ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

Transkrypt

1 ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

2 PONOWNE ZBADANIE OPINII CHMP Z 19 LIPCA 2007 R. NA TEMAT PREPARATU NATALIZUMAB ELAN PHARMA Podczas posiedzenia w lipcu 2007 r. CHMP przyjął opinię i uznał, że ogólny stosunek korzyści do ryzyka dla preparatu Natalizumab Elan Pharma w leczeniu ciężkiej, aktywnej choroby Crohna, u pacjentów z: niewystarczającą odpowiedzią na tradycyjne leczenie obejmujące inhibitor TNF-α, bądź z nietolerancją lub przeciwwskazaniami medycznymi do zastosowania takiego leczenia, objawami aktywnego stanu zapalnego zdefiniowanego jako podwyższony poziom białka C-reaktywnego w surowicy, jest niekorzystny i dlatego nie zalecił wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. CHMP podał następujące podstawy do odmowy wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1. Nie zostało ostatecznie wykazane leczenie indukujące remisję w ograniczonej populacji (podwyższony poziom białka C reaktywnego, niepowodzenie leczenia anty-tnf-α), w analizie podgrup z różnych badań wpływ wcześniejszego niepowodzenia anty-tnf-α nie jest jednoznaczny. 2. Dane na temat skuteczności wydają się umiarkowane i zostały uznane za niewystarczające. Co więcej, niewystarczające są dowody na utrzymanie skuteczności. 3. Występuje istotne ryzyko rozwoju ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML); na podstawie aktualnie dostępnych danych nie można określić ryzyka związanego z długookresowym leczeniem podtrzymującym (szczególnie u tych pacjentów, którzy w większości otrzymywali wcześniej leczenie immunosupresyjne). 4. Nie określono jeszcze czynników ryzyka dla rozwoju PML i innych zakażeń oportunistycznych, pozostają natomiast wątpliwości; nie wiadomo, czy ograniczenie wskazania do pacjentów, którzy w ocenie klinicznej zostaną uznani za osoby bez immunosupresji, jest wystarczające do zredukowania ryzyka zakażeń oportunistycznych. Wnioskodawca przedstawił pisemny wniosek o ponowne zbadanie opinii w dniu 7 sierpnia 2007 r., a szczegółowe podstawy do wniosku o ponowne zbadanie opinii przedstawiono 21 września 2007 r. Spotkanie doraźnej grupy ekspertów odbyło się 5 listopada 2007 r. w ramach przygotowania do posiedzenia CHMP w dniach listopada 2007 r. Wnioskodawca przedstawił wyjaśnienia ustne podczas spotkania doraźnej grupy ekspertów i podczas spotkania CHMP w dniach odpowiednio 5 i 13 listopada 2007 r. Podstawa do odmowy nr 1 CHMP uznał badanie CD301 za zakończone niepowodzeniem. W tej sytuacji jakąkolwiek późniejszą analizę podgrup należy interpretować z dużą ostrożnością. Wiadomo dobrze, że leki immunosupresyjne wykazują większą skuteczność u pacjentów z podwyższonym poziomem białka C-reaktywnego (CRP), lecz CHMP nie poparł ograniczenia wskazania do takich pacjentów, gdyż nawet u pacjentów z nasiloną chorobą Crohna z aktywnym stanem zapalnym, wykazanym w endoskopii, może nie występować podwyższony poziom CRP. Podstawa do odmowy nr 2 Skuteczność kliniczna natalizumabu jest oparta na trzech osiowych badaniach dwóch dotyczących leczenia indukcyjnego (badanie CD301 i CD307) i jednym dotyczącym leczenia podtrzymującego (badanie CD303). 2/5

