Ocena rozprawy doktorskiej lekarz Sławomira Milczarka. pt.: Polimorfizmy AIF-1 a częstość występowania ostrego odrzucania, opóźnienia

Transkrypt

1 Ocena rozprawy doktorskiej lekarz Sławomira Milczarka pt.: Polimorfizmy AIF-1 a częstość występowania ostrego odrzucania, opóźnienia podjęcia funkcji graftu i przewlekłej dysfunkcji graftu u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Przeszczepienie nerki (kidney transplantation; ktx) stanowi uznaną metodę leczenia przewlekłej choroby nerek w 5 stadium (schyłkowym) zapewniającą kwalifikującym się do tego leczenia chorym dłuższe przeżycie oraz lepszą jakość życia w porównaniu do leczenia nerkozastępczego przewlekłymi dializami. Ocenia się jednak, że do przeszczepu nerki można zakwalifikować stosunkowo ograniczoną liczbę pacjentów. Warunkiem pomyślnego wyniku przeszczepienia nerki jest bowiem wykluczenie bezwzględnych przeciwwskazań do transplantacji, odpowiednie przygotowanie chorego, właściwa alokacja narządu oraz indywidualny, optymalny dla biorcy nerki protokół leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu. Udany zabieg przeszczepienia nerki zmniejsza w istotny sposób (ok. 30-krotnie) ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u biorcy i związanej z tym chorobowości i śmiertelności. W obliczu starzejącej się populacji biorców, występowania u nich licznych schorzeń współistniejących, a także wzrastającej liczby biorców kolejnego przeszczepu nerki, rośnie grupa chorych o podwyższonym ryzyku śmiertelności oraz utraty przeszczepu. Coraz trudniejsza staje się też ocena funkcji nerki przeszczepionej, a przewlekły proces odrzucania nerki prowadzi do pogorszenia funkcji graftu. Stąd konieczność przeprowadzenia szybkiej diagnostyki ostrego odrzucania nerki (biopsja nerki), jak również wdrożenia nowych, wczesnych biowskaźników ostrego odrzucania i odpowiedzi na włączone leczenie. Dostępne aktualnie w praktyce 1

2 klinicznej biowskaźniki, jak zauważył we Wstępie Doktorant są niedoskonałe i skłaniają do szerszego podjęcia problemu i wielokierunkowości w poszukiwaniu optymalnych badań diagnostycznych. Rozprawa doktorska lekarza Sławomira Milczarka pt.: Polimorfizmy AIF-1 a częstość występowania ostrego odrzucania, opóźnienia podjęcia funkcji graftu i przewlekłej dysfunkcji graftu u pacjentów po przeszczepieniu nerki powstała pod kierunkiem Prof. dr hab. n. med. Leszka Domańskiego w Klinice Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Materiał badany stanowiła reprezentatywna grupa 270 pacjentów po allogenicznej transplantacji nerki rekrutowanych w okresie od roku w Klinice Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie oraz w Poradni Transplantacyjnej Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Przedstawiona do recenzji praca doktorska tworzy zwięzłą logicznie i syntetycznie przeprowadzoną rozprawę naukową o typowym układzie obejmującą Wstęp, Założenia i cel pracy, Materiał i metodykę, Wyniki, Dyskusję, Wnioski oraz adekwatnie dobrane Piśmiennictwo. Wprowadzenie do rozprawy poprzedza Indeks stosowanych skrótów oraz Spis Tabel i Rycin, które w znaczącym stopniu ułatwiają zapoznawanie się z kolejnymi rozdziałami pracy. Z formalnego punktu widzenia przedstawiona rozprawa spełnia tym samym kryteria stawiane pracom na stopień doktora nauk medycznych. We Wstępie, Doktorant przedstawia nowoczesny przegląd wiedzy z zakresu przeszczepienia nerki, powikłań po przeszczepieniu nerki, ich znaczenie oraz opisuje 2

3 badania laboratoryjne wykorzystywane aktualnie w monitorowaniu funkcji przeszczepionej nerki, ze szczególnym uwzględnieniem nowych biomarkerów. Wstęp kończy interesujący opis dotyczący charakterystyki i podstaw molekularnych Allograft Inflammatory Factor-1 (AIF-1) stanowiący przedmiot badania Autora podjęty w niniejszej dysertacji doktorskiej. AIF-1 wykazuje ekspresję w różnych aktywnych immunologicznie tkankach i jest powszechnie uważany za ważne ogniwo w przewlekłych reakcjach zapalnych i autoimmunologicznych. Prowadzone dotychczas badania dotyczące AIF-1 sugerują, że obecność określonego genotypu polimorfizmu AIF- 1 może służyć jako czynnik prognostyczny przy wyborze schematu leczenia. Doktorant podkreśla, że do chwili obecnej AIF-1 wykorzystywany był jako biochemiczny marker służący do monitorowania przeszczepu i przewidywania jawnego odrzucania lub pogorszenia funkcji przy przeszczepieniu głównie serca i wątroby. Celem pracy doktorskiej lekarz Sławomira Milczarka było poszukiwanie zależności pomiędzy funkcją nerki przeszczepionej oraz polimorfizmami pojedynczego genu AIF-1, w szczególności analiza polimorfizmów: rs , rs i rs genu AIF-1 z częstością występowania ostrego odrzucania, opóźnienia funkcji przeszczepu i przewlekłą nefropatią przeszczepu, a także analiza wymienionych polimorfizmów genu AIF-1 a funkcją nerki mierzoną na podstawie pomiarów stężeń kreatyniny w 1, 3, 6, 12, 24 i 36 miesiącu po transplantacji oraz zmianami histologicznymi obecnymi w bioptatach nerek przeszczepionych. W celu realizacji założeń pracy, Doktorant wyodrębnił 70 osobową grupę pacjentów z rozpoznanym ostrym odrzuceniem, 85 osobową grupę z opóźnionym podjęciem funkcji nerki przeszczepionej oraz 62 pacjentów z przewlekłą dysfunkcją przeszczepu. Podstawę analizy stanowiły wyniki badań genetycznych 3

