(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 160 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 07/1 EP 160 B1 (13) T3 (1) Int. Cl. A61K31/4 C07D28/24 A61P2/00 (06.01) (06.01) (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Pochodne benzotiadiazyny, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne () Pierwszeństwo: FR (43) Zgłoszenie ogłoszono:.0.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/19 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 03/08 (73) Uprawniony z patentu: Les Laboratoires Servier, Courbevoie, FR (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 160 T3 Desos Patrice, Bois-Colombes, FR Cordi Alexis, Suresnes, FR Lestage Pierre, La Celle-St-Cloud, FR (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Sitkowska Jadwiga Warszawa 1 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 EP Opis wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzotiadiazyny, sposobu ich wytwarzania i zawierających je kompozycji farmaceutycznych. [0002] Jest obecnie doskonale wiadomo, że aminokwasy pobudzające, a zwłaszcza glutaminian, odgrywają kluczową rolę w fizjologicznych procesach plastyczności neuronalnej i w mechanizmach pojmowania i pamięci. Badania patofizjologiczne wykazały jasno, że deficyt neurotransmisji glutaminergicznej jest ściśle związany z rozwojem choroby Alzheimera (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 17-4). [0003] Ponadto, liczne prace wykazały w ostatnich latach istnienie podtypów receptorów aminokwasów pobudzających i ich oddziaływań funkcjonalnych (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, -31). [0004] Spośród tych receptorów, receptor AMPA ("kwasu α-amino-3-hydroksy--metylo-4- izoksazolopropionowego") okazał się najbardziej zaangażowany w zjawiska fizjologicznego pobudzenia neuronalnego, a zwłaszcza w te zaangażowane w procesach zapamiętywania. Na przykład, wykazano że uczenie się jest związane ze wzmocnieniem wiązania AMPA do jego receptora w hipokampie, jednym z obszarów mózgu zasadniczych dla procesów mnemopoznawczych. Ponadto, środki nootropowe, takie jak aniracetam, opisano ostatnio jako modulujące pozytywnie receptory AMPA w komórkach neuronalnych (Journal of Neurochemistry, 1992, 8, ). [000] W literaturze opisano związki o strukturze benzamidu jako posiadające ten sam mechanizm działania oraz jako poprawiające sprawności pamięciowe (Synapse, 1993,, ). W szczególności, związkiem o najsilniejszej czynności spośród tych nowych środków farmakologicznych jest BA 74. [0006] Wreszcie, w opisie patentowym EP opisano pochodną benzotiadiazyny posiadającą czynność nasilania prądu AMPA, a w zgłoszeniu patentowym WO 99/4246 opisano między innymi pewne pochodne benzotiadiazyny jako modulatory receptorów AMPA. [0007] Pochodne benzotiadiazyny, będące przedmiotem niniejszego wynalazku, poza tym że są nowe, to nieoczekiwanie posiadają szczególnie interesujące działania farmakologiczne na prąd AMPA. Są one użyteczne jako modulatory AMPA do leczenia lub profilaktyki zaburzeń mnemopoznawczych związanych z wiekiem, zespołów lękowych lub depresyjnych, postępujących chorób neurodegeneracyjnych, choroby Alzheimera, choroby Picka, pląsawicy Huntingtona, schizofrenii, następstw ostrych chorób neurodegeneracyjnych, następstw niedokrwienia i następstw padaczki. [0008] Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I): 4 w którym: R 1 oznacza grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluorowca, 1

