopirydyniowej, dicyklo-

7 heksylokarbodiimidu albo N,N'-karbonylodiimidazolu. Reakcję tę można przeprowadzać również w dwu etapach, przy czym kwas karboksylowy najpierw przekształca się w reaktywną pochodną, np. chlorek kwasowy, azydek kwasowy albo imidazolid, a potem poddaje reakcji z 4-aminopirydyną. Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 3' wytwarza się z estrów o wzorze ogólnym 4', w którym R10 oznacza grupę alkilową albo benzylową. Zależnie od rodzaju tej grupy reakcję prowadzi się albo za pomocą zasad albo kwasów, albo hydrogenolitycznie. Jeżeli R oznacza grupę metylową albo etylową, wówczas reakcję prowadzi się korzystnie z ługiem sodowym albo ługiem potasowym w metanolu, etanolu albo w wodzie. Jeżeli R1 oznacza grupę tert-butylową, wtedy reakcję prowadzi się z kwasem, korzystnie kwasem solnym, kwasem mrówkowym albo kwasem trifluorooctowym. Jeżeli R10 oznacza grupę benzylową, to reakcję prowadzi się korzystnie hydrogenolitycznie w obecności katalizatora jak palladu na węglu albo platyny. Ze związków o wzorze ogólnym 4', w którym R1oznacza grupę R6-NH-SO-, R -NH-SO2-, R6-SO-NH- albo R6-SO2-NH-, można przez alkilowanie wytworzyć inny związek o wzorze ogólnym 4' w którym R1 oznacza grupę R6-NR7 -SO-, R6-NR -SO2-, R6-SO-NR7 - albo R -SO2-NR '. Jako środki alkilujące stosuje się związki o wzorze ogólnym R7 -Z, przy czym R7 ma takie samo znaczenie jak R z wyjątkiem atomu wodoru, grupy fenylowej i heteroarylowej, a Z oznacza reaktywną grupę jak chlorowiec, korzystnie brom, chlor albo siarczan. Te reakcje korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku jak acetonie, eterze, toluenie albo dimetyloformamidzie, w temperaturze -30 C C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w obecności zasady jak wodorku sodu albo węglanu wapnia. Związki o wzorze ogólnym 4' wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 5", które poddaje się reakcji z α-chlorowcoestrami o wzorze ogólnym Hal-CR3R4-CO2R. Przez Hal rozumie się atom chlorowca, korzystnie chloru albo bromu. Te reakcje przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak acetonie, eterze, toluenie albo dimetyloformamidzie, w temperaturze -30 C C, korzystnie w temperaturze pokojowej w obecności zasady jak wodorku sodu albo węglanu wapnia. Związki o wzorze ogólnym 4', w którym R1oznacza grupę R6-SO-O-, R6-SO2-O, R6-SO- NH- albo R6-SO2-NH-, wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 6' w ten sposób, że poddaje się je reakcji z chlorkiem sulfiinylu R6-SOCl względnie chlorkiem sulfonylu R -SO2Cl. Przy tym A oznacza grupę hydroksylową albo aminową NHR7. Reakcję prowadzi się korzystnie przy dodaniu środka wiążącego kwas, jak np. octanu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu alkalicznego, tlenku wapnia, węglanu wapnia, węglanu magnezu, albo z organicznymi zasadami jak pirydyną, trietyloaminą, N-metylomorfoliną lub di-izopropylometyloaminową, przy czym jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się np. eter, chlorek metylenu, dioksan, toluen albo nadmiar trzeciorzędowej aminy. W przypadku użycia nieorganicznych środków wiążących kwas jako środowisko reakcji stosuje się np. wodę, uwodniony etanol albo uwodniony dioksan. Związki o wzorze ogólnym 4', w którym R1 oznacza grupę R6-O-SO-, R6-O-SO2-, R6-NR7-SO albo R6-NR7-SO2-, można wytwarzać ze związków o wzorze ogólnym 7', w którym n oznacza 1 (chlorki sulfinylu) albo 2 (chlorki sulfonylu). Poddaje się je reakcji ze związkami o wzorze ogólnym R6-OH albo R6NH-R7. Reakcję prowadzi się korzystnie przy dodaniu środka wiążącego kwas, jak np. octanu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu alkalicznego, tlenku wapnia, węglanu wapnia, węglanu magnezu albo organicznych zasad jak pirydyny, trietyloaminy, N-metylomorfoliny lub di-izopropylometyloaminy, przy czym jako obojętne rozpuszczalniki służą np. eter, chlorek metylenu, dioksan, toluen albo nadmiar trzeciorzędowej aminy. W przypadku użycia nieorganicznych środków wiążących kwas jako środowisko reakcji stosuje się np. wodę, uwodniony etanol albo uwodniony dioksan. Związki o wzorze ogólnym 5" i 7' są znane z literatury (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), wydawnictwo Thieme, Stuttgart 1955: strona 285; M. Quaedvlieg, Alifatyczne kwasy sulfinowe; strona 299: F. Muth, Aromatyczne kwasy sulfinowe; strona 343: M. Quaedvlieg, Alifatyczne kwasy sulfonowe; strona 429: F. Muth, Aromatyczne kwasy sulfonowe; strona 599: F. Muth, Funkcjonalne N-pochodne kwasów arylosulfonowych; strona 659: F. Muth, Aromatyczne estry kwasów sulfonowych) albo można je wytwarzać opisanymi tam metodami.

8 Związki o wzorze ogólnym 6' są znane z literatury (Sobotka, Austin, J. Am. Chem. Soc. 74,3813 (1952)) albo można je wytwarzać opisanymi tam metodami. Dalsza metoda wytwarzania związków o wzorze ogólnym Y polega na reakcji związków o wzorze ogólnym 8' z pochodną pirydyny, która w pozycji 4 zawiera nukleofilową grupę odszczepialną. Jako takie grupy odszczepialne wchodzą w rachubę chlorowce, korzystnie brom, chlor i fluor, oraz grupy nitro, alkoksy i fenoksy. Dla ułatwienia reakcji pochodna 4-aminopirydyny może zawierać dalsze atomy chlorowców, korzystnie chloru. Korzystnymi pochodnymi są pentachloropirydyna i 4-nitro-tetrachloropirydyna. Tę reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak np. toluenie, dioksanie, dimetyloformamidzie, dimetyloacetamidzie, chlorku metylenu albo etanolu, w temperaturze między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze C. Jeżeli pochodna pirydyny zawiera dalsze atomy chloru, wówczas do nukleofilowej reakcji dołącza się reakcję odchlorowcowania, np. przez katalityczne uwodornienie. Związki o wzorze 8' ogólnym wytwarza się przez redukcję związków o wzorze ogólnym 9', w którym R11oznacza grupę nitrylową albo grupę amidową CONHR5. Jako środki redukujące w rachubę wchodzą kompleksowe wodorki boru i glinu, kompleksowe borowodorki, wodorek glinu, który wytwarza się in situ przez reakcję LiAlH4 z AlCl3 albo H2SO4, albo mieszanina złożona z AlCI3 i NaBH4. Związki o wzorze 9' ogólnym wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 3'. Reakcję przeprowadza się stosując równomolowe ilości aminy H2NR5 i kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3' w obecności środka pochłaniającego wodę jak kwasu polifosforowego, kwasowego wymieniacza kationowego, halogenku kwasu siarkowego, soli 2-chlorowcopirydyniowej, dicykloheksylokarbodiimidu albo N,N'-karbonylodiimidazolu. Reakcję tę można prowadzić również w dwu etapach, przy czym kwas karboksylowy najpierw przekształca się w reaktywną pochodną, np. w chlorek kwasowy albo azydek kwasowy i potem poddaje reakcji z amoniakiem. Dalszy sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1' wychodzi ze związków o wzorze ogólnym 10, które otrzymuje się sposobami znanymi z literatury (M. M. Boudakian, w Heterocyclic Compounds, tom 14, suplement część 2. (R. A. Abramovitch, Ed), Wiley, Nowy Jork 1974, strona 407) przez reakcję znajdujących się w handlu aminoetanoli HO-CR3R4-CH2- NHR5 z pentachloropirydyną albo 4-nitrotetrachloropirydyną w obojętnym rozpuszczalniku jak dioksanie, tetrahydrofuranie, chlorku metylenu albo etanolu w temperaturze między -10 C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Grupę hydroksylową związków o wzorze ogólnym 10 przekształca się w grupę odszczepialną W i przez to otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 11, w którym W oznacza atom chlorowca jak chloru albo bromu, albo ester kwasu sulfonowego jak tosyloksy. Przekształcenie grupy hydroksylowej w atom chlorowca prowadzi się za pomocą środka chlorowcującego jak chlorku tionylu albo chlorku fosforylu, a przekształcenie w ester kwasu sulfonowego przez reakcję z chlorkiem sulfonylu jak chlorkiem tosylu. Związki o wzorze ogólnym 11 poddaje się teraz reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5'", w którym R1 ma takie samo znaczenie jak R1, ale dodatkowo może oznaczać zabezpieczoną grupę hydroksylową albo grupę aminową. Przez zabezpieczoną grupę hydroksylową rozumie się grupę benzyloksylową albo grupę acetyloksylową. Przez zabezpieczoną grupę aminową rozumie się korzystnie grupę tert-butyloksykarbamoilową, grupę benzyloksykarbamoilową, grupę dibenzyloaminową albo grupę ftalimidową. Przy tym powstają związki o wzorze ogólnym 12'. Reakcja związków o wzorze ogólnym 5"' ze związkami o wzorze ogólnym 10 zamiast 11 według Mitsunobu w obecności trifenylofosfmy i estru dietylowego albo piperydydu kwasu diazodikarboksylowego prowadzi również do związków o wzorze ogólnym 12'. Jeżeli R1 w związkach o wzorze ogólnym 12' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową albo zabezpieczoną grupę aminową, to w następnym etapie usuwa się grupę zabezpieczającą. To prowadzi się dla zabezpieczających grup benzylowych przez hydrogenolizę w obecności katalizatora jak palladu na węglu, dla grupy tert-butylokarbamoilowej przez działanie mocnym kwasem jak kwasem trifluorooctowym, a dla grupy acetylowej działaniem zasady jak ługiem sodowym. Powstają przy tym związki o wzorze ogólnym 13', które przez reakcję z chlorkami sulfinylu albo chlorkami sulfonylu przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 14', w którym n oznacza liczbę 1 albo 2, a X' oznacza atom tlenu albo grupę iminową NH. Jeżeli X' oznacza

9 grupę iminową, to związki o wzorze ogólnym 14' zostają teraz przekształcone w związki o wzorze ogólnym 15', w którym R7 ma takie samo znaczenie jak R z wyjątkiem atomu wodoru. To następuje przez reakcję ze środkami alkilującymi R7 -Y, jak to opisano przy alkilowaniu związków o wzorze ogólnym 4'. Związki o wzorze ogólnym 1' otrzymuje się wreszcie ze związków o wzorze ogólnym 12', w którym R1 ma takie samo znaczenie jak R1, ze związków o wzorze ogólnym 14' albo ze związków o wzorze ogólnym 15' przez usunięcie atomów chloru z pierścienia pirydyny. Prowadzi się to przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora jak niklu Raney'a albo palladu ma węglu w obecności zasady jak węglanu potasu, wodorowęglanu sodu albo metanolanu sodu. W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1', w którym R1 oznacza grupę R6-SCO2-NR7-, lub R6-SO2-O-, inna droga syntezy polega na reakcji związków o wzorze ogólnym 16' z chlorkiem sulfinylu R6-SOCl względnie chlorkiem sulfonylu R6-SO2Cl. Reakcję prowadzi się jak opisano dla reakcji związków o wzorze ogólnym 6'. Przy tym A oznacza grupę hydroksylową albo grupę aminową NHR7. Związki o wzorze ogólnym 16' wytwarza się ze związków o wzorze ogólnym 17', w którym B oznacza grupę zabezpieczającą, która do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 16' zostaje odszczepiona. Jako grupy zabezpieczające B wchodzą w rachubę grupa benzylowa, którą.usuwa się hydrogenolitycznie w obecności katalizatora jak palladu na węglu, grupa tert-butyloksykarbonylowa, którą usuwa się przez działanie kwasami albo kwasem trifluorooctowym, kwasem mrówkowym albo kwasem solnym, albo aromatyczna grupa sulfonylowa jak benzenosulfonyl albo grupa tosylowa, która usuwa się przez działanie alkaliami jak ługiem sodowym albo ługiem potasowym. Związki o wzorze ogólnym 17' wytwarza się według takich samych zasad jak związki o wzorze ogólnym 1'. Korzystnie wychodzi się ze związków o wzorze ogólnym 18', które poddaje się reakcji z chlorowcoestrami o wzorze ogólnym Hal-CR3R4-CO2R10, jak to opisano dla reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5". Powstają przy tym związki o wzorze ogólnym 19', które po zmydleniu estru i zaktywowaniu funkcji kwasowej, jak opisano przy związkach o wzorze ogólnym 3', poddaje się reakcji z 4-aminopirydyną albo z N-R5-4-aminopirydyną do związków o wzorze ogólnym 16'. Pewne związki o wzorze ogólnym 1' można dodatkowo przekształcić w inne związki o wzorze ogólnym 1'. To dotyczy związków o wzorze ogólnym 1', w którym grupa R5, R6 albo R7 oznacza grupę benzylową, albo w którym R6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup benzyloksy, benzyloamino lub benzyloksykarbonyl. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, grupa benzylowa zostaje zastąpiona przez atom wodoru. Usunięcie grupy benzylowej udaje się także przez reakcję z mocnym kwasem jak kwasem trifluorooctowym w obecności mezytylenu, anizolu albo tioanizolu. To dotyczy również związków o wzorze ogólnym 1', w którym R6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jeden albo kilka atomów chloru. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, atom chloru zostaje zastąpiony przez atom wodoru. To dotyczy także związków o wzorze ogólnym 1', w którym R6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup nitro. Przez katalityczne uwodornienie w obecności katalizatora, korzystnie palladu na węglu, grupa nitro zostaje przy tym zastąpiona przez grupę aminową. To dotyczy także związków o wzorze ogólnym 1', w którym R7 oznacza grupę alkoksykarbonyloalkilową. Tu przez reakcje z kwasami jak kwasem solnym albo zasadami jak ługiem sodowym można z grup alkoksykarbonylowych wytworzyć wolne kwasy karboksylowe. Jeżeli te grupy alkoksykarbonylowe podda się reakcji z aminą o wzorze ogólnym NHR8R9, wówczas z grupy alkoksykarbonylowej otrzymuje się grupę CONR8R9. Jeżeli te grupy alkoksykarbonylowe potraktuje się środkiem redukującym jak LiAlH4, to powstają z tego odpowiednie grupy hydroksymetylowe.

