(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/42 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/428 ( ) A61K 31/4402 ( ) A61K 31/4406 ( ) A61K 31/497 ( ) A61P 31/04 ( ) C07D 277/00 ( ) C07D 277/62 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Kompozycje przeciwbakteryjne (30) Pierwszeństwo: GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/12 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/04 (73) Uprawniony z patentu: Biota Europe Ltd, Yarnton, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 DAVID JOHN HAYDON, Yarnton, GB LLOYD GEORGE CZAPLEWSKI, Yarnton, GB NICHOLAS JOHN PALMER, Walden, GB DALE ROBERT MITCHELL, Walden, GB JOHN FREDERICK ATHERALL, Walden, GB CHRISTOPHER RICHARD STEELE, Walden, GB TAMARA LADDUWAHETTY, Walden, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Mirosława Ważyńska JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 15571/12/P-RO/MW/KM EP Opis Kompozycje przeciwbakteryjne [0001] Wynalazek dotyczy podstawionych benzotiazoli i tiazolopirydyn, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne. Tło wynalazku [0002] Topoizomerazy typu II katalizują wzajemną przemianę topoizomerów DNA przez przenoszenie jednego odcinka DNA przez drugi. Bakterie kodują dwa enzymy topoizomeraz typu II, gyrazę DNA i topoizomerazę IV DNA. Gyraza kontroluje zwijanie DNA w superzwój i zmniejsza naprężenia topologiczne. Topoizomeraza IV prowadzi dekatenację chromosomów potomnych po replikacji i może również rozluźniać superzwój DNA. Bakteryjne topoizomerazy typu II tworzą heterotetrameryczny kompleks, złożony z dwóch podjednostek. Gyraza tworzy kompleks A 2 B 2 złożony z GyrA i GyrB, podczas gdy topoizomeraza tworzy kompleks C 2 E 2 złożony z ParC i ParE. Przeciwnie do tego, eukariotyczne topoizomerazy typu II to homodimery. Optymalnie, antybiotyk oparty na inhibicji bakteryjnych topoizomeraz typu II byłby selektywny względem enzymów bakteryjnych i stosunkowo nieaktywny wobec eukariotycznych izomeraz typu II. [0003] Topoizomerazy typu II są wysoce zachowawczymi enzymami, umożliwiającymi projektowanie inhibitorów o szerokim spektrum działania. Ponadto, podjednostki gyrb i ParE są funkcjonalnie podobne, mając domenę ATPazy w domenie N-końcowej i domenę C-końcową, która oddziaływuje z inną podjednostką (GyrA i ParC, odpowiednio) i DNA. Zachowawczość pomiędzy miejscami aktywnymi gyrazy i topoizomerazy IV sugeruje, że inhibitory tychże miejsc mogą być równocześnie nakierowywane na obie topoizomerazy typu II. Takie inhibitory, nakierowane na dwa cele, są atrakcyjne, ponieważ mają potencjał redukowania rozwoju oporności opartej na nakierowywaniu. [0004] Topoizomerazy typu II są celem dla szeregu środków przeciwbakteryjnych. Najbardziej znanymi z tych środków są chinolony. Do oryginalnych antybiotyków chinolonowych zalicza się kwas nalidyksowy, cynoksacyna i kwas oksolinowy. Dodanie fluoru dało nową klasę leków, fluorochinolony, które mają szersze spektrum przeciwbakteryjne i ulepszone właściwości farmakokinetyczne. Fluorochinolony obejmują norfloksacynę, ciprofloksacynę i chinolony czwartej generacji, gatifloksacynę i moksyfloksacynę. Kumaryny i cyklotialidyny to dalsze klasy antybiotyków, które inhibują topoizomerazy typu II, jednakże, nie są one powszechnie stosowane, ze względu na słabą przenikalność w bakteriach, toksyczność dla eukariontów i słabą rozpuszczalność w wodzie. y takich antybiotyków obejmują nowobiocynę i kumermycynę A1, cyklotialidynę, cynodynę i klerocydynę. [0005] Ciągłe pojawianie się antybiotykooporności wymaga dalszego opracowywania nowych klas antybiotyków. W dążeniu do tego celu, WO 02/060879, WO 03/ i WO 2005/ dotyczą związków benzoimidazolu i pirydoimidazolu, które inhibują aktywność bakteryjnej gyrazy. Jednakże, potrzebne są alternatywne związki, które inhibują

3 2 bakteryjne topoizomerazy. Dodatkowo, publikacje patentowe NL-A i US-A dotyczą przeciwbakteryjnych pochodnych benzotiazolu o aktywności przeciwbakteryjnej. Krótkie streszczenie wynalazku [0006] Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że klasa podstawionych benzotiazoli i tiazolopirydyn ma aktywność przeciwbakteryjną, o czym świadczy inhibicja bakteryjnego wzrostu, powodowana przez członków tej klasy. Związki wykazują aktywność przeciwko szczepom bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych i atypowych, takim jak gronkowce, enterokoki, paciorkowce, pałeczki hemofilne, bakterie z rodzaju Moraxella, z rodzaju Chlamydophila, z rodzaju Legionella i mykoplazmy na przykład Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumonia, Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Związki, będące przedmiotem wynalazku są zatem użyteczne do leczenia zakażeń lub zanieczyszczeń bakteryjnych, na przykład w leczeniu, między innymi, infekcji Gramdodatnich i środowiskowo nabytego zapalenia płuc. [0007] Chociaż wynalazek nie jest ograniczany przez żadną określoną hipotezę co do mechanizmu działania związków, obecnie uważa się, że taka aktywność jest powodowana, co najmniej częściowo, przez związki inhibujące bakteryjne topoizomerazy typu II. [0008] Wynalazek zatem obejmuje zastosowania przeciwbakteryjne klasy związków podstawionych benzotiazoli i tiazolopirydyn, zdefiniowane według opisu i nowych członków tej klasy związków. [0009] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO dotyczy benzotiazoli uważanych za użyteczne do leczenia raka i schorzeń, w których mechanizmem partycypującym jest angiogeneza. Publikacja ta nie stwierdza, ani nie implikuje, że związki, będące jej przedmiotem mają aktywność przeciwbakteryjną, ani też nie ujawnia związków podstawionych benzotiazoli i tiazolopirydyny zastrzeganych według opisu. Szczegółowy opis wynalazku [0010] Według wynalazku, zapewnia się zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego soli, hydratu, solwatu lub N-tlenku, w otrzymywaniu kompozycji przeciwbakteryjnej: w której: m wynosi 0 lub 1;