3 EP R 2 R 3 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grupę hydroksylową, oznacza grupę arylową niepodstawioną lub grupę arylową podstawioną przez jedną lub kilka grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród: grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup alkoksylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; polihalogenoalkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; atomów fluorowców; grup alkoksykarbonylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup alkilotio (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grupy karboksylowej; grup acylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup polihalogenoalkoksylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grupy hydroksylowej; grupy cyjanowej; grupy nitrowej; grupy amidynowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy takie same lub różne wybrane spośród grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grup 2 alkoksylowych (C 1- C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, i ); grupy aminowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy alkilowe (C 1 -C 6 ) liniowe lub rozgałęzione); grupy aminokarbonylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy alkilowe (C 1 -C 6 ) liniowe lub rozgałęzione); grupy benzyloksy; grup alkilo (C 1 -C 6 ) sulfonyloaminowych (ewentualnie podstawionych na atomie azotu przez grupę (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną); grupy (trifluorometylosulfonylo)aminowej; grup heterocyklicznych; i grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych podstawionych z jednej strony przez jedną lub kilka grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów wodoru lub fluorowców i grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, i podstawionych z jednej strony przez grupę wybraną spośród NR 4 R, S(O) n R 6, OR 7, grupy amidynowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup takich samych lub różnych wybranych spośród grup alkilowych (C 1- C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grupy alkoksylowej (C 1 -C 6 ) liniowej lub rozgałęzionej, i ) i grup heterocyklicznych, w których: R 4 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, S(O) p R 8, COR 9 lub P(O)(OR )(OR 11 ), R oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, albo R 4 i R tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę heterocykliczną, 3 R 6, R 8, R 9, R, R 11 i R 12, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluorowca; grupę aryloalkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną; albo grupę arylową, R 7 oznacza grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną albo acylową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, n i p, które są takie same lub różne, oznaczają 0, 1 lub 2, 40 ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasem lub zasadą, przy czym należy rozumieć, że: określenie grupa heterocykliczna obejmuje grupę aromatyczną lub niearomatyczną, monocykliczną lub bicykliczną, zawierającą od jednego do czterech heteroatomów, które 2

4 EP są takie same lub różne, wybranych spośród azotu, tlenu i siarki, ewentualnie podstawioną przez jedną lub kilka grup, które są takie same lub różne, wybranych spośród fluorowców, grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) alkoksylowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) polihalogenoalkilowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) alkoksykarbonylowych liniowych lub rozgałęzionych, grupy okso, grupy tiokso, grupy karboksylowej, grup (C 1 -C 6 ) acylowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) polihalogenoalkoksylowych liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych), grupy aminosulfonylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych), i grup (C 1 -C 6 )alkilosulfonyloaminowych, określenie grupa arylowa obejmuje grupę aromatyczną monocykliczną lub grupę bicykliczną, w której co najmniej jeden z pierścieni jest aromatyczny, ewentualnie podstawioną przez jedną lub kilka grup, które są takie same lub różne, wybranych spośród fluorowców, grup (C 1 -C 6 )alkilowych liniowych lub rozgałęzionych (ewentualnie podstawionych przez jedną lub kilka grup hydroksylowych), grup (C 1 -C 6 ) alkoksylowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) polihalogenoalkilowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) alkoksykarbonylowych liniowych lub rozgałęzionych, grupy okso, grupy tiokso, grup (C 1 -C 6 ) alkilotio liniowych lub rozgałęzionych, grupy karboksylowej, grup (C 1 -C 6 ) acylowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) polihalogenoalkoksylowych liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy aminowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych lub (C 1 -C 6 ) acylowych liniowych lub rozgałęzionych), grupy aminokarbonylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych), grupy aminosulfonylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych), grup mono lub di((c 1 -C 6 )alkilosulfonylo)- aminowych, grupy mono lub di(trifluorometylosulfonylo)aminowej, grup PO(OR a )(OR b ) (w których R a, R b, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę (C 1 -C 6 ) alkilową liniową lub rozgałęzioną), grupy benzyloksylowej, i fenylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup, które są takie same lub różne, wybranych spośród fluorowców, grup (C 1 -C 6 ) alkilowych liniowych lub rozgałęzionych, grup (C 1 -C 6 ) perhalogenoalkilowych liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej i grup (C 1 -C 6 ) alkoksylowych liniowych lub rozgałęzionych) [0009] Spośród dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów można wymienić, nieograniczająco, kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfonowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy, itp. [00] Spośród dopuszczalnych farmaceutycznie zasad można wymienić, nieograniczająco, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę, itp. [0011] Korzystną grupą R 1 jest halogenoetyl, taki jak fluoroetyl, chloroetyl, bromoetyl, a bardziej szczegółowo fluoro- lub chloroetyl. [0012] R 2 korzystnie oznacza atom wodoru. [0013] Korzystną grupą R 3 jest grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, a szczególnie podstawiona grupą: amidynową, hydroksyamidynową, alkoksylową, alkilosulfonyloaminową ewentualnie podstawioną na azocie grupą alkilową, alkilową podstawioną grupą amidynową, hydroksyamidynową, OR 7, NHS(O) p R 8 lub NHCOR 9. 3

5 EP [0014] Jeszcze bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), którymi są: 2 N-(4-{[4-(2-bromoetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid, N-(4-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid, N-(4-{[4-(2-chloroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid, N-(3-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}fenylo))metanosulfonamid, N-(4-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}fenylo))metanosulfonamid, 1,1-ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-(3-metoksyfenoksy)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyny, N-(3-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)acetamid, N-(3-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid, N-(4-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}benzylo)-n-metylometanosulfonamid, 1,1-ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyny, 3-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}-N'- hydroksybenzenokarboksyimidamid, i 3-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}-Nmetylobenzamid. [00] Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorze (I), który polega na tym, że jako produkt wyjściowy stosuje się związek o wzorze (II): w którym R 2 jest taki jak zdefiniowano we wzorze (I), z którym kondensuje się, w środowisku zasadowym, liniowy lub rozgałęziony halogenoalkil (C 1 -C 6 ) mający hydroksylową grupę funkcyjną, i następnie przekształca w odpowiadającą pochodną halogenową, aby otrzymać związek o wzorze (III): 3 w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano we wzorze (I), który poddaje się reakcji demetylowania, na przykład w obecności BBr 3 lub BF 3, aby otrzymać związek o wzorze (IV): 4

6 EP w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, z którym kondensuje się, w obecności Cu(OAc) 2, pochodną boronową o wzorze (V): R 3 -B(OH) 2 (V) w którym R 3 jest taki jak zdefiniowano we wzorze (I), aby otrzymać związek o wzorze (VI): w którym R 1, R 2 i R 3 są takie jak zdefiniowano poprzednio, który poddaje się redukcji na przykład NaBH 4, aby otrzymać związek o wzorze (I): w którym R 1, R 2 i R 3 są takie jak zdefiniowano poprzednio, albo związek o wzorze (III) poddaje się redukcji, na przykład w obecności NaBH 4, aby otrzymać związek o wzorze (VII): w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, który poddaje się reakcji demetylowania, na przykład w obecności BBr 3 otrzymać związek o wzorze (VIII): lub BF 3, aby

7 EP w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, z którym kondensuje się, w obecności Cu(OAc) 2, pochodną boronową o wzorze (V) takim jak zdefiniowano poprzednio, aby otrzymać związek o wzorze (I), który to związek o wzorze (I) oczyszcza się, w razie potrzeby, za pomocą klasycznej techniki oczyszczania, który ewentualnie rozdziela się na izomery, za pomocą klasycznej techniki rozdziału, i który przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasem lub zasadą. [0016] Wynalazek dotyczy również związku o wzorze (VIII): takim jak zdefiniowano poprzednio, użytecznego jako związek pośredni do syntezy związków o wzorze (I) i użytecznego jako środek modulujący receptory AMPA, a bardziej szczegółowo związku o wzorze (IX), przypadku szczególnego związków o wzorze (VIII): 2 w którym X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, który jest użyteczny jako związek pośredni do syntezy związków o wzorze (I) i jako środek modulujący receptory AMPA. [0017] Wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny związek o wzorze (I), (VIII) lub (IX) z jednym lub kilkoma nietoksycznymi i odpowiednimi obojętnymi składnikami pomocniczymi. Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić w szczególności te, które nadają się do podawania doustnego, pozajelitowego (dożylnego lub podskórnego), donosowego, tabletki zwykłe lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki, czopki, kremy, maści, żele skórne, preparaty do iniekcji, zawiesiny do picia, itp. [0018] Stosowane dawkowanie dobiera się zależnie od rodzaju i ciężkości choroby, drogi podawania oraz wieku i wagi pacjenta. Dawkowanie to zawiera się w zakresie od 1 do 00 mg dziennie, w jednej lub kilku dozach. [0019] Poniższe preparaty i przykłady ilustrują wynalazek, ale nie ograniczają go w jakikolwiek sposób. [00] Stosowane substraty są produktami znanymi albo otrzymywanymi według znanych sposobów postępowania. 3 [0021] Struktury związków opisanych w przykładach określano za pomocą typowych technik spektrofotometrycznych (spektrofotometria w podczerwieni, NMR, spektrometria masowa). 6