3 W badaniu CD301 nie udało się osiągnąć pierwszorzędowego punktu końcowego (odpowiedzi klinicznej) ani dodatkowego pierwszorzędowego punktu końcowego (remisji klinicznej) w tygodniu 10. Różnica pomiędzy aktywnym leczeniem a placebo wynosiła 7,8% w przypadku odpowiedzi klinicznej i 6,5% w przypadku remisji klinicznej. W dodatkowej analizie post hoc wnioskodawca zidentyfikował retrospektywnie grupę pacjentów opornych na leczenie, charakteryzujących się podwyższonym poziomem CRP (> 2,87 mg/l) oraz równoczesnym stosowaniem co najmniej jednego leku immunosupresyjnego przy rozpoczęciu badania. W tej populacji natalizumab był znacznie skuteczniejszy pod względem odpowiedzi klinicznej (różnica=25%) i remisji klinicznej (różnica=23%). Jednak wyniki u pacjentów z podwyższonym poziomem CRP należy w zasadzie traktować jedynie jako generujące hipotezę. Ta nowa hipoteza została potwierdzona w badaniu CD307. Badanie CD307 wykazało, że leczenie natalizumabem indukuje odpowiedź i remisję u znacznie większego odsetka pacjentów niż ma to miejsce w przypadku placebo. Skuteczność jest utrzymana w całej badanej populacji. Analizy podgrup wykazały, że skuteczność jest utrzymana w wielu istotnych klinicznie podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia inhibitorami TNF-α, pacjentów nietolerujących leków immunosupresyjnych lub po niepowodzeniu leczenia takimi lekami, a także pacjentów, którzy nie stosowali leków immunosupresyjnych przy rozpoczęciu badania. Jednak liczba pacjentów reprezentujących populację docelową została uznana za bardzo niską, a okres obserwacji za ograniczony. Badanie CD303 zaprojektowano jako badanie dodatkowe do badania CD301, mające na celu wykazanie, że natalizumab jest skuteczny w utrzymywaniu odpowiedzi klinicznej oraz remisji. Do badania leczenia podtrzymującego kwalifikowano jedynie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (natalizumab lub placebo) w badaniu CD301. Pierwszorzędowy punkt końcowy (utrzymanie odpowiedzi klinicznej) oraz dodatkowy pierwszorzędowy punkt końcowy (utrzymanie remisji klinicznej) zostały osiągnięte w sposób statystyczny i kliniczny podczas każdej z wizyt odbywających się w okresie 9 miesięcy badania. Różnice w utrzymaniu remisji klinicznej oraz odpowiedzi wynosiły odpowiednio 33% i 18% wśród pacjentów leczonych natalizumabem. Populacja pacjentów w badaniu CD303 nie odpowiadała proponowanemu wskazaniu; przeprowadzono kolejną analizę post-hoc w populacji docelowej (49 pacjentów w obu grupach leczenia), uzyskując podobne wyniki. Podsumowując, CHMP wyraził opinię, że wykazano ograniczoną skuteczność w odniesieniu do indukowania odpowiedzi/remisji, lecz nie wykazano odpowiednio skuteczności pod względem utrzymania odpowiedzi/remisji, nawet w proponowanej ograniczonej populacji pacjentów po niepowodzeniu leczenia kortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi oraz po wcześniejszym leczeniu inhibitorem TNF-α. Podstawy do odmowy nr 3 i nr 4 Podstawowa obawa dotycząca bezpieczeństwa u pacjentów leczonych natalizumabem dotyczy zakażeń w szczególności zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). W przypadku stwardnienia rozsianego (MS) proponowane działania mające na celu minimalizację ryzyka zostały ocenione przez CHMP i uznane za odpowiednie do zredukowania ryzyka do akceptowalnego poziomu w świetle wykazanej skuteczności. Ze względu na to, że u pacjentów z chorobą Crohna z uwagi na większą częstość wcześniejszego lub aktualnego stosowania prednizolonu i (lub) leków immunosupresyjnych zazwyczaj występuje wyższe ryzyko upośledzenia odporności w porównaniu z MS, jak też że immunosupresję uważa się za główny czynniki ryzyka PML, nie jest oczywiste, że podobne działania mające na celu minimalizację ryzyka będą wystarczające w chorobie Crohna. W związku z tym wnioskodawca zaproponował dodatkowe działania mające na celu zminimalizowanie ryzyka. Należy do nich głównie próba obniżenia ryzyka immunosupresji. Wnioskodawca zaproponował, aby leczenie było przeciwwskazane u pacjentów z upośledzeniem odporności oraz u pacjentów stosujących równocześnie leki immunosupresyjne lub immunomodulacyjne. Co więcej, konieczne jest odstawienie stosowanych układowo glikokortykosteroidów w okresie sześciu miesięcy. Przyjmuje się, że poprzez niemal całkowite wyeliminowanie pacjentów z zaburzeniami odporności z populacji docelowej, ryzyko PML i innych 3/5

