pt.: Progresja przewlekłej choroby nerek: czynniki warunkujące jej wystąpienie i dynamikę

Transkrypt

1 Łódź, 27 listopada 2017 dr hab. n. med. prof. nadzw. Ilona Kurnatowska Zakład Farmakologii Klinicznej I Katedra Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Łodzi Recenzja rozprawy doktorskiej lekarz Moniki Knysak pt.: Progresja przewlekłej choroby nerek: czynniki warunkujące jej wystąpienie i dynamikę wykonanej w Klinice Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie promotor: Prof. dr hab. n. med. Tomasz Stompór W świetle badań populacyjnych szacuje się, że problemem przewlekłej choroby nerek (PChN) dotkniętych jest na świecie 6-16% osób dorosłych. Biorąc pod uwagę dane amerykańskie oraz wyniki badania POLNEF, w Polsce z przewlekłą chorobą nerek żyje zapewne około 4 mln osób, z czego wierzchołek góry lodowej stanowią chorzy leczeni nerkozastępczo. W 2016 roku dializowanych w Polsce było około 20 tys. pacjentów. Dane epidemiologiczne uświadamiają jak częstym i poważnym problemem jest PChN, zwłaszcza, że śmiertelność w tej grupie chorych jest od 5 do 20 razy większa niż w populacji ogólnej, zaś leczenie jej schyłkowej postaci wieloletnie i kosztowne. PChN jest chorobą o złożonej etiologii, a ze względu na swój często skąpo-objawowy przebieg rozpoznawana w zaawansowanym stadium wymagającym kosztownego, długotrwałego leczenia nerkozastępczego (dializoterapii do końca życia lub jeśli chory nie ma przeciwwskazań przeszczepienia nerki). Pacjenci z PChN wymagają stałego monitorowania postępu choroby, opartego przede wszystkim o badania laboratoryjne, szeroko pojętego leczenia nefroprotekcyjnego mającego na celu spowolnienie postępu utraty czynności nerek, a przede wszystkim odpowiedniego, podjętego we właściwym czasie przygotowania do 1

2 rozpoczęcia terapii nerkozastępczej. Rozpoczęcie kwalifikacji i przygotowanie chorego do tego leczenia, począwszy od rozmowy z pacjentem jest często intuicyjne, oparte na doświadczeniu klinicznym lekarza nefrologa. Brak jest jednoznacznych wytycznych, swoistego kalkulatora ryzyka postępu choroby jakim np. dysponują kardiolodzy w stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego. Lekarz Monika Knysak podjęła w swojej rozprawie doktorskiej próbę zdefiniowania czynników prognostycznych progresji PChN, zbadania jak często rozpoznanie PChN oznacza postęp choroby do jej schyłkowej postaci, a także bazując na swojej grupie badanej oraz danych pochodzących z dużych badań populacyjnych znalezienia alternatywnych do stosowanych obecnie punktów końcowych progresji choroby nerek, które umożliwiłyby ocenę zagrożenia postępem choroby do jej schyłkowej postaci w krótszym czasie obserwacji. Przedstawiona do oceny praca liczy 128 stron, w tym 31 tabel i 22 rycin i ma układ typowy dla prac na stopień naukowy doktora. Jest przygotowana i wykonana wzorowo, na uwagę zasługuje bardzo staranna edycja rozprawy. Na początku Autorka zamieściła spis treści oraz wyjaśnienie stosowanych skrótów. Wyodrębnione rozdziały to Wstęp, Cele pracy, Materiał i metody, Wyniki, Dyskusja, Słabe i mocne strony badania, Wnioski, Streszczenie w języku polskim i angielskim, spis tabel i rycin. Na końcu pracy umieszczono Piśmiennictwo. Podział poszczególnych rozdziałów na podrozdziały powoduje, że praca staje się bardziej czytelna i łatwiejsza w interpretacji. We wstępie Doktorantka w sposób szczegółowy i przejrzysty przedstawiła aktualnie obowiązujące wzory oceniające funkcję nerek, przedstawiła aktualną definicję i klasyfikację PChN, a następnie dokonała przeglądu najnowszego piśmiennictwa dotyczącego definicji progresji PChN oraz czynników mogących decydować o postępie choroby. Dużo uwagi Autorka poświęciła omówieniu klinicznego znaczenia samej definicji progresji PChN i potrzebie określenia nowych parametrów, poza obecnie najczęściej stosowanymi takimi jak: konieczność rozpoczęcia terapii nerkozastępczej oraz podwojenie stężenia kreatyniny, które wymagają długiego okresu obserwacji, a które umożliwiłyby wcześniejszą identyfikację osób zagrożonych rozwojem schyłkowej fazy choroby (ESRD). We wstępie Autorka omawia również aktualne dane literaturowe dotyczące powszechnie uznawanych za czynniki mające wpływ na progresję PChN takie jak: klasa choroby wg KDIGO, przyczyna PChN, białkomocz, współchorobowość, stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny/sartanów, cukrzycę, stężenie kwasu moczowego, obecności zaburzeń metabolizmu mineralnego oraz gospodarki lipidowej. Przywołuje również interesujące badanie, którego autorzy spróbowali 2