8 EP Preparat 1: 1,1-Ditlenek 4-(2-bromoetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu Etap A: 2-(7-Metoksy-1,1-dioksydo-4H-1,2,4-benzotiadiazyn-4-ylo)etanol [0022] Do roztworu 1,1-ditlenku 7-metoksy-4H-1,2,4-benzotiadiazyny (4,0 g, 18,8 mmoli) w mieszaninie ml DMF i ml CH 3 CN, dodano 8,6 g (6,6 mmoli) CsF i 1,47 ml (18,8 mmoli) 2-bromoetanolu. Mieszano przez 2 h w temperaturze 7 C i dodano 1,47 ml (18,8 mmoli) 2-bromoetanolu. Po dodatkowych 6 h w temperaturze 7 C, dodano jeszcze 1,47 ml (18,8 mmoli) 2-bromoetanolu, po czym 2,8 g (18,8 mmoli) CsF i kontynuowano mieszanie w 7 C przez jeszcze jedną noc. Odsączono sole w temperaturze otoczenia, przemyto CH 3 CN, i odparowano przesącz do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CH 2 Cl 2, przemyto fazę organiczną nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO 4 ). Po odparowaniu, płynną pozostałość przeniesiono do mieszaniny eter etylowy/ch 2 Cl 2. Masę rozcierano do uzyskania substancji stałej, którą odsączono, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : C [0023] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 46,87 4,72,93 12,1 % eksperymentalny 46,99 4,96,34 12,1 Etap B: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-metoksy-4H-1,2,4-benzotiadiazyny 2 [0024] Do roztworu 3,8 g (,02 mmoli) produktu z poprzedniego etapu w 0 ml CH 2 Cl 2 ochłodzonego w łaźni lodowej, wkroplono 3,97 ml (,0 mmoli) DAST rozcieńczonego w ml CH 2 Cl 2. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono na około 1 h do dojścia do temperatury pokojowej, wlano 0 ml nasyconego roztworu NaCl, zdekantowano fazę organiczną, wysuszono (MgSO 4 ), i odparowano pod próżnią. Pozostałość rozcierano w mieszaninie eter etylowy/ch 2 Cl 2 aż do uzyskania osadu, który przesączono, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : C [002] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 46,0 4,29,8 12,42 % eksperymentalny 4,88 4,41,46 12,61 Etap C: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-metoksy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyny [0026] Do zawiesiny 2,77 g (,7 mmoli) produktu z poprzedniego etapu w 2 ml etanolu, dodano w małych porcjach, 44 mg (12,0 mmoli) NaBH 4. Po 2 h mieszania w temperaturze pokojowej, wkraplano 1N HCl aż do utworzenia białego osadu, który odsączono, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : C Etap D: 1,1-Ditlenek 4-(2-bromoetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu 3 [0027] Do roztworu 1,3 g (,88 mmol) produktu z poprzedniego etapu w 70 ml CH 2 Cl 2 ochłodzonego w łaźni lodowej, wkroplono 17,6 ml (17,6 mmoli) 1M roztworu BBr 3 w CH 2 Cl 2. Mieszano przez noc, pozwalając dojść do temperatury pokojowej. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i wkroplono 0 ml wody. Po min mieszania, odsączono osad, 7

