(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2013/12 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 405/12 ( ) C07D 471/04 ( ) C07D 487/04 ( ) A61K 31/437 ( ) A61K 31/4433 ( ) A61K 31/5025 ( ) A61P 25/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Heterocykliczne związki fenoksymetylu (30) Pierwszeństwo: US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2012/11 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/09 (73) Uprawniony z patentu: Envivo Pharmaceuticals, Inc., Watertown, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GIDEON SHAPIRO, Gainsville, US AMY RIPKA, Reading, US RICHARD CHESWORTH, Boston, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Alicja Rumpel RUMPEL SPÓŁKA KOMANDYTOWA Al. Śmigłego-Rydza 29/ Łódź Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Heterocykliczne związki fenoksymetylu Opis Podstawy [0001] Fosfodiesterazy (PDE) cykliczne są enzymami wewnątrzkomórkowymi, które przez hydrolizę cyklicznych nukleotydów camp i cgmp regulują poziom tych nukleotydów monofosforanowych, które służą jako wtórne przekaźniki w kaskadzie sygnałowej receptorów sprzężonych z białkiem G. W neuronach, PDE odgrywają również rolę w regulacji cgmp w dół i regulacji kinaz zależnych od camp, które fosforylują białka zaangażowane w regulację transmisji synaptycznej i homeostazę. Do tej pory zidentyfikowano jedenaście różnych rodzin PDE, kodowanych przez 21 genów. PDE zawierają zmienną, N-końcową domenę regulacji i wysoko konserwowaną, C-końcową domenę katalityczną i różnią się co do specyficzności względem substratu, ekspresji i lokalizacji w przedziałach komórek i tkanek, w tym OUN. [0002] Odkrycie nowej rodziny PDE, PDE10 zostało ogłoszone jednocześnie przez trzy grupy w 1999 r. (Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, ; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, ; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both camp and cgmp (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, ). Sekwencja ludzkiej PDE10 jest wysoce homologiczna zarównoz wariantem szczurzym jak i mysim, z 95% ogólnej identyczności aminokwasów i 98% identyczności konserwowanej w regionie katalitycznym. [0003] PDE10 jest głównie wyrażana w mózgu (jądrze ogoniastym i skorupie) i jest wysoce zlokalizowana w średnich neuronach kolczastych w prążkowiu, które jest jednym z głównych wejść do zwojów podstawy mózgu. Ta lokalizacja PDE10 doprowadziła do spekulacji, że może ona

3 miec wpływ na szlaki dopaminergiczne oraz glutamatergiczne, które odgrywają rolę w patologii różnych zaburzeń psychotycznych i neurodegeneracyjnych. [0004] PDE10 hydrolizuje zarówno camp (K m = 0.05 µm), jak i cgmp (K m = 3µM) ( Soderling i in. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), ). Ponadto, PDE10 ma pięciokrotnie większą V max wobec cgmp niż wobec camp i te dane kinetyczne in vitro doprowadziły do spekulacji, że PDE10 może działać jako fosfodiesteraza cgmp hamowana camp in vivo (Soderling and Beavo "Regulation of camp and cgmp signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, ). [0005] PDE10 jest również jedną z pięciu fosfodiesteraz, zawierających na swoim N-końcu domeny tandemowe GAF. Zróżnicowanie wynika z faktu, że inne PDE (PDE2, 5, 6, i 11) zawierające GAF, wiążą cgmp, a ostatnie dane wskazują na silne wiązanie camp do domeny GAF w PDE10 (Handa i in. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, camp" J. Biol. Chem. 2008, May 13 th, epub). [0006] Ujawniono zastosowanie inhibitorów PDE10 w leczeniu różnych zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, w tym choroby Parkinsona, schizofrenii, choroby Huntingtona, zaburzeń urojeniowych, psychoz indukowanych lekami, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, zaburzeń zachowania panicznego (zgłoszenie patentowe US 2003/ ). Badania na szczurach (Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, ) wykazały, że papaweryna, selektywny inhibitor PDE10, zmniejsza stereotypie indukowane apomorfiną i poziomy dopaminy w mózgu szczurów, a zwiększa katalepsję indukowaną haloperidolem. Ten eksperyment daje podstawę do zastosowania inhibitora PDE10 jako substancji przeciwpsychotycznej,

4 ponieważ podobne tendencje obserwuje się w przypadku znanych na rynku leków przeciwpsychotycznych. [0007] Leki przeciwpsychotyczne są obecnie podstawą leczenia schizofrenii. Konwencjonalne lub klasyczne leki przeciwpsychotyczne, których przykładem jest haloperidol, zostały wprowadzone w połowie 1950 roku i stosowane są w ciągu ostatniego półwiecza w leczeniu schizofrenii. Chociaż leki te są skuteczne wobec pozytywnych objawów psychotycznych schizofrenii, wykazują niewielkie korzyści w łagodzeniu objawów negatywnych lub zaburzenia funkcji poznawczych, związanych z chorobą. Ponadto, leki takie jak haloperidol, mają ogromne skutki uboczne, takie jak objawy pozapiramidowe (EPS), z powodu ich specyficznego oddziaływania z receptorem D2 dopaminy. Przy dłuższym leczeniu klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi mogą pojawić się również jeszcze poważniejsze stany, charakteryzujące się dużymi, długotrwałymi, nieprawidłowymi ruchami motorycznycmi, znanymi jako opóźniona dyskineza. [0008] W latach 1990tych doszło do rozwoju wielu nowych leków na schizofrenię, nazywanych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, których przykładami są risperidon i olanzapina oraz najskuteczniejsza klozapina. Te atypowe leki przeciwpsychotyczne na ogół charakteryzuje skuteczność wobec zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów związanych ze schizofrenią, ale mają niewielką skuteczność przeciw zaburzeniom procesów poznawczych, a przewlekłe zaburzenia poznawcze pozostają poważnym problemem zdrowia publicznego ( Davis, JM i in. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), ; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), ). Ponadto, atypowe leki przeciwpsychotyczne, skuteczne w leczeniu pozytywnych i, do pewnego stopnia, negatywnych objawów schizofrenii, mają znaczące skutki uboczne. Na przykład klozapina, która jest jednym z najskuteczniejszych klinicznie leków przeciwpsychotycznych, powoduje agranulocytozę u w