10 To dotyczy również związków o wzorze ogólnym 1', w którym R6 oznacza grupę arylową albo heteroarylową, które jako podstawniki zawierają jedną albo kilka grup nitrylo, alkiloaminokarbonylowych, albo R7 oznacza grupę -Y-CONHR. Te grupy można zredukować, korzystnie LiAlH 4, przy czym powstają odpowiednie aminometylo-związki. Przykładami dających się zastosować fizjologicznie solami związków o wzorze 1' są sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas siarkawy albo kwas fosforowy, albo z organicznymi kwasami, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas bursztynowy albo kwas salicylowy. Związki o wzorze 1' z wolną grupą karboksylową mogą tworzyć także sole z fizjologicznie tolerowanymi zasadami. Przykłady takich soli stanowią sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amonowe i sole alkiloamoniowe, jak sól sodowa, potasowa, wapniowa albo sól tetrametyloamoniowa. Związki o wzorze 1' można poddać solwatacji, zwłaszcza hydratyzować. Hydratację można przeprowadzać podczas wytwarzania albo następuje stopniowo jako wynik właściwości higroskopijnych najpierw bezwodnego związku o wzorze 1'. Do czystych enancjomerów związków o wzorze 1' dochodzi się albo przez rozszczepienie racematu (poprzez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami albo zasadami), albo przez zastosowanie do syntezy optycznie czynnych substancji wyjściowych. W celu wytworzenia środków leczniczych substancje o wzorze ogólnym 1 miesza się z odpowiednimi farmaceutycznymi nośnikami, substancjami zapachowymi, substancjami smakowymi i barwnikami, i formuje na przykład jako tabletki albo drażetki, albo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych przeprowadza w stan zawiesiny albo rozpuszcza w wodzie lub oleju, np. oleju z oliwek. Substancje o wzorze ogólnym 1' oraz ich sole można podawać w postaci ciekłej albo stałej jelitowo albo pozajelitowo. Jako środowisko do wstrzykiwania stosuje się korzystnie wodę, która zawiera stosowane do roztworów do wstrzykiwania dodatki jak stabilizatory, środki solubilizujące albo bufory. Tego rodzaju dodatki stanowią np. bufor winianowy i cytrynianowy, czynniki kompleksotwórcze jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole oraz wielkocząsteczkowe polimery jak ciekły politlenek etylenu w celu regulowania lepkości. Jako stałe nośniki stosuje się np. skrobie, laktozę, mannit, metylocelulozę, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe jak kwas stearynowy, zwierzęce i roślinne tłuszcze oraz stałe wysokocząsteczkowe polimery jak glikole polietylenowe. Do podawania doustnego odpowiednie preparaty mogą zawierać ewentualnie substancje smakowe i słodzące. Związki podaje się zazwyczaj w ilościach mg na dzień, w odniesieniu do ciężaru ciała wynoszącego 75 kg. Korzystnie podaje się 2-3 razy dziennie 1-2 tabletek zawierających mg substancji czynnej. Tabletki mogą też występować w postaci o opóźnionym działaniu, przez co muszą być podawane tylko jeszcze raz dziennie w ilości 1-2 tabletek zawierających mg substancji czynnej. Substancję czynną można również podawać przez wstrzykiwanie 1-8 razy dziennie albo przez długotrwały wlew kroplowy, przy czym normalnie wystarcza mg na dzień. Przykład I. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-naftalenosulfonamid a) Do 5,9 g (25 mmoli) estru etylowego kwasu 3-aminofenoksyoctowego i 6,9 ml trietyloaminy w 100 ml chlorku metylenu wkroplono przy chłodzeniu lodem w temperaturze 10 C 6,3 g (28 mmoli) chlorku naftaleno-2-sulfonylu w 30 ml chlorku metylenu. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, ekstrahowano wodą i fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,6 g N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-naftalenosulfonamidu w postaci oleju. MS m/e = 385. b) Do 9,6 g (25 mmoli) tego związku w 100 ml etanolu dodano 4,2 g (75 mmoli) wodorotlenku potasu i mieszano przez godzinę w temperaturze 70 C. Odsączono, osad rozpuszczono w wodzie, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 2 N ługu sodowym, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organi-

11 czną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniej szonym ciśnieniem. Oleista pozostałość krystalizowała przy staniu. Otrzymano 7,6 g (85%) N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-2-naftalenosulfonamidu. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 358. c) Do 3 g (8,4 mmoli) tego związku w 30 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 45 C 2,7 g (16,8 mmoli) 1,1-karbonylodiimidazolu i mieszano przez 20 minut. Do tego dodano 0,8 g (8,4 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez 6 godzin w temperaturze 60 C. Następnie dodano jeszcze raz 2,7 g (16,8 mmoli) 1,1-karbonylodiimidazolu i 0,8 g (8,4 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez dalsze 6 godzin w temperaturze 60 C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu oraz ekstrahowano wodnym wodorowęglanem sodu i buforem fosforanowym, ph = 7,0. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,5 g (69%) N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}- -2-naftalenosulfonamidu. Temperatura topnienia: C; MS m/e = 433. d) Pod azotem dodano 2,0 g (4,6 mmoli) tego związku do 1,0 g (20,4 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 20 ml tetrahydrofuranu i ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Nadmiar LiAlH4 rozłożono wodą, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu, ekstrahowano wodą, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozdzielono za pomocą kolumny z odwróconymi fazami (RP-18; eluent: metanol/woda ph=6,8, 7:3). Pożądaną frakcję zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,3 g (16%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C; MS: m/e = 419. Przykład II. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-1-naftalenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 1-naftalenosulfonylu. Etapy pośrednie: a) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-1-naftalenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 385. b) N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-1-naftalenosulfonamid. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 358. c) N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-1-naftalenosulfonamid. Temperatura topnienia: C (rozkład). MS: m/e = 433. d) Tytułowy związek. Wydajność 38%. Temperatura topnienia: C (rozkład). MS: dodatni LSIMS m/e = 419. Przykład III. 4-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-tolueno-sulfonylu. Etapy pośrednie: a) 4-metylo-N- {3- [(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 349. b) 4-metylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 322. c) 4-m etylo-n -{ 3 -[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 397. d) Tytułowy związek. Wydajność 26%. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 383. Przykład IV. Chlorowodorek 4-fluoro-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo } -benzenosulfonamidu Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu.

12 Etapy pośrednie: a) 4-fluoro-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 353. b) 4-fluoro-N -{3-[(karboksy)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonam id. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 326. c) 4-fluoro-N -{3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 401. d) Tytułowy związek. Zasadę roztarto z kwasem solnym w eterze. Wydajność 21%. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 387. Przykład V. Chlorowodorek 4-chloro-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu. Etapy pośrednie: a) 4-chloro-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 369. b) 4-chloro-N-{3-[(karboksy)-metylo]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 342. c) 4-chloro-N -{ 3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 417. d) 0,65 g (1,55 mmoli) związku z etapu c) w 15 ml suchego tetrahydrofuranu zadano 1,79 ml (3,58 mmoli) z 2 M boranodimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60 C i potem w łaźni lodowej dodano 10 ml metanolu. Do tego dodano 5 ml chlorowodoru w eterze. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z ciepłą wodą. Otrzymano 0,13 g tytułowego związku o temperaturze topnienia C. MS: m/e = 403. Przykład VI. 4-trifluorometylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}- benzenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 4-trifluorometylo-benzenosulfonylu. Etapy pośrednie: a) 4-trifluorometylo-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 403. b) 4-trifluorometylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C; FAB-MS: M+H = 375. c) 4-trifluorometylo-N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 451. d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 437. Przykład VII. 3-trifluorometylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}- benzenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek 3-trifluorometylo-benzenosulfonylu. Etapy pośrednie: a) 3-trifluorometylo-N-{ 3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo) -benzenosulfonamid. MS: m/e = 403. b) 3-trifluorometylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. FAB-MS: M+H = 375. c) 3-trifluorometylo-N-{3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 452. d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 437. P r z y k ł a d VIII. N -{3-[2-(pirydyn-4-yloam ino)-etoksy]-fenylo}-cykloheksanosulfonamid Wytwarzano analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek cykloheksylosulfonylu.

13 Etapy pośrednie: a) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-cykloheksanosulfonamid. MS: m/e = 341. b) N- {3- [(karboksy)-metoksy] -fenylo} -cykloheksanosulfonamid. Temperatura topnienia: 132 C. FAB-MS: M+H = 313. c) N- {3- [(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo} -cykloheksanosulfonamid jako olej. MS: m/e = 389. d) Tytułowy związek. MS: m/e = 375. Przykład IX. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Wytwarzano analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek benzenosulfonylu. Etapy pośrednie: a) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 335. b) N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. FAB-MS: M+H = 307. c) N-{ 3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C MS: m/e = 383. d) Tytułowy związek. Wydajność: 26%. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 369. Przykład X. N-{3-[l-metylo-2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid a) Do 8,4 g (40 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(3-aminofenoksy)-propionowego i 6,1 ml (44 mmole) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu wkroplono podczas chłodzenia lodem w temperaturze 10 C 5,6 ml (44 mmole) chlorku benzenosulfonylu. Mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej, ekstrahowano wodą, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 14 g N-{3-[1-(etoksykarbonylo)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 349. b) 14 g (40 mmoli) tego związku i 6,7 g (120 mmoli) wodorotlenku potasu w 100 ml etanolu mieszano przez godzinę w temperaturze 70 C. Ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, zakwaszono półstężonym kwasem solnym i ekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,2 g (72%) N-{3-[1-(karboksy)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 321. c) W sposób opisany w przykładzie I, etap c), z 4,8 g (15 mmoli) tego związku, 2,1 g (22,5 mmoli) 4-aminopirydyny i 3,2 g (19,5 mmoli) 1,1-karbonylodiimidazolu w 40 ml tetrahydrofuranu wytworzono 3,4 g (57%) N-{3-[1-(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 397. d) W sposób opisany w przykładzie I, etap d, z 1,7 g (4,3 mmoli) tego związku i 0,65 g (17,2 mmoli) wodorku litowo-glinowego w 20 ml tetrahydrofuranu wytworzono 0,6 g (37%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 383. Przykład XI. N-{ 3-[1,1-dimetylo-2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Związek wytworzono analogicznie do przykładu X. W etapie a) zamiast estru etylowego kwasu 2-(3-aminofenoksy)-propionowego zastosowano ester etylowy kwasu 2-metylo-2-(3- aminofenoksy)-propionowego. Etapy pośrednie: a) N-{3-[1-metylo-1-(etoksykarbonylo)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 363. b) N-{3-[1-metylo-(karboksy)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid jako olej. MS: m/e = 335. c) N- {3-[ 1 -metylo-(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C MS: m/e = 411. d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 397. Przykład XII. Chlorowodorek N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu a) Do 8,4 g (25 mmoli) N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu (przykład IX, etap a) i 3,5 g węglanu potasu w 10 ml dimetyloformamidu wkroplono w

14 temperaturze C roztwór 1,6 ml (25 mmoli) jodometanu w 10 ml dimetyloformamidu. Mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze dalej, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i ekstrahowano wodą. Wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,6 g N-metylo-N- {3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 349. b) Dalszą reakcję prowadzono jak w przykładzie I, etap b. Otrzymano N-metylo-N-{3- [(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia C. MS: m/e = 321. c) N -m etylo-n -{3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia C. MS: m/e = 397. d) Tytułowy związek. Wolną zasadę zadano 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu i fazę wodną zatężono do sucha. Otrzymano olej, który po roztarciu z izopropanolem krystalizował. Wydajność: 46%. Temperatura topnienia: C. Przykład XIII. N-etylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Wytworzono analogicznie do przykładu XH, tylko że w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano jodoetan. Etapy pośrednie: a) N-etylo-N- {3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 363. b) N-etylo-N- {3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 122 C. MS: m/e = 335. c) N -etylo-n -{3-[(piryd yń-4-yloam inok arb onylo)-m etoksy]-fen ylo}-benzen o- sulfonamid. MS: m/e = 411. d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 397. Przykład XIV. N-propylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XII, tylko w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano jodopropan. Etapy pośrednie: a) N-propylo-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 377. b) N-propylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 147 C. MS: m/e = 349. c) N-propylo-N-{3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 105 C. MS: m/e = 425. d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 411. Przykład XV. N-benzylo-N- {3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid Wytworzono analogicznie do przykładu XII, tylko w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano bromek benzylu. Etapy pośrednie: a) N-benzylo-N-{3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 425. b) N-benzylo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 190 C. MS: m/e = 397. c) N -b en zy lo-n -{ 3 -[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 140 C. MS: m/e = 473. d) Tytułowy związek. Temperatura topnienia: 128 C. MS: m/e = 459. Przykład XVI. N-allilo-N-(3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu XII, tylko że w etapie a) zamiast jodometanu zastosowano bromek allilu.