3 stworzyć model szacujący ryzyko progresji do ESRD u pacjentów z rozpoznam PChN w stadium 3-5 (Kidney Failure Risk Equation (KFRE)). Badanie to wydaje się, że było główną inspiracją dla Doktorantki do podjęcia własnych poszukiwań i określenia czynników składowych modelu szacującego takie ryzyko odpowiadającego polskiej populacji. Wymienione w kolejnym rozdziale ambitne cele pracy, które postawiła sobie Doktorantka zostały przedstawione jasno i precyzyjnie: 1. Odpowiedź na pytanie, czy rozpoznanie PChN oznacza nieuchronnie progresję do ESRD i rozpoczęcia RRT. 2. Oszacowanie częstości występowania progresji PChN (szczególnie o liniowym charakterze zmian wartości egfr) oraz scharakteryzowanie grupy pacjentów z progresywną postacią PChN w celu wyodrębnienia czynników mogących mieć związek z progresją spośród danych z wywiadu oraz badań laboratoryjnych wykonywanych rutynowo u pacjentów z PChN. 3. Odpowiedź na pytanie czy powszechnie stosowana klasyfikacja PChN wg KDIGO z 2012 roku jest klasyfikacją prognostyczną, tj.: stopień zaawansowania choroby wg tej klasyfikacji koreluje z ryzykiem wystąpienia ESRD. 4. Próbę znalezienia alternatywnych do stosowanych obecnie punktów końcowych jakimi są: podwojenie kreatyniny lub rozpoczęcie RRT. 5. Ocenę wpływu wyboru różnych punktów końcowych definiujących progresję PChN na jej wystąpienie. 6. Ocenę wpływu tempa progresji na rokowanie pacjentów z PChN Badania Doktorantka przeprowadziła wśród 65 chorych z PChN, pacjentów jednej poradni nefrologicznej, którzy mieli wykonywane badania laboratoryjne w tym samym laboratorium. Średnio chorzy byli obserwowani przez około 3 lata (min. 6 miesięcy). Zaletą pracy jest w opinii Recenzenta to, że pacjenci byli leczeni w poradni nieklinicznej, a więc reprezentowali standartowych pacjentów nefrologicznych. Pod opieką klinicznych poradni znajdują się zwykle chorzy bardziej skomplikowani i to oni są z reguły grupami badanymi. W pracy lek. Moniki mamy do czynienia z typowym pacjentem zgłaszającym się na konsultację nefrologiczną. Pacjenci mieli wykonane badania identyfikujące czynniki określane przez KDIGO jako mające wpływ na progresję PChN. Zastanawiające jest dlaczego Doktorantka pominęła oznaczenie równowagi kwasowo-zasadowej, kwasica metaboliczna bowiem uznawana jest również jako jeden z elementów wpływających na progresje choroby. Bardzo dokładnie 3

4 pacjenci byli ocenieni pod względem współchorobowości zwłaszcza chorób sercowonaczyniowych oraz współistnienia cukrzycy. W punkcie 4 na str 36, Doktorantka pisze, że jednym z kryteriów rozpoznania zawału serca, choroby wieńcowej było potwierdzenie w dostępnej dokumentacji medycznej oznaczenie troponiny. Czy Autorka oceniła jako incydent sercowo-naczyniowy jednorazowe zwiększenie jej stężenia czy też sukcesywne zwiększenie w kolejnych oznaczeniach? W dalszej części rozdziału Autorka tłumaczy dość przejrzyście skomplikowane narzędzia statystyczne jakich użyła do realizacji założonych sobie celów. Wyniki wielokierunkowej skomplikowanej analizy statystycznej zebranych danych zostały opisane bardzo szczegółowo i precyzyjnie oraz przedstawione w postaci 29 przejrzyście skonstruowanych tabel i 22 rycin umożliwiających czytelnikowi łatwiejszą orientację w interpretacji danych. Szczególnie interesujące jest przedstawienie trendów zmiany egfr u poszczególnych chorych (a nie w całej badanej populacji) w poszczególnych ocenianych modelach. Jest to mocna strona pracy, takie przedstawienie możliwe jest tylko w badaniach przeprowadzonych w stosunkowo niewielkiej grupie chorych w dużych badaniach populacyjnych ginie indywidualne podejście do chorego. Spośród wszechstronnej analizy przekonująco udokumentowanych wyników na szczególną uwagę zdaniem Recenzenta zasługują: 1) Wskazanie albuminurii oraz zdefiniowanej przyczyny PChN takiej jak wielotorbielowate zwyrodnienie nerek jako najważniejszych czynników progresji choroby w badanej populacji. 2) Wykazanie, że mniejszy egfr w chwili kierowania chorego do nefrologa nie jest czynnikiem ryzyka progresji choroby. 3) Obserwacja, że chorzy z grupy liniowej progresji choroby wykazują się niższym ciśnieniem rozkurczowym. 4) Wykazanie, że szczególnie narażeni na progresję PChN są ludzie młodzi, z rozpoznaną przyczyną choroby oraz dużą albuminurią. Dyskusja składająca się z dziewięciu podrozdziałów napisana jest w sposób niezwykle dojrzały, widać w niej nie tylko doskonałą znajomość najnowszego piśmiennictwa dotyczącego PChN, ale również wydaje się, że autorka odnosząc się do danych z piśmiennictwa przemyca często bardzo słuszne, własne przemyślenia wynikające z codziennej praktyki lekarskiej. W kolejnych podrozdziałach poddaje wnikliwej analizie 4