4 przeprowadzonych w Katedrze Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Wyniki badań zostały poprawnie opracowane i przejrzyście zaprezentowane na 26 rycinach oraz w 19 tabelach. Na podstawie przeprowadzonej analizy statystycznej Autor sformułował cztery główne wnioski końcowe: 1. Polimorfizmy rs , rs i rs genu AIF-1 nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia opóźnienia podjęcia funkcji przez przeszczepioną nerkę, ostrego odrzucania i wystąpienia przewlekłej dysfunkcji allogenicznej nerki. 2. Stężenia kreatyniny w czasie 3-letniej obserwacji pacjentów z wszystkich grup genotypowych polimorfizmów genu AIF-1 nie wykazały statystycznie istotnych różnic. 3. Genotyp G/A w obrębie polimorfizmu rs wiąże się z mniejszym nasileniem nacieków zapalnych w obrębie kompartmentu śródmiąższowego. 4. Wśród nosicieli allela C polimorfizmu rs wykazano mniejszy stopień hialinizacji naczyń tętniczych w stosunku do pacjentów będących nosicielami allela A. Wniosek numer 3, który mówi że genotyp G/A w obrębie polimorfizmu rs wiąże się z mniejszym nasileniem nacieków zapalnych w obrębie kompartmentu śródmiąższowego jest bardzo ważny dla chorych po przeszczepie nerki, u których w protokole immunosupresyjnym znajdują się leki z grupy inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna, Tacrolimus). Powyższe leki mogą być przyczyną śródmiąższowego polekowego zapalenia nerki przeszczepionej. Wykazanie genotypu G/A w obrębie polimorfizmu rs może tym samym dawać wskazówkę lekarzowi prowadzącemu chorego po przeszczepie o mniejszym ryzyku śródmiąższowego 4

5 polekowego zapalenia. Nie zwalania to jednak od monitorowania stężenia inhibitorów kalcyneuryny. Z kolei wniosek nr 4 pozostaje bardzo istotny dla przewidywania dobrej, odległej funkcji przeszczepionej nerki. Dodatkowo, znaczenie uzyskanych wyników Doktorant trafnie podsumowuje w ostatnim zdaniu przeprowadzonej przez siebie Dyskusji, ( ) Poszerzanie wiedzy w zakresie znajomości występowania poszczególnych alleli oraz ocenę zmian histologicznych w nerkach u dawców, wraz z zidentyfikowanymi wcześniej czynnikami ryzyka mogłyby stanowić podstawę do weryfikacji adekwatności immunosupresji. Wyniki pracy doktorskiej doskonale dokumentują wieloletnie doświadczenia Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, a przedstawiona do oceny praca doktorska wpisuje się dobrze w próby rozwoju technologii genetycznych, które połączone z kliniczną pracą przy łóżku pacjenta po transplantacji powinny w przyszłości zaowocować opracowaniem biowskaźników, które w sposób realny wpłyną na jakość leczenia oraz przeżycie chorych po przeszczepie nerki. Z obowiązku recenzenta chciałabym zwrócić uwagę na drobne błędy, głównie natury edytorskiej tj.: pojedyncze braki odniesienia do piśmiennictwa, głównie w Dyskusji, błędy literowe, czy zamiennie stosowany w cytowaniu zwrot: i wsp. lub i inn. Uwagi te nie mają jednak wpływu na znaczącą wartość merytoryczną pracy doktorskiej i zostały wykazane jako potencjalnie użyteczne podczas prac nad przygotowaniem materiału do publikacji. Podsumowując pragnę stwierdzić, że rozprawa doktorska lekarza Sławomira Milczarka pt.: Polimorfizmy AIF-1 a częstość występowania ostrego odrzucania, 5

6 opóźnienia podjęcia funkcji graftu i przewlekłej dysfunkcji graftu u pacjentów po przeszczepieniu nerki spełnia wymogi stawiane dysertacjom doktorskim. Z pełnym przekonaniem przedkładam Panu Dziekanowi oraz Wysokiej Radzie Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Nauczania w Języku Angielskim Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie wniosek o dopuszczenie lekarza Sławomira Milczarka do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Kraków, dn r. Dr hab. n. med. Beata Kuśnierz-Cabala 6