15 Etapy pośrednie: a) N-allilo-N- {3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo} -benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 375. b) N-allilo-N-{3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 347. c) N -allilo-n -{ 3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. MS: m/e = 423. d) Tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 409. Przykład XVII.ChlorowodorekN-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-feny lo } -benzenosulfonamidu Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I, tylko w etapie a) zamiast chlorku 2-naftalenosulfonylu zastosowano chlorek benzenosulfonylu i zamiast estru etylowego kwasu 3-aminofenoksyoctowego zastosowano ester etylowy kwasu 3-amino-5-metylofenoksyoctowego. Etapy pośrednie: a) N-{5-metylo-3-[(etoksykarbonylo)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid w postaci oleju. MS: m/e = 349. b) N-{5-metylo-3-[(karboksy)-metoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. FAB-MS: M+H = 322. c) N -{ 5-m etylo-3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: C. MS: m/e = 397. d) Tytułowy związek. Wydajność: 56%. Temperatura topnienia: 170 C. MS: m/e = 383. Przykład XVIII. Ester 3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) Do 2,5 g (0,01 mola) estru 3-hydroksyfenylowego kwasu benzenosulfonowego w 30 ml acetonitrylu dodano podczas chłodzenia w temperaturze 10 C 0,44 g (0,011 mola) wodorku sodu (60% w białym oleju) i mieszano przez godzinę w tej temperaturze. W ciągu 30 minut wkroplono 2,2 ml (0,02 mola) estru etylowego kwasu bromooctowego w 10 ml acetonitrylu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml izopropanolu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 30 ml etanolu, 50 ml wody i 0,8 g (0,015 mola) wodorotlenku potasu. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto etanol pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór wodny ekstrahowano trzykrotnie eterem. Zakwaszono fazę wodną kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,5 g (48%) kwasu 2-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloksy]-octowego o temperaturze topnienia C. b) 1,4 g (4,5 mmoli) tego związku i 958 mg (5,9 mmoli) karbonylodiimidazolu mieszano przez 30 minut w temperaturze 45 C. Dodano 0,64 g (6,8 mmoli) 4-aminopirydyny i mieszano przez 2 dni w temperaturze 60 C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, który zawierał 0,5% kwasu octowego. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, odsączono i otrzymano 1,8 g (94%) N-(4-pirydynylo)-3-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloksy]-acetamidu o temperaturze topnienia C. c) Podczas chłodzenia w łaźni lodowej 192 mg (8,8 mmoli) borowodorku litu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu zadano w temperaturze 5 C 2,23 ml (18 mmoli) chlorotrimetylosilanu. Po 30 minutach dodano powoli w temperaturze 5 C 1,7 g (4,4 mmoli) związku z etapu b). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej rozłożono przy użyciu 3 ml metanolu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i roztworze wodorowęglanu. Fazę octanu etylu oczyszczono drogą chromatografii na kolumnie z żelu krzemionkowego (octan etylu/metanol = 9:1). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,3 g tytułowego związku (80%) w postaci gęstego oleju. FAB-MS: M+H = 371. Przykład XIX. N-metylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid a) N-metylo-anilid kwasu 3-nitrobenzenosulfonowego 5 g chlorku kwasu 3-nitrobenzenosulfonowego rozpuszczono w 20 ml absolutnej pirydyny i podczas chłodzenia lodem oraz mieszania dodano 2,7 ml N-metyloaniliny. Mieszano przez 2

16 godziny dalej w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przeniesiono na wodę lodowatą i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z alkoholu, wydajność: 6,3 g. Temperatura topnienia: 90 C. b) N-metylo-anilid kwasu 3-aminobenzenosulfonowego 6 g N-metylo-anilidu kwasu 3-nitrobenzenosulfonowego rozpuszczono w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i po dodaniu 0,5 g Pd/C-(10%) jako katalizatora uwodorniano. Po przyjęciu obliczonej ilości wodoru odsączono katalizator, a przesącz zatężono. Wydajność: 5,5 g. Temperatura topnienia: 104 C. c) N-metylo-anilid kwasu 3-hydroksybenzenosulfonowego 5 g N-metylo-anilidu kwasu 3-aminobenzenosulfonowego rozpuszczono w 20 ml 50% kwasu siarkowego. Do tego podczas chłodzenia lodem i mieszania wkroplono roztwór 1,75 g azotynu sodu w 5 ml wody. Po zakończonym dwuazowaniu ogrzewano mieszaninę reakcyjną przez 20 minut do temperatury 100 C; pozostawiono do ostygnięciu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość była wystarczająco czysta do dalszego przerobu. d) Ester etylowy kwasu [3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]octowego 3,5 g N-metylo-anilidu kwasu 3-hydroksybenzenosulfonowego rozpuszczono w 20 ml absolutnego dimetyloformamidu. Do tego dodano 2 g węglanu potasu i 1,9 ml estru etylowego kwasu bromooctowego i mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 100 C. Oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość (4,3 g) była wystarczająco czysta do dalszego przerobu. e) Kwas [3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowy 4,2 g estru etylowego kwasu [3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowego rozpuszczono w 40 ml etanolu. Do tego dodano 1 g wodorotlenku potasu i całość mieszano przez godzinę w temperaturze 90 C. Oziębiono do temperatury pokojowej, zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 4 g kwasu [3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowego jako bezpostaciową substancję. f)2-[3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-n-pirydyn-4-yloacetamid 2 g kwasu [3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowego rozpuszczono w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Do tego dodano 1,35 g karbonylodiimidazolu i mieszaninę ogrzewano przez 20 minut do temperatury 45 C. Ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 900 mg 4-aminopirydyny i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60 C. Oddestylowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wytrząśnięto z wodą. Fazę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość w celu oczyszczenia chromatografowano na kolumnie z żelu krzemionkowego (eluent: chlorek metylenu/metanol 9:5). Po zatężeniu frakcji z kolumny otrzymano 1,5 g tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą. FAB-MS: M+H = 398. g) N-metylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid 800 mg 2-[3-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-N-pirydyn-4-ylo-acetamidu rozpuszczono w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Do tego dodano pod azotem 320 mg wodorku litowo-glinowego i mieszaninę ogrzewano następnie przez godzinę do temperatury orosienia. Oziębiono i zestaw reakcyjny rozłożono nasyconym roztworem siarczanu amonu. Odsączono nierozpuszczalne części, pozostałość na filtrze przemyto eterem, przesącz wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. W celu oczyszczenia pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelu krzemionkowego (eluent: chlorek metylenu/metanol 8:2). Po zatężeniu frakcji z kolumny otrzymano 420 mg tytułowego związku jako bezpostaciową substancję. FAB-MS: M+H = 384. Przykład XX. N-benzylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid Tytułowy związek wytworzono analogicznie do przykładu XIX, tylko że w etapie a) zamiast N-metylo-aniliny użyto N-benzylo-anilinę. Bezpostaciowa substancja. FAB-MS: M+H = 460.

17 Przykład XXI. N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid 300 mg N-benzylo-N-fenylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamidu (przykład XX) rozpuszczono w 20 ml metanolu i po dodaniu 100 mg katalizatora Pd/c (10%) uwodorniano. Po zakończeniu przyjmowania wodoru odsączono katalizator i zatężono. Otrzymano 240 mg tytułowego związku jako bezpostaciową substancję. FAB-MS: M+H = 370. Przykład XXII. N-metylo-N-pirydyn-2-ylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- benzenosulfonamid Tytułowy związek wytworzono analogicznie do przykładu XIX, tylko że w etapie a) zamiast N-metylo-aniliny użyto N-metylo-2-amino-pirydynę. Substancja bezpostaciowa. FAB- MS: M+H = 385. Przykład XXIII. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2- propanosulfonamidu Do 0,26 g (11,4 mmoli) L1BH4 w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono 2,88 ml (22,9 mmoli) chlorotrimetylosilanu, mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i dodano w sposób porcjowany 2,00 g (5,72 mmoli) N-{3-(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2- propanosulfonamidu, który wytworzono analogicznie do przykładu I. Ogrzewano przez 30 minut do wrzenia przy orosieniu, po ochłodzeniu wkroplono ostrożnie 20 ml metanolu, a następnie 30 ml 2 N ługu sodowego. Usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem większą część rozpuszczalnika i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Wysuszono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano eterowym roztworem chlorowodoru. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem metylowo-tert-butylowym i otrzymano 1,5 g (70%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C. Przykład XXIV. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}- cyklopentanosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXUI. Temperatura topnienia: C. Przykład XXV. Chlorowodorek N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-4-fluorofenylosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Przykład XXVI.N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu I. Olej. MS: IEU = 383. Przykład XXVII.N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-4-tert-butylobenzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu I. Olej. MS (El) = 425. Przykład XXVIII. Chlorowodorek N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}- 1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-6-sulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C.. Przykład XXIX.N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-indano-5-sulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXIII jako wolną zasadę. Temperatura topnienia: 140 C (rozkład) P r z y k ł a d XXX. N -{3-[2-(pirydyn-4-yloam ino)-etoksy]-fenylo}-2-difenylosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXIII jako wolną zasadę. Temperatura topnienia: C. Przykład XXXI. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Materiał wyjściowy N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 429) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-2-chloro-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Materiał wyjściowy N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-chloro-4-fluorobenzenosulfonamid (MS rn/e = 449) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXIII. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-trifluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-

18 yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-chloro-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 479) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXIV.ChlorowodorekN-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-2-metylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 135 C (rozkład). Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-metylobenzenosulfonamid (MS m/e = 411) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXV. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-metylo-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 146 C. Substancję wyjściową N-metylo-N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloam inokarbonylo)-m etoksy]-fenylo}-2-m etylo-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 443) wytworzono według przykładu XVII. Przykład XXXVI.Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-2-metylo-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 193 C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-metylo-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 429) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXVII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIIL Temperatura topnienia: C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 429, temperatura topnienia C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXVIII.Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Substancję wyjściową N-metylo- -N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-metylo-5-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 443) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XXXIX. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-2,4-difluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2,4-difluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 433; temperatura topnienia: 194 C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XL. N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-3,4-dimetylo-4-pirazolosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XXITI jako wolną zasadę. Temperatura topnienia: 121 C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-3,5-dimetylo-4-pirazolosulfonamid (MS m/e = 415) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 232 C. Substancję wyjściow ą N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-4-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 415; temperatura topnienia: C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-fluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 263 C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)- -metoksy]-fenylo}-2-fluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 415) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLIII.ChlorowodorekN-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-trifluorometylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2-trifluorometylobenzenosulfonamid (MS m/e = 465) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLIV. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo}-4-metylobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII.

19 Temperatura topnienia: 180 C. Substancję wyjściową N-metylo-N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4- yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-4-metylobenzenosulfonamid (MS m/e = 425) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2,6-difluorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XXIII. Temperatura topnienia: 263 C. Substancję wyjściową N-{5-metylo-3-[(pirydyn-4-yloaminokarbonylo)-metoksy]-fenylo}-2,6-difluorobenzenosulfonamid (MS m/e = 433; temperatura topnienia: C) wytworzono analogicznie do przykładu XVII. Przykład XLVI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo} -2-hydroksy-3-tert-butylo-5-metylobenzenosulfonamidu a) Do 27,2 g (87,0 mmoli) estru etylowego kwasu (3-tert-butyloksykarbonyloamino-5-metylo-fenoksy)-octowego (przykład LVIIb) w 300 ml metanolu dodano 50 ml (100 mmoli) 2 N ługu sodowego i mieszano przez 3 doby w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano octanem etylu, zakwaszono wodną fazę kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Wysuszono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 15,6 g kwasu (3-tert-butyloksykarbonyloamino-5-metylo-fenoksy)-octowego o temperaturze topnienia C. b) Ten związek poddano reakcji z 4-aminopirydyną jak opisano w przykładzie 1c) i otrzymano N-(4-pirydynylo)-(3-tert-butyloksykarbonyloamino-5-metylo-fenoksy)-acetamid o temperaturze topnienia C. c) 5,00 g (14,0 mmoli) tego związku zadano 25 ml kwasu trifluorooctowego, mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zalkalizowano ługiem sodowym i odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,93 g (78%) N-(4-pirydynylo)-(3-amino-5-metylofenoksy)-acetamidu o temperaturze topnienia 163 C. d) Ten związek zredukowano w sposób opisany w przykładzie XXIII i otrzymano z 50% wydajnością 3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-anilinę o temperaturze topnienia 208 C. e) Związek ten poddano reakcji z chlorkiem 2-hydroksy-3-tert-butylo-5-metylo-benzenosulfonylu w sposób opisany w przykładzie Ia) i otrzymano tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS+FAB: 470. Przykład XLVI I. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo} -3-benzotiofeno-sulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XLVI. W tym celu związek otrzymany w przykładzie XLVId) poddano reakcji z chlorkiem benzotiofeno-3-sulfonylu. Temperatura topnienia: 130 C (rozkład). Przykład XLVIII. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-3-benzo-2,3,1-tiadiazolo-4-sulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XLVI. W tym celu związek otrzymany w przykładzie XLVId) poddano reakcji z chlorkiem benzo-2,3,1-tiadiazolo-4-sulfonylu. Temperatura topnienia: 110 C. Przykład XLIX. Chlorowodorek N-{5-metoksy-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo} -4-fluoro-benzenosulfonamidu a) 16,0 g (115 mmoli) 3-hydroksy-5-metoksy-fenolu (G. Rodighiero, C. Antonello, II Farmaco. Ed. Sci. 10, , (1955)), 3,7 g chlorku amonu, 13,8 ml wody i 25 ml stężonego amoniaku ogrzewano w autoklawie o pojemności 100 ml przez 12 godzin do temperatury 130 C. Po ochłodzeniu zawartość autoklawu wymywano metanolem, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z octanem etylu, odsączono nierozpuszczone części (6,5 g), usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość przeniesiono na nuczę z żelem krzemionkowym i przemywano układem heptan/octan etylu 1:1. Usunięto rozpuszczalnik przesączu i otrzymano 10,4 g 3-hydroksy-5-metoksy-aniliny w postaci czerwonego oleju. b) Związek ten (10,4 g, 75,0 mmoli) poddano acetylowaniu w 100 ml chlorku metylenu w obecności 0,1 g 4-dimetyloaminopirydyny przy użyciu 100 ml bezwodnika octowego w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości (głównie diacetylozwiązku) dodano 200 ml metanolu i 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Usunięto

20 rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 250 ml wody, zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 11 g (81%) N-(3-hydroksy-5-metoksy-fenylo)-acetamidu o temperaturze topnienia 126 C. c) Ten związek (11,0 g, 61,0 mmoli) alkilowano w 100 ml suchego dimetyloformamidu w obecności 9,1 g (65 mmoli) węglanu potasu przy użyciu 6,9 ml (65 mmoli) estru etylowego kwasu chlorooctowego w temperaturze 60 C przez 8 godzin. Rozcieńczono wodą, zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną ekstrahowano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,8 g (66%) estru etylowego kwasu 2-(3-acetamido-5-metoksy-fenoksy)-octowego w postaci oleju. d) Związek ten (10,8 g, 40 mmoli) mieszano w 70 ml etanolu przez 4 godziny z 30 ml 2 N ługu sodowego, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, zadano wodą i zakwaszono. Odsączono osad pod zmniejszonym ciśnieniem (5,5 g kwasu karboksylowego), rozpuszczono w 50 ml etanolu, dodano 50 ml 10 N ługu sodowego i ogrzewano przez 8 godzin do wrzenia przy orosieniu. Zakwaszono stężonym kwasem solnym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 100 ml metanolu i mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano na ciepło octanem etylu, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,6 g estru metylowego kwasi 2-(3-amino-5-metoksyfenoksy)-octowego. MS, m/e = 211. e) W sposób opisany w przykładzie Ia), przez reakcję tego związku z chlorkiem 4-fluorobenzenosulfonylu otrzymano ester metylowy kwasu 2-[3-(4-fluorobenzenosulfonyloamino)-5- metoksy-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS m/e = 369. f) W sposób opisany w przykładzie Ib) otrzymano z tego związku z wydajnością 95% kwas 2-[3-(4-fluorobenzenosulfonyloamino)-5-metoksy-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 161 C. g) W sposób opisany w przykładzie Ic) ze związku tego otrzymano z wydajnością 58% N-(4-pirydynylo)-2-[3-(4-fluorobenzenosulfonyloamino)-5-metoksy-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia 161 C. h) Jak opisano w przykładzie XXIII, ze związku tego otrzymano z wydajnością 76% tytułowego związku o temperaturze topnienia 62 C. Przykład L. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-chlorobenzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu I z wydajnością 58%. Temperatura topnienia: C. Przykład LI. N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-chlorobenzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XII z wydajnością 22%. Temperatura topnienia: C. Przykład LII. N-2-propylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XII z wydajnością 47%. Olej. MS: m/e = 411. Przykład LIII. N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-tiofenosulfonamid wytworzono analogicznie do przykładu XII z wydajnością 12%. Temperatura topnienia: C. Przykład LIV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-1-naftalenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 14%. Temperatura topnienia: C. Przykład LV. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-tiofenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 24%. Temperatura topnienia: C. Przykład LVI. Chlorowodorek N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-chlorobenzenosulfonamidu wytworzono analogicznie do przykładu XVII z wydajnością 42%. Temperatura topnienia: C. Przykład LVH. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo} -1 -chlorobenzenosulfonamidu a) Do 96 g (0,78 mola) 3-hydroksy-5-metylo-aniliny (F. Wessely, H. Eibel, G. Friedrich, Monatshefte Chem. 83,24-30 (1952)) w 1,21 dioksanu i 840 ml wody dodano 420 ml 2 N ługu