9 EP przemyto go wodą i odparowano pod próżnią. Otrzymano w ten sposób oczekiwany produkt w postaci jasnego kasztanowego proszku. Temperatura topnienia : C Preparat 2: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu Etap A: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-4H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu [0028] Do kolby dwuszyjnej przedmuchanej azotem i połączonej z płuczką zawierającą podchloryn sodu wprowadzono za pomocą kaniuli i popychając azotem 0 ml (90 mmol) kompleksu BF 3 Me 3 S. Mieszając i przepuszczając lekki strumień azotu dodano następnie szybko małymi porcjami zawiesinę,63 g (21,8 mmol) produktu z Etapu B preparatu 1 w 7 ml CH 2 Cl 2. Strumień azotu zatrzymano i zawiesinę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i dodano do niej lodu z wodą. Zawiesinę mieszano przez min, przesączono osad, przemyto wodą i heptanem. Osad odsączono i rekrystalizowano z wody, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : 2-23 C [0029] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 44,26 3,71 11,47 13,13 % eksperymentalny 44, 4,18 11,34 13,9 Etap B: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu [00] Postępowano tak jak w etapie C preparatu 1, wychodząc od związku otrzymanego w etapie A poza tym że produktu tytułowego nie wytrącano przez dodanie 1N HCl, ale ekstrahowano go CH 2 Cl 2. Temperatura topnienia : C [0031] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 43,90 4,0 11,38 13,02 % eksperymentalny 43,73 4,37 11, 12,80 Preparat 3: 1,1-Ditlenek 4-(2-Chloroetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu 2 Etap A: 1,1-Ditlenek 4-(2-chloroetylo)-7-metoksy-4H-1,2,4-benzotiadiazyny [0032] Do zawiesiny 1,0 g (3,90 mmoli) produktu z etapu A preparatu 1 w ml CH 2 Cl 2 dodano w temperaturze pokojowej 0,1 ml DMF, po czym wkroplono roztwór zawierający 1,42 ml (19, mmoli) SOCl 2 w ml CH 2 Cl 2. Po zakończeniu dodawania otrzymano roztwór, który mieszano we wrzeniu CH 2 Cl 2 przez 2 h. CH 2 Cl 2 odparowano pod próżnią i pozostałość przeniesiono do % roztworu NaHCO 3. Po roztarciu pozostałości otrzymano osad, który przesączono, przemyto wodą, i wysuszono, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia: C 8

10 EP [0033] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 43,72 4, 04, 11, 67 % eksperymentalny 43,79 4,06 9,84 12,01 Etap B: 1,1-Ditlenek 4-(2-chloroetylo)-7-metoksy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyny [0034] Warunki i obróbka identyczne jak w etapie C preparatu 1. Temperatura topnienia : C [003] Mikroanaliza elementarna: Cl % teoretyczny 43,40 4,73,12 11,9 12,81 % eksperymentalny 43,73,0 9,89 11,07 13, Etap C: 1,1-Ditlenek 4-(2-chloroetylo)-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-olu 2 [0036] Warunki i obróbka identyczne jak w etapie D preparatu 1. Temperatura topnienia : C [0037] Produkty z przykładów 1-12 otrzymano przez reakcję O-arylowania związków pośrednich opisanych w preparatach 1, 2 lub 3 odpowiednim kwasem boronowym i w warunkach reakcji i obróbki opisanych powyżej w przykładzie 1. Przykład 1: N-(4-{[4-(2-Bromoetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid [0038] Do erlenmajerki o pojemności 0 ml wprowadzono 80 ml CH 2 Cl 2, 48 µl (6,79 mmol) pirydyny, 700 mg (2,29 mmol) produktu z preparatu 1,8 g sit molekularnych 4Å, 786 mg (3,43 mmol) kwasu 4-{[(metylosulfonylo)amino]metylofenylo)boronowego i 623 mg (3,43 mmol) Cu(OAc) 2. Zawiesinę pozostawiono w otwartej erlenmajerce w atmosferze otaczającego powietrza i mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Po 4 h, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w dodatkowych 0 ml CH 2 Cl 2 i zawiesinę przesączono. Przesącz odparowano do sucha i pozostałość chromatografowano dwukrotnie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolejno układem CH 2 Cl 2 /MeOH (98/2) w pierwszej chromatografii i układem CH 2 Cl 2 /aceton (9/) w drugiej chromatografii, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : C [0039] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 41,64 4,11 8,7 13,08 % eksperymentalny 42,0 3,76 8,29 13,09 Przykład 2: N-(4-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid [0040] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 4-{[(metylosulfonylo)amino]metylo}fenyloboronowego. Temperatura topnienia : 0-2 C 9