5 przybliżeniu 1,5% pacjentów, ze zgonem z powodu tego skutku ubocznego. Inne atypowe leki przeciwpsychotyczne mają znaczące skutki uboczne, w tym efekty uboczne związane z przemiana materii (cukrzyca typu 2, znaczący przyrost masy ciała i dyslipidemia), zaburzenia seksualne, nadmierne uspokojenie i potencjalne sercowo-naczyniowe skutki uboczne, które upośledzają ich skutecznosć kliniczną. W dużym, niedawno opublikowanym badaniu CATIE sponsorowanym przez NIH, (Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43) 74% pacjentów przerywało stosowanie leków przeciwpsychotycznych w ciągu 18 miesięcy na skutek szeregu czynników, w tym złej tolerancji i niekompletnej skuteczności. Dlatego nadal istnieje istotne kliniczne zapotrzebowanie na skuteczniejsza i lepiej tolerowane działania przeciwpsychotyczne, ewentualnie obejmujące wykorzystanie inhibitorów PDE10. [0009] Opis patentowy WO2007/ A2 ujawnia bicykliczne, heteroarylowe inhibitory PDE10, zawierające benzoimidazol, benzotiazol i inne skondensowane, nitrowane układy pierścieniowe. Skrót opisu [0010] Wynalazek dotyczy związków, które są inhibitorami fosfodiesterazy 10. Ujawnienie ponadto dotyczy sposobów, kompozycji farmaceutycznych, preparatów farmaceutycznych i farmaceutycznego zastosowania związków w leczeniu u ssaków, w tym ludzi, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i innych zaburzeń, które mogą wpływać na funkcjonowanie OUN. Niniejsze ujawnienie dotyczy również związków stosowanych w leczeniu neurologicznych i psychiatrycznych zaburzeń neurodegeneracyjnych w tym, między innymi, obejmujących deficyty poznawcze lub objawy schizofrenii. [0011] W niniejszym dokumencie opisano związki o wzorze (I), które są inhibitorami co najmniej jednej fosfodiesterazy 10:

6 5 5 w którym: HET oznacza pierścień heterocykliczny wybrany ze wzorów A29 i A31 poniżej rodnik położony najbardziej na lewo jest połączony z grupą X; X jest wybrany z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony aryl i ewentualnie podstawiony heteroaryl; Z oznacza ewentualnie podstawiony heteroaryl; Każdy R 2 jest niezależnie wybrany spośród C 1 -C 4 alkilu, albo dwie grupy R 2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 3-członowy pierścień cykloalkilowy; W jednym przykładzie wykonania, grupy alkilowe są w pełni nasycone, zarówno gdy obecne samodzielnie lub jako część innej grupy (np. grupy alkiloaminowej lub alkoksylowej). [0012] W niektórych wykonaniach, podstawniki nie są dalej podstawione.

7 [0013] W różnych przykładach wykonania, każda grupa, która jest zdefiniowana jako ewentualnie podstawiona może być pojedynczo lub niezależnie wielokrotnie ewentualnie podstawiona. [0014] W jednej postaci wykonania, HET jest wybrany ze wzorów A29 i 31. [0015] W innej postaci, HET oznacza wzór A29. [0016] W innej postaci, HET oznacza wzór A31. [0017] W postaci wykonania, X jest wybrany z grupy obejmującej: monocykliczny heteroaryl mający 5 atomów w pierścieniu, wybranych z C, O, S i N pod warunkiem, że całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu jest mniejsza lub równa cztery i że nie więcej, niż jeden z ogólnej liczby heteroatomów oznacza atom tlenu lub siarki; monocykliczny pierścień aromatyczny zawierający 6 atomów wybranych spośród C, N, pod warunkiem, że nie więcej niż 3 atomy pierścienia są N, a pierścień może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie dwoma grupami wybranymi z grupy obejmującej: C 1 -C 4 alkil, cykloalkil, cykloalkiloksy, C 1 - C 4 alkoksy, CF 3, karboksy alkoksyalkil, C 1 -C 4 cykloalkiloalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, grupę amidową, alkiloamidową, dialkiloamidową, tioalkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, alkilosulfonyl i grupę nitrową. Przykłady obejmują między innymi 1H-pirolil, furanyl, tiofenyl, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, 1,2,3- triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5- oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5- oksatriazolil, 1,2,3,4-tiatriazolil, 1,2,3,5-tiatriazolil, 1,2,3-triazynyl, 1,2,4- triazynyl, 1,3,5-triazynyl, pirydynyl, pirazynyl, pirydazynyl i pirymidynyl. [0018] W innym wykonaniu, X oznacza monocykliczny heteroaryl zawierający 6 atomów w pierścieniu, wybranych spośród C i N, pod warunkiem, że nie więcej niż 3 atomy pierścienia są N, pierścień może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie dwoma grupami wybranymi z grupy obejmującej: 1 -C 4 alkil, cykloalkil, cykloalkoksyl, C 1 -C 4 alkoksyl, CF 3, karboksy, alkoksyalkil, C 1 -C 4 cykloalkiloalkoksy, amino,

8 alkiloamino, dialkiloamino, grupę amidową, alkiloamidową, dialkiloamidową, tioalkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, alkilosulfonyl i grupę nitrową. Przykłady obejmują, między innymi 1,2,3-triazynyl, 1,2,4- triazynyl, 1,3,5-triazynyl, pirydynyl, pirazynyl, pirydazynyl i pirymidynyl. [0019] W innym wykonaniu, X oznacza monocykliczny heteroaryl mający 5 atomów w pierścieniu, wybranych z C, O, S i N, pod warunkiem, że całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu jest mniejsza lub równa cztery i nie więcej niż jeden z ogólnej liczby heteroatomów oznacza tlen lub siarkę, pierścień może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie dwoma grupami wybranymi z grupy obejmującej: C 1 -C 4 alkil, cykloalkil, cykloalkoksyl, C 1 -C 4 alkoksyl, CF 3, karboksy, alkoksyalkil, C 1 - C 4 cycloalkylalkoxy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, grupę amidową, alkiloamidową, dialkiloamidową, tioalkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, alkilosulfonyl i grupę nitrową. Przykłady obejmują, między innymi 1 H- pirolil, furanyl, tiofenyl, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5- oksatriazolil, 1,2,3,4-tiatriazolil, 1,2,3,5-tiatriazolil. [0020] W innym wykonaniu, X oznacza 4-pirydynyl ewentualnie podstawiony przez podstawnik wybrany spośród grupy objmuącej C 1 -C 4 alkil, cyklopropyl, cyklopropyloksy, cyklopropylometyl, C 1 -C 4 alkoksyl, CF 3, amino, alkiloamino, dialkiloamino, tioalkil, atom fluorowca, alkilosulfonyl i grupę cyjanową. [0021] W innym wykonaniu, X oznacza 4-pirydynyl. [0022] W innym wykonaniu X jest wybrany z grupy obejmującej fenyl ograniczony. [0023] W innym wykonaniu, X jest wybrany z grupy obejmującej 3,4- dipodstawiony fenyl, 4-podstawiony fenyl i 4-pirydynyl. [0024] W innym wykonaniu, X jest wybrany z grupy obejmującej 3,4- dipodstawiony fenyl i 4-podstawiony fenyl.

9 [0025] W innym wykonaniu, X jest wybrany z grupy obejmującej 4- pirydynyl i 4-podstawiony fenyl. [0026] W dodatkowym przykładzie wykonania, X oznacza 4-podstawiony fenyl. [0027] W innym wykonaniu, X oznacza 4-metoksyfenyl. [0028] W innym wykonaniu, X oznacza 4-chlorofenyl. [0029] W innym wykonaniu, X oznacza 4-cyjanofenyl. [0030] W innym przykładzie wykonania, Z jest wybrany z grupy obejmującej imidazo[1,2-a]pirydyn-2-yl, imidazo[1,2-b]pirydazyn-2-yl i imidazo[1,2-b]pirydazyn-6-yl, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione przez do 2 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 4 alkil, cykloalkil, cykloalkoksyl, C 1 -C 4 alkoksyl, CF 3, karboksy, alkoksyalkil, C 1 -C 4 cykloalkiloalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, grupę amidową, alkiloamidową, dialkylamidową, tioalkil, atom fluorowca, grupę cyjanową, alkilosulfonyl i grupę nitrową. [0031] W kolejnym przykładzie wykonania, Z jest wybrany z grupy obejmującej imidazo[1,2-a]pirydyn-2-yl, imidazo[1,2-b]pirydazyn-2-yl i imidazo[1,2-b]pirydazyn-6-yl, z których wszystkie mogą być ewentualnie podstawione przez do 2 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 4 alkil, C 1 -C 4 alkoksy, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 cykloalkiloksy, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkoksy, atom fluorowca, alkilosulfonyl i grupę cyjanową. [0032] W dodatkowym przykładzie wykonania, Z oznacza imidazo[1,2- a]pirydyn-2-yl podstawiony przez do 2 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 4 alkil, C 1 -C 4 alkoksy, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 cykloalkiloksy, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkoksy, atom fluorowca, alkilosulfonyl i grupę cyjanową. [0033] W dodatkowym przykładzie wykonania, Z oznacza imidazo[1,2- b]pirydazyn-2-yl podstawiony przez do 2 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 4 alkil, C 1 -C 4 alkoksy, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 cykloalkiloksy, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkoksy, atom fluorowca, alkilosulfonyl i grupę cyjanową.

10 [0034] W dodatkowym przykładzie wykonania, Z oznacza imidazo[1,2- b]pirydazyn-6-yl podstawiony przez do 2 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej C 1 -C 4 alkil, C 1 -C 4 alkoksy, C 3 -C 6 cykloalkil, C 3 -C 6 cykloalkiloksy, cykloalkiloalkil, cykloalkiloalkoksy, atom fluorowca, alkilosulfonyl i grupę cyjanową. [0035] W kolejnym przykładzie wykonania, każdy podstawnik Z może być niepodstawiony. [0036] W jednym z wykonań, R 2 oznacza C 1 -C 4 alkil. [0037] W innym przykładzie wykonania, R 2 oznacza metyl. [0038] W innym przykładzie wykonania, dwie grupy R 2 razem tworzą 3- członowy pierścień cykloalkilowy. [0039] Związki według wynalazku mogą zawierać centra asymetryczne i występować w postaci różnych enancjomerów lub diastereoizomerów lub ich kombinacji. Wszystkie enancjomeryczne, diastereomeryczne postaci o wzorze (I) są zawarte w niniejszym opisie. [0040] Związki, według wynalazku mogą być wykonane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Określenie "farmaceutycznie dopuszczalny" odnosi się do soli wytworzonych z dopuszczalnych farmaceutycznie nietoksycznych zasad i kwasów, w tym nieorganicznych i organicznych zasad oraz nieorganicznych i organicznych kwasów. Sole pochodzące od zasad nieorganicznych obejmują sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i cynku. Sole pochodzące od zasad organicznych obejmują amoniak, pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe aminy i aminokwasy. Sole pochodzące od kwasów nieorganicznych obejmują sole kwasu siarkowego, solnego, fosforowego, bromowodorowego. Sole pochodzące od kwasów organicznych obejmują C 1-6 alkilowe kwasy karboksylowe, kwasy di- i tri-karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas adypinowy i kwas cytrynowy i kwasy alkilosulfonowe, takie jak metanosulfonowy oraz arylowe kwasy sulfonowe, takie jak kwas para-tolouenosulfonowy i benzenosulfonowy.

11 [0041] Związki według wynalazku mogą być wykonane w postaci solwatu. Dzieje się tak, gdy związek o wzorze (I) ma energetycznie korzystne oddziaływanie z rozpuszczalnikiem, krystalizuje w taki sposób, że nie zawiera cząsteczek rozpuszczalnika w sieci krystalicznej lub powstaje kompleks z cząsteczkami rozpuszczalnika w stanie stałym lub ciekłym. Przykłady rozpuszczalników tworzących solwaty obejmują wodę (hydraty), metanol, etanol, iproh i aceton. [0042] Związki w wynalazku mogą występować w różnych postaciach krystalicznych, znanych jako odmiany polimorficzne. Polimorfizm oznacza zdolność substancji do występowania w dwóch lub więcej fazach krystalicznych, które mają różne ułożenie i/lub konformacje cząsteczek w sieci krystalicznej. [0043] Związki w wynalazku mogą występować jako znakowane izotopami związki o wzorze (I), gdzie jeden lub więcej atomów zastąpiono atomami o takiej samej liczbie atomowej, lecz o masie atomowej innej od masy atomowej, która jest głównie spotykana w przyrodzie. Przykłady izotopów, obejmują, między innymi izotopy wodoru (deuter, tryt), izotopy węgla ( 11 C, 13 C, 14 C) i izotopy azotu ( 13 N, 15 N). Podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter ( 2 H) może na przykład dawać pewne korzyści terapeutyczne wynikające z większej stabilności metabolicznej, które mogą być korzystne i mogą prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenia dawki dla ssaka lub człowieka. [0044] W niniejszym dokumencie opisano również proleki związków objętych wzorem (I). W szczególności pochodne związków o wzorze (I), który mogą mieć małą do nieznacznej aktywność farmakologiczną jako takie, mogą, gdy zostaną podane ssakowi lub człowiekowi, zostać przekształcone w związki o wzorze (I), mające pożądaną aktywność biologiczną. [0045] Związki według ujawnienia i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mogą być również stosowane w leczeniu pewnych zaburzeń odżywiania, otyłości, uzależnienia od hazardu, zaburzeń seksualnych, narkolepsji, zaburzeń snu, cukrzycy, zespołu metabolicznego, zaburzeń

12 neurodegeneracyjnych i zaburzeń OUN jak również w leczeniu stanów związanych z zaprzestaniem palenia. [0046] W przykładzie wykonania leczenie stanów i zaburzeń OUN przez związki według wynalazku może obejmować chorobę Huntingtona, schizofrenię i stany schizo-afektywne, zaburzenia urojeniowe, psychozy polekowe, panikę i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, pourazowe zaburzenia stresowe, zaburzenia poznawcze związane z wiekiem, deficyt uwagi/nadpobudliwość, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia osobowości typu paranoidalnego, zaburzenia osobowości typu schizoidalnego, psychozę wywołana przez alkohol, amfetaminy, fencyklidynę, opioidy halucynogenne lub inne psychozy polekowe, dyskinezy lub stany pląsawicze, w tym dyskinezy wywołane przez agonistów dopaminy, terapie dopaminergiczne, psychozy związane z chorobą Parkinsona, objawy psychotyczne związane z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobą Alzheimera, stany dystoniczne, takie jak dystonia idiopatyczna, dystonia polekowa, dystonia skrętna i dyskineza opóźniona, zaburzenia nastroju, w tym epizody dużej depresji, depresję poudarową, epizod depresji mniejszej, przedmiesiączkowe zaburzenia dysforyczne, otępienia, w tym między innymi otępienie multi zawałowe, otępienie związane z AIDS, otępienie neurodegeneracyjne, [0047] W innym wykonaniu, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń odżywiania, otyłości, uzależnienia od hazardu kompulsywnego, zaburzeń seksualnych, narkolepsji, zaburzeń snu, jak również w leczeniu stanó związanych z rzucaniem palenia. [0048] W kolejnym przykładzie wykonania, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu otyłości, schizofrenii, stanów schizoafektywnych, choroby Huntingtona, stanów dystonicznych i opóznionej dyskinezy. [0049] W innym wykonaniu, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu schizofrenii, stanów schizo-afektywnych, choroby Huntingtona i otyłości.