21 sodowego i podczas chłodzenia lodem 171 g (0,78 mola) diwęglanu di-tert-butylowego. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, zakwaszono podczas chłodzenia lodem aż do ph 2-3 i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 174 g (ilościowo) N-(tert-butyloksykarbonylo)-3- hydroksy-5-metylo-aniliny w postaci oleju. MS: m/e = 223. b) 132 g (0,59 mola) tego związku w 400 ml suchego dimetyloformamidu, 90 g (0,65 mola) węglanu potasu i 69 ml (0,65 mola) estru etylowego kwasu chlorooctowego ogrzewano przez 3 godziny do temperatury 70 C. Wytrząśnięto w 1 l lodowatej wody, ekstrahowano octanem etylu, wysuszono fazę organiczną nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 174 g (95%) estru etylowego kwasu 2-(3-tert-butyloksykarbonyloamino-5-metylo-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 309. c) 174 g (0,562 mola) tego związku zadano podczas chłodzenia lodem 200 ml kwasu trifluorooctowego, mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu, zalkalizowano fazę wodną ługiem sodowym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 87,5 g (74%) estru etylowego kwasu 2-(3-amino-5-metylo-fenyloksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 209. d) W sposób opisany w przykładzie XVIIa), związek ten poddano reakcji z chlorkiem 2-chlorobenzenosulfonylu i otrzymano z wydajnością 56% ester etylowy kwasu 2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia C. e) Związek ten poddano metylowaniu w sposób opisany w przykładzie XIIa) i otrzymano z ilościową wydajnością ester etylowy kwasu N-metylo-2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy)-octowego. Olej. MS: m/e = 398. f) Ten związek zmydlono w sposób opisany w przykładzie Ib) i otrzymano z ilościową wydajnością kwas N-metylo-2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloamino)-5-metylo-fenoksy]-octowy. Temperatura topnienia: C. g) Związek ten, w sposób podany w przykładzie Ic), poddano reakcji z 4-aminopirydyną i otrzymano z wydajnością 68% 2- {3-[(2-chlorobenzenosulfonylo)-metylo-amino]-5-metylo-fenoksy}-N-pirydyn-4-ylo-acetamid w postaci oleju. h) Związek ten poddano redukcji w sposób opisany w przykładzie Id) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 41%. Temperatura topnienia: C. Przykład LVIII. Chlorowodorek N-metylo-N-{5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo} -benzenosulfonamidu Związek z przykładu LVII (0,86 g, 2 mmole) poddano uwodornianiu w 30 ml etanolu w obecności 0,3 g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Przyjęcie wodoru wynosiło 55 ml. Odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Ekstrahowano na ciepło eterem i otrzymano 0,75 g (86%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C. Przykład LIX. N-{2-metoksy-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid a) Do 8,5 g (50 mmoli) 2-hydroksy-4-nitroanizolu i 13,8 g (100 mmoli) węglanu potasu w 120 ml acetonitrylu w łaźni lodowej wkroplono 8,4 g (50 mmoli) estru etylowego kwasu bromooctowego. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,7 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-nitro-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 255. b) Związek ten (12,1 g, 47 mmoli) poddano uwodornieniu w 300 ml metanolu w obecności 5 g niklu Raney'a pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Po przyjęciu 3,4 1 wodoru odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 10,7 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-amino-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 225.

22 c) Związek ten (10,7 g, 47 mmoli) poddano reakcji z chlorkiem benzenosulfonylu w sposób w przykładzie la) i otrzymano 17,2 g (ilościowo) estru etylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-benzenosulfonyloamino-fenoksy)-octowego. MS: m/e = 413. d) Ze związku tego, według przepisu przykładu Ib), otrzymano 11,8 g (74%) kwasu 2-(2-metoksy-5-benzenosulfonyloaminofenoksy)-octowego. MS. m/e = 337. e) Z tego związku, według przepisu przykładu Ic), otrzymano 5 g (35%) N-(4-pirydynylo)-2-(2-metoksy-5-benzenosulfonyloamino-fenoksy)-acetamidu o temperaturze topnienia 179 C. f) Z tego związku, według przepisu przykładu XXIII, otrzymano związek tytułowy o temperaturze topnienia C. Przykład LX. N-{2-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamid Związek ten wytworzono analogicznie do przykładu LIX, tylko że w etapie a) zamiast 2-hydroksy-4-nitroanizolu zastosowano 2-hydroksy-4-nitrotoluen. Ten wstępny etap przeprowadzono jak następuje: 100 g 2-amino-4-nitrotoluenu wmieszano w temperaturze 50 C w 300 ml stężonego kwasu siarkowego aż do całkowitego rozpuszczenia (30 minut), dodano 2,5 kg lodu, oziębiono do temperatury -15 C i wkroplono roztwór 50 g azotynu sodu w 200 ml wody tak, żeby temperatura nie przekroczyła 0 C. Ten roztwór wprowadzono następnie do wrzącej przy orosieniu mieszaniny złożonej z 500 ml stężonego kwasu siarkowego i 1 l wody. Ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu, odstawiono na 12 godzin i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 87,1 g (87%) 2-hydroksy-4-nitrotoluenu o temperaturze topnienia C. a) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-nitro-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 239. b) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-amino-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 209. c) Ester etylowy kwasu 2-(2-metylo-5-benzenosulfonyloaminofenoksy)-octowego. Temperatura topnienia: C. d) Kwas 2-(2-metylo-5-benzenosulfonyloamino-fenoksy)-octowy. Temperatura topnienia: C. e) N-(4-pirydynylo)-2-(2-metylo-5-benzenosulfonyloaminofenoksy)-acetamid o temperaturze topnienia C. f) Tytułowy związek o temperaturze topnienia C. Przykład LXI. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) 7,1 g (50 mmoli) 5-metylorezorcyny, 10 g (100 mmoli) wodorowęglanu potasu i 12,6 g (55 mmoli) estru benzylowego kwasu bromooctowego ogrzewano w 70 ml acetonitrylu przez 24 godziny do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody i ekstrahowano eterem; fazę eterową ekstrahowano trzykrotnie 0,1 N ługiem sodowym, wysuszono fazę eterową nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (7,75 g) rozdzielono na żelu krzemionkowym stosując układ izoheksan/octan etylu (9:1) i otrzymano 4,0 g (29%) estru benzylowego kwasu 2-(3-hydroksy-5-metylo-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 272. b) 2,0 g (7,5 mmoli) tego związku poddano reakcji z chlorkiem benzenosulfonylu analogicznie do przykładu Ia) i otrzymano 2,1 g (68%) estru benzylowego kwasu 2-(3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenoksy)-octowego jako olej. MS: m/e = 412. c) 2,0 g (5 mmoli) tego związku uwodorniano w 150 ml metanolu w obecności 0,5 g 10% palladu na węglu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem, aż zostało pobrane 140 ml wodoru. Odsączono, dodano eteru i ekstrahowano trzykrotnie roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór wodorowęglanu sodu zakwaszono 2 N kwasem siarkowym, ekstrahowano eterem, wysuszono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 600 mg (38%) kwasu 2-(3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenoksy)-octowego. MS: m/e = 322.

23 d) 0,6 g (2 mmole) tego związku poddano reakcji z 4-aminopirydyną według przykładu Ic) i otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-2-(3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenoksy)-acetamid (16%). MS: m/e = 392. e) Z tego otrzymano analogicznie do przykładu XXIII tytułowy związek o temperaturze topnienia C. Przykład LXII. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-chlorobenzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia C. Etapy pośrednie: kwas 2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia C, N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 432. Przykład LXIII. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI, tylko że w etapie b) użyto chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu. Temperatura topnienia: C. Przykład LXIV.Ester5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 1-naftalenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI, tylko że w etapie b) zastosowano chlorek 1-naftalenosulfonylu. Temperatura topnienia: C. Przykład LXV. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-tiofenosulfonowego a) 24,8 g (200 mmoli) 5-metylorezorcyny, 43,8 g (240 mmoli) chlorku 2-tiofenosulfonylu i 1,5 g stałego wodorowęglanu sodu w 200 ml wody zalano 100 ml eteru i za pomocą dozownika z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu utrzymywano ph = 7,2. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej przy ph = 7,2, oddzielono fazę wodną, fazę eterową wysuszono siarczanem sodu, odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano z wydajnością ilościową ester 3-hydroksy-5-metylo-fenylowy kwasu tiofenosu1- fonowego w postaci oleju. MS: m/e = 270. b) Ten związek poddano reakcji z esterem etylowym kwasu bromooctowego, analogicznie do przykładu XVIIIa), i otrzymano ester etylowy kwasu 2-[3-(2-tiofenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-octowego. MS: m/e = 356. c) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ib), otrzymano kwas 2-[3-(2-tiofenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia C. d) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2- tiofenosulfonyloksy)-5-metylofenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia C. e) Z tego związku otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 176 C. Przykład LXVI. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-benzyloksykarbonylo-benzenosulfonowego a) Analogicznie do przykładu LXIa) 5-metylorezorcynę poddano reakcji z esterem etylowym kwasu bromooctowego i otrzymano ester etylowy kwasu 2-(3-hydroksy-5-metylo-fenoksy)-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 210. b) Z tego związku, analogicznie do przykładu LXIb), przez reakcję z chlorkiem 2-benzyloksykarbonylo-benzenosulfonylu otrzymano ester etylowy kwasu 2-[3-(2-benzyloksykarbonylo)-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 484. c) Związek ten zmydlono w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, analogicznie do przykładu Ib), i otrzymano 63% kwasu 2-[3-(2-benzyloksykarbonylo-benzenosulfonyloksy)-5- metylo-fenoksy]-octowy. MS: m/e = 456. d) Z tego otrzymano N -(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2-benzyloksykarbonylo-benzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 532. e) Z tego otrzymano tytułowy związek analogicznie do przykładu XXIII. MS: m/e = 518. Przykład LXVTI.Ester5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowykwasu 2-karboksy-benzenosulfonowego. 2,5 g (1 mmol) związku z przykładu LXVI uwodorniono w 100 ml metanolowego roztworu amoniaku w obecności 1 g 10% palladu na węglu pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z izopropanolem, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 0,4 g (14%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 189 C.

24 P r z y k ła d LXVIII. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-metylo-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: C. Prekursor: N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2-metylo-benzenosulfonyloksy)-5- metylo-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia C. Przykład LXIX. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-metoksy-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: C. Prekursor: N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2-metoksy-benzenosulfonyloksy)- 5-metylo-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia C. Przykład LXX. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-nitro-benzenosulfonowego wytworzono analogicznie do przykładu LXI. Temperatura topnienia: C. Prekursor: N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(2-nitrobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 453. Przykład LXXI. Ester 5-metylo-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-amino-benzenosulfonowego 1,0 g (2,33 mmoli) związku z przykładu LXX uwodorniono w 40 ml metanolu w obecności 1 g niklu Raney'a w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano 25 ml tetrahydrofuranu i 25 ml eteru, ekstrahowano za pomocą 0,05 M ługu sodowego, wysuszono fazę organiczną, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,5 g (54%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C. Przykład LXXII. Ester 5-metylo-3-[2-(N-metylo-pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu 2-chlorobenzenosulfonowego. a) Przez reakcję kwasu 2-[3-(2-chlorobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-octowego według przykładu LXII z 4-metyloamino-pirydyną otrzymano N-metylo-N-(pirydyn-4-ylo)-2- [3-(2-chlorobenzenosulfonyloksy)-5-metylo-fenoksy]-acetamid. MS: m/e = 447. b) z tego analogicznie do przykładu XXIII otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia C. Przykład LXXIII. Ester 5-chloro-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) 98,8 g (0,57 mola) eteru dimetylowego 5-chlororezorcyny i 108 ml (1,14 mola) tribromku boru w 400 ml chlorku metylenu mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Ekstrahowano wodą, fazę wodną ekstrahowano n-butanolem. Usunięto n-butanol w większej części pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono na 12 godzin w temperaturze 4 C do krystalizacji. Otrzymano 19,5 g (24%) 5-chlororezorcyny o temperaturze topnienia C. b) 3,0 g (21 mmoli) tego związku w 50 ml wody pokryto 20 ml eteru, dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu aż do ph = 5,2. Przy utrzymaniu tej wartości ph dodano powoli 8,6 ml (21 mmoli) chlorku benzenosulfonylu, podniesiono ph do 7,0 i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej przy utrzymaniu stałej wartości ph. Ekstrahowano eterem, fazę eterową ekstrahowano 0,1 N ługiem sodowym, zakwaszono ług sodowy 2 N kwasem siarkowym i ekstrahowano trzykrotnie eterem. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,7 g (28%) estru 3-chloro-5-hydroksy-fenylowego kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 284. c) Związek ten, analogicznie do przykładu XVIIIa), poddano reakcji z estrem etylowym kwasu bromooctowego i otrzymano z wydajnością 95% ester etylowy kwasu 2-[3-chloro-5- (fenylosulfonyloksy)-fenoksyj-octowego. MS: m/e = 370. d) Związek ten, analogicznie do przykładu Ib), poddano zmydleniu z wydajnością 80% do kwasu 2-[3-chloro-5-(fenylosulfonyloksy)-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia C. e) Związek ten poddano reakcji z 4-aminopirydyną, analogicznie do przykładu Ic) i otrzymano z wydajnością 70% N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-chloro-5-(fenylosulfonyloksy)-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia C. f) Związek ten poddano analogicznie do przykładu XXIII redukcji i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia C. Chlorowodorek: temperatura topnienia: C.

