Recenzja rozprawy na stopień doktora nauk medycznych. Autor pracy: lek med. Wojciech Figiel

Transkrypt

1 Dr hab. n. med. Marek Rudnicki Chicago, 20 marzec, 2017r. Clinical Professor of Surgery University of Illinois, Chicago Site Program Director Residency in Surgery Advocate Illinois Masonic Medical Center Chicago, IL Recenzja rozprawy na stopień doktora nauk medycznych Autor pracy: lek med. Wojciech Figiel Tytuł: Analiza wybranych markerów reakcji zapalnej w bezpośrednim okresie po przeszczepieniu wątroby Operacje przeszczepienia wątroby stanowią w chwili obecnej powszechnie uznaną i akceptowaną metodę leczenia chorych z zaawansowaną niewydolnością wątroby oraz wybranymi nowotworami tego narządu. Chociaż wyniki leczenia stale ulegają poprawie, to jednak powikłania w postaci zakażeń oraz odrzutu przeszczepu pozostają najpoważniejszym problemem. Nowoczesne sposoby terapii z zastosowaniem nowych leków immunosupresyjnych pozwoliły zmniejszyć liczbę odrzutów. Problemem pozostają jednak zakażenia. Ich wczesne rozpoznanie i właściwe leczenie może pozwolić zmniejszyć jeszcze bardziej częstość niechcianych powikłań u chorych pooperacyjnych. Wielu autorów poszukuje możliwości określenia obiektywnych parametrów biochemicznych pozwalających na wczesne wykrycie zagrażającej infekcji. Białko C-reaktywne (CRP C-Reactive Protein) jest uznanym, a prokalcytonina obiecującym markerem zakażenia u różnych grup chorych. Niektórzy sugerują współczynnik liczby neutrofilii do limfocytów (NLR neutrophil to lymphocyte ratio), jako potencjalny wskaźnik 1

2 określający stopień nasilenia odpowiedzi zapalnej. Prognostyczna wartość tych parametrów dla określenia wczesnego zakażenia u pacjentów po przeszczepie wątroby, w szczególności we wczesnym okresie pooperacyjnym, nie została określona. Możliwość wczesnego wykrycia zagrożenia i wczesne zastosowanie właściwej terapii stanowiłoby obiecujący postęp w prowadzeniu chorych po przeszczepie wątroby. Przedstawiona do oceny praca doktorska obejmuje 90 stron. Poprzedzona jest spisem treści, tabel, rycin, skrótów używanych w pracy, streszczeń w języku polskim i angielskim na dodatkowych 17 stronach. Dokładny spis treści ułatwia śledzenie i zaznajomienie się z tematyka całego projektu. Do pracy dołączono zgodę Komisji Bioetycznej przy Warszawskim Uniwersytecie Medycznym na przeprowadzenie badania (KB/193/2015). Wstęp obejmuje 19 stron. Autor zarysował krótko historię przeszczepiania wątroby na świecie i w Polsce, dokumentując olbrzymie doświadczenie zespołu Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, w którym pracuje. W kolejnych podrozdziałach skupił się na omówieniu zakażeń, jako jednego z głównych problemów w okresie pooperacyjnym po przeszczepie wątroby. Zgodnie z literaturą, podzielił zakażenia ze względu na czas wystąpienia (wczesne do 30 dni), pośrednie (miedzy 31 a 180 dniem) oraz późne, powyżej 180 dni od transplantacji. W kolejnym rozdziale omówił różne rodzaje zakażeń występujących u chorych po przeszczepach (zakażenia układu oddechowego, bakteriemie, zakażenia miejsca operowanego oraz zakażenia układu moczowego). Skupił się następnie na omówieniu potencjalnych źródeł i czynników ryzyka zakażeń, obejmujących dawcę narządu, przeszczepiony narząd, samą operację, oraz biorcę wątroby. W dalszych 2

3 rozważaniach przedstawił objawy i diagnostykę zakażeń u chorych po przeszczepie wątroby oraz konsekwencje immunoterapii w odniesieniu do zakażeń. Powyższe rozważania stanowiły podstawę do omówienia roli CRP, prokalcytoniny oraz NLR, nowego wskaźnika uogólnionej odpowiedzi ustroju na zakażenia w diagnostyce zakażeń u chorych po przeszczepie wątroby. Zainteresowanie Doktoranta wzbudziła potencjalna rola analizy stężeń tych markerów w diagnostyce procesu zapalnego i ostrego odrzucenia przeszczepionego narządu. Informacje zawarte we wstępie są dobrze udokumentowane bogatą bibliografią oraz własnymi obserwacjami klinicznymi. Doktorant wykazał się w nim rozległą wiedzą dotyczącą praktycznych uwarunkowań przeszczepiania wątroby, możliwości powikłań oraz prób ich zapobiegania. Cel Pracy jest przedstawiony zwięźle w dwóch punktach i zawiera ocenę przydatności badania stężeń CRP, prokalcytoniny i NLR we wczesnym rozpoznawaniu zakażeń w bezpośrednim okresie po transplantacji wątroby, poznanie dynamiki zmian tych parametrów oraz wyznaczenie potencjalnych czynników mających na nią wpływ, z uwzględnieniem wystąpienia ciężkich powikłań pooperacyjnych oraz wczesnej dysfunkcji przeszczepionego narządu. W celu znalezienia odpowiedzi na postawione sobie cele, Doktorant zaprojektował i przeprowadził badania, na które była zgoda Komisji Bioetycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 3