13 [0050] W kolejnym przykładzie wykonania, związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia schizofrenii i stanów schizoafektywnych. [0051] W dodatkowym przykładzie wykonania, związki według wynalazku mogą być stosowane do leczenia choroby Huntingtona. [0052] W innym wykonaniu, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu otyłości i zespołu metabolicznego. [0053] Związki według wynalazku mogą także być stosowane u ssaków i ludzi w połączeniu z tradycyjnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym, miedzy innymi takimi jak: klozapina, olanzapina, risperidon, zyprazydon, haloperidol, aripiprazol, sertindol i kwetiapina. Mieszanina związku o wzorze (I) z dawką subterapeutyczną wyżej wymienionego konwencjonalnego leku przeciwpsychotycznego może dawać pewne korzyści w leczeniu, ze względu na lepsze profile efektów ubocznych i niższe wymagania dawkowania Definicje [0054] Alkil ma oznaczać liniowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony alifatyczny C 1 -C 8 węglowodór, który może być ewentualnie podstawiony do 3 atomami fluoru, oraz, jeśli nie wskazano inaczej, podstawiony innymi grupami. Nienasycenie w postaci podwójnego lub potrójnego wiązania węgiel-węgiel może być wewnętrzne lub umieszczone na końcach i w przypadku podwójnego wiązania włączone są zarówno izomery cis, jak i trans. Przykłady grup alkilowych obejmują, między innymi, metyl, trifluorometyl, etyl, trifluoroetyl, izobutyl, neopentyl, cis- i trans-2-butenyl, izobutenyl, propargil. C 1 -C 4 alkil jest podzbiorem alkilu ograniczonym do łącznie 4 atomów węgla. [0055] W każdym przypadku, w którym ujawniono zakres liczby atomów w pierścieniu lub łańcuchu, ujawnieniem objęte są wszystkie podgrupy. Tak więc, C x -C y obejmuje wszystkie podgrupy, np.c 1 -C 4 obejmuje C 1 -C 2, C 2 - C 4, C 1 -C 3 itd.

14 [0056] Acyl oznacza grupę alkilo-c(o)-, w której alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykłady grup acylowych obejmują acetyl i propionyl. [0057] Alkoksy oznacza grupę alkilo-o-, w której alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. C 1 -C 4 alkoksy jest podzbiorem alkilo-o-, gdzie alkil jest podzbiorem ograniczonym do łącznie 4 atomów węgla. Przykłady grup alkoksylowych obejmują metoksyl, etoksyl, trifluorometoksyl, trifluoroetoksyl, i propoksyl [0058] Alkoksyalkil oznacza grupę alkilo-o-(c 1 -C 4 alkil) -, w której alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykłady grup alkoksyalkilowych obejmują metoksymetyl i etoksymetyl. [0059] Alkoksyalkiloksyl oznacza grupę alkoksy-alkilo-o-, w której alkil i alkoksy mają powyżej zdefiniowane znaczenia. Przykłady grup alkoksyalkiloksylowych obejmują grupy metoksymetyloksy (CH 3 OCH 2 O-) i metoksyetyloksy (CH 3 OCH 2 CH 2 O-). [0060] Alkilotio oznacza grupę alkilo-s-, w której alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Alkilotio obejmuje C 1 -C 4 alkilotio. [0061] Alkilosulfonyl oznacza alkilo-so 2 - gdzie alkil ma wyżej podane znaczenie. Alkilosulfonyl obejmuje C 1 -C 4 alkilosulfonyl. [0062] Alkiloamino oznacza alkilo-nh-, gdzie alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Alkiloamino obejmuje C 1 -C 4 alkilamino. [0063] Dialkiloamino oznacza (alkilo) 2 -N-, gdzie alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. [0064] Amido oznacza H 2 NC(O)-. [0065] Alkiloamido oznacza alkilo-nhc(o)- gdzie alkil ma wyżej podane znaczenie. [0066] Dialkiloamido oznacza (alkilo) 2 -NC(O) - gdzie alkil ma wyżej podane znaczenie. [0067] Aromatyczny oznacza heteroaryl lub aryl gdzie heteroaryl i aryl są takie, jak zdefiniowano poniżej. [0068] Aryl oznacza fenyl lub naftyl. Grupy arylowe mogą być ewentualnie i niezależnie podstawione maksymalnie trzema grupami wybranymi z

15 grupy obejmującej halogen, CF 3, CN, NO 2, OH, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil, aryloksy, alkoksyalkiloksyl, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, heterocykloalkiloksy, heteroaryl, heteroaryloksy,-och 2 CH 2 OCH 3, -OC(O)R a, -OC(O)OR a, -OC(O)NHR a, - OC(O)N(R a ), -SR a, -S(O)R a, -NH 2, -NHR a, -N(R a )(R b ), -NHC(O)R a, - N(R a )C(O)R b, -NHC(O)OR a, -N(R a )C(O)OR b, -N(R a )C(O)NH(R b ), - N(R a )C(O)NH(R b ) 2, -C(O)NH 2, -C(O)NHR a, -C(O)N(R a )(R b ), -CO 2 H, - CO 2 R a, -COR a gdzie R a i R b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkoksyalkil, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OMe, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykloalkiloalkil, z których każdy jest ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z grupy obejmującej halogen, Me, Et, i Pr, t Bu, niepodstawiony cyklopropyl, niepodstawiony cyklobutyl, CN, NO 2, NH 2, CF 3, NHMe, NMe 2, OMe, OCF 3, z których każdy jest dołączony poprzez pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel lub węgiel-azot lub węgiel-tlen; lub R a oraz R b wzięte razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 5-6 członowy pierścień. [0069] Aryloalkil oznacza grupę arylo-alkilową, w której aryl i alkil są takie, jak zdefiniowano powyżej. [0070] Aryloksyl oznacza grupę arylo-o-, w której aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. [0071] Aryloalkoksy oznacza grupę arylo-(c 1 -C 4 alkilo)-o-, w której aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. [0072] Karboksy oznacza grupę CO 2 H olub CO 2 R c, w której R c jest niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, C 1 -C 4 alkil, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, CF 3 i alkoksyalkil, w których alkil ma wyżej podane znaczenie. [0073] Cykloalkil oznacza C 3 -C 7 cykliczny niearomatyczny węglowodór, który może zawierać jedno wiązanie podwójne i jest ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z alkilu, alkoksy, hydroksy i okso. Przykłady grup cykloalkilowych obejmują