4 3 Q oznacza wodór lub cyklopropyl; Alk oznacza opcjonalnie podstawiony, dwuwartościowy C 1 -C 6 alkilenowy, alkenylenowy lub alkinylenowy rodnik, który może zawierać łącznik eterowy (-O-), tioeterowy (-S-) lub aminowy (-NR)-, w którym R oznacza wodór, -CN lub C 1 -C 3 alkil; X oznacza -C (=O)NR 6 -, -S(O)NR 6 -, -C(=O)O- lub -S(=O)O- w którym R 6 oznacza wodór, opcjonalnie podstawiony C 1 -C 6 alkil, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkinyl, -Cyc, lub -(C 1 -C 3 alkilo)-cyc, w którym Cyc oznacza opcjonalnie podstawioną strukturę monocykliczną, karbocykliczną lub heterocykliczną, mającą 3-7 atomów w pierścieniu; Z oznacza N lub CH, lub CF; R 2 oznacza grupę Q 1 -[Alk 1 ] q -Q 2 -, w której q wynosi 0 lub 1; Alk 1 oznacza opcjonalnie podstawiony, dwuwartościowy, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, C 1 -C 6 alkilenowy lub C 2 -C 6 alkenylenowy lub C 2 - C 6 alkinylenowy rodnik, który może zawierać lub kończyć się połączeniem eterowym (-O-), tioeterowym (-S-) lub aminowym (-NMR)-; Q 2 oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy monocykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 5 lub 6 atomów w pierścieniu lub opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy bicykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 9 lub 10 atomów w pierścieniu; Q 1 oznacza wodór, opcjonalny podstawnik, lub opcjonalnie podstawiony karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 3-7 atomów w pierścieniu; R 3 oznacza grupę Q 4 -[Alk 2 ] q [Q 3 ] q - inną niż wodór, w której p i q oznaczają niezależnie 0 lub 1; Alk 2 oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy C 1 -C 6 alkilenowy lub C 2 -C 6 alkenylenowy lub C 2 -C 6 alkinylenowy rodnik; oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy monocykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 5 lub 6 atomów w pierścieniu lub opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy bicykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 9 lub 10 atomów w pierścieniu; Q 3 Q 4 oznacza wodór, opcjonalny podstawnik, lub opcjonalnie podstawioną strukturę karbocykliczną lub heterocykliczną, mającą 3-7 atomów w pierścieniu;

5 4 i w którym pojęcia opcjonalny podstawnik i opcjonalnie podstawiony mają znaczenia zdefiniowane w zastrzeżeniu 1 według opisu. [0011] Związki o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, ale w którym q wynosi 1 w podstawniku R 3, i ich sole, hydraty, solwaty i N-tlenki, uważa się za nowe per se, a zatem tworzą kolejny aspekt według wynalazku. Konkretnie, takie związki, w których Q 2 oznacza opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyny, pirymidyny lub pirazyny lub opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyn-2-onu tworzą aspekt według wynalazku. Terminologia [0012] Według opisu, pojęcie (C a -C b )alkil w którym a i b oznaczają liczby całkowite dotyczy rodnika alkilowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mającego od a do b atomów węgla. Zatem, kiedy a wynosi 1 i b wynosi 6, na przykład, pojęcie obejmuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl. [0013] Według opisu pojęcie dwuwartościowy rodnik (C a -C b )alkilenowy w którym a i b oznaczają liczby całkowite dotyczy nasyconego łańcucha węglowodorów, mającego od a do b atomów węgla i dwie nienasycone wartościowości. Pojęcie obejmuje, na przykład, metylen, etylen, n-propylen i n-butylen. [0014] Według opisu pojęcie (C a -C b )alkenyl w którym a i b oznaczają liczby całkowite dotyczy ugrupowania alkenylowego, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mającego od a do b atomów węgla, mającego co najmniej jedno wiązanie podwójne, o stereochemii E lub Z, w stosownych przypadkach. Pojęcie obejmuje, na przykład, winyl, allil, 1- i 2- butenyl i 2-metylo-2-propenyl. [0015] Według opisu pojęcie dwuwartościowy rodnik (C a -C b )alkenylenowy oznacza łańcuch węglowodorów mający od a do b atomów węgla, co najmniej jedno wiązanie podwójne i dwie nienasycone wartościowości. Pojęcie obejmuje, na przykład, -CH=CH- (winylen), -CH=CH-CH 2 -, -CH 2 -CH=CH-, -CH=CH-CH 2 -CH 2 -, -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH 2 -, -CH=CH-CH=CH-CH 2 -CH 2 -, -CH=CH- CH 2 -CH=CH- i -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH=CH-. [0016] Według opisu pojęcie C a -C b alkinyl, w którym a i b oznaczają liczby całkowite dotyczy grup węglowodorów o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mających od a do b atomów węgla i mających dodatkowo co najmniej jedno wiązanie potrójne: To pojęcie będzie obejmować na przykład, etynyl, 1-propynyl, 1- i 2-butynyl, 2-metylo-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl i 5-heksynyl. [0017] Według opisu pojęcie dwuwartościowy rodnik (C a -C b )alkinylenowy, w którym a i b oznaczają liczby całkowite dotyczy dwuwartościowego łańcucha węglowodorów mającego od a do b atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne. Pojęcie obejmuje, na przykład, -C C-, -C C-CH 2 - i -CH 2 -C CH-.

6 5 [0018] Według opisu pojęcie karbocykliczny dotyczy mono-, bi- lub tricyklicznego rodnika, mającego do 16 atomów w pierścieniu, z których wszystkie to węgiel i obejmuje aryl i cykloalkil. [0019] Według opisu pojęcie cykloalkil dotyczy monocyklicznego, nasyconego karbocyklicznego rodnika, mającego 3-8 atomów węgla i obejmuje, na przykład, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl i bicyklo[2,2,1]hept-1-yl. [0020] Według opisu niesprecyzowane pojęcie aryl dotyczy mono-, bi- lub tricyklicznego karbocyklicznego aromatycznego rodnika i obejmuje rodniki mające dwa monocykliczne karbocykliczne aromatyczne pierścienie, które są bezpośrednio połączone przez wiązanie kowalencyjne. Ilustracją takich rodników są fenyl, bifenyl i naftyl. [0021] Według opisu niesprecyzowane pojęcie heteroaryl dotyczy mono-, bi- lub tricyklicznego aromatycznego rodnika, zawierającego jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród S, N i O i obejmuje rodniki mające dwa takie monocykliczne pierścienie, lub jeden taki monocykliczny pierścień i jeden monocykliczny pierścień arylowy, które są bezpośrednio połączone przez wiązanie kowalencyjne. Ilustracją takich rodników są tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuryl, pirolil, imidazolil, benzoimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, benzoizotiazolil, pirazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, benzoizoksazolil, izotiazolil, triazolil, benzotriazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil i indazolil. [0022] Według opisu niesprecyzowane pojęcie heterocykl lub heterocykliczny obejmuje heteroaryl jak zdefiniowano powyżej i w jego znaczeniu niearomatycznym dotyczy mono-, bi- lub tri-cyklicznego, niearomatycznego rodnika, zawierającego jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród S, N i O, i do grup składających się z monocyklicznego, niearomatycznego rodnika, zawierającego jeden lub więcej takich heteroatomów, który jest kowalencyjnie związany z kolejnym takim rodnikiem lub do monocyklicznego karbocyklicznego rodnika. Ilustracją takich rodników są azetydynyl, pirolil, furanyl, tienyl, piperydynyl, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirazolil, pirydynyl, pirolidynyl, pirymidynyl, morfolinyl, piperazynyl, indolil, morfolinyl, benzofuranyl, piranyl, izoksazolil, benzoimidazolil, metylenodioksyfenyl, etylenodioksyfenyl, grupy maleimidowe i sukcynoimidowe. [0023] O ile nie wyszczególniono inaczej w kontekście, w którym występuje, pojęcie podstawiony użyte w stosunku do dowolnego ugrupowania według opisu oznacza podstawiony maksymalnie czterema zgodnymi podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy, w której skład wchodzą (C 1 -C 6 )alkil, (C 2 -C 6 )alkenyl, (C 2 -C 6 )alkinyl, (C 1 -C 6 )alkoksy, hydroksy, hydroksy (C 1 -C 6 )alkil, (C 1 -C 3 )alkoksy (C 1 -C 3 )alkil, merkapto, merkapto(c 1 -C 6 )alkil, (C 1 -C 6 )alkilotio, halo (w tym fluoro, bromo i chloro), całkowicie lub częściowo fluorowany (C 1 -C 3 )alkil, (C 1 -C 3 )alkoksy lub (C 1 -C 3 )alkilotio, taki jak trifluorometylo, trifluorometoksy i trifluorometylotio, nitro, nitryl (-CN), okso(=o), fenyl, fenylo(c 1 -C 3 )alkil-, fenoksy, monocykliczny heteroaryl,