11 EP [0041] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 47,4 4, 69 9,78 14,93 % eksperymentalny 47,14 4,97 9,6 14,99 Przykład 3: N-(4-{[4-(2-Chloroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid [0042] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 3 i kwasu 4-{[(metylosulfonylo)amino]metylo}fenyloboronowego. Temperatura topnienia : C [0043] Mikroanaliza elementarna: Cl % teoretyczny 4,79 4,2 9,42 14,38 7,9 % eksperymentalny 4, 4,84 9,24 14,69 8,41 Przykład 4: N-(3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}fenylo))metanosulfonamid [0044] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 3-{[(metylosulfonylo)amino]fenyloboronowego. Temperatura topnienia : C [004] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 46,26 4,37,11,44 % eksperymentalny 46,09 4,3 9,91,8 Przykład : N-(4-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}fenylo))metanosulfonamid [0046] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 4-{[(metylosulfonylo)amino]fenyloboronowego. Temperatura topnienia : 1-2 C [0047] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 46,26 4,37,11,44 % eksperymentalny 4,71 4,78 9,90,6 2 Przykład 6: 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-(3-metoksyfenoksy)-3,4-dihydro-2H-1,2,4- benzotiadiazyny [0048] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 3-metoksyfenyloboronowego. Temperatura topnienia : 1-2 C

12 EP [0049] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 4,4 4,86 7,9 9, % eksperymentalny 4,0 4,8 7,77 8,91 Przykład 7: N-(3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)acetamid [000] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 3-[(acetyloamino)metylo]fenyloboronowego. Temperatura topnienia : C [001] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 4,9,12,68 8, % eksperymentalny,03,18,3 8, 22 Przykład 8: N-(3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)metanosulfonamid [002] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 3-{[(metylosulfonylo)amino]metylo}fenyloboronowego. Temperatura topnienia : C [003] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 4,4 4, 69 9,78 14,93 % eksperymentalny 47,26 4,86 9,4,01 Przykład 9: N-(4-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn- 7-yl]oksy}benzylo)-N-metylometanosulfonamid [004] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 4-{[metylo(metylosulfonylo)amino]metylo}fenylo)boronowego. Temperatura topnienia : 9 C [00] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 48,7,00 9,47 14,46 % eksperymentalny 48,3,16 9,06 14,41 Przykład : 1,1-Ditlenek 4-(2-fluoroetylo)-7-fenoksy-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyny 2 [006] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu fenyloboronowego. Temperatura topnienia : 14 C 11

13 EP [007] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny,89 4,69 8,69 9,9 % eksperymentalny,70 4,81 8,48 9,89 Przykład 11: 3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}-n'-hydroksybenzenokarboksyimidamid 3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-4H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}benzo- Etap A: nitryl [008] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w etapie A preparatu 2 i kwasu 3-cyjanofenyloboronowego i zwiększając czas reakcji do 48 h. Temperatura topnienia : 2-8 C Etap B: 3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-4H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}-N'- hydroksybenzenokarboksyimidamid [009] Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (384 mg,,2 mmoli) w 1,8 ml DMSO dodano 770 µl (,2 mmoli) trietyloaminy i mieszano zawiesinę przez minut w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Do przesączu tego dodano 22 mg (0,921 mmol) produktu z poprzedniego etapu i mieszano roztwór w temperaturze 7 C przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącono mieszaninę reakcyjną do wody. Otrzymano niedający się filtrować biały żywicowaty placek, który oddzielono od fazy wodnej przez zwykłą dekantację. Żywicę rozcierano w etanolu aż do wykrystalizowania. Osad przesączono, otrzymując produkt tytułowy. Temperatura topnienia : C Etap C: 3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]- oksy}-n'-hydroksybenzenokarboksyimidamid 2 3 [0060] Do zawiesiny produktu otrzymanego w etapie B (7 mg, 0,198 mmol) w 1 ml etanolu dodano mg (0,28 mmol) NaBH 4. Zawiesinę mieszano przez minut w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono w łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przez dodanie 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym NaCl, wysuszono (MgSO 4 ), odparowano do sucha. Pozostałość po odparowaniu krystalizowano z CH 2 Cl 2. Oczekiwany produkt odzyskano przez filtrację. Temperatura topnienia: C Przykład 12: 3-{[4-(2-Fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7- yl]oksy}-n-metylobenzamid [0061] Postępowano jak w przykładzie 1, wychodząc od związku otrzymanego w preparacie 2 i kwasu 3-[(metyloamino)karbonylo]fenyloboronowego. Temperatura topnienia: C [0062] Mikroanaliza elementarna: % teoretyczny 3,82 4,78 11,08 8,4 % eksperymentalny 3,3 4,98,87 8,42 12

14 EP BADANIA FARMAKOLOGICZNE PRODUKTÓW WEDŁUG WYNALAZKU Badania prądów pobudzających indukowanych przez AMPA w oocytach Xenopus a - Metoda: [0063] mrna preparuje się z kory mózgowej samców szczurów Wistar metodą tiocyjanian guanidynium/fenol/chloroform. Poli(A + )mrna izoluje się przez chromatografię na oligo-dt celulozie i wstrzykuje w ilości 0 ng na oocyt. Oocyty pozostawia się na 2 do 3 dni do inkubacji w temperaturze 18 C dla umożliwienia ekspresji receptorów, po czym przechowuje w temperaturze 8- C. Rejestracji elektrofizjologicznej dokonuje się w komorze z pleksiglasu w temperaturze -24 C w środowisku OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, ) metodą "voltage-clamp" z 2 elektrodami, i trzecią elektrodą umieszczoną w łaźni jako elektrodą referencyjną. [0064] Wszystkie związki podawano poprzez środowisko inkubacji i mierzono prąd elektryczny na końcu okresu podawania. AMPA stosowano w stężeniu μm. Dla każdego badanego związku określano stężenie związku podwajające (EC2X) lub zwiększające pięciokrotnie (ECX) intensywność prądu indukowanego przez sam AMPA ( do 0 na). b - Wyniki: [006] Związki według wynalazku wzmagają bardzo silnie działanie pobudzające AMPA, a ich czynność jest bardzo wyraźnie wyższa od czynności związków referencyjnych. Dla przykładu, związek z przykładu 1 ma EC2X równe 0,04 µm. 2 [0067] KOMPOZYCJA FARMACEUTYCZNA Receptura dla 00 tabletek o dawce 0 mg N-(4-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo- 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}benzylo)metanosulfonamidu (Przykład 2) Hydroksypropyloceluloza Skrobia kukurydziana Laktoza Stearynian magnezu Talk 0 g 2 g g 0 g 3 g 3 g Zastrzeżenia patentowe 1. Związki o wzorze (I): w którym: 13

15 EP R 1 oznacza grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluorowca, R 2 oznacza atom wodoru lub fluorowca lub grupę hydroksylową, 2 R 3 oznacza grupę arylową niepodstawioną lub grupę arylową podstawioną przez jedną lub kilka grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród: grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup alkoksylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; polihalogenoalkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; atomów fluorowców; grup alkoksykarbonylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup alkilotio (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grupy karboksylowej; grup acylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grup polihalogenoalkoksylowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych; grupy hydroksylowej; grupy cyjanowej; grupy nitrowej; grupy amidynowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy takie same lub różne wybrane spośród grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grup alkoksylowych (C 1- C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, i ); grupy aminowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy alkilowe (C 1 -C 6 ) liniowe lub rozgałęzione); grupy aminokarbonylowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub dwie grupy alkilowe (C 1 -C 6 ) liniowe lub rozgałęzione); grupy benzyloksy; grup alkilo (C 1 -C 6 ) sulfonyloaminowych (ewentualnie podstawionych na atomie azotu przez grupę (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną); grupy (trifluorometylosulfonylo)aminowej; grup heterocyklicznych; i grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych podstawionych z jednej strony przez jedną lub kilka grup, takich samych lub różnych, wybranych spośród atomów wodoru lub fluorowców i grup alkilowych (C 1 -C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, i z drugiej strony podstawionych przez grupę wybraną spośród NR 4 R, S(O) n R 6, OR 7, grupy amidynowej (ewentualnie podstawionej przez jedną lub kilka grup takich samych lub różnych wybranych spośród grup alkilowych (C 1- C 6 ) liniowych lub rozgałęzionych, grupy hydroksylowej, grupy alkoksylowej (C 1 -C 6 ) liniowej lub rozgałęzionej, i ), i grup heterocyklicznych, w których: R 4 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, S(O) p R 8, COR 9 lub P(O)(OR )(OR 11 ), R oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, albo R 4 i R tworzą razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, grupę heterocykliczną, 3 R 6, R 8, R 9, R, R 11 i R 12, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną ewentualnie podstawioną przez jeden lub kilka atomów fluorowca; grupę aryloalkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną; albo grupę arylową, R 7 oznacza grupę alkilową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną albo acylową (C 1 -C 6 ) liniową lub rozgałęzioną, n i p, które są takie same lub różne, oznaczają 0, 1 lub 2, 40 ich enancjomery i diastereoizomery oraz farmaceutycznie kwasem lub zasadą. ich sole addycyjne z dopuszczalnymi 14

16 EP Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w których R 1 oznacza grupę halogenoetylową. 3. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w których R 2 oznacza atom wodoru. 4. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w których R 3 oznacza niepodstawioną grupę fenylową.. Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, w których R 3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę amidynową, hydroksyamidynową, alkoksylową, alkilosulfonyloaminową (ewentualnie podstawioną na atomie azotu grupą alkilową), lub grupę alkilową podstawioną grupą amidynową, hydroksyamidynową, OR 7, NH(SO) p R 8 lub NHCOR Związki o wzorze (I), według zastrz. 1, którymi są: N-(4-{[4-(2-fluoroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}- benzylo)metanosulfonamid, i N-(4-{[4-(2-chloroetylo)-1,1-dioksydo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzotiadiazyn-7-yl]oksy}- benzylo)metanosulfonamid. 7. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), według zastrz. 1, znamienny tym, że jako produkt wyjściowy stosuje się związek o wzorze (II): 2 w którym R 2 jest taki jak zdefiniowano we wzorze (I), z którym kondensuje się, w środowisku zasadowym, liniowy lub rozgałęziony halogenoalkil (C 1 -C 6 ) mający hydroksylową grupę funkcyjną, i następnie przekształca w odpowiadającą pochodną halogenową, aby otrzymać związek o wzorze (III): w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano we wzorze (I), który poddaje się reakcji demetylowania, na przykład w obecności na przykład BBr 3 lub BF 3, aby otrzymać związek o wzorze (IV):

17 EP w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, z którym kondensuje się, w obecności Cu(OAc) 2, pochodną boronową o wzorze (V): R 3 -B(OH) 2 (V) w którym R 3 jest taki jak zdefiniowano we wzorze (I), aby otrzymać związek o wzorze (VI): w którym R 1, R 2 i R 3 są takie jak zdefiniowano poprzednio, który poddaje się redukcji, na przykład NaBH 4, aby otrzymać związek o wzorze (I): w którym R 1, R 2 i R 3 są takie jak zdefiniowano poprzednio, albo związek o wzorze (III) poddaje się redukcji, na przykład w obecności NaBH 4, aby otrzymać związek o wzorze (VII): w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, który poddaje się reakcji demetylowania, na przykład w obecności BBr 3 otrzymać związek o wzorze (VIII): lub BF 3, aby 16

18 EP w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano poprzednio, z którym kondensuje się, w obecności Cu(OAc) 2, pochodną boronową o wzorze (V) takim jak zdefiniowano poprzednio, aby otrzymać związek o wzorze (I), który to związek o wzorze (I) oczyszcza się, w razie potrzeby, za pomocą klasycznej techniki oczyszczania, który ewentualnie rozdziela się na izomery, za pomocą klasycznej techniki rozdziału, i który przekształca się, jeśli to pożądane, w jego sole addycyjne z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasem lub zasadą. 8. Związki o wzorze (VIII) według zastrz. 7: w którym R 1 i R 2 są takie jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 7, stosowane jako związki pośrednie do syntezy związków o wzorze (I). 9. Związki o wzorze (IX), będące przypadkiem szczególnym związków o wzorze (VIII) według zastrz. 8: w którym X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, stosowane jako związki pośrednie do syntezy związków o wzorze (I). 2. Kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, 8 i 9, w połączeniu z jednym lub kilkoma obojętnymi, nietoksycznymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub podłożami. 11. Kompozycje farmaceutyczne według zastrz., zawierające jako składnik czynny związek według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, 8 i 9, stosowane jako leki użyteczne jako modulatory AMPA. 17