16 cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentenyl i cykloheksanonyl. [0074] Cykloalkiloksy oznacza grupę cykloalkilo-o-, w której cykloalkil jest taki jak określono powyżej. Przykłady obejmują cyklopropyloksy, cyklobutyloksy i cyklopentyloksyl. C 3 -C 6 cykloalkiloksy jest podzbiorem cykloalkilo-o-, w którym cykloalkil zawiera 3-6 atomów węgla. Cykloalkiloalkil oznacza grupę cykloalkilo-(c 1 -C 4 alkilo)-. Przykłady obejmują cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, cykloheksylometyl i cykloheksyloetyl. [0075] Cykloalkiloalkoksy oznacza grupę cykloalkilo-(c 1 -C 4 alkyl)-o-, w której cykloalkil i alkil są takie, jak zdefiniowano powyżej. Przykłady grup cykloalkiloalkoksy obejmują cyklopropylometoksy, cyklopentylometoksy i cykloheksylometoksy. [0076] Atom fluorowca (halogen) oznacza F, Cl, Br lub I. [0077] Heteroaryl oznacza tetrazol, 1,2,3,4-oksatriazol, 1,2,3,5- oksotriazol, aromatyczny mono-lub bicykliczny układ pierścieniowy lub heterobicykliczny układ pierścieniowy z jednym pierścieniem aromatycznym, mającym 5 do 10 atomów w pierścieniu, niezależnie wybranych spośród C, N, O i S, pod warunkiem, że nie więcej niż 3 atomy pierścienia w dowolnym pojedynczym pierścieniu są inne niż C. Przykłady grup heteroarylowych obejmują, między innymi tiofenyl, furanyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, 1, 2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-triazolil, pirymidynyl, pirazynyl, indolil, chinolil, tetrahydrochinolil, izochinolil, tetrahydroizochinolil, indazolil, benzotiadiazololil, benzoksadiazolil i benzimidazolil. Grupy heteroarylowe mogą być ewentualnie i niezależnie podstawione maksymalnie 3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej halogen,cf 3, CN, NO 2, OH, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil, aryloksy, alkoksyalkiloksylową, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, heterocykloalkiloksy, heteroaryl, heteroaryloksy, -OCH 2 CH 2 OCH 3, -OC(O)R a, -OC(O)OR a, -OC(O)NHR a, -OC(O)N(R a ), -SR a, -S(O)R a, -NH 2, -NHR a, -N(R a )(R b ), -NHC(O)R a, -N(R a )C(O)R b, -NHC(O)OR a,

17 N(R a )C(O)OR b, -N(R a )C(O)NH(R b ), -N(R a )C(O)NH(R b ) 2, -C(O)NH 2, -C(O)NHR a, -C(O)N(R a )(R b ), -CO 2 H, -CO 2 R a, -COR a gdzie R a i R b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkoksyalkil, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OMe, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykloalkiloalkil, z których każdy jest ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z grupy obejmującej halogen, Me, Et, i Pr, t Bu, niepodstawiony cyklopropyl, niepodstawiony cyklobutyl, CN, NO2, NH 2, CF 3, NHMe, NMe 2, OMe, OCF 3, z których każdy jest dołączony poprzez pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel lub węgiel-azot czy węgiel-tlen; lub R a oraz R b wzięte razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 5-6 członowy pierścień. [0078] Heteroaryloalkil oznacza grupę heteroarylo-(c 1 -C 4 alkilo)-, w której heteroaryl i alkil są takie, jak zdefiniowano powyżej. Przykłady heteroaryloalkilu obejmuja 4-pirydynylometyl i 4-pirydynyloetyl. [0079] Heteroaryloksy oznacza grupę heteroarylo-o, w której heteroaryl ma wyżej podane znaczenie. [0080] Heteroaryloalkoksy oznacza grupę heteroarylo-(c 1 -C 4 alkilo)-o-, w której heteroaryl i alkoksy mają powyżej zdefiniowane znaczenia. Przykłady grup heteroaryloalkoksy obejmują 4-pirydynylometoksy i 4- pirydynyloetoksy. [0081] Heterobicykliczny układ pierścieniowy oznacza układ pierścieniowy zawierający 8-10 atomów niezależnie wybranych spośród C, N, O i S, pod warunkiem, że nie więcej niż 3 atomy pierścienia w dowolnym pojedynczym pierścieniu są inne niż atom węgla i pod warunkiem, że co najmniej jeden z pierścieni jest aromatyczny, pierścień bicykliczny może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie 3 podstawnikami niezależnie wybranymi spośród alkilu, alkoksylu, cykloalkilu, C 3 -C 6 cykloalkiloksy, cykloalkiloalkilu, cfluorowca, grupy nitrowej, alkilosulfonylu i grupy cyjanowej. Przykłady 8-10 członowych heterobicyklicznych układów pierścieniowych obejmują, między innymi 1,5-naftyrydyl, 1,2,3,4- tetrahydro-1,5-naftyrydyl, 1,6-naftyrydyl, 1,2,3,4 - tetrahydro-1,6-naftyrydyl, 1,7 naftyrydyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naftyrydynyl, 1,8 naftyrydyl, 1,2,3,4-

18 tetrahydro-1,8-naftyrydyl, 2,6-naftyrydyl 2,7-naftyrydyl, cynolil, izochinolil, tetrahydroizochinolinyl, ftalazyl, chinazolil, 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl, chinolil, tetrahydrochinolinyl, chinoksalil, trahydrochinoksalinyl, benzo[d][1,2,3 ]triazyl, benzo[e][1,2,4]triazyl, pirydo[2,3-b]pirazyl, pirydo[2,3-c] pirydazyl, pirydo[2,3-d] pirymidynyl, pirydo[3, 2-b] pirazyl, pirydo[3,2-c]pirydazyl, pirydo[3,2-d]pirymidynyl, pirydo[3,4-b]pirazyl, pirydo[3,4-c]pirydazyl, pirydo[3,4-d]pirymidynyl, pirydo[4,3-b]pirazyl, pirydo[4,3-c]pirydazyl, pirydo[4,3-d]pirymidyl, chinazolil, 1Hbenzo[d][1,2,3]triazoil, 1H-benzo[d]imidazoil, indazoil-1h, 1 H-indoil, 2Hbenzo[d][1,2,3]triazoil, 2H-pirazolo[3,4-b]pirydynyl, 2H-pirazolo[4,3- b]pirydynyl, [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirydynyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydynyl, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydynyl, benzo[b]tienyl, benzo[c][1,2,5]oksadiazyl, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[d]izotiazoil, benzo[d]izoksazoil, benzo[d]oksazoil, benzo[d]tiazoil, benzofuryl, imidazo[1,2-a]pirazyl, imidazo[1,2-a]pirydynyl, imidazo[1,2-a]pirymydyl, imidazo[1,2-b]pyridazyl, imidazo[1,2-c]pirymydyl, imidazo[1,5-a]pyrazyl, imidazo[1,5-a]pirydynyl, imidazo[1,5-a]pirymydyl, imidazo[1,5-b]pirydazyl, imidazo[1,5-c]pirymydyl, indolizyl, pirazolo[1,5-a]pirazyl, pirazolo[1,5-a]pirydynyl, pirazolo[1,5- a]pirymydyl, pirazolo[1,5-b]pirydazyn, pirazolo[1,5-c]pirymidina, pirrolo[1,2- a]pirazyna, pirrolo[1,2-a]pirymydyl, pirrolo[1,2-b]pyridazyl, pirrolo[1,2- c]pirymydyl, 1H-imidazo[4,5-b]pirydynyl, 1H-imidazo[4,5-c]pirydynyl, 1Hpyrazolo[3,4-b]pirydynyl, 1H-pirazolo[3,4-c]pirydynyl, 1H-pirazolo[4,3- b]pirydynyl, 1H-pirazolo[4,3-c]pirydynyl, 1H-pirrolo[2,3-b]pirydynyl, 1Hpirrolo[2,3-c]pirydynyl, 1H-pirrolo[3,2-b]pirydynyl, 1H-pirrolo[3,2- c]pirydynyl, 2H-indazoil, 3H-imidazo[4,5-b]pirydynyl, 3H-imidazo[4,5- c]pirydynyl, benzo[c]izotiazyl, benzo[c]izoksazyl, furo[2,3-b]pirydynyl, furo[2,3-c]pirydynyl, furo[3,2-b]pirydynyl, furo[3,2-c]pirydynyl, izotiazolo[4,5-b]pirydynyl, isothiazolo[4,5-c]pirydynyl, izotiazolo[5,4- b]pirydynyl, isothiazolo[5,4-c]pirydynyl, izoksazolo[4,5-b]pirydynyl, izoksazolo[4,5-c]pirydynyl, isoxazolo[5,4-b]pirydynyl, izoksazolo[5,4- c]pirydynyl, oksazolo[4,5-b]pirydynyl, oksazolo[4,5-c]pirydynyl, oksazolo[5,4-b]pirydynyl, oksazolo[5,4-c]pirydynyl, tiazolo[4,5-b]pyridiyl,

19 tiazolo[4,5-c]pirydynyl, tiazolo[5,4-b]pirydynyl, tiazolo[5,4-c]pirydynyl, tieno[2,3-b]pirydynyl, tieno[2,3-c]pirydynyl, tieno[3,2-b]pirydynyl oraz tieno[3,2-c]pirydynyl. [0082] Heterocykloalkil oznacza niearomatyczny, monocykliczny lub bicykliczny nasycony lub częściowo nienasycony układ pierścieniowy zawierający 5-10 atomów pierścieniowych wybranych z C, N, O i S, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 atomy pierścienia w dowolnym pojedynczym pierścieniu są inne niż C. W w przypadku, gdy grupa heterocykloalkilowa zawiera atom azotu, atom azotu może być podstawiony przez grupę alkilową, acylową, -C(O)O-alkil, -C(O)NH(alkil) lub -C(O)N(alkil) 2. Grupy heterocykloalkilowe mogą być ewentualnie i niezależnie podstawiony przez hydroksy, alkil i alkoksy i mogą zawierać do dwóch grup okso. Grupy heterocykloalkilowe mogą być połączone z resztą cząsteczki poprzez atom węgla lub atom azotu w pierścieniu. Przykłady grup heterocykloalkilowych obejmują tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydro-2h-piran, tetrahydro-2h-tiopiranyl, pirolidynyl, pirolidonyl, sukcynoimid, piperydynyl, piperazynyl, N-metylopiperazynyl, morfolinyl, morfolin-3-on, tiomorfolinyl, tiomorfolin-3-on, 2,5- diazabicyklo[2.2.2]oktanyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanyl, oktahydro-1hpirydo[1,2-a]pirazynę, 3-tia-6-azabicyklo[3.1.1 ]heptan i 3-oksa-6- azabicyklo[3.1.1]heptanyl [0083] Heterocykloalkiloalkil oznacza grupę heterocykloalkilo-(c 1 - C 4 alkilo)- w której grupa heterocykloalkilo ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej. [0084] Heterocykloalkiloksy oznacza grupę heterocykloalkil-o-, w której heterocykloalkil ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej. [0085] Heterocycloalkylalkoksy oznacza grupę heterocykloalkilo-(c 1 -C 4 alkyl)-o-, w której heterocykloalkil ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej. [0086] Okso oznacza grupę -C(O)-. [0087] Fenyl oznacza pierścień benzenowy, który może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z

20 halogenu, CF 3, CN, NR 2, OH, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkoksyl, alkoksyalkil, aryloksy, alkoksyalkiloksy, heterocykloalkil, heterocykloalkiloalkil, heterocykloalkiloksy, heteroaryl, heteroaryloksy,- OCH 2 CH 2 OCH 3, -OC(O)R a, -OC(O)OR a, -OC(O)NHR a, -OC(O)N(R a ), - SR a, -S(O)R a, -NH 2, -NHR a, -N(R a )(R b ), -NHC(O)R a, -N(R a )C(O)R b, - NHC(O)OR a, -N(R a )C(O)OR b, -N(R a )C(O)NH(R b ), -N(R a )C(O)NH(R b ) 2, - C(O)NH 2, -C(O)NHR a, -C(O)N(R a )(R b ), -CO 2 H, -CO 2 R a, -COR a gdzie R a oraz R b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkoksyalkil, - CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OMe, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykloalkiloalkil, z których każdy jest ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z grupy obejmującej halogen, Me, Et, i Pr, t Bu,, niepodstawiony cyklopropyl, niepodstawiony cyklobutyl, CN, NO 2, NH 2, CF 3, NHMe, NMe 2, OMe, OCF 3, z których każdy jest dołączony poprzez pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel lub węgiel-azot czy węgiel-tlen; lub R a oraz R b wzięte razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 5-6 członowy pierścień. [0088] Ograniczony fenyl oznacza pierścień benzenowy, który może być ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z grupy obejmujacej halogen, CF 3, CN, alkoksyl, alkoksyalkil, aryloksy, alkoksyalkiloksy, heterocykloalkil, heterocykloalkiloksy, heteroaryl, heteroaryloksy, -OCH 2 CH 2 OCH 3, -OC(O)R a, -OC(O)OR a, - OC(O)N(R a ), -N(R a )(R b ), -NHC(O)R a, -N(R a )C(O)R b, -NHC(O)OR a, - N(R a )C(O)OR b, - C(O)N(R a )(R b ), -COR a gdzie R a i R b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej alkil, alkoksyalkil, -CH 2 CH 2 OH, - CH 2 CH 2 OMe, cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heterocykloalkil i heterocykloalkiloalkil, każdy z nich ewentualnie i niezależnie podstawiony maksymalnie trzema grupami wybranymi z grupy obejmującej halogen, Me, Et, i Pr, t Bu,, niepodstawiony cyklopropyl, niepodstawiony cyklobutyl, CN, NO 2, NH 2, CF 3, NHMe, NMe 2, OMe, OCF 3, z których każdy jest dołączony poprzez pojedyncze wiązanie

21 węgiel-węgiel lub węgiel-azot czy węgiel-tlen; lub R a oraz R b wzięte razem z atomem, do którego są przyłączone tworzą 5-6 członowy pierścień. [0089] Skróty stosowane w poniższych przykładach i preparatach obejmują: Ac Acyl (Me-C(O)-) AcN Acetonitryl BINAP 2,2'-bis (difenylofosfino)-1,1'-binaftyl Bn Benzyl Celite Ziemia okrzemkowa DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en DCC N,N', Dicykloheksylokarbodiimid DCM Dichlorometan DIEA Di-izopropyloetyloamina DIPEA Di-izopropyloetyloamina DMAP 4-dimetyloaminopirydyna DMF Dimetylformamid DMP Perjodynian Dess Martina DMSO Dimetylosulfotlenek DPPF 1,4-bis (difenylofosfino) ferrocen EDC 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid Et 3 N Trietyloamina g gram (y) h godzina(y) hr godzina(y) HATU Heksafluorofosforan 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-ilo)- 1,1,3,3-tetrametylouroniowy HMDS Heksametylodisilazydek HOBt 1-hydroksybenzotriazol HPLC Wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa HRMS Spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości iv Dożylny KHMDS Heksametydisilazydek potasu

22 LDA Diizopropyloamidek litu m Multiplet m- meta MEM Metoksyetoksymetyl MeOH Alkohol metylowy lub metanol min Minuta(y) mmol milimoli mmole milimoli Ms Mesylan MS Spektrometria mas MW Masa cząsteczkowa NBS N-Bromosukcynoimid NIS N-Jodosukcynoimid NMR MRJ NMM N-metylomorfolina NMP N-metylo-2-pirolidon O orto o/n w ciągu nocy p para PCC Chlorochromian pirydynowy PEPPSI 1,3-bis (2,6-diizopropylofenylo) imidazoliden) (3- chloropirydynylo) palladu (ll) PhNTf 2 1,1,1-trifluoro-N-fenylo-N-(trifluorometylosulfonylo) metanosulfonamid Popd Diwodorofosforan dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-kp) palladu (2 -) psi Funtów na cal kwadratowy PPA Kwas fosforowy PPAA Cykliczny bezwodnik kwasu 1-propanofosfonowego PTSA kwas p-toluenosulfonowy PyBOP Heksafluorofosforanbenzotriazol-1-ilooksytripirrolidynofosfoniowy

23 RT (lub rt) temperatura pokojowa (ok C) s singlet sat. Nasycony t Tryplet TBAF Tetra fluorek amonu-butylu TEA Trietyloamina TFA Kwas trifluorooctowy THF Tetrahydrofuran TLC Chromatografia cienkowarstwowa TMS Trimetylosililo Tf Triflatu TOF-MS Czas lotu w spektrometrii mas Ts Tosylan v/v objętość/objętość wt/v masa/objętość Szczegółowy opis wynalazku [0090] 1,2 dwupodstawione związki heterocykliczne o wzorze I można wytworzyć poprzez wielostopniową syntezę organiczną, z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych, przez specjalistę w dziedzinie syntezy organicznej z wykorzystaniem znanych procedur syntezy organicznej. Niedostępne w handlu kwasy fenylooctowe mogą być wykonane z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych, za pomocą metod znanych specjaliście w dziedzinie syntezy organicznej. Takie metody obejmują syntezę z odpowiednich kwasów arylowych za pośrednictwem przegrupowania Wolffa z użyciem diazometanu. [0091] Związki według wynalazku, w którym HET oznacza A29 i A31 ogólnie wytwarza się w spośób przedstawiony na schematach 1-8 poniżej. [0092] Związki według wynalazku o wzorze (I), w którym HEToznacza A29 i X = fenyl lub heteroaryl (każdy ewentualnie podstawiony) mające zatem ten sam wzór ogólny LIV, można wytwarzac w sposób przedstawiony na Schemacie 1:

24 23 5 [0093] Alternatywnie, związki według wynalazku o wzorze (I), w którym HET oznacza A29 i X = fenyl lub heteroaryl (każdy ewentualnie podstawiony), mające zatem ten sam wzór ogólny LIV, można wytwarzać w sposób przedstawiony na Schemacie 2:

25 24 [0094] Związki pośrednie o wzorze LXIII mogą alternatywnie być syntetyzowane jak przedstawiono na schemacie 3. 5 [0095] Związki według wynalazku o wzorze (I), w którym HET oznacza A31 i X = fenyl lub heteroaryl (każdy ewentualnie podstawiony), są takie, jak opisano wcześniej, mające zatem ten sam wzór ogólny LXXIV, można wytwarzać w sposób przedstawiony na Schemacie 4: 10 [0096] Ogólną syntezę pośrednich chlorków heterocyklicznych (Z-CH 2 -Cl), gdzie Z oznacza imidazo[1,2-a]piryd-2-yl przedstawiono na schemacie 5.

26 25 [0097] Ogólną syntezę pośrednich chlorków heterocyklicznych (Z-CH 2 -Cl), gdzie Z oznacza imidazo[1,2-b]pirydazyn-6-yl przedstawiono na schemacie 6. 5 [0098] Ogólną syntezę pośrednich chlorków heterocyklicznych (Z-CH 2 -Cl), gdzie Z oznacza imidazo[1,2-b] pirydazyn-2-yl przedstawiono na schemacie [0099] Ogólną syntezę pośrednich chlorków heterocyklicznych (Z-CH 2 -Cl), gdzie Z oznacza 5-podstawiony-pirydyn-2-yl lub 3,5-dipodstawiony- lpirydyn-2-yl przedstawiono na schemacie 8. 15

27 26 Schemat [0100] Grupy reaktywne, nie biorące udziału w powyższych procesach mogą być zabezpieczone podczas reakcji za pomocą standardowych grup zabezpieczających, które usuwa się za pomocą standardowych procedur (T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience) znanych specjalistom w tej dziedzinie. Korzystne grupy zabezpieczające obejmują metyl, benzyl, MEM, octan i tetrahydropiranyl dla ugrupowania hydroksylowego i Boc, Cbz, trifluoroacetamid i benzyl dla ugrupowania aminowego, ester metylu, etylu, tert-butylu i benzylu dla ugrupowania kwasu karboksylowego. Praktycy w tej dziedzinie będą również wiedzieć, że kolejność pewnych reakcji chemicznych można zmieniac. Praktycy tej dziedzinie zauważą także, że dla różnych kroków chemicznych istnieją alternatywne reagenty i warunki reakcji. 20 Procedury doświadczalne [0101] Synteza N-metoksy-N-metylokarboksyamidów z ich odpowiednich kwasów karboksylowych znana jest specjalistom w tej dziedzinie. Reprezentatywną procedurę opisano poniżej, gdzie jest wybrany z i X

28 [0102] Do mieszanego roztworu kwasu karboksylowego (1 równ., 3 mmol) w DCM (50 ml) dodano HATU (1,5 równoważnika, 4,5 mmola), N-metoksy metyloaminy (1.5seq, 4,5 mmol) i TEA (3 równ., 9 mmol) w temperaturze pokojowej (tp) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w tp. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i warstwę wodną ekstrahowano DCM (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (50 ml), solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu {Na2 SO 4 przesączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, z wytworzeniem odpowiedniego N-metoksy-Nmetylokarboksyamidu. Warunki HPLC [0103] Warunki-A: Kolumna Acquity BEH C-18 (50x2.1mm, 1.7µ,) Temperatura kolumny 25 C Faza ruchoma A/B Przepływ Acetonitryl (0,025% TFA) i woda 0,50 ml/min 15 4-(5,5-dimetylo-4-okso-4,5-dihydrofuran-2-ylo)benzonitryl [0104] 20 [0105] Do zawiesiny wodorku sodowego (0,9 g) w THF w temperaturze pokojowej dodano 3-hydroksy-3-metylo-butanonu (1 g) i 4- cyjanobenzoesan metyloetylowy (1,58 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, po czym reakcję przerwano 12N HCI (6 ml). Dodawano MgSO4 (nadmiar) aż do chwili gdyt faza organiczna stała się przezroczysta. Substancje stałe usunięto przez

29 28 odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując 4 - (5,5-dimetylo-4-okso-4,5-dihydrofuran-2-yl)benzonitryl (0,63 g). 5 Synteza 4-(4-hydroksy-fenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran- 3(2H)-onu: 4-metoksy-N-metoksy-N-metylobenzamid [0106] [0107] Do mieszanego roztworu kwasu 4-metoksybenzoesowego (10,0 g, 65,70 mmola) w DCM (50 ml) dodano EDCI (18,90 g, 98,60 mmola), HOBt (10,0 g, 65,70 mmola), N-metoksy metyloaminę (13,0 g, 131,40 mmola) i DIPEA (34,3 ml, 197,20 mmol) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjnej mieszano przez 12h w tp. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i warstwę wodną ekstrahowano DCM (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml), solanką (2 x 50 ml), wysuszono nad bezwodnym Na 2 SO 4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano surowy produkt. Surowy materiał oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash stosując 20% octan etylu w heksanie i żel krzemionkowy ( mesh) z wytworzeniem N,4-dimetoksy-Nmetylobenzamidu (11,0 g, 86%) w postaci bezbarwnej cieczy. 4-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-pent-2-yn-1-on [0108] 25

30 [0109] Do mieszanego roztworu 2-metylobut-3-yn-2-olu (2,15 g, 25,6 mmola) w suchym THF (80 ml) dodano n-buli (24,0 ml, 38,7 mmol, 1,6 M w heksanie) kroplami w -20 C w atmosferze obojętnej przez okres 10 min. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze -20 C, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór N,4-dimetoksy-N-metylobenzamidu (2,5 g, 12,8 mmola) w suchym THF (10 ml), mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny w temperaturze -20 C. Mieszaninę reakcyjną wygaszono nasyconym roztworem NH 4 Cl i ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (100 ml), (40 ml), solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w próżni, otrzymując 4-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)-4-metylopent-2-yn-1-on (2,25 g, 81%) w postaci bezbarwnej cieczy. 5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimethylfuran-3(2H)-on [0110] [0111] Do 4-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-pent-2-yn-1-onu (10 g, 45,8 mmola) dodano metanolowy roztwór amoniaku (50 ml) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano 50% wodny roztwór kwasu octowego. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. PH doprowadzono do wartości 8 za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano DCM. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i roztworem solanki, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto heptanem, otrzymano 5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2H)-on (8,6 g, 86%) w postaci białego ciała stałego. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.99 (d, 2 H), 7.15 (d, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H).1.42 (s, 6 H). MS:[M + H]+: m/z =

31 30 4-Bromo-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2H)-on [0112] 5 10 [0113] Do mieszanego roztworu 5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran- 3(2H)-onu (5,5 g, 0,025 mola) w CHCl 3 (100 ml) porcjami w temperaturze pokojowej dodano NBS (6,733 g, 0,038 mola). Mieszaninę reakcyjnej mieszano przez 2h w tp. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM (100 ml), przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono, a następnie zatężono w próżni uzyskując surowy produkt. Surowy materiał oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash stosując 25% octan etylu w heksanie i żel krzemionkowy ( mesh), otrzymując 4-bromo-5-(4-metoksyfenylo)- 2,2-dimetylofuran-3 (2H)-on (4,6 g, 65%) w postaci ciała stałego (4-(benzyloksy)fenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2H)- on [0114] 20 [0115] Odgazowano 4-bromo-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran- 3(2H)-on (2 g, 6,7 mola), 2-(4-(benzyloksy)fenylo)-4,4,5,5-tetrametylol,3,2-dioksaborolan (2,43 g, 0,0067 mola), i Cs 2 CO 3 (11 g, 0,034 mola) w toluenie (25 ml) i wodzie (8 ml), w atmosferze obojętnej dodano Pd (dppf)cl 2 (1,1 g, 0,0013 mola) i mieszaninę ponownie odgazowano.

32 Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu i przesącz rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni uzyskując surowy produkt. Surowy materiał oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej typu flash stosując 30% octan etylu w heksanie i żel krzemionkowy ( mesh), Rf = 0,30, otrzymując 4-(4-(benzyloksy)fenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-2,2- dimetylofuran-3(2h)-on (2,3 g, 73%) jako ciało stałe. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO ): δ 8.42 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), (m, 2 H), 7.95 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 2 H); 7.18 (d, J= 7.4 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H).1.42 (s, 6 H). MS:[M + H]+: m/z = 452.1;[M+Na]+: m/z= (4-hydroksy-fenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2H)-on [0116] [0117] 5% pallad na węglu (7,0 g) dodano do roztworu 4-(4- (benzyloksy)fenylo)-5-(4-metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2h)-onu (19 g, 42,1 mmol) w metanolu (25 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Atmosferę azotu zmieniono na atmosferę wodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 4 godziny (reakcję monitorowano za pomocą TLC). Mieszaniny reakcyjne przesączono przez przez płatek Celitu, przemyto metanolem, zatężono w próżni i otrzymaną pozostałość przeprowadzono w stan zawiesiny w heptanie. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(4-hydroksyfenylo)-5-(4- metoksyfenylo)-2,2-dimetylofuran-3(2h)-on (14,0 g, 95%) jako jasnożółtą