7 6 heteroarylo(c 1 -C 3 )alkil- lub heteroaryloksy z 5 lub 6 atomami w pierścieniu, cykloalkil mający 3 do 6 atomów węgla w pierścieniu, -COOR A, -COR A, -OCOR A, -SO 2 R A, -CONR A R B, -CONHNH 2, -SO 2 NR A R B, -NR A R B, - NHNH 2, -OCONR A R B, -NR B COR A, -NR B COOR A, -NR B SO 2 OR A lub -NR A CONR A R B w którym R A i R B oznaczają niezależnie wodór lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową, hydroksy(c 1 -C 6 )alkilową lub (C 1 -C 3 )alkoksy(c 1 - C 3 )alkilową, lub, w przypadku gdy R A i R B są połączone z tym samym atomem N, R A i R B rozpatrywane wraz z tym azotem mogą tworzyć cykliczny pierścień aminowy, taki jak morfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, lub 4-(C 1 -C 6 )alkilo-piperyzynyl, taki jak 4-metylopiperazynyl. Kiedy podstawnik oznacza fenyl, fenylo(c 1 -C 3 )alkil-, fenoksy lub monocykliczny heteroaryl, heteroarylo(c 1 -C 3 )alkil-, lub heteroaryloksy z 5 lub 6 atomami w pierścieniu, jego fenylowy lub heteroarylowy pierścień może sam być podstawiony dowolnym z powyższych podstawników, za wyjątkiem fenylu, fenylo(c 1 -C 3 )alkilu-, fenoksy, heteroarylu, heteroarylo(c 1 -C 3 )alkilu- lub heteroaryloksy. Opcjonalny podstawnik lub podstawnik oznacza jeden z powyższych wyszczególnionych grup. [0024] Według opisu pojęcie sól obejmuje sole addycyjne z zasadą, sole addycyjne z kwasem i sole czwartorzędowe. Związki według wynalazku, które są kwasowe, mogą tworzyć sole, w tym farmaceutycznie dopuszczalne sole, z zasadami, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenki sodu i potasu; wodorotlenki metali ziem alkalicznych np. wodorotlenki wapnia, baru i magnezu; z zasadami organicznymi np. N-metylo-D-glukaminą, cholino-tris(hydroksymetylo)amino-metanem, L-argininą, L-lizyną, N-etylopiperydyną, dibenzyloaminą i podobnymi. Te związki (I), które są zasadowe mogą tworzyć sole, w tym farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasami halogenowodorowymi, takimi jak kwasy chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy i podobne, i z kwasami organicznymi np. z kwasami octowym, winowym, bursztynowym, fumarowym, maleinowym, jabłkowym, salicylowym, cytrynowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzoesowym, benzenosulfonowym, glutaminowym, mlekowym i migdałowym i podobnymi. W celu zapoznania się z publikacją na temat odpowiednich soli, patrz Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use autorstwa Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Niemcy, 2002). [0025] Pojęcie solwat jest stosowane według opisu do przedstawienia kompleksu cząsteczkowego zawierającego związek według wynalazku i stechiometryczną ilość jednej lub więcej cząsteczek farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika, na przykład, etanolu. Pojęcie hydrat jest stosowane, gdy wymienionym rozpuszczalnikiem jest woda. [0026] Związki według wynalazku, które zawierają jeden lub więcej faktycznych lub potencjalnych centrów chiralnych, ze względu na obecność asymetrycznych atomów węgla, mogą występować jako szereg diastereoizomerów, o stereochemii R lub S przy każdym centrum chiralnym. Wynalazek obejmuje wszystkie takie diastereoizomery i ich mieszaniny.

8 7 Cechy strukturalne [0027] Związki, których dotyczy wynalazek mogą mieć, na przykład, poniższe cechy, w jakiejkolwiek zgodnej kombinacji: Z oznacza N lub CH, lub CF. Obecnie korzystnym jest, żeby Z oznaczał CH, tak, żeby związki (I) oznaczały podstawione benzotiazole. X może oznaczać, na przykład, -C(O)O- lub -C(O)NH-. W obrębie tej podklasy, m może wynosić 0 i Q może oznaczać, na przykład, wodór, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Również w obrębie tej podklasy, m może wynosić 1 i Q oznaczać wodór, z Alk oznaczającym, na przykład - CH 2 -, -(CH 2 ) 2 - lub -(CH 2 ) 3 -. Obecnie, kiedy m wynosi 1 jest korzystnym, żeby X oznaczało -C(O)NH-, Alk oznaczało -(CH 2 ) 2 - i Q oznaczało wodór. R 3 oznacza grupę Q 4 -[Alk 2 ] p -[Q 3 ] q - inną niż wodór. W niektórych przykładach wykonania q wynosi 1 i p wynosi 0 lub 1. W innych przykładach wykonania, q wynosi 0 i p wynosi 0 lub 1. Alk 2 gdy występuje (tj. p wynosi 1) oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy rodnik C 1 -C 6 alkilenowy lub C 2 -C 6 alkenylenowy lub C 2 -C 6 alkinylenowy, na przykład opcjonalnie podstawiony -CH 2 -, -CH (OH)-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH=CH-, -C C-, -CH 2 CH=CH-, -CH 2 C C-. Obecnie korzystne są opcjonalnie podstawione dwuwartościowe rodniki C 1 -C 3 alkilenowe. Q 3, gdy występuje, oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy monocykliczny karbocykliczny rodnik, lub opcjonalnie podstawiony heterocykliczny rodnik mający 5 lub 6 atomów w pierścieniu, lub opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy bicykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 9 lub 10 atomów w pierścieniu. y takich rodników obejmują te mające opcjonalnie podstawione pierścienie tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuryl, pirolil, imidazolil, benzoimidazolil, tiazolil, benzotiazolil, izotiazolil, benzoizotiazolil, pirazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, benzoizoksazolil, izotiazolil, triazolil, benzotriazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil, indazolil, azetydynyl, pirolil, furanyl, tienyl, piperydynyl, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirazolil, pirydynyl, pirolidynyl, pirymidynyl, piperydynyl, piperazynyl, indolil, morfolinyl, benzofuranyl, piranyl, izoksazolil, benzoimidazolil, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, fenyl i naftyl. Q 4 oznacza wodór, opcjonalny podstawnik, lub opcjonalnie podstawiony pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, mający 3-7 atomów w pierścieniu. Opcjonalne podstawniki obejmują te wyszczególnione powyżej przy omówieniu pojęcia opcjonalny podstawnik. Karbocykliczne lub heterocykliczne pierścienie mające 3-7 atomów w pierścieniu obejmują te monocykliczny pierścienie wymienione w