4 zakażeń oportunistycznych można teoretycznie obniżyć do poziomu pozwalającego na korzystny wniosek na temat stosunku korzyści do ryzyka. Jednak CHMP wyraził pozostające obawy na temat praktycznej wartości działań mających na celu zminimalizowanie ryzyka zaproponowanych przez wnioskodawcę. - U większości, o ile nie u wszystkich, pacjentów z chorobą Crohna spełniających kryteria określone w proponowanym wskazaniu, w mniejszym lub większym stopniu będzie występowało upośledzenie odporności. Przeciwwskazanie dotyczące pacjentów z upośledzeniem odporności jako działanie mające na celu zminimalizowanie ryzyka można uznać za kwestię trudną do zastosowania w praktyce klinicznej oraz mogącą stanowić istotne wyzwanie zarówno dla pacjentów, jak i lekarzy. - Immunosupresja u pacjentów wynika głównie ze stosowania ugruntowanych metod leczenia choroby Crohna. Powrót funkcji układu odpornościowego po niepowodzeniu takiego leczenia (zanim pacjenta można byłoby zakwalifikować do leczenia natalizumabem) zajmowałby pewien czas, w którym mogłoby dojść do ponownego zaostrzenia choroby, wymagającego pilnego podania nowego leczenia. - Do określenia, którzy pacjenci są narażeni na większe ryzyko, proponuje się kryteria GOLD. Nie istnieje jednak obecnie konsensus w kwestii właściwych kryteriów do definiowania populacji (pod względem stanu immunologicznego) osób będących odpowiednimi kandydatami do leczenia natalizumabem. Kryteria GOLD wymagają dalszej walidacji, zanim zostaną one zaakceptowane jako przydatne. - Liczbę krwinek białych (WBC) proponuje się jako jedno z kryteriów do definiowania pacjentów z upośledzeniem odporności. Nawet przyjmując, że może to być wyjściowy marker sugerujący immunosupresję, wartość jego monitorowania podczas leczenia natalizumabem jest wątpliwa, gdyż samo leczenie natalizumabem ma wpływ na WBC. Jednym z dodatkowych proponowanych działań mających na celu zmniejszenie ryzyka jest uważne monitorowanie neurologiczne pacjentów w celu przerwania leczenia natalizumabem w chwili pojawienia się pierwszego podejrzenia PML. Jest jednak wątpliwe, czy przerwanie leczenia natalizumabem może wykazywać istotny wpływ na ewolucję kliniczną PML. Podsumowując, CHMP wyraził opinię, że proponowane działania, w tym plan zarządzania ryzykiem (Risk Management Plan - RMP) nie będą w stanie ograniczyć obaw dotyczących bezpieczeństwa w takim stopniu, aby umiarkowana skuteczność tego leku przewyższyła ryzyko związane z jego stosowaniem. Ogólne wnioski na temat podstaw do przeprowadzenia ponownej oceny Aspekty dotyczące skuteczności CHMP uznał, że skuteczność kliniczna nie została potwierdzona w sposób wystarczający, a baza danych na temat skuteczności nie jest wystarczająca do jednoznacznego wykazania skuteczności natalizumabu w chorobie Crohna. CHMP zgodził się z tym, że wykazano skuteczność natalizumabu w indukowaniu remisji choroby Crohna w proponowanej ograniczonej populacji docelowej. Według ekspertów, jest to działanie istotne klinicznie. Pozostaje jednak wątpliwe, czy dane dotyczące skuteczności natalizumabu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z chorobą Crohna można traktować jako wskazujące na klinicznie istotne działanie proponowanego produktu leczniczego w ostatecznej proponowanej populacji docelowej. 4/5

5 Aspekty dotyczące bezpieczeństwa Wnioskodawca proponuje szereg działań związanych z zarządzaniem ryzