Lublin, 26 maja, 2015 roku

Transkrypt

1 Lublin, 26 maja, 2015 roku Recenzja pracy doktorskiej lek. Iwony Kubickiej- Mendak pt. Ocena przyczyn niepowodzenia leczenia i ryzyka późnych powikłań brachyterapii LDR i HDR chorych na raka szyjki macicy w materiale Świętokrzyskiego Centrum Onkologii Niezwykle istotnym zagadnieniem nie tylko w onkologii, ale i wszystkich dziedzinach medycyny klinicznej jest ocena i weryfikacja własnych wyników leczenia w odniesieniu do danych literaturowych. Zwłaszcza wtedy gdy wprowadza się nowe metody czy sposoby i techniki leczenia. Radioterapii ten problem dotyczy w sposób szczególny ze względu na dynamiczny postęp technologiczny jaki dokonuje się w tej dziedzinie. W Świętokrzyskim Centrum Onkologii w połowie roku 1998 wprowadzono i rozpoczęto brachyterapię raka szyjki macicy. Początkowo tę metodę napromieniania zaczęto stosować przy użyciu aparatu Selectron LDR/MDR i aplikatorów dojamowych w których źródłem promieniowania był radioaktywny cez (Cz-137) o średniej energii promieniowania MeV i czasie półrozpadu 30 lat. Stosowanie brachyterapii LDR/MDR zakończono w 2009 roku. W roku 2006 zaczęto wdrażać technikę dojamową i śródtkankową z użyciem aparatu Gammamed Plus HDR, a od roku 2007 aparatu Microselectron HDR. Źródłem promieniowania w obu aparatach jest iryd (Ir-192) o średniej energii promieniowania MeV i czasie półrozpadu 74 dni. Celem pracy Doktorantki była ocena i weryfikacja wyników leczenia napromienianiem chorych na raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii oraz ocena jego wyników i powikłań w zależności od zastosowanej techniki brachyterapii LDR vs HDR, ze szczególnym uwzględnieniem konformalnej brachyterapii HDR w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia, przeżycia bez objawów choroby i ryzyka późnych powikłań popromiennych. Ponadto Autorka podjęła się identyfikacji klinicznych czynników ryzyka niepowodzenia leczenia raka

2 2 szyjki macicy i w konsekwencji określenia optymalnej strategii diagnostyki i leczenia tego nowotworu. Jest to pierwsza tego rodzaju analiza dotycząca chorych napromienianych z powodu raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii. Praca doktorska lek. Iwony Kubickiej-Mendak ma charakter opracowania retrospektywnego, liczy 152 strony, zawiera 42 tabele, 47 rycin i 123 pozycji piśmiennictwa w większości anglojęzycznego. Układ pracy jest typowy dla tego rodzaju opracowań. Składa się z 8 klasycznych rozdziałów: wstępu, celu pracy, materiału, metodyki, wyników, dyskusji oraz podsumowania i wniosków. Do opracowania dołączone jest streszczenie w języku polskim i angielskim, spis piśmiennictwa, spisy tabel i rycin, wykaz stosowanych skrótów oraz załączniki zawierające: klasyfikację stopnia zaawansowania raka szyjki macicy wg FIGO z 2009 r., klasyfikację późnych odczynów popromiennych wg RTOG/EORTC. Wstęp pracy jest obszerny. Doktorantka w sposób wyczerpujący przedstawiła w nim szereg aktualnych informacji dotyczących: etiologii, epidemiologii, profilaktyki i patomorfologii raka szyjki macicy, objawów i diagnostyki. Szczególnie dużo uwagi poświęciła metodom leczenia raka szyjki macicy. Nie tylko teleradioterapii, brachyterapii, ale i chemioterapii, hipertermii i leczeniu operacyjnemu (metod stosowanych samodzielnie lub w skojarzeniu). W kolejnym rozdziale Autorka przedstawiła metodykę pracy łącznie z metodami badań statystycznych. W analizie statystycznej do oceny skuteczności leczenia przyjęła czas przeżycia całkowitego liczony od zakończenia brachyterapii do zgonu lub daty ostatniej obserwacji oraz czas przeżycia bez objawów choroby. Liczony od zakończenia brachyterapii do wystąpienia niepowodzenia miejscowego lub przerzutu. Do oceny wyników leczenia i badanych zależności wykorzystała szeroki wachlarz metod statystycznych: test Chi-kwadrat, dokładny test Fischera, metodę Kaplana-Meiera i testy Manna-Whitneya, t-studenta. Ocenę czynników ryzyka określiła za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Materiał oparty jest na stosunkowo dużej liczbowo grupie, liczącej 184 chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania IB2,IIA, IIB, IIIB i IVA, leczone w Dziale Brachyterapii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w latach Spośród nich u 88 chorych brachyterapia była przeprowadzona metodą LDR, a u