25 Przykład LXXIV.Ester5-chloro-3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowykwasu 2-chlorobenzenosulfonowego. Wytworzono analogicznie do przykładu LXXIII. Etapy pośrednie: b) ester 3-chloro-5-hydroksy-fenylowy kwasu 2-chlorobenzenosulfonowego. Temperatura topnienia: C c) ester etylowy kwasu 2-[3-chloro-5-(2-chloro-fenylosulfonyloksy)-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 405. d) kwas 2-[3-chloro-5-(2-chloro-fenylosulfonyloksy)-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia C. e) N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-chloro-5-(2-chlorofenylosulfonyloksy)-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia C. f) Tytułowy związek. Temperatura topnienia C. Przykład LXXV. Ester 3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) 15 g (54 mmoli) estru 3-nitrofenylowego kwasu benzenosulfonowego w 200 ml metanolu uwodorniano w obecności 2,5 g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (13 g estru 3-aminofenylowego kwasu benzenosulfonowego), 4,3 g octanu sodu i 8,7 estru etylowego kwasu bromooctowego w 10 ml etanolu ogrzewano przez 12 godzin do wrzenia przy orosieniu. Dodano wody i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,3 g (99%) estru etylowego kwasu 2-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloaminoj-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 335. b) Związek ten zmydlono analogicznie do przykładu Ib) otrzymując z 65% wydajnością kwas 2-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloamino]-octowy. MS: m/e = 307. c) Związek ten poddano reakcji z 4-aminopirydyną analogicznie do reakcji przykładu Ic) i otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-2-[3-(fenylosulfonyloksy)-fenyloamino]-acetamid. Olej. MS: m/e = 383. d) Z tego związku, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano związek tytułowy. 0,6 g otrzymanego w postaci oleju związku rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i zadano roztworem 220 mg kwasu cykloheksanosulfaminowego w 10 ml octanu etylu. Dodano kilka kropel izopropanolu i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 0,3 g cyklaminianu tytułowego związek o temperaturze topnienia C. Przykład LXXVI. Ester 3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) 12,3 g (100 mmoli) 3-hydroksy-5-metyloaniliny (patrz przykład LVII) i 25,1 g (170 mmoli) bezwodnika kwasu ftalowego w 250 ml kwasu octowego ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Dodano 250 ml wody, przesączono na gorąco, dodano 250 ml wody do przesączu i pozostawiono do krystalizacji. Przesączono, osad rozpuszczono w 400 ml gorącego metanolu, dodano aktywnego węgla, usunięto wodę pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 21,7 g (86%) 3-ftalimido-5-metylo-fenolu o temperaturze topnienia C. b) Analogicznie do przykładu Ia) z tego związku otrzymano z ilościową wydajnością ester 3-metylo-5-ftalimido-fenylowy kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 393. c) 3,9 g (10 mmoli) tego związku i 0,7 ml (15 mmoli) wodzianu hydrazyny w 10 ml etanolu i 30 ml chlorku metylenu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 4 ml stężonego kwasu solnego, mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 2 N ługu sodowego i ekstrahowano eterem, fazę eterową przemyto wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,5 g (96%) estru 3-metylo-5-amino-fenylowego kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 263. d) 2,5 g (9,5 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu la), poddano reakcji z chlorkiem tosylu i otrzymano z ilościową wydajnością ester 3-metylo-5-(4-metylofenylosulfonyloamino)-fenylowy kwasu benzenosulfonowego. MS: m/e = 417. e) Związek ten poddano alkilowaniu estrem etylowym kwasu bromooctowego, analogicznie do przykładu XYIIIa), i otrzymano 5 g (wydajność ilościowa) estru etylowego kwasu

26 [4-metylo-benzenosulfonylo-(3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino]-octowego. MS: m/e = 503. f) 5 g (10 mmoli) tego związku w 60 ml 6 N kwasu solnego ogrzewano przez 6 godzin do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody, zobojętniono wodorowęglanem sodu, ekstrahowano octanem etylu, fazę wodną ustawiono 2 N kwasem solnym na ph = 3 i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2 g (62%) kwasu (3-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino-octowego. MS: m/e = 321. g) Związek ten poddano reakcji w sposób analogiczny do przykładu Ic) i otrzymano z 12% wydajnością N-(pirydyn-4-ylo)-benzenosulfonyloksy-5-metylo-fenylo)-amino-acetamid. MS: m/e = 397. h) Ze związku tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano tytułowy związek w postaci oleju. MS: m/e = 383. Przykład LXXVII.N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-fenylo}-benzenosulfonamid a) 13,8 g (100 mmoli) 3-nitroaniliny, 12,3 g (150 mmoli) octanu sodu i 25 g (150 mmoli) estru etylowego kwasu bromooctowego w 5 ml dimetylosulfotlenku ogrzewano przez 48 godzin do temperatury 80 C. Wylano na 400 ml 0,5 N kwasu solnego, dodano 15 ml izoheksanu i 10 ml eteru, i pozostawiono do krystalizacji. Odsączono i otrzymano 18,7 g (84%) estru etylowego kwasu 3-nitrofenyloamino-octowego o temperaturze topnienia 92 C. b) Z tego, analogicznie do przykładu Ib), otrzymano z 90% wydajnością kwas 3-nitrofenyloamino-octowy o temperaturze topnienia C. c) Z tego, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano z 89% wydajnością N-(pirydyn-4- ylo)-3-nitrofenyloamino-acetamid. Temperatura topnienia: C. d) 10,4 g (38 mmoli) tego związku poddano uwodornieniu w 200 ml metanolu i 100 ml octanu etylu w obecności 10 g niklu Raney a pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,7 g (82%) N-(pirydyn-4-ylo)-(3-amino-fenyloamino)-acetamidu. MS: m/e = 292. e) Z tego związku, analogicznie do przykładu 1a), otrzymano z wydajnością 68% N-(pirydyn-4-ylo)-(3-fenylosulfonylo-amino-fenyloamino)-acetamid. MS: m/e = 382. f) Z tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 40%. MS: m/e = 368. Przykład LXXVIII. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-fenylo}-tiofeno-2- sulfonamid a) Przez reakcję związku z przykładu LXXVIId) z chlorkiem 2-tiofenosulfonylu, analogicznie do przykładu 1a) otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-[3-(tiofen-2-ylosulfonyloamino)-fenyloaminoj-acetamid z wydajnością 59%. MS: m/e = 388. b) Z tego, analogicznie do przykładu XXIII, otrzymano z 24% wydajnością tytułowy związek o temperaturze topnienia C. Przykład LXXIX. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-5-trifluorometylo-fenylo} -benzenosulfonamid a) Do 24,5 g (100 mmoli) 3,5-dinitrobenzotrifluorku w 180 ml wrzącego lodowatego kwasu octowego dodano w sposób porcjowany 15 g (270 mmoli) sproszkowanego żelaza. Wylano na wodę, ekstrahowano octanem etylu i fazę octanu etylu zobojętniono stałym wodorowęglanem sodu. Odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość (26,3 g) podano na żel krzemionkowy i eluowano układem izoheksan/octan etylu (8:2). Otrzymano 13,0 g (63%) 3-nitro-5-trifluorometylo-aniliny o temperaturze topnienia C. b) 5,0 g (24 mmoli) tego związku rozpuszczono w 20 ml kwasu siarkowego i 17 ml wody. Oziębiono do temperatury 0 C i dodano roztwór 1,9 g (27 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody. Zimny roztwór dodano do 250 ml wrzącego, stężonego roztworu siarczanu miedzi. Po zakończonym wydzielaniu azotu ekstrahowano eterem. Fazę eterową ekstrahowano 0,05 N ługiem sodowym, zakwaszono wodną fazę rozcieńczonym kwasem siarkowym i ekstrahowano eterem. Usunięto eter pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,4 g (68%) 3-nitro-5-trifluorometylo-fenolu o temperaturze topnienia C.

27 c) 36,7 g (600 mmoli) etanoloaminy i 80,7 g (550 mmoli) bezwodnika kwasu ftalowego w 290 ml toluenu ogrzewano przez 2 godziny przy orosieniu z zastosowaniem oddzielacza wody. Po oddzieleniu 9,3 ml wody pozostawiono do ochłodzenia, przesączono i otrzymano 95,1 g (90%) N-(2-hydroksyetylo)-ftalimidu o temperaturze topnienia C. d) 28,8 g (150 mmoli) tego związku i 42,9 g (225 mmoli) chlorku tosylu w 200 ml pirydyny mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono 2 N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 48,3 g (85%) estru 2-ftalimido-etylowego kwasu 4-toluenosulfonowego o temperaturze topnienia C. e) 1,7 g (12,5 mmoli) tego związku, 2,6 g (12,5 mmoli) związku z przykładu LXXIXc) i 4,1 g węglanu potasu w 80 ml dimetylosulfotlenku mieszano przez 12 godzin w temperaturze 50 C. Wylano na lód, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto 0,01 N wodorotlenkiem sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,9 g (40%) N-{2-[2-(3-nitro-5-trifluorometylo-fenoksy)-etylo]}-ftalimidu o temperaturze topnienia C. f) Z tego, analogicznie do przykładu LXXVIc) otrzymano z wydajnością ilościową 2-(3-nitro-5-trifluorometylo-fenoksy)-etyloaminę. MS: m/e = 250. g) 1,0 g (4 mmole) tego związku, 1,15 g (4,4 mmole) 4-nitrotetrachloropirydyny (M. Roberts, H. Suschitzky, J. Chem. Soc. C ) i 0,48 ml(4,4 mmole) N-metylomorfoliny w 20 ml dioksanu mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,4 g (75%) N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-2-(3-nitro-5-trifluorometylo-fenoksy)-etyloaminy o temperaturze topnienia C. h) Związek ten poddano redukcji analogicznie do etapu a) i otrzymano N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-2-(3-amino-5-trifluorometylo-fenoksy)-etyloaminę o temperaturze topnienia C. i) 0,4 g (0,92 mmola) tego związku i 0,12 ml (0,92 mmola) chlorku benzenosulfonylu w 5 ml pirydyny mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono 2 N kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem soli kuchennej, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,4 g N-{3-[2-(tetrachloropirydyn-4- yloamino)-etoksy]-5-trifluorometylo-fenylo}-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia C. j) 0,4 g (0,7 mmola) tego związku poddano uwodornieniu w 50 ml metanolu w obecności 3,5 mmoli metanolanu sodu i 0,5 g 10% palladu na węglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem. Przesączono, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia C. Przykład LXXX.3-metoksy-N-metylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- benzenosulfonamid a) 92 g (0,4 mola) chlorku 3,5-dinitrobenzoilu i 28,4 g (0,44 mola) azydku sodu w 240 ml lodowatego kwasu octowego mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 400 ml wody, odsączono osad i otrzymano 80,8 g (85%) azydku 3,5-dinitrobenzoilu o temperaturze topnienia 105 C (rozkład). b) 80,8 g (0,34 mola) tego związku w 500 ml bezwodnika octowego ogrzewano ostrożnie aż do rozpoczęcia wydzielania się gazu ( C) i w tej temperaturze utrzymano przez 4 godziny. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło wodą i otrzymano 136 g (ilościowo) N-(3,5-dinitrofenylo)-acetamidu o temperaturze topnienia 163 C. c) 136 g (0,34 mola) tego związku ogrzewano w 500 ml etanolu i 500 ml stężonego kwasu solnego przez 3 godziny do wrzenia przy orosieniu. Odsączono nierozpuszczone części, przesącz wylano na 2 l wody i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem żółty osad, i otrzymano 41,4 g (66%) 3,5-dinitroaniliny o temperaturze topnienia 140 C (rozkład).

28 d) 25 g (137 mmoli) tego związku rozpuszczono w 250 ml lodowatego kwasu octowego i 100 ml stężonego kwasu solnego, w temperaturze -5 C wkroplono 10,4 g (155 mmoli) azotynu sodu w 20 ml wody w ciągu 5 minut, mieszano jeszcze 15 minut w tej temperaturze, brunatną zawiesinę oziębiono do temperatury -20 C i w ciągu 15 minut dodano ją do oziębionego do temperatury 0 C i nasyconego ditlenkiem siarki roztworu 2,7 g dihydratu dichlorku miedzi w 200 ml lodowatego kwasu octowego. Ekstrahowano octanem etylu, usunięto octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono przy ciśnieniu wynoszącym około 1,333 Pa. Otrzymano 35,4 g (97%) chlorku dinitrobenzenosulfonylu w postaci brunatnej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania. e) Z 10,2 (38,2 mmoli) tego związku i 4,5 ml (42 mmoli) N-metyloaniliny, analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano 4,9 g (38%) N-metylo-N-fenylo-3,5-dinitrobenzenosulfonamidu o temperaturze topnienia C. f) 3,5 (10,4 mmoli) tego związku w 31 ml 0,4 molowego metanolowego roztworu metanolami sodu ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło octanem etylu i oczyszczono na kolumnie żelu krzemionkowego (100 g żelu krzemionkowego). Eluowano układem izoheksan/octan etylu 2:1 i otrzymano 2,5 g (75%) N-metylo-N-fenylo-3-metoksy-5-nitro-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 112 C. g) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII) i otrzymano 2,3 g N-metylo-N-fenylo-3-metoksy-5-aminobenzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 292. h) Do oziębionej do temperatury 0 C zawiesiny 2,3 g (7,8 mmoli) tego związku w 10 ml wody i 5 ml stężonego kwasu siarkowego wkroplono roztwór 630 mg (9 mmoli) azotynu sodu w 2 ml wody, mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze, rozłożono mocznikiem, ogrzewano przez 15 minut do temperatury 110 C, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto 2 N ługiem sodowym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 300 mg (13%) N-metylo-N-fenylo-3-metoksy-5-hydroksy-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 293. i) 250 mg (0,85 mmoli) tego związku alkilowano przy użyciu 0,14 ml estru etylowego kwasu bromooctowego analogicznie do przykładu XVIIIa) i otrzymano 360 mg (ilościowo) estru etylowego kwasu [3-metoksy-5-(metylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowego w postaci oleju. MS: m/e = 379. j) Związek ten zmydlono analogicznie do przykładu Ib) i otrzymano 300 mg kwasu [3-metoksy-5-(metylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowego w postaci ciągliwej masy. MS: m/e = 351. k) Z tego związku, analogicznie do przykładu Ic), otrzymano 120 mg (33%) N-(pirydyn- 4-ylo)-[3-metoksy-5-(metylofenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-acetamidu o temperaturze topnienia 105 C. 1) Ze 100 mg tego związku, analogicznie do przykładu Id), otrzymano 45 mg (46%) tytułowego związku. MS: m/e = 413. Przykład LXXXI. 3-metoksy-N-benzylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid a) Analogicznie do przykładu LXXXd), ze związku LXXXc) i N-benzyloaniliny otrzymano z 65% wydajnością N-benzylo-N-fenylo-3,5-dinitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 200 C. b) Analogicznie do przykładu LXXXe) otrzymano z tego z ilościową wydajnością N-benzylo-N-fenylo-3-metoksy-5-nitrobenzenosulfonamid o temperaturze topnienia 142 C. c) Z tego, analogicznie do przykładu LXXIXa), otrzymano z 56% wydajnością N-benzylo-N-fenylo-3-metoksy-5-aminobenzenosulfonamid w postaci ciągliwej masy. MS: m/e = 368. d) Z tego, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano N-benzylo-N-fenylo-3-metoksy-5-hydroksy-benzenosulfonamid. MS: m/e = 369. e) Z tego, analogicznie do przykładu XVIIIa), otrzymano z 30% wydajnością ester etylowy kwasu [3-metoksy-5-(benzylo-fenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowego. MS: m/e = 455. f) Z tego, analogicznie do przykładu Ib, otrzymano z wydajnością ilościową kwas [3-metoksy-5-(metylo-fenylosulfamoilo)-fenoksy]-octowy. MS: m/e = 427.