5 czynniki wpływające na progresję choroby nerek, analizuje wpływ PChN na śmiertelność w tej grupie chorych oraz rzeczowo dyskutuje nad punktami końcowymi badań nad progresją PChN, które jak dotąd wymagają wieloletnich obserwacji. Na kanwie analizy dotychczasowych badań udowadnia wartość praktyczną swojej pracy. Dyskusja jest rzeczowa i kompetentna. Sposób oceny i interpretacji wyników własnych w odniesieniu do badań innych autorów jest umiejętny i krytyczny. Bardzo przejrzyste, użyteczne z naukowego, ale i klinicznego punktu widzenia wydaje się przedstawienie przez Autorkę w formie tabeli (Tabl. 31) porównanie wyników własnych obserwacji z wynikami dużych często wieloośrodkowych badań oceniających czynniki progresji choroby nerek. Bardzo ciekawy jest fragment odnoszący się do rozpoznawania PChN tylko na podstawie wartości egfr, która często jest wynikiem zwyczajnego starzenia się organizmu. Starsi pacjenci kierowani masowo z powodu obniżonej nieco wartości egfr, bez innych cech choroby nerek wypełniają po brzegi limity w poradniach nefrologicznych często zajmując miejsca chorym, którzy wymagają opieki nefrologicznej. Stąd zdefiniowanie czynników ryzyka faktycznej progresji PChN mogłoby pomóc w skierowaniu części chorych do dalszej opieki w ramach POZ. Jak już wspomniano wcześniej, stosunkowo niewielka grupa chorych umożliwia indywidualne rozpatrywanie progresji choroby u pacjenta. W codziennej pracy poradnianej spotykamy indywidualnego pacjenta i znajomość ewentualnych modyfikowalnych czynników mogących wpłynąć na progresję choroby, ocena u którego chorego progresja choroby jest bardziej, a u którego mniej prawdopodobna jest niezwykle istotna. Chorego który nie jest zagrożony progresją choroby można rzadziej monitorować w poradni, a nawet zalecić monitorowanie w ramach POZ, co może wpłynąć na ograniczenie ilości konsultacji nefrologicznych w poradni i umożliwi do niej dostęp chorym, którzy odniosą z takiej opieki wymierną korzyść. Stąd paca lek. Moniki Knysak wnosi wiele praktycznych klinicznych wskazówek i zasługuje na jej rozpowszechnienie w postaci ogólnodostępnej nefrologom praktykom publikacji. Wskazane, zdaniem Recenzenta byłoby w przyszłości rozszerzenie grupy badanej, a przede wszystkim kontynuacja obserwacji losów pacjentów uczestniczących w obecnej ocenie. Ujęte w 6 punktach wnioski są konsekwentną i jasną odpowiedzią na założone cele, logicznie wynikają z omówienia przeprowadzonych badań i znajdują w nich pełne uzasadnienie. Bibliografia liczy 159 bardzo dobrze dobranych, aktualnych pozycji. 5

6 W podsumowaniu stwierdzam, że rozprawa doktorska lek. Moniki Knysak spełnia wszystkie wymogi na stopień doktora nauk medycznych. Doktorantka podjęła ważny z klinicznego punktu widzenia temat badawczy, sformułowała interesujące cele pracy, zastosowała właściwe metody umożliwiające ich realizację oraz wykazała umiejętność wszechstronnej analizy uzyskanych wyników w świetle aktualnej wiedzy i właściwego wnioskowania. Przedstawiam zatem Wysokiej Radzie Wydziału Lekarskiego Warmińsko- Mazurskiego Uniwersytetu Medycznego w Olsztynie wniosek o dopuszczenie lek. Moniki Knysak do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Dr hab. n med. prof. nadzw. Ilona Kurnatowska 6