3 3 pozostałych 96 chorych metodą HDR. Wszystkie chore rozpoczynały leczenie od teleradioterapii. Podawano 50 lub 50,4 Gy, w dawkach frakcyjnych 2 lub 1,8 Gy. U 138 (75%) chorych zastosowano jednoczasową chemioterapię, podając cisplatynę w dawce 40mg/m 2 1 raz w tygodniu. Autorka szczegółowo przedstawiła charakterystykę populacyjno-kliniczną badanej grupy chorych tj.: wiek, postać mikroskopową, stopień zróżnicowania nowotworu, stopień zaawansowania, objętość guza, poziom hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, czas opóźnienia leczenia. Niezwykle skrupulatnie opisała metody leczenia zastosowane w badanej grupie chorych, a zwłaszcza brachyterapię, ilustrując ten rozdział licznymi rycinami. Obie grupy chorych (LDR v HDR) były statystycznie porównywalne pod względem wieku, rozkładu stopni zaawansowania, rodzaju rozpoznania mikroskopowego i stopnia złośliwości histologicznej, poziomu Hb przed rozpoczęciem leczenia oraz liczby cykli chemioterapii. Natomiast różniły się istotnie statystycznie pod względem całkowitego czasu leczenie. W grupie LDR mediana czasu leczenia wynosiła 57, a w grupie HDR 64 dni. Również istotnie różniły się pod względem objętości guza. W grupie LDR mediana objętości guza wynosiła 46 ml, a w grupie HDR 64 ml. Przeżycia całkowite 3- i 5-letnie wśród wszystkich 184 badanych kobiet wyniosły odpowiednio 68% i 55%. Całkowitą regresję i kontrolę miejscową osiągnięto u 145 (78,8%) spośród nich. Progresję miejscową stwierdzono u 18 (9,8%), a u dalszych 21 (11,4%) wznowę miejscową. Przerzuty odległe wystąpiły u 67 (36,4%) chorych. Niepowodzenie leczenia stwierdzono u 77 (41,8) chorych. Grupę tę cechował istotnie wyższy stopień zaawansowania, dłuższy całkowity czas leczenia, większa objętość guza i niższy poziom hemoglobiny aniżeli wśród chorych bez nawrotu. W analizie jednocechowej istotnie niekorzystny wpływ na ryzyko zgonu miały: rodzaj utkania mikroskopowego raka, stopień zaawansowania wg FIGO, objętość guza, całkowity czas leczenia, liczba cykli chemioterapii. Wydłużenie czasu leczenia powyżej 56 dni skutkowało ponad dwukrotnym zwiększeniem ryzyka zgonu Natomiast w analizie wielocechowej znamienny statystycznie, niekorzystny wpływ na przeżycia miały: objętość guza, stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, liczba kursów chemioterapii. Ryzyko zgonu chorych z

4 4 guzem o objętości większej od 55 ml było prawie dwa razy wyższe aniżeli u chorych z objętością guza mniejszą od 55 ml. Ponadto Doktorantka wykazała, że stężenie Hb > 12g%, zastosowanie >4 kursów chemioterapii było skorelowane z dwukrotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu. Odsetek późnych powikłań popromiennych w trzecim i 4 stopniu nasilenia ze strony przewodu pokarmowego wśród chorych napromienianych techniką LDR i HDR nie różnił się istotnie i wynosił odpowiednio 4,7% i 2%. Natomiast odsetek późnych powikłań czwartego stopnia ze strony układu moczowego w porównywanych grupach wynosił 1,2% i 2%. Na uznanie zasługuje Dyskusja, w której Doktorantka dowiodła zarówno dużej znajomości przedmiotu, jak i umiejętności analitycznego myślenia, a tym samym przeprowadzenia rzeczowej oceny własnych wyników badań w oparciu o dane z właściwie dobranego i aktualnego piśmiennictwa. Dyskusja została przeprowadzona rzetelnie, można powiedzieć wręcz drobiazgowo. Wszystkie informacje w niej zawarte są odpowiednio dobrane i dotyczą bezpośrednio omawianego zagadnienia. Doktorantka konfrontuje własne obserwacje ze spostrzeżeniami innych autorów, wykazując ich zgodność z większością doniesień. Dyskusję kończy Podsumowanie, które świadczy o dużym krytycyzmie w odniesieniu do własnej pracy i dużym doświadczeniu klinicznym. Podsumowaniem pracy jest 7 wniosków, bezpośrednio wynikających z przeprowadzonych badań i analizy uzyskanych wyników. W opinii Recenzenta największą wartość kliniczną ma wniosek drugi i trzeci. Odpowiadają one założonym celom pracy. Niestety jednak brakuje wśród nich ustosunkowania się do zagadnienia dotyczącego oceny ryzyka późnych powikłań mimo, że problem ten zawarty jest zarówno w tytule jak i celu pracy. Ponadto krytyczny przegląd omawianej pracy nakazuje zwrócenie uwagi dotyczącej całkowitego czasu przeżycia (OS). Autorka, raczej w sposób przypadkowy przeżycia całkowite określa również jako przeżycia ogólne. W opinii Recenzenta należałoby ujednolicić nazewnictwo i konsekwentnie używać określenia przeżycia całkowite. Niemniej jednak te drobne uwagi nie mają wpływu na końcową pozytywną ocenę dysertacji.

5