4 W Rozdziale Materiał i Metody pracy autor podaje szczegółowo zakres i sposób przeprowadzenia pracy badawczej. Prospektywnym badaniem objęto 60 chorych leczonych w Klinice Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, poddanych transplantacji wątroby pobranej od zmarłego dawcy w okresie od listopada 2015 do kwietnia Autor podał technikę operacji, opisał szczegółowo zasady przygotowania chorych do operacji, znieczulenia, i postępowanie w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Podstawowym punktem końcowym było wystąpienie zakażenia, rozpoznawanego wedle ogólnie przyjętych kryteriów Amerykańskiego Centrum Kontroli I Prewencji Chorób. Drugorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie ciężkich powikłań III lub wyższego stopnia według klasyfikacji Clavien-Dindo. Pomiary stężeń CPR, prokalcytoniny i NLR, mierzone co dwanaście godzin w okresie 5cio dniowej pooperacyjnej obserwacji chorych były podstawowymi wskaźnikami uwzględnianymi w ocenie potencjalnego zakażenia. W opisie metody statystycznej autor skoncentrował się na sposobie przedstawienia wyników, mniej informacji podał w zakresie samych metod statystycznych stosowanych przy analizie otrzymanych rezultatów. Wielu czytelników prac naukowych oczekuje w chwili obecnej szczegółów szacunku wielkości badanej próby, mocy badania, uzasadnienia liczby badanych pacjentow, jak również detali przeprowadzanych analiz. Wyniki wykonanych badań przedstawiono w sposób czytelny i jasny ułatwiający czytelnikowi dysertacji poruszanie się w licznych analizach zależności. Autor scharakteryzował dokładnie grupę chorych włączonych do badania, podał rodzaje zakażeń z identyfikacją bakterii oraz stosowanych antybiotykoterapii, jak również wyliczył ciężkie powikłania pooperacyjne, które wystąpiły u badanych chorych. 4

5 Następnie przedstawił wyniki pomiarów stężenia CRP, kalcytoniny i NLR w okresie pierwszych dni po przeszczepieniu wątroby. Wzrosły one w ciągu godzin po operacji, wykazując tendencje zniżkowe w ostatnim etapie badania ( godzin po operacji). Szereg kolejnych rycin ilustruje zmiany stężeń tych samych testowanych parametrów u chorych z zakażeniem lub bez niego, z powikłaniami lub bez nich. Autor przedstawił również zachowanie się tych samych wskaźników u chorych z wczesną dysfunkcją przeszczepionego narządu wobec chorych z jego prawidłową funkcją. Na kolejnych stronach w 28 tabelach i 4 rycinach udokumentował związki pomiędzy wartościami badanych parametrów stanu zapalnego, a czynnikami dotyczącymi biorcy, dawcy i operacji przeszczepienia wątroby, jak również relacje miedzy wartościami badanych parametrów a czynnikami pooperacyjnymi. Poddał też analizie przydatność badanych parametrów w rozpoznawaniu zakażeń i ciężkich powikłań pooperacyjnych w bezpośrednim okresie po przeszczepieniu wątroby. Dyskusja jest przedstawiona w sposób rzetelny i krytyczny w stosunku do otrzymanych rezultatów, jak i względem danych z piśmiennictwa. W oparciu o wyniki swojego badania autor wskazał, źe znaczenie stężeń CRP, prokalcytoniny i wartości NLR w rozpoznawaniu zakażeń w bezpośrednim okresie kilku dni po przeszczepieniu wątroby jest bardzo ograniczone. Wyniki badań dostarczają jednak istotnych danych dotyczących dynamiki zmian tych parametrów, wskazując też na czynniki, które na te zmiany mają wpływ. Późny wzrost stężenia CRP wydaje się być niecharakterystyczny dla zakażeń u badanych chorych. Wartość zmian w stężeniu prokalcytoniny okazała się również mniej istotna aniżeli oczekiwano. Doktorant tłumaczy niższe niż w innych badaniach stężenie tego czynnika u chorych z pooperacyjnym zakażeniem, innym okresem pooperacyjnym u chorych analizowanych przez cytowanych autorów. Sugeruje, ze stężenie prokalcytoniny po operacji 5

6 może być przydatne w stratyfikacji chorych na grupy niższego i wyższego ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań po transplantacji wątroby. Wyniki przeprowadzonego badania nie wykazały związków miedzy wartościami NLR w bezpośrednim okresie pooperacyjnym a wystąpieniem zakażeń po transplantacji wątroby. Autor słusznie ogranicza potencjalne implikacje rezultatów swoich badań do bezpośredniego kilkudniowego okresu po operacji, podczas którego chorzy pozostają na oddziale intensywnej terapii medycznej. Doktorant swobodnie porusza się w zagadnieniach będących przedmiotem dysertacji. Poddał właściwej analizie rezultaty swoich badan i krytycznie ocenił rezultaty. Nie ustrzegł się pewnych uogólnień w porównywaniu swoich wyników z danymi literaturowymi, w szczególności dotyczącymi różnych okresów obserwacji przedstawianych chorych (przykład to bakteriemia rzędu 3.3% u chorych przedstawianych w niniejszej pracy w okresie 5cio dniowej pooperacyjnej obserwacji wobec 34% podawanych w literaturze obserwacja wielotygodniowa, nawet wielomiesięczna [84]). Czy należy wnosić z tekstu dyskusji, ze obserwowane w badaniu parametry biochemiczny były odnoszone do powikłań, występujących również w późniejszym okresie pooperacyjnym, a które pojawiły się podczas dalszej niż 5cio dniowa pooperacyjnej obserwacji? Wnioski pracy odpowiadają celom przedstawionym przez autora. Wykazano bardzo ograniczoną przydatność CRP, prokalcytoniny i NLR w rozpoznawaniu zakażeń w bezpośrednim okresie po transplantacji wątroby. Nie stwierdzono związku żadnego z ocenianych wskaźników z funkcją wątroby. Dynamika zmian wartości badanych parametrów 6

7 w bezpośrednim okresie pooperacyjnym jest zależna od wystąpienia ciężkich powikłań, jednak wpływają na nią inne liczne czynniki okołooperacyjne. Piśmiennictwo obejmuje 106 zasadniczo anglojęzycznych pozycji. Czternaście cytowanych prac publikowano przed rokiem 2000, a 62 po roku 2010, z czego 41 w ciągu ostatnich trzech lat. Całość bibliografii jest dobrze dobrana zarówno dla uzasadnienia celu badania jak i dyskusji uzyskanych wyników, odzwierciedla aktualny stan wiedzy w zakresie dyskutowanym w dysertacji. Wnioski końcowe recenzenta: W mojej opinii, badania będące podstawą przewodu doktorskiego zostały dobrze zaplanowane i przeprowadzone. Autor podjął oryginalny program badawczy i umiejętnie przedstawił wyniki swojej dobrze skonstruowanej pracy. Aplikant wykazał obiektywizm naukowy, wolę poznania rzeczywistości zgodnej z prawdą, umiejętnie zaadresował wstępną własną koncepcje roli markerów stanu zapalnego we wczesnym okresie po operacji przeszczepienia wątroby. Aby przeprowadzić badania, wybrał właściwe metody badawcze, użyteczne w praktyce klinicznej. Wykazał się przy tym dobrym rozeznaniem współczesnej wiedzy na temat przeszczepów wątroby, prowadzenia pacjentów jak i patofizjologii zakażeń po operacji przeszczepu wątroby. Chociaż zwykle planujący badania chciałby uzyskać ich pozytywny wynik, to jednak obiektywne stwierdzenie braku użyteczności badanych parametrów we wczesnych okresie pooperacyjnym ma również bardzo ważne kliniczne znaczenie. Wnioski, uzyskane z przeprowadzonych badań pozwolą na uniknięcie wielu testów, o mało istotnym znaczeniu w diagnostyce pooperacyjnej we wczesnym okresie po przeszczepieniu wątroby. 7

8 Jako Recenzent, jestem zobligowany do wskazania zarówno pozytywnych aspektów pracy jak i możliwości pewnych poprawek. Niektóre komentarze przedstawiłem w zasadniczej części recenzji (w ostatnich paragrafach omówienia Wstępu, Metod oraz Dyskusji). Oto inne bardziej szczegółowe komentarze z możliwością poprawy zaadresowania ich przy opracowywaniu pracy do publikacji: - zdecydowanym wzmocnieniem pracy byłoby podanie testowanej hipotezy, która badający stara się udowodnić lub ją odrzucić; - skonkretyzowanie definicji wczesnego okresu pooperacyjnego dlaczego wybrano 120 godzin dla badanego okresu; - w analizie statystycznej wskazanym byłoby użycie kalkulacji szacunku liczebności grup (n) i określenia mocy (power of the study) badania; - autor posługuje się niekiedy polskimi a niekiedy angielskimi sformułowaniami dla tego samego terminu, np. Amerykańskie Centrum Kontroli i Prewencji (str. 27) i CDC (str. 31). Powyższe komentarze maja charakter raczej propozycji i mogą być przydatne w redagowaniu pracy do druku, w szczególności do anglojęzycznego czasopisma. Nie podważają mojej wysokiej oceny pracy i podjętego tematu. Podsumowując stwierdzam, ze praca lekarza medycyny Wojciecha Figla, zatytułowana A naliza wybranych markerów reakcji zapalnej w bezpośrednim okresie po przeszczepieniu wątroby w pełni spełnia warunki określone w art. 13 Ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 z późn. zm). 8

9 W związku z tym wnoszę do Wysokiej Rady Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego o dopuszczenie Lek. Med. Wojciecha Figla do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Dr hab. n. med. Marek Rudnicki 9