9 8 poprzedzającym akapicie, jak również pierścienie cyklopentylu i homopiperazynylu. [0028] Obecnie korzystnym jest, żeby Q 3 było obecne (tj. q wynosiło 1) i w takich przypadkach Q 3 może oznaczać, na przykład, opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyny, opcjonalnie podstawiony pierścień pirymidyny lub opcjonalnie podstawiony pierścień pirazyny, taki jak opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyn-2-ylu, opcjonalnie podstawiony pierścień pirymidyn-2-ylu lub opcjonalnie podstawiony pierścień pirazyn-2- ylu. Opcjonalne podstawniki w Q 3 obejmują CH 3 O-, -NH 2, -CN, Cl, CH 3 - i -CF 3. [0029] W przykładach wykonania, w którym każdy z p i q wynosi 0, Q 4 może oznaczać jeden z opcjonalnych podstawników wyszczególnionych powyżej, na przykład, halo taki jak chloro lub bromo, -CONHR A, -NHCONHR B, w którym R A i R B oznaczają wodór lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową, hydroksy(c 1 -C 6 )alkilową lub (C 1 -C 3 )alkoksy(c 1 -C 3 )alkilową. [0030] Obecnie korzystne grupy R 3 obejmują poniższe: R 2 oznacza grupę Q 1 -[Alk 1 ] q -Q 2 -. Alk 1, gdy występuje, oznacza opcjonalnie podstawiony, dwuwartościowy, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, C 1 -C 6 alkilenowy lub C 2 -C 6 alkenylenowy lub C 2 -C 6 alkinylenowy rodnik, który może zawierać lub kończyć się wiązaniem eterowym (-O-), tioeterowym (-S-) lub aminowym (-NMR)-; y takich rodników obejmują -CH 2 -, -CH (OH)-, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH=CH-, -C C-, -CH 2 CH=CH-, -CH 2 C C-, -CH 2 NH-, -C (=O)NH-, -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 CH 2 C (=O)NH-. Q 2 oznacza opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy monocykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 5 lub 6 atomów w pierścieniu lub opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy bicykliczny karbocykliczny lub

10 9 heterocykliczny rodnik mający 9 lub 10 atomów w pierścieniu. y takich rodników obejmują te wyszczególnione powyżej przy omawianiu rodnika Q 3. Q 1 oznacza wodór, opcjonalny podstawnik, lub opcjonalnie podstawiony karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 3-7 atomów w pierścieniu; y takich rodników obejmują te wyszczególnione powyżej przy omawianiu rodnika Q4. [0031] W grupie R 2, Q 2 może oznaczać opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy zawierający azot heterocykliczny rodnik mający 5 lub 6 atomów w pierścieniu, taki jak opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy rodnik pirydonylu, pirydylu, pirazolilu, pirymidynylu, tiazolilu lub pirolilu, lub Q 2, gdy występuje, może oznaczać dwuwartościowy zawierający azot bicykliczny karbocykliczny lub heterocykliczny rodnik mający 9 lub 10 atomów w pierścieniu, taki jak chinolinyl, izochinolinyl, benzoimidazolil lub 5-azaindolil. Obecnie korzystne pierścienie Q 2 obejmują opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyny, pirymidyny, pirazyny lub pirydyno-2-ony, taki jak opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyn-3-ylu, opcjonalnie podstawiony pierścień pirymidyn-5-ylu, opcjonalnie podstawiony pierścień pirazyn-2-ylu lub opcjonalnie podstawiony pierścień pirydyn-2-on-4-ylu. Obecnie korzystne opcjonalne podstawniki w Q 2 obejmują CH 3 -, CH 3 O-, - CN i -NH 2. [0032] W grupie R 2, q wynosi 0 lub 1. Kiedy q wynosi 1, Alk' jest obecny i może oznaczać, na przykład, opcjonalnie podstawiony dwuwartościowy rodnik C 1 -C 3 alkilenowy, który może opcjonalnie zawierać wiązanie -NH- lub opcjonalnie kończyć się wiązaniem -NH- do Q 2. W szczególnym przypadku, Alk' oznacza dwuwartościowy rodnik C 2 -C 3 alkilenowy, który jest zakończony wiązaniem -NH- do Q 2 i który jest oksopodstawiony na atomie C sąsiadującym z połączeniem -NH-, przy czym Alk' ma wzór -(CH 2 ) 0-2 C (=O)NH-. W innych przypadkach Alk 1 ma wzór -(CH 2 ) 1-2 NHC (=O)-, z (C=O) związanym do Q 2. [0033] W grupie R 2, Q 1 może oznaczać, na przykład, wodór, lub opcjonalny podstawnik jak wyszczególniono powyżej. W niektórych przykładach wykonania Q 1 oznacza grupę o wzorze -NR A R B, w którym R A i R B oznaczają niezależnie wodór lub grupę (C 1 -C 6 )alkilową, hydroksy(c 1 -C 6 )alkilową, lub (C 1 -C 3 )alkoksy(c 1 -C 3 )alkilową, lub R A i R B rozpatrywane wraz z tym azotem tworzą cykliczny pierścień aminowy, na przykład, pierścień piperydyny, morfoliny, tiomorfoliny, azetydyny, pirolidyny lub piperazyny, przy czym ten ostatni opcjonalnie N-podstawiony przez C 1 -C 3 alkil. [0034] Obecnie korzystne grupy R 2 obejmują poniższe:

11 10 Zastosowania i kompozycje [0035] Jak wspomniano powyżej, związki, których dotyczy wynalazek są aktywne przeciwbakteryjnie a mogą więc być stosowane jako miejscowe przeciwbakteryjne środki dezynfekcyjne, lub w leczeniu zakażenia mikrobiologicznego u ludzi i zwierząt różnych od ludzi np. innych ssaków, ptaków i ryb. Jako że topoizomeraza typu II cel związków według wynalazku jest powszechnie występującym enzymem bakteryjnym, związki według wynalazku inhibują wzrost szeregu gatunków bakterii, z klas bakterii Gramdodatnich, i/lub Gram-ujemnych i atypowych, takich jak gronkowce, enterokoki, paciorkowce, pałeczki hemofilne, bakterie z rodzaju Moraxella, z rodzaju Chlamydophila, z rodzaju Legionella i mykoplazmy na przykład Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumonia, Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Związki będące przedmiotem wynalazku są zatem użyteczne do leczenia zakażeń bakteryjnych lub skażeń, na przykład w leczeniu, między innymi, infekcji Gram-dodatnich i środowiskowo nabytego zapalenia płuc. [0036] Będzie zrozumiałym, że poziom określonej dawki dla jakiegokolwiek określonego pacjenta będzie zależeć od szeregu czynników, w tym aktywności określonego użytego związku, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawania, drogi podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków i nasilenia określonej choroby, podlegającej leczeniu. Optymalne poziomy dawki i częstość podawania zostaną wyznaczone poprzez badania kliniczne, jak jest wymaganym w danej dziedzinie. [0037] Związki, których dotyczy wynalazek mogą być przygotowywane do podawania jakąkolwiek drogą, zgodną z ich właściwościami farmakokinetycznymi. Podawane doustnie kompozycje mogą mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, preparatów ciekłych lub żelowych, takich jak doustne, miejscowe lub jałowe roztwory lub zawiesiny pozajelitowe. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą występować w postaci dawki jednostkowej i mogą zawierać konwencjonalne rozczynniki, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, guma tragakantowa lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, na przykład laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia, sorbitol lub glicyna; substancja poślizgowa do tabletkowania, na przykład stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; substancje rozsadzające, na przykład skrobia ziemniaczana, lub dopuszczalne środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki można powlekać, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze zwykłej praktyki farmaceutycznej. Doustne preparaty ciekłe

12 11 mogą być w postaci, na przykład, wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów, lub eliksirów, lub mogą być prezentowane jako suchy produkt do odtworzenia z wodą lub inną odpowiednią zaróbką przed użyciem. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki zawieszające, na przykład sorbitol, syrop, metyloceluloza, syrop glukozowy, żelatyna lub uwodornione tłuszcze jadalne, środki emulgujące, na przykład lecytyna, monooleinian sorbitolu, lub guma arabska; niewodne zaróbki (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład, olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejów, takie jak estry gliceryny, glikolu propylenowego lub alkoholu etylowego; konserwanty, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbinowy, a o ile jest to pożądane, konwencjonalne środki smakowo-zapachowe lub barwiące. [0038] Do nakładania miejscowego na skórę, lek może mieć postać kremu, płynu kosmetycznego lub maści. Formulacje kremu lub maści, które można stosować w charakterze leku to konwencjonalne formulacje dobrze znane ze stanu techniki, na przykład jak opisano w standardowych podręcznikach farmacji, takich jak brytyjska farmakopea. [0039] Do nakładania miejscowego na oko, lek może mieć postać roztworu lub zawiesiny w odpowiedniej, jałowej, wodnej lub niewodnej zaróbce. Dopuszcza się również zawarcie dodatków, na przykład buforów, takich jak pirosiarczyn sodu lub wersenian disodowy; konserwantów, w tym środków bakteriobójczych i grzybobójczych, takich jak octan lub azotan fenylortęci, chlorek benzalkonium lub chlorheksydyna i środków zagęszczających, takich jak hypromeloza. [0040] Substancję czynną można również podawać pozajelitowo w jałowej pożywce. Zależnie od użytej zaróbki i stężenia, lek można zarówno zawieszać, jak i rozpuszczać w zaróbce. Korzystnie, adjuwanty, takie jak środek do znieczulenia miejscowego, konserwanty i środki buforujące mogą być rozpuszczane w zaróbce. Synteza i związki przykładowe [0041] Istnieje wiele strategii syntezy, do celów syntezy związków (I), których dotyczy wynalazek, ale wszystkie opierają się na znanej chemii, znanej chemikowi zajmującemu się syntezą organiczną. Zatem, związki o wzorze (I) można syntetyzować według procedur opisanych w standardowym piśmiennictwie i dobrze znanych znawcom. Typowe źródła literaturowe to Advanced organic chemistry, wydanie czwarte (Wiley), J March, Comprehensive Organic Transformation, wydanie drugie (Wiley), R.C. Larock, Handbook of Heterocyclic Chemistry, wydanie drugie (Pergamon), A.R. Katritzky), artykuły przeglądowe, takie jak znajdywane w Synthesis, Acc. Chem. Res., Chem. Rev, lub pierwotne źródła literaturowe, identyfikowane za pomocą standardowych wyszukiwań literatury w Internecie lub ze źródeł wtórnych, takich jak Chemical Abstracts lub Beilstein.

13 12 [0042] y podejść i schematów syntezy do otrzymywania związków (I) podano w przykładach według opisu. Wynalazek zostanie zilustrowany przez odniesienie do poniższych ów, za wyjątkiem związków z ów 1-3, 5, 6, 8 i 9, które są jedynie przykładami referencyjnymi, nie objętymi zakresem zastrzeganego wynalazku: Skróty [0043] DMF - N,N-dimetyloformamid DMSO - dimetylosulfotlenek HPLC-MS - wysokosprawna chromatografia cieczowa/spektrometria mas NMR - jądrowy rezonans magnetyczny Rt - czas retencji THF - tetrahydrofuran

14 13 Schemat 1 etap 1 etap 2 etap 3 etap 4 etap 5 etap 6 etap 7 etap 8 Scheme 1 schemat 1 step etap Etap 1. 4-bromo-2-jodo-6-nitroanilina. [0044] 4-bromo-2-nitroanilinę (14,3 g, 0,0659 mol) dodawano w jednej porcji do jodu (17,6 g, 0,0692 mol) rozpuszczonego w etanolu (300 ml), a następnie dodawano siarczan srebra (I) (20,4 g 0,0659 mol). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 18 h reakcję filtrowano, a otrzymane ciało stałe przemywano dichlorometanem do momentu rozpuszczenia całego pomarańczowego produktu. Połączone filtraty odparowywano in vacuo a powstałe ciało stałe przemywano eterem dietylowym/ eterem naftowym (1:1) i filtrowano do otrzymania 4-bromo-2-jodo-6-nitroaniliny w postaci pomarańczowego ciała stałego (19,8 g, 88%), które stosowano bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz, δ, CDCl 3 ): 6,15 (2H, br s), 8,00 (1H, s), 8,42 (1 H, s).

15 14 Etap 2. 3-bromo-5-jodonitrobenzen. [0045] 4-bromo-2-jodo-6-nitroanilinę (5 g, 0,0145 mol) dodawano porcjami do mieszanego, stężonego kwasu siarkowego (60 ml), utrzymując temperaturę na poziomie 0-5 C. Po mieszaniu w niskiej temperaturze przez 1 h, dodawano azotyn sodu (2,3 g, 0,0326 mol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w niskiej temperaturze przez kolejne 2 h. Mieszaninę reakcyjną następnie wlewano do lodu (250 ml). Powstałą mieszaninę dodawano, porcjami, do wrzącego roztworu siarczanu miedzi (II) (0,36 g, 0,00145 mol) w etanolu (150 ml) i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez kolejne 2 h. Mieszaninę reakcyjną schładzano do temperatury otoczenia i ekstrahowano octanem etylu (300 ml), który przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (250 ml) i osuszano (MgSO 4 ). Rozpuszczalnik usuwano in vacuo do otrzymania 3-bromo-5- jodonitrobenzenu w postaci żółtego ciała stałego (4,21 g, 88 %) które stosowano bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz, δ, CDCl 3 ): 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,50 (1H, s) Etap 3. 3-bromo-5-jodoanilina. [0046] Mieszaninę 3-bromo-5-jodonitrobenzenu (4,21 g, 0,0128 mol) i proszku żelaza (3,6 g, 0,0642 mol) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną następnie filtrowano przez warstwę celitu i przemywano octanem etylu. Filtrat odparowywano in vacuo do otrzymania brązowego oleju. Rozpuszczano go ponownie w octanie etylu, nanoszono na grubą warstwę krzemionki i eluowano octanem etylu. Filtrat odparowywano in vacuo do otrzymania 3-bromo-5-jodoaniliny w postaci brązowego ciała stałego (3,67 g, 96%), które stosowano bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz, δ, CDCl 3 ): 3,72 (2H, br s), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,21 (1H, s). Etap 4. 1-benzoilo-3-(3-bromo-5-jodofenylo)tiomocznik. [0047] Roztwór tiocyjanianu amonu (4,45g, 0,0585 mol) w bezwodnym acetonie (48 ml) traktowano kroplami chlorku benzoilu (6,47 ml, 0,05583 mol) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 h. Następnie dodawano roztwór 3-bromo-5-jodoaniliny (15,85g, 0,05319 mol) w bezwodnym acetonie (48 ml), w jednej porcji i mieszano mieszaninę w temperaturze otoczenia przez 16 h. Powstałą zawiesinę wlewano do wody (300 ml) i mieszano przez 0,5 h. Wytrącone ciało stałe zbierano przez filtrację, przemywano wodą, a następnie [temp. wrzenia] eterem naftowym i osuszano in vacuo do otrzymania 1- benzoilo-3-(3-bromo-5-jodo-fenylo)tiomocznika (20,70 g, 84%). 1 H NMR (400 MHz, δ, CDCl 3 ): 7,56 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,99 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 9,17 (1 H, br s), 12,70 (1 H, br s). Etap 5. (3-bromo-5-jodo-fenylo)tiomocznik. [0048] Mieszaninę zawiesiny 1-benzoilo-3-(3-bromo-5-jodofenylo)tiomocznika (20,70 g, 0,0449 mol) w metanolu (303 ml) traktowano metanolanem sodu (2,42 g, 0,0449 mol) i

16 15 mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 h. Powstałą zawiesinę odparowywano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z wodą (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x200 ml), osuszano (MgSO 4 ) a rozpuszczalnik usuwano in vacuo do otrzymania pozostałości, którą rozcierano z eterem naftowym/eterem dietylowym (1:1) do otrzymania (3-bromo-5-jodofenylo)tiomocznika, w postaci jasnoszarego ciała stałego (14,35 g, 89%). 1 H NMR (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 7,67 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,89 (1H, s), 9,87 (1H, br s). Etap 6. 7-bromo-5-jodo-benzotiazol-2-iloamina i 5-bromo-7-jodo-benzotiazol-2- iloamina. [0049] Mieszaną zawiesinę (3-bromo-5-jodo-fenylo)tiomocznika (2,83 g, 0,00723 mol) w chloroformie (65 ml) traktowano bromem (1,16 g, 0,4 ml, 0,00723 mol) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 h. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę rozcieńczano eterem (200 ml). Materiał ciała stałego zbierano przez filtrację, przemywano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) a następnie wodą (200 ml) i osuszano in vacuo do otrzymania 1:1 mieszaniny 7-bromo-5-jodo-benzotiazol-2- iloaminy i 5-bromo-7-jodo-benzotiazol-2-iloaminy (2,87g, 100%), którą stosowano bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 3,40 (2H, br s), 7,50-7,95 (2H, m). Etap 7. 1-(7-bromo-5-jodo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik i 1-(5-bromo-7-jodobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [0050] Mieszaną mieszaninę produktu z Etapu 6 (2,87 g, 0,00808 mol), bezwodnego 1,4-dioksanu (95 ml), izocyjanianu etylu (2,87 g, 3,2 ml, 0,0404 mol) i dioctanu dibutylocyny (0,2 ml) ogrzewano w 100 C przez 16 h. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną odparowywano do sucha i pozostałość rozcierano eterem dietylowym (250 ml). Materiał ciała stałego zbierano przez filtrację i osuszano in vacuo do otrzymania 1:1 mieszaniny 1-(7-bromo-5-jodo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznika i 1-(5- bromo-7-jodo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznika w postaci białego ciała stałego (2,17 g, 63%) który stosowano bez dalszego oczyszczania. 1 H NMR (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 1,12 (3H, m), 3,23 (2H, m), 6,77 (1H, br t), 7,72-8,00 (2H, m). Etap 8. 1-(5-bromo-7-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik [ 2] i 1- (7-bromo-S-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [ 3] [0051] Mieszaną mieszaninę produktu z Etapu 7 (3,66 g, 0,00859 mol), kwasu 3-pirydynoborowego (1,06 g, 0,00859 mol), sproszkowanego trójzasadowego fosforanu potasu (2,18 g, 0,0103 mol), bezwodnego 1,4-dioksanu (58 ml) i bezwodnego metanolu (117ml) przedmuchiwano azotem przez 15 min. Dodawano kompleks chlorku 1,1'-bis (difenylofosfino)ferrocenopalladu(ii) (0,70 g, 0, mol) a mieszaninę ogrzewano w 80 C przez 16 h w atmosferze azotu. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę

17 16 filtrowano przez celit i przemywano metanolem. Filtrat odparowywano in vacuo, a powstałą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na żelu krzemionkowym, przy użyciu octanu etylu do elucji 1-(5-bromo-7-pirydyn-3- ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznika (1,0 g, 30%) i 5% metanolu w octanie etylu do elucji 1-(7-bromo-5-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznika (0,857 g, 26%). 1-(5-bromo-7-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik: 1 H NMR (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 1,10 (3H, t), 3,20 (2H, m), 6,76 (1H, br t), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,92 (1H, s). 1-(7-bromo-5-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik: 1 H NMR (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 1,15 (3H, t), 3,23 (2H, m), 6,78 (1H, br t), 7,53 (1H, m), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,62 (1H, d), 9,00 (1H, s). LC-MS m/z 377 [M+H] + Rt=2,63 min. [0052] Poniższe otrzymywano podobnie: NR IDENT. NAZWA DANE LC-MS 1 1-[7-(6-amino-pirydyn-3-ylo)-5-bromo-benzotiazol-2- ilo]-3-etylomocznik 1-[5-(2-amino-pirymidyn-5-ylo)-7-bromobenzotiazol-2-ilo]-3-etylomocznik 1-[7-(2-amino-pirymidyn-5-ylo)-5-bromobenzotiazol-2-ilo]-3-etylomocznik m/z 392 [M+H] + Rt=2,22 min. m/z 395 [M+H] + Rt=2,91 min. m/z 395 [M+H] + Rt=2,90 min. Schemat 1A etap 2 etap 1 etap 3 etap 4 etap 5 etap 6 etap 7

18 17 Etap 1. 1,3-dibromo-5-nitrobenzen. [0053] Do lodowato zimnego roztworu 2,6-dibromo-4-nitro-aniliny (100 g, 0,34 mol) w 1,50 l etanolu dodawano kroplami stęż. H 2 SO 4 (116 ml, 2,15 mol) w ciągu min, z ciągłym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60 C i dodawano porcjami azotyn sodu (72 g, 1,09 mol) do mieszaniny reakcyjnej. Powstałą, zabarwioną na żółto mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do 90 C i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 do 2,5 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wlewano do wody z lodem. Tak otrzymane czerwonawo-brązowe ciało stałe filtrowano, przemywano wodą i osuszano do otrzymania pożądanego związku w postaci brązowego ciała stałego (85,0 g, 90%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8,38 (d, J= 1,20 Hz, 1H) i 8,40 Hz, br s, 2H). Etap 2. 3,5-dibromoanilina. [0054] Do roztworu 1,3-dibromo-5-nitrobenzenu (85,0 g, 0,30 mol) w 1 l etanolu dodawano porcjami SnCl 2, 2H 2 O (341,0 g, 1,50 mol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 80 C przez 1,5 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymane surowe białe ciało stałe alkalizowano roztworem 4N NaOH do ph 12. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (x 3) a połączone warstwy organiczne przemywano roztworem solanki i osuszano nad Na 2 SO 4. Rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymania pożądanego związku w postaci brązowego ciała stałego (65,0 g, 86%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 5,71 (br s, 2H), 6,71 (s, 2H) i 6,77 (s, 1H). Etap 3. 1-benzoilo-3-(3,5-dibromo-fenylo)tiomocznik. [0055] Do roztworu 3,5-dibromoaniliny (65,0 g, 0,26 mol) w bezwodnym acetonie (1,6 l) dodawano benzoiloizotiocyjanian (46,4 g, 0,28 mol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Oddestylowywano aceton, a surową pozostałość przemywano heksanem do uzyskania pożądanego związku w postaci żółtego ciała stałego (96,5 g, 90%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7,56 (t, J= 7,60 Hz, 2H), 7,67 (t, J= 7,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 4H), 11,76 (br s, 1H) i 12,54 (br s, 1H). Etap 4. (3,5-dibromo-fenylo)tiomocznik. [0056] Roztwór NaOH (46,30 g, 1,16 mol) rozpuszczony w 480 ml H 2 O dodawano do roztworu 1-benzoilo-3-(3,5-dibromo-fenylo)tiomocznika (96,0 g, 0,23 mol) w 1,20 l THF. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w 70 C przez 12 h. THF oddestylowywano i ekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone warstwy organiczne osuszano nad Na 2 SO 4, filtrowano i oddestylowywano w celu otrzymania surowej pozostałości, którą przemywano heksanem do uzyskania pożądanego związku w postaci szarego ciała stałego (68 g, 95%).

19 18 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7,49 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,98 (br s, 2H) i 10,48 (br s, 1H). MS: 310,88 (M+H) +. Etap 5. 5,7-dibromo-benzotiazol-2-iloamina. [0057] Do roztworu (3,5-dibromo-fenylo)tiomocznika (35 g, 0,11 mol) w CHCl 3 (600 ml) w C dodawano kroplami roztwór Br 2 (40,40 g, 0,25 mol, w 100 ml CHCl 3 ) w ciągu 1 h. Mieszaninę reakcyjną mieszano w C przez 15 min z następczym ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną w C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną schładzano do temperatury pokojowej i filtrowano w celu otrzymania surowej pozostałości, którą przemywano heksanem i eterem dietylowym. Tak otrzymane ciało stałe rozpuszczano w H 2 O, alkalizowano wodnym roztworem amoniaku do ph i mieszano przez 30 min. Tak otrzymane ciało stałe filtrowano i przemywano wodą w celu otrzymania pożądanego produktu (34,0 g, 98%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) i 7,95 (br s, 2H). MS: 308,96 (M+H) +. Etap 6. 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [0058] Do roztworu 5,7-dibromo-benzotiazol-2-iloaminy (20,0 g, 0,65 mol) w dioksanie (400 ml) dodawano izocyjanian etylu (27,83 g, 0,39 mol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w C przez 15 h. Po zakończeniu reakcji (monitorowanie TLC) rozpuszczalnik odparowywano, a pozostałość podejmowano w H 2 O i mieszano w C przez 15 h. Ciało stałe filtrowano i przemywano gorącą wodą i osuszano pod wysoką próżnią w celu otrzymania pożądanego produktu (19,65 g, 80%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) i 11,10 (br s, 1H). MS: 379,90 (M+H) +. Etap 7. 1-(5-bromo-7-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [ 2] 1- (7-bromo-5-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [ 3] 1-(5,7-dipirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [ 4] [0059] Do roztworu 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznika (1,60 g, 0,40 mmol) w DMF-H 2 O (2:1, 48 ml) dodawano kwas pirydyno-3-borowy (0,51 g, 0,42 mmol) i K 3 PO 4 (0,90 g, 0,42 mmol) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie odgazowywano przez 30 min a następnie dodawano kompleks [1,1'- bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu(ii) z CH 2 Cl 2 (0,35 g, 0,042 mmol). Mieszaninę reakcyjną następnie ponownie odgazowywano przez 30 min i ogrzewano w 120 C przez 1 h w atmosferze azotu. DMF oddestylowywano, dodawano wodę do mieszaniny reakcyjnej i ekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone warstwy organiczne osuszano nad bezwodnym Na 2 SO 4 i odparowywano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano na krzemionce ( M) przy użyciu octanu etylu/heksanu (gradient) w celu otrzymania pożądanych związków.

20 19 1-(5-bromo-7-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. 60% EtOAc-heksan (wydajność 14%). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,14 (m, 2H), 6,73 (br s, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,89 (m, 1H) i 10,99 (br s, 1H). MS: 378,99 (M+H) +. 1-(7-bromo-5-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. 80% EtOAc-heksan (wydajność 17%), t. topn. 345 C. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,75 (br s, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H) i 11,01 (br s, 1H). MS: 377,17 (M+H + ). 1-(5,7-di-pirydyn-3-ylobenzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. 95% EtOAc-MeOH (wydajność 25%). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,15-3,22 (m, 2H), 6,57 (s, 3H), 6,75 (br s, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8, (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H) i 11,0 (br s, 1H). MS: 376,07 (M+H + ). [0060] Poniższe otrzymywano podobnie: NR IDENT. NAZWA LC/MS lub 1HNMR DATA N-{5-[7-bromo-2-(3- etylo-ureido)-benzotiazol- 5-ilo]-pirydyn-2-ylo}- acetamid 1 H NMR (400 MHz, δ, D 6 DMSO): 1,14 (3H, t), 2,16 (3H, s), 3,25 (2H, m), 6,78 (1H, br s), 7,81 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,20 (2H, m), 8,76 (1H, s), 10,66 (1H, s), 11,00 (1H, br s) [5-(6-amino-pirydyn-3- ylo)-7-bromo- benzotiazol-2-ilo]-3- etylomocznik 1-[5-bromo-7-(1-metylo- 1H-pirazol-4-ilo)- benzotiazol-2-ilo]-3- etylomocznik 1-[7-bromo-5-(1-metylo- 1H-pirazol-4-ilo)- benzotiazol-2-ilo]-3- etylomocznik m/z 394 [M+H] + Rt=2,25 min. (400 MHz, δ, d 6 DMSO): 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,18 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,74 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,95 (br s, 1H). m/z 380,06 [M+H] +. (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,19 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) i 10,91 (br s, 1H). m/z 380,07 [M+H] +.

21 [5,7-bis-(1-metylo-1H- pirazol-4-ilo)- benzotiazol-2-ilo]-3- etylomocznik (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,73 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,73 (br s, 1H). m/z 382,20 [M+H] +, Schemat 1B etap 1 etap 2 etap 3 etap 4 etap 5 etap 6 etap 7 etap 9 etap 8 Etap 1. 1,3-dijodo-5-nitrobenzen. [0061] Do lodowato zimnego roztworu 2,6-dijodo-4-nitro-aniliny (25,0 g, 0,06 mol) w etanolu (625 ml) dodawano kroplami stęż. H 2 SO 4 (50,0 ml, 0,90 mol) w ciągu min z ciągłym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60 C i dodawano porcjami azotyn sodu (9,70 g, 0,14 mol) do mieszaniny reakcyjnej. Powstałą, zabarwioną na żółto mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do 90 C i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 2 do 2,5 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wlewano do wody z lodem. Tak otrzymane czerwonawo-brązowe ciało stałe filtrowano, przemywano wodą i osuszano do otrzymania pożądanego związku w postaci żółtego ciała stałego (17,0 g, 72%). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8,48 (s, 2H) i 8,56 (s, 1H). Etap 2. 3,5-dijodoanilina. [0062] Do roztworu 1,3-dijodo-5-nitrobenzenu (15,80 g, 0,042 mol) w etanolu (200 ml) dodawano porcjami SnCl 2,2H 2 O (28,50 g, 0,13 mol) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 80 C przez 1,5 h. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymane surowe ciało stałe alkalizowano roztworem 4N NaOH do ph 12. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (x 3) a połączone warstwy organiczne przemywano roztworem solanki i osuszano nad Na 2 SO 4. Rozpuszczalnik usuwano pod

22 21 zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymania pożądanego związku w postaci żółtego ciała stałego (11,0 g, 75%). Etap 3. 1-benzoilo-3-(3,5-dijodo-fenylo)tiomocznik. [0063] Do roztworu 3,5-dijodoaniliny (5,0 g, 0,01 mol) w bezwodnym acetonie (150 ml) dodawano benzoiloizotiocyjanian (2,81 g, 0,012 mol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Oddestylowywano aceton, a surową pozostałość przemywano heksanem do uzyskania pożądanego związku w postaci żółtego ciała stałego (6,35 g, 91%). Etap 4. (3,5-dijodo-fenylo)tiomocznik. [0064] Roztwór NaOH (1,30 g, 0,033 mol) rozpuszczony w 35 ml H 2 O dodawano do roztworu 1-benzoilo-3-(3,5-dijodo-fenylo)tiomocznika (6,30 g, 0,013 mol) w 75 ml THF. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w 70 C przez 12 h. THF oddestylowywano i ekstrahowano octanem etylu (x 3). Połączone warstwy organiczne osuszano nad Na 2 SO 4, filtrowano i oddestylowywano w celu otrzymania surowej pozostałości, którą przemywano heksanem do uzyskania pożądanego związku (4,0 g, 75%). MS: 405,06 (M+H + ). Etap 5. 5,7-dijodo-benzotiazol-2-iloamina. [0065] Do roztworu (3,5-dijodo-fenylo)tiomocznika (4,0 g, 0,01 mol) w CHCl 3 (160 ml) w C dodawano kroplami roztwór Br 2 (4,72 g, 0,02 mol, w 25 ml CHCl 3 ) w ciągu 15 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w C przez 15 min z następczym ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną w C przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną schładzano do temperatury pokojowej i filtrowano w celu otrzymania surowej pozostałości, którą przemywano heksanem i eterem dietylowym. Tak otrzymane ciało stałe rozpuszczano w H 2 O, alkalizowano wodnym roztworem amoniaku do ph i mieszano przez 30 min. Tak otrzymane ciało stałe filtrowano i przemywano wodą w celu otrzymania pożądanego produktu (3,50 g, 88%). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7,59 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,0 Hz, 1H) i 7,85 (br s, 2H). MS: 403,06 (M+H + ). Etap 6. 1-(5,7-dijodo-benzotiazol-2-ilo)-3-etylomocznik. [0066] Do roztworu 5,7-dijodo-benzotiazol-2-iloaminy (8,0 g, 0,02 mol) w dioksanie (160 ml) dodawano izocyjanian etylu (10,70 g, 0,15 mol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w C przez 15 h. Po zakończeniu reakcji (monitorowanie TLC) rozpuszczalnik odparowywano, a pozostałość podejmowano w H 2 O i mieszano w C przez 15 h. Ciało stałe filtrowano, przemywano gorącą wodą i osuszano pod wysoką próżnią w celu otrzymania pożądanego produktu (5,0 g, 53%). 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,16-3,19 (m, 2H), 6,73 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) i 10,97 (br s, 1H). MS: 474,12 (M+H + ).