29 g) Z tego, analogicznie do przykładu Ic, otrzymano z 42% wydajnością N-(pirydyn-4-ylo)- [3-metoksy-5-(metylofenylosulfamoilo)-fenoksy]-acetamid o temperaturze topnienia 175 C. h) Z tego, analogicznie do przykładu Id), otrzymano z wydajnością 50% tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 489. Przykład LXXXII. 3-metoksy-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-benzenosulfonamid 60 mg (0,12 mmola) związku z przykładu LXXXI) uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII) i otrzymano 20 mg (40%) tytułowego związku jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 399. Przykład LXXXIII N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metoksyfenylo} -benzenosulfonamid a) 18,3 g (100 mmoli) związku z przykładu LXXXc), analogicznie do przykładu LXXIXi), poddano reakcji z 14,3 g (110 mmoli) chlorku benzenosulfonylu i otrzymano 32,5 g (ilościowo) N-(3,5-dinitrofenylo)-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 165 C. b) 44 g (136 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu XIIa), poddano metylowaniu i otrzymano 25,1 g (54%) N-metylo-N-(3,5-dinitrofenylo)-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 125 C. c) 6,8 g (20 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu LXXIXa), poddano redukcji i otrzymano 6,1 g (ilościowo) N-metylo-N-(3-amino-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamidu jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 307. d) Z 6,1 g (20 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano 1,8 g (30%) N-metylo-N-(3-hydroksy-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamidu jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 308. (380 po sililowaniu). e) 1,2 g (4 mmole) tego związku, 6 ml 1 N ługu sodowego, 1,3 g bromku tetrabutyloamoniowego, 6 ml dichlorometanu i 0,4 ml jodometanu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono fazę organiczną, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (150 g). Eluowano układem izoheksan/octan etylu 2:1 i otrzymano 240 mg (18%) N-metylo-N-(3-metoksy-5-nitro-fenylo)- benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 136 C. f) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII i otrzymano ilościowo N-metylo-N-(3-metoksy-5-aminofenylo)-benzenosulfonamid jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 292. g) Z tego, analogicznie do przykładu LXXXg), otrzymano z wydajnością 74% N-metylo- N-(3-metoksy-5-hydroksy-fenylo)-benzenosulfonamid jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 293. h) Z tego, analogicznie do przykładu XVIIIa), otrzymano z wydajnością 89% ester etylowy kwasu [3-metoksy-5-(N-metylofenylosulfonylo-amino)-fenoksy]-octowego jako bezpostaciow y proszek. MS: m/e = 379. i) Analogicznie do przykładu LXXXIf) do LXXXIh), z powyższego związku otrzymano kwas [3-metoksy-5-(N-metylo-fenylosulfonylo-amino)-fenoksy]-octowy (74%; MS: m/e = 351), N-(pirydyn-4-ylo)-[3-metoksy-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-acetamid (34%; MS: m/e = 427) oraz tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 413. Przykład LXXXIV. 3-chloro-N-metylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- benzenosulfonamid a) Związek z przykładu LXXXe) zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano z wydajnością 50% N-metylo-N-fenylo-3-amino-5-nitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 175 C. b) Do 3,5 g (10 mmoli) tego związku w 40 ml 6 N kwasu solnego wkroplono w temperaturze 0 C roztwór 760 mg (11 mmoli) azotynu sodu w 2 ml wody i potem otrzymaną zawiesinę wylano do roztworu, który przygotowano w następujący sposób: 3,75 g pentahydratu siarczanu miedzi i 1,35 g soli kuchennej rozpuszczono w 12 ml gorącej wody, wkroplono roztwór 950 mg (7,5 mmoli) siarczynu sodu w 3 ml wody, szybko odsączono osad i rozpuszczono go w 6 ml stężonego kwasu solnego. Ogrzewano powoli do temperatury 100 C, ochłodzono, ekstrahowano octanem etylu i przesączono przez kolumnę żelu krzemionkowego (100 g żelu krzemionkowego). Eluowano układem izoheksan/octan etylu i otrzymano 1,45 g (43%) N-metylo-N-fenylo-3-chloro-5-nitro-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 143 C.

30 c) Związek ten, analogicznie do przykładu LXXIXa), zredukowano ilościowo do N-metylo-N-fenylo-3-chloro-5-aminobenzenosulfonamidu. Bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 296. d) Analogicznie do przykładów LXXXIIIg) do LXXXIIIi) z powyższego związku wytworzono: N-metylo-N-fenylo-3-chloro-5-hydroksy-benzenosulfonamid (69%; bezpostaciowy, MS: m/e = 297); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(metylofenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowego (92%, bezpostaciowy, MS: m/e = 383; kwas [3-chloro-5-(metylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-octowy (ilościowo, bezpostaciowy, MS: m/e = 355); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro- -5-(metylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]acetamid (32%; bezpostaciowy, MS: m/e = 431); tytułowy związek (40%; bezpostaciowy, MS: m/e = 417). Przykład LXXXV. 3-chloro-N-benzylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- benzenosulfonamid a) 12,3 g (46 mmoli) związku z przykładu LXXXd) poddano analogicznie do przykładu LXXIXi) reakcji u 9,2 g (50 mmoli) benzyloaminy i otrzymano 31,3 g (83%) N-benzylo-N-fenylo-3,5-dinitro-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 205 C. b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano ilościowo N-benzylo-N-fenylo- -3-amino-5-nitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 170 C. c) Analogicznie do przykładu LXXXIVb) otrzymano z tego z wydajnością 37% N-benzylo-N-fenylo-3-chloro-5-nitro-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 160 C. d) Analogicznie do przykładów LXXXIVc) do LXXXIV d) wytworzono następujące związki: N-benzylo-N-fenylo-3-chloro-5-amino-benzenosulfonamid (ilościowo, bezpostaciow y, MS: m/e = 372); N-benzylo-N-fenylo-3-chloro-5-hydroksy-benzenosulfonamid (ilościowo; bezpostaciowy, MS: m/e = 373); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)- fenoksy]-octowego (15%, olej MS: m/e = 459); kwas [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)- fenoksy]-octowy (50%; bezpostaciowy, MS: m/e = 431); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)-fenoksy]-acetamid (44%; bezpostaciowy, MS m/e = 507); tytułowy związek (40%; bezpostaciowy, MS: m/e = 493). Przykład LXXXVI. 3-chloro-N-benzylo-N-fenylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloaminoj-benzenosulfonamid ZN-benzyo-N-fenyo-3 -chloro-5-amino-benzenosulfonamidu (przykład LXXXVd), analogicznie do przykładów LXXXIIIh) do LXXXIIIi), wytworzono następujące związki: ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)-fenyloamino]-octowego (18%; olej, MS: m/e = 458); kwas [3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)-fenyloamino]-octowy (ilościow o, bezpostaciowy, MS: m/e = 430); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(benzylo-fenylo-sulfamoilo)-fenyloamino]-acetamid (25%; bezpostaciowy, MS: m/e = 506); tytułowy związek (59%, bezpostaciowy, MS: m/e = 492). Przykład LXXXVII. N-metylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}- benzenosulfonamid a) N-metylo-N-(3-amino-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamid (przykład LXXXIIIc) analogicznie do przykładu LXXXIVb) poddano reakcji do N-metylo-N-(3-chloro-5-nitro-fenylo)- benzenosulfonamidu (52%; bezpostaciowy, MS: m/e = 326). b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) do N-metylo-N-(3- chloro-5-amino-fenylo)-benzenosulfonamidu (42%; olej, MS: m/e = 296); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-octowego (89%, bezpostaciowy, MS: m/e = 383); kwas [3-chloro-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-octowy (88%; MS: m/e = 355); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(N-metylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-acetamid (28%; MS: m/e = 431) i tytułowy związek (56%) jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 417. Przykład LXXXVIII. N-benzylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-chlorofenylo} -benzenosulfonamid a) Analogicznie do przykładu XCIIc) benzylowano związek z przykładu LXXXIIIa) bromkiem benzylu i otrzymano N-benzylo-N-(3,5-dinitrofenylo)-benzenosulfonamid (ilościow o) o temperaturze topnienia 170 C. b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano z wydajnością 27% N-benzylo-N-(3-amino-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamidu jako bezpostaciowy proszek, MS: m/e = 383.

31 c) Z tego związku, analogicznie do przykładu LXXXIVb), otrzymano z wydajnością 45% N-benzylo-N-(3-chloro-5-nitrofenylo)-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 148 C. d) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano 34% N-benzylo-N-(3-chloro-5-aminofenylo)-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 145 C. e) Analogicznie do przykładów LXXXIIIg) do LXXXIIIi) otrzymano z tego następujące związki: N-benzylo-N-(3-chloro-5-hydroksyfenylo)-benzenosulfonamid (ilościowo, bezpostaciowy, Ms: m/e = 373); ester etylowy kwasu [3-chloro-5-(N-benzylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-octowego (ilościowo, bezpostaciowy, Ms: m/e = 459); kwas [3-chloro-5-(N-benzylo- -fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-octowy (82%, temperatura topnienia: 180 C (rozkład)); N- (pirydyn-4-ylo)-[3-chloro-5-(n-benzylo-fenylosulfonyloamino)-fenoksy]-acetamid (54%; temperatura topnienia: 178 C) oraz tytułowy związek jako bezpostaciowy proszek. MS: m/e = 493. Przykład LXXXIX. N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etyloamino]-5-bromo-fenylo}- benzenosulfonamid. a) Do 18,3 g (100 mmoli) 3,5-dinitroaniliny (przykład LXXXc) w 100 ml lodowatego kwasu octowego i 100 ml 47% uwodnionego kwasu bromowodorowego wkroplono w temperaturze 0 C roztwór 7,6 g (110 mmoli) azotynu sodu w 15 ml wody, przy czym wkraplanie trwało 15 minut, i postępowano dalej w sposób opisany w przykładzie LXXXIVb). Otrzymano 21,7 g (88%) 3,5-dinitrobromobenzenu o temperaturze topnienia 65 C. b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXlXa) i otrzymano 17,4 g (91%) 3-bromo-5-nitroaniliny o temperaturze topnienia 105 C. c) Związek ten alkilowano analogicznie do przykładu XVIIIa) i otrzymano ilościowo ester etylowy kwasu 3-bromo-5-nitrofenyloamino-octowego. Bezpostaciowy, MS: m/e = 303. d) Związek ten zmydlono analogicznie do przykładu Ib) i otrzymano kwas 3-bromo-5- nitrofenyloamino-octowy (22%, bezpostaciowy, MS: m/e = 274. e) Związek ten, analogicznie do przykładu Ic), poddano reakcji i otrzymano z wydajnością 29% N-(pirydyn-4-ylo)-(3-bromo-5-nitrofenyloamino)-acetamid o temperaturze topnienia 240 C. f) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu LVIII) i otrzymano ilościowo N-(pirydyn-4-ylo)-(3-bromo-5-aminofenyloamino)-acetamid. Bezpostaciowy, MS: m/e = 321. g) Z tego analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano N-(pirydyn-4-ylo)-[3-bromo-5- benzenosulfonyloaminofenyloamino)-acetamid. Bezpostaciowy. MS: m/e = 460. h) Z tego analogicznie do przykładu Id) otrzymano tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS: m/e = 446. Przykład XC. Ester 3-etylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylowy kwasu benzenosulfonowego a) 20 g kwasu 3,5-dimetoksybenzoesowego (110 mmoli) w 80 ml chlorku tionylu ogrzewano przez godzinę do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 500 ml suchego chlorku metylenu i przez chłodzony lodem roztwór przepuszczano przez 90 minut amoniak. Mieszano jeszcze 2 godziny w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość mieszano przez 12 godzin w 200 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, przesączono, osad rozpuszczono w octanie etylu, przesączono przez aktywowany węgiel i usunięto octan etylu aż do rozpoczynającej się krystalizacji. Otrzymano 10,8 g 3,5-dimetoksybenzamidu o temperaturze topnienia 145 C. b) Do 7,6 g (310 mmoli) magnezu w 10 ml suchego eteru wkroplono 19,5 ml (310 mmoli) jodometanu w 30 ml eteru, ogrzewano przez 30 minut do wrzenia przy orosieniu i dodano potem w sposób porcjowany 11,6 g (63 mmoli) 3,5-dimetoksybenzamidu. Ogrzewano przez 22 godziny do wrzenia przy orosieniu, wkroplono podczas chłodzenia lodem 125 ml 6 N kwasu solnego, mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, przemyto fazę organiczną wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 9,4 g 3,5-dimetoksy-acetofenonu w postaci oleju. MS: m/e = 180. c) 9,4 g (52 mmoli) tego związku w 150 ml etanolu i 2 ml stężonego kwasu solnego uwodorniano w obecności 1 g palladu w temperaturze 50 C i pod ciśnieniem 0,5 MPa.

32 Przesączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 6,8 g (78%) 3,5-dimetoksy-etylobenzenu w postaci oleju. MS: m/e = 166. d) 6,8 g (41 mmoli) tego związku w 65 ml lodowatego kwasu octowego i 25 ml stężonego 47 % kwasu bromowodorowego ogrzewano przez 4 godziny do wrzenia przy orosieniu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (izoheksan/octan etylu 3:1). Otrzymano 3,9 g (69%) 5-etylo-rezorcyny w postaci oleju. MS: m/e = 138. e) 3,9 g (28 mmoli) tego związku i 4,3 ml (33 mmoli) chlorku benzenosulfonylu w 30 ml eteru i 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Oddzielono fazę eterową, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (izoheksan/octan etylu 3:1) i otrzymano 5,4 g (69%) estru 3-hydroksy-5-etylo-fenylowego kwasu benzenosulfonowego w postaci oleju. MS: m/e = 278. f) Analogicznie do przykładów LXXXIe) do LXXXIh) otrzymano z tego związku następujące związki: ester etylowy kwasu (3-benzenosulfonyloksy-5-etylo-fenyloksy)-octowego (77%; olej, MS: m/e = 364); kwas (3-benzenosulfonyloksy-5-etylo-fenyloksy)-octowy (59% bezpostaciowy, MS: m /e=336); N-(pirydyn-4-ylo)-(3-benzenosulfonyloksy-5-etylofenyloksy)- acetamid (70%, bezpostaciowy, MS: m/e = 412; (tytułowy związek (10%; temperatura topnienia: 136 C). Przykład XCI. N-benzylo-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo}- benzenosulfonamid a) 107 g (1 mol) para-toluidyny poddano reakcji analogicznie do przykładu LXXIXi) z chlorkiem p-tosylu i otrzymano 280 g (ilościowo) N-(4-metylofenylo)-4-metylo-benzenosulfonamidu w postaci oleju, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania. Kryształy z eteru o temperaturze topnienia 105 C. b) 21 g (80 mmoli) tego związku przeniesiono podczas chłodzenia lodem do 56 ml dymiącego kwasu azotowego, potem wkroplono powoli 32 ml stężonego kwasu siarkowego, wylano na lód, osad przemyto wodą i otrzymano 46,6 g (73%) żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 170 C, którą ogrzewano w 80 ml stężonego kwasu siarkowego przez 10 minut do temperatury 100 C, wylano na wodę z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 20 g (88%) 2,6-dinitro-4-metylo-aniliny o temperaturze topnienia 171 C. c) Do 20,5 g (300 mmoli) azotynu sodu w 220 ml kwasu siarkowego dodano 800 ml lodowatego kwasu octowego i w sposób porcjowany 53,5 g (270 mmoli) 2,6-dinitro-4-metyloaniliny, mieszano przez 3 godziny w temperaturze 40 C, aż wszystko rozpuściło się i roztwór ten, wkroplono do chłodzonej lodem zawiesiny 20 g tlenku miedzi w etanolu, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Ten zestaw przeprowadzono jeszcze drugi raz i otrzymano razem 88 g (88%) 3,5-dinitrotoluenu jako bezpostaciowy proszek. d) 88 g (480 mmoli) tego związku w 520 ml metanolu nasycono 53 g amoniaku i potem wprowadzono przez 15 minut siarkowodór, przy czym temperatura wzrosła na 52 C. Ogrzewano przez 30 minut do wrzenia przy orosieniu, wylano na 1 l wody i otrzymano 60,5 g (82%) 3-metylo-5-nitro-aniliny o temperaturze topnienia 97 C. e) Analogicznie do przykładu LXXIXi) otrzymano z tego N-(3-metylo-5-nitro-fenylo)- benzenosulfonamid (ilościowo) o temperaturze topnienia 165 C. f) Analogicznie do przykładów LXXXVIIIa) do LXXXVIIIb) otrzymano z tego N-benzylo-N-(3-metylo-5-nitro-fenylo)-benzenosulfonamid (83%) o temperaturze topnienia 154 C oraz N-benzylo-N-(3-metylo-5-amino-fenylo)-benzenosulfonamid (34%), bezpostaciowy, MS: m/e = 352. g) Analogicznie do przykładów LXXXIe) do LXXXIh) otrzymano z tego następujące związki: ester etylowy kwasu [3-benzenosulfonylo-benzylo-amino)-5-metylo-fenyloamino]-octowego (ilościowo, olej, MS: m/e = 438); kwas [3-(benzenosulfonylo-benzylo-amino)-5-metylo-fenyloamino]-octowy (90%, bezpostaciowy, MS: m/e = 410); N-(pirydyn-4-ylo)-[3-

33 (benzenosulfonylo-benzylo-amino)-5-metylo-fenyloamino)-acetamid (19%, bezpostaciowy, MS: m/e = 486); tytułowy związek (47%, bezpostaciowy, MS: m/e = 472. Przykład XCII. Ester etylowy kwasu (benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4- yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-octowego a) 100 g 4-nitro-tetrachloropirydyny i 50,6 ml etanoloaminy w 1,2 1 dioksanu mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 105 g (72%) 4-(2-hydroksyetylo-amino)-tetrachloropirydyny o temperaturze topnienia C. b) 36,3 g (130 mmoli) tego związku i 12,1 ml (170 mmoli) chlorku acetylu w 450 ml lodowatego kwasu octowego mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na lód, zobojętniono stężonym amoniakiem, ekstrahowano octanem etylu, fazę octanu etylu przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 41,6 g (99%) estru 2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etylowego kwasu octowego o temperaturze topnienia C. c) Do 109 g (340 mmoli) tego związku w 700 ml suchego dimetyloformamidu dodano zawiesinę 10,8 g wodorku sodu w 150 ml dimetyloformamidu i następnie w temperaturze 10 C wkroplono roztwór 54 ml bromku benzylu w 350 ml dimetyloformamidu. Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, wylano na 7 l wody z lodem, odsączono, osad przemyto wodą, rozpuszczono go w 800 ml metanolu i 200 ml dichlorometanu, zatężono aż do rozpoczynającej się krystalizacji i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 120 g estru 2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etylowego kwasu octowego. Temperatura topnienia: C. d) Do 108 g (260 mmoli) tego związku w 1,21 etanolu i 390 ml 2 N ługu sodowego dodano tyle dimetyloformamidu, aż wszystko rozpuściło się (około 0,51). Mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem (w końcu około 1,333 Pa), do pozostałości dodano 3 l wody i ekstrahowano 1 l octanu etylu, fazę octanu etylu przemyto przy użyciu 3 l wody, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 99 g (ilościowo N-benzylo-N-(2-hydroksyetylo)-N-tetrachloropirydyn-4-ylo)-aminy jako olej. MS: m/e = 366. e) Do 107 g (290 mmoli) tego związku w 800 ml dichlorometanu dodano 73 ml (520 mmoli) trietyloaminy, oziębiono do temperatury 0 C i wkroplono roztwór 67,1 g (350 mmoli) chlorku 4-toluenosulfonylu w 500 ml dichlorometanu. Roztwór przechowywano przez 16 godzin w temperaturze 4 C, dodano wody, oddzielono fazę organiczną i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 90,6 g (64%) estru 2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etylowego kwasu 4-toluenosulfonowego o temperaturze topnienia C. f) 57,2 g (249 mmoli) tego związku, 64,8 g (260 mmoli) 3-ftalimido-5-metylofenolu (przykład LXXVIa) i 66,2 g (480 mmoli) węglanu potasu w 1,151 dimetylosulfotlenku mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej, wylano na 3 1 wody, odsączono, pozostałość ekstrahowano na ciepło eterem diizopropylowym i otrzymano 63 g (38%) N-benzylo-N- (tetrachloropiryny-4-ylo)-n-[2-(3-ftalimido-5-metylo-fenoksy)-etylo]-aminy o temperaturze topnienia C. g) 19,1 g (31,8 mmoli) tego związku, 2,3 ml (47,6 mmoli) wodzianu hydrazyny i 50 ml etanolu w 100 ml dichlorometanu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w 150 ml 2 N ługu sodowego, ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahowano na ciepło metanolem i otrzymano 11,8 g (77%) N-benzylo-N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-N-[2-(3-amino- 5-metylo-fenoksy)-etylo]-aminy o temperaturze topnienia C. h) 11,5 g (25,5 mmoli) tego związku, analogicznie do przykładu LXXIXi), poddano reakcji z 3,51 ml (27,0 mmoli) chlorku benzenosulfonylu i otrzymano 13,7 g (91%) N-{3-[2-(benzylotetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo} -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia C. i) 3,0 g (4,00 mmoli) tego związku w 15 ml suchego dimetyloformamidu dodano do 147 mg (6,38 mmoli) wodorku sodu w 2 ml dimetyloformamidu i potem wkroplono, 0,6 ml (5,4 mmoli)

34 estru etylowego kwasu bromooctowego. Wylano na 300 ml wody, ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,15 g (91%) estru etylowego kwasu (benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(benzylotetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowego o temperaturze topnienia C. j) 3,15 g (4,5 mmoli) tego związku, 50 ml kwasu trifluorooctowego i 6,8 ml 1,2,3-trimetylobenzenu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na wodę z lodem, zobojętniono stężonym amoniakiem, ekstrahowano eterem, fazę eterową przemyto wodą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (octan etylu/izoheksan 1:2,5) i otrzymano 2,50 g (91%) estru etylowego kwasu (benzenosulfonylo- {3-metylo-5-[2-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)- octowego w postaci oleju. MS: m/e = 605. k) 3,5 g (5,76 mmoli) tego związku i 4,0 g węglanu potasu w 40 ml tetrahydrofuranu i 40 ml metanolu uwodorniono w obecności 1,0 g 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 0,4 MPa. Po 48 godzinach odsączono, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, przesączono przez żel krzemionkowy (chlorek metylenu/metanol 4:1) i otrzymano 2,1 g (78%) tytułowego związku. Bezpostaciowy. MS: m/e = 469. Przykład XCIII. Kwas (benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowy 1,20 g (2,55 mmoli) związku z przykładu XCII zmydlono w 20 ml etanolu przy użyciu 5,1 ml 1 N ługu sodowego w ciągu 2 godzin w temperaturze 45 C. Zobojętniono 1 N kwasem solnym, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadzono w 20 ml wody i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 0,97 g (86%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C (rozkład). Przykład XCIV. (benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]- fenylo}-amino)-acetamid 1,5 g (3,2 mmoli) związku z przykładu XCII) rozpuszczono w 12 ml stężonego amoniaku i 30 ml metanolu. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej przesączono i otrzymano 0,99 g (70%) tytułowego związku o temperaturze topnienia C. Przykład XCV. N-(2-hydroksyetylo)-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4- yloamino)-etoksy]-fenylo}amino)-acetamid otrzymano z 60% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etanoloaminę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: C. Przykład XCVI. N-(3-hydroksypropylo)-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-acetamid otrzymano z 70% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując 3-propanoloaminę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: C. Przykład XCVII N-metylo-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-acetamid otrzymano z 58% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etanolowy roztwór metyloaminy zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: C. Przykład XCVIII.N,N-dimetylo-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 38% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, z 49% etanolowym roztworem dimetyloaminy zamiast amoniaku. Bezpostaciowy. MS: m/e = 468. Przykład XCIX. N-(2-aminoetylo)-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4- yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 45% wydajnością analogicznie do przykładu XCIV, stosując etylenodiaminę zamiast amoniaku. Bezpostaciowy, MS: m/e = 483. Przykład C. N-(2-aminoetylo)-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5'metylo-feny lo} -benzenosulfonamid Związek z przykładu XCIV) poddano redukcji analogicznie do przykładu XVIIIc) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 34%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 426. Przykład CI. N-(2,3-dihydroksypropylo)-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamidotrzymano z wydajnością 40% analogicznie do przykładu XCIV, stosując 2,3-dihydroksypropyloaminę zamiast amoniaku. Temperatura topnienia: C.

35 Przykład CII. N-(2,3-dihydroksypropylo)-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5- metylo-fenylo} -benzenosulfonamid a) 10,0 g (75,7 mmoli) 2,2-dimetylo-4-hydroksymetylo-1,3-dioksolanu i 14,3 g (75 mmoli) chlorku kwasu 4-toluenusulfonowego w 7 ml pirydyny mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylano na 200 ml wody, ekstrahowano octanem etylu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Przekrystalizowano z izoheksanu i otrzymano 10,3 g (48%) estru 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometylowego kwasu 4-metylobenzenosulfonowego o temperaturze topnienia C. b) 0,24 g (0,83 mmola) tego związku dodano do roztworu 23 mg wodorku sodu i 0,46 g (0,75 mmola) związku z przykładu XCIIh) w 3 ml dimetyloformamidu, mieszano przez 8 godzin w temperaturze 110 C, wylano na wodę, ekstrahowano octanem etylu, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 300 mg (55%) N-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan- 4-yloometylo)-N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fe nylo}-benzenosulfonamidu w postaci oleju. MS: m/e = 725. c) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano N -(2,3-dihydroksypropylo)-N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo -fenylo}-benzenosulfonamid z wydajnością 38%. Temperatura topnienia C. d) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIk), otrzymano tytułowy związek z wydajnością 66%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 457. Przykład CIII. Ester etylowy kwasu 4-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn- 4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-masłowego. Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 4-bromomasłowego: ester etylowy kwasu 4-(benzenosulfonylo- {3-metylo-5-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-masłowego (78%, temperatura topnienia: C); ester etylowy kwasu 4-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-masłowego (olej, MS: m/e = 633) i związek tytułowy (75%, bezpostaciowy, MS: m/e = 497). Przykład CIV. Ester etylowy kwasu 5-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn- 4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-pentanowego. Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 5-bromopentanowego: ester etylowy kwasu 5-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-pentanowego (72%, temperatura topnienia: C); ester etylowy kwasu 5-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (tętrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-pentanowego (86%, olej. MS: m/e = 647) i tytułowy związek (78%, bezpostaciowy, MS: m/e = 511). Przykład CV. Ester etylowy kwasu kwasu 6-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-heksanowego Analogicznie do przykładów XCIIi) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w przykładzie XCIIi) zamiast estru etylowego kwasu bromooctowego zastosowano ester etylowy kwasu 6-bromoheksanowego: ester etylowy kwasu 6-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-heksanowego (75%, olej, MS: m/e = 751); ester etylowy kwasu 6-(benzenosulfonylo- {3-metylo-5-[2-(tetrachloropirydyn- 4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-heksanowego (49%, olej, MS: m/e = 661); związek tytułowy (56%, bezpostaciowy, MS: m/e = 525). Przykład CVI. Kwas 4-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-masłowy otrzymano analogicznie do przykładu XCIII) ze związku przykładu CIII) z wydajnością 65%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 469. Przykład CVII. Kwas 5-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo}amino)-pentanowy otrzymano analogicznie do przykładu XCIII) ze związku przykładu CIV) z wydajnością 53%. Temperatura topnienia: C.

36 Przykład CVIII. Kwas 6-(benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)- etoksy]-fenylo}-amino)-heksanowy otrzymano analogicznie do przykładu XCIII) ze związek przykładu CV) z 53% wydajnością. Bezpostaciowy, MS: m/e = 498. Przykład CIX. Ester etylowy kwasu (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-octowego Analogicznie do przykładów XCIIh) do XCIIk) otrzymano następujące związki, przy czym w etapie XCIIh) zamiast chlorku benzenosulfonylu zastosowano chlorek 2-metoksybenzenosulfonylu: 2-metoksy-N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-benzenosulfonamid (65%, temperatura topnienia: 175 C); ester etylowy kwasu (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowego (91%, temperatura topnienia: C); ester etylowy kwasu (2-metoksy-benzenosulfonylo- {3-metylo-5- [2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowego (89%, temperatura topnienia: 126 C); tytułowy związek (81%, temperatura topnienia: C. Przykład CX. Kwas (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowy otrzymano ze związku przykładu CIX) analogicznie do przykładu XCIH) z wydajnością 82%. Temperatura topnienia: C. Przykład CXI. (2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-ylo-amino)- etoksy]-fenylo} -amino)-acetamid otrzymano analogicznie do przykładu XCIV ze związku przykładu CIX z wydajnością 63%. Temperatura topnienia: 205 C. Przykład CXII. N-(2-hydroksyetylo)-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z wydajnością 93% analogicznie do przykładu XCV) ze związku przykładu CIX. Temperatura topnienia: 175 C. Przykład CXIII. N-(3-hydroksypropylo)-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo- 5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 95% wydajnością analogicznie do przykładu XCVI) ze związku przykładu CIX). Temperatura topnienia: C. Przykład CXIV. N-metylo-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn- 4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetamid otrzymano z 96% wydajnością analogicznie do przykładu XCVII) ze związku przykładu CIX). Bezpostaciowy. MS: m/e = 484. Przykład CXV. N,N-dimetylo-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-acetamid otrzymano z 73% wydajnością analogicznie do przykładu XCVIII) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 498. Przykład CXVL N-(2-aminoetylo)-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2- (pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} amino)-acetamid otrzymano z 93% wydajnością analogicznie do przykładu XCIX) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 513. Przykład CXVII. N-(2,3-dihydroksypropylo)-(2-metoksy-benzenosulfonylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino-acetamid otrzymano z 75% wydajnością analogicznie do przykładu CI) ze związku przykładu CIX. Bezpostaciowy. MS: m/e = 544. Przykład CXVIII (2-metoksy-benzenosulfonylo-{ 3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -amino)-acetonitryl Do 94 mg (0,2 mmola) związku przykładu XCI) w 0,5 ml dichlorometanu i 60 μl trietyloaminy dodano w temperaturze 0 C 250 (μl chlorku trichloroacetylu w 0,5 ml dichlorometanu. Po 5 minutach zobojętniono trietyloaminą, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy (octan etylu/metanolowy amoniak 4:1). Otrzymano 60 mg tytułowy związku jako bezpostaciową masę. MS: m/e = 452. Przykład CXIX. N-(2-aminoetylo)-N-{3-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo} -2-metoksy-benzenosulfonamid Przez reakcję 2-metoksy-N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5- metylo-fenylo}-benzenosulfonamidu (przykład CIX) z chloroacetonitrylem analogicznie do przykładu XCIIi) otrzymano (2-metoksy-benzenosulfonylo- {3-metylo-5-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetonitryl (92%, temperatura topnienia 154 C), z którego analogicznie do przykładu XCIIj) uzyskano (2-metoksy-benzenosulfonylo- {3-metylo-5-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-acetonitryl (85%,

37 bezpostaciowy, MS: m/e = 588), który analogicznie do przykładu XCIIk) poddano reakcji do tytułowego związku (10%, bezpostaciowy, MS: m/e = 456). Przykład CXX. Ester metylowy kwasu 2-{3-[2-(benzylo-pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo-sulfamoilo} -benzoesowego a) Ester 2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloam ino)-etylow y kwasu 4-toluenosulfonowego (przykład XCIIe) poddano reakcji z 3-nitrofenolem analogicznie do przykładu XCIIf) i otrzymano N-benzylo-N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-N-[2-(3-nitro-fenoksy)-etylo]- aminę z wydajnością 61%. Temperatura topnienia: C. b) Związek ten zredukowano analogicznie do przykładu LXXIXa) i otrzymano N-benzylo-N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-N-[2-(3-amino-fenoksy)-etylo]-aminę z wydajnością 41%. Temperatura topnienia: C. c) Związek ten, analogicznie do przykładu XCIIh), poddano reakcji do N-{3-[2-(benzylotetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-benzenosulfonamidu z wydajnością 78%. Temperatura topnienia C. d) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu XCIIk) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 63%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 517. Przykład CXXI. Ester etylowy kwasu [2-(metylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy-fenylo} -sulfamoilo)-fenoksy]-octowego a) N-benzylo-N-(tetrachloropirydyn-4-ylo)-N-[2-(3-amino-5-metylo-fenoksy)-etylo]- aminę (przykład XCIIg), analogicznie do przykładu XCIIh) poddano reakcji z chlorkiem 2-benzyloksy-benzenosulfonylu i otrzymano z 55% wydajnością N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-2-benzyloksy-benzenosulfonamid. Temperatura topnienia: 176 C. b) Związek ten poddano metylowaniu analogicznie do przykładu XII) i otrzymano z 78% wydajnością N-metylo-N-{3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylofenylo}-2-benzyloksy-benzenosulfonamid. Bezpostaciowy, MS: m/e = 729. c) Z tego związku, analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano N-metylo-N-{3-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy] -5-metylo-fenylo} -2-hydroksy-benzenosulfonamid z wydajnością 87%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 549. d) Związek ten, analogicznie do przykładu XVIII) poddano reakcji do estru etylowego kwasu [2-(metylo)- {3-metylo-5-[2:(tętrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy-fenylo} -sulfamoilo)-fenoksy]-octowego. Wydajność ilościową. Olej. MS: m/e = 635. e) Związek ten uwodorniono analogicznie do przykładu XCIIk) i otrzymano tytułowy związek z wydajnością 50%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 499. Przykład CXXII. N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-2-hydroksy-benzenosulfonamid a) N- {3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo} -2-benzyloksy-benzenosulfonamid (przykład CXXIa) poddano reakcji analogicznie do przykładu XCIIj) do N-{3-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-2-hydroksy-benzenosulfonamid, 70%, bezpostaciowy, MS: m/e = 535. b) Z tego otrzymano analogicznie do przykładu XCIIk) tytułowy związek z wydajnością 81%. Bezpostaciowy, MS: m/e = 399. Przykład CXXIII.N-metylo-N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -2-hydroksy-benzenosulfonamid N-metylo-N- {3-[2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo} -2-benzyloksy-benzenosulfonamid (przykład CXXIb) poddano reakcji analogicznie do przykładu CXXII) i otrzymano z wydajnością 65% N-metylo-N-{3-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-2-hydroksy-benzenosulfonamid (bezpostaciowy, MS: m/e = 549) i tytułowy związek (27%, bezpostaciowy, MS: m/e = 413). Przykład CXXIV. Kwas [2-(metylo-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksyfenylo} -sulfamoilo)-fenoksy ]-octowy a) Ester etylowy kwasu [2-(metylo-{3-metylo-5-[2-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy-fenylo} -sulfamoilo)-fenoksy]-octowego (przykład CXXId) zmydlono analogicznie do przykładu XCIII) i otrzymano z wydajnością 94% kwas [2-(metylo-{3-metylo-5-[2-(tetra-

38 chloropirydyn-4-yloamino)-etoksy-fenylo}-sulfamoilo)-fenoksy]-octowy. Bezpostaciowy. MS: m/e = 607. b) Z tego, analogicznie do przykładu XCIIk), otrzymano tytułowy związek z wydajnością 75%. Bezpostaciowy. MS: m/e = 471. Przykład CXXV. N-etoksykarbonylo-N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -2-metoksy-benzenosulfonamid a) 2-metoksy-N-{3-[2-benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo]-benzenosulfonamid (przykład CIX) poddano reakcji analogicznie do przykładu XCIIi) z estrem etylowym kwasu chloromrówkowego i otrzymano ilościowo N-etoksykarbonylo-N-{3- [2-(benzylo-tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo}-2-metoksybenzenosulfonamid. Bezpostaciowy. MS: m/e = 711. b) Analogicznie do przykładu XCIIj) otrzymano z tego z wydajnością 80% N-etoksykarbonylo-N- {3-[2-(tetrachloropirydyn-4-yloamino)-etoksy]-5-metylo-fenylo} -2-metoksy-benze nosulfonamid o temperaturze topnienia 156 C. c) Analogicznie do przykładu XCIIc) otrzymano z tego z wydajnością 66% tytułowy związek. Bezpostaciowy. MS: m/e = 485. Przykład CXXVI. N-(2-hydroksyetylo)-N-{ 3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo} -2-metoksy-benzenosulfonamid Do 150 mg (0,3 mmola) estru etylowego kwasu (2-metoksybenzenosulfonylo-{3-metylo- 5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}-amino)-octowego (przykład CIX) w 5 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 24 mg (0,6 mmola) wodorku litowo-glinowego i ogrzewano przez 2 godziny do wrzenia przy orosieniu. Rozłożono 1 kroplą wody i 3 kroplami 2 N kwasu solnego, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez 50 g żelu krzemionkowego (chlorek metylenu/metanol 4:1) i otrzymano 50 mg (36%) tytułowego związku jako bezpostaciową substancję stałą. MS: m/e = 457. Przykład CXXVII. N-{3-metylo-5-[2-(pirydyn-4-yloamino)-etoksy]-fenylo}pirydyno-3-sulfonamid otrzymano analogicznie do przykładu LVII), przy czym w etapie LVIId) stosowano chlorek 3-pirydynosulfonylu. Bezpostaciowy MS: m/e = 385. Przykład CXXVIII. Opis doświadczeń farmakologicznych Czas trombiny Testem przyjętym w klinicznej diagnostyce krzepnięcia jest czas trombiny. Parametr ten obejmuje działanie trombiny na fibrynogen i tworzenie skrzepu. Inhibitory trombiny powodują przedłużenie czasu trombiny. W celu uzyskania osocza 9 części świeżej krwi od zdrowych dawców zmieszano z 1 częścią roztworu cytrynianu sodu (0,11 mola/l) i odwirowywano w temperaturze pokojowej przez 10 minut przy około 3000 obr./min. Osocze odpipetowano i można było je przechowywać przez około 8 godzin w temperaturze pokojowej. 200 μl osocza cytrynianowego inkubowano w kulistym koagulometrze (KC 10 firmy Amelung) przez 2 minuty w temperaturze 37 C. Do 190 fil poddanego wstępnemu wyrównaniu temperatury odczynnika trombiny (Boehringer Mannheim GmbH; zawiera około 3 U/ml trombiny końskiej i 0,0125 M Ca++) dodano 10 μl dimetylosulfotlenku (DMSO) albo roztwór substancji czynnej w DMSO. Z dodaniem 200 μl roztworu do osocza włączono stoper i oznaczono czas aż do nastąpienia krzepnięcia. Czas trombiny w pomiarach kontrolnych wynosił około 24 sekundy i został wyraźnie przedłużony przez substancje czynne. Jeżeli czas trombiny w obecności związku z przykładów był dłuższy niż 5 minut, próbę przerywano. W poniższej tabeli podane są zmierzone czasy trombiny w sekundach jako różnice w stosunku do kontroli. Stężenia substancji czynnych wynosiły w końcowej objętości 250 μm (TT250), 25 μm (TT25) i 2,5 μm (TT2,5). Hamowanie trombiny Kinetyczne pomiary przeprowadzono w 0,1 M buforze fosforanowym, który zawierał 0,2 M soli kuchennej i 0,5% glikolu polietylenowego 6000, przy ph = 7,5 i w temperaturze 25 C z substratem H-(D)-Phe-Pro-Arg-pNA (S-2238 Kabi) i ludzką α-trombiną (Sigma, aktywność właściwa =2150 jednostek NIH/mg) w polistyrenowych półmikrokiuwetach w całkowitej objętości 1 ml.

39 We wstępnej próbie oznaczano z każdą substancją czynną, czy ona hamuje trombinę szybko czy powoli. W tym celu uruchamiano reakcję przez jednorazowe dodanie 0,03 jednostek NIH trombiny do 100 μm roztworu substratu i substancji czynnej. W drugiej próbie dodano substrat do inkubowanego przez 5 minut roztworu trombiny i substancji czynnej. Wzrost stężenia p-nitroaniliny z upływem czasu śledzono przez 12 minut spektroskopowo (UV-VIS-spektrofotometr Lambda-2 firmy Perkin-Elmer) przy 405 nm. Ponieważ otrzymane w obydwu próbach krzywe pomiaru liniowe i równoległe, w przypadku substancji czynnych poniższej tabeli chodzi o szybkie inhibitory trombiny. Stałe hamowanie Ki oznaczano potem jak następuje. Substrat stosowano w stężenaich 100 μm, 50 μm, 30 μm, 20 μm i przy każdym stężeniu substratu przeprowadzono jeden pomiar bez inhibitora i trzy pomiary w obecności różnych stężeń inhibitorów przedstawionych w poniższej tabeli. Reakcje uruchamiano przez dodanie trombiny. Wzrost ekstynkcji przy 405 nm obserwowano podczas 12 minut przez powstającą p-nitroanilinę. W odstępie 20 sekund punkty pomiaru (czas vs. esktynkcji) przenoszono na PC. Z danych oznaczono szybkości Vo (zmiana ekstynkcji na sekundę; pomiary bez inhibitora) i Vi (pomiary z inhibitorem) przez liniową regresję. Wykorzystano tylko część każdego pomiaru, przy którym stężenie substratu zmniejszyło się o mniej niż 15%. Z szeregu pomiarów (stałe stężenie inhibitora, zmienne stężenie substratu) oznaczono Kmi Vmax przez nieliniowe dostosowanie (Fit) do równania Z całych szeregów pomiarów obliczono wreszcie K, przez nieliniowe dostosowanie (Fit) do równania Stała Michaelis'a Kmwe wszystkich pomiarach wynosiła 3,8 ± 2 μm. Stałe hamowania Ki substancji czynnych podano w poniższej tabeli w jednostce μm. Hamowanie trypsyny i plazminy 10 mg bydlęcej trypsyny trzustkowej (Sigma) rozpuszczono w 100 ml 1 mm kwasu solnego i przechowywano w lodówce. 20 μl z tego zadano 980 μ l mm kwasu solnego. Z tego do każdego pomiaru użyto 25 μl. Pomiar przeprowadzono w sposób opisany dla trombiny. Km = 45 μm. Substancje przedstawione w poniższej tabeli nie hamowały trypsyny (Ki>400 μm). Pomiary z ludzką plazminą (Sigma, 10 jednostek) przeprowadzono z substratem S-2251 (H-(D)-Va1-Leu-Lys-pNA, Kabi) w sposób opisany dla trombiny. Na pomiar zastosowano 0,01 jednostki plazminy. Km = 250 μm. Substancje przedstawione w poniższej tabeli nie hamowały plazminy (Ki>400 μm). Tabela Przykład nr Ki trombiny TT250 TT25 TT2, II 0, VIII 1, X 3, XV 0, XLVIII 0, LIX 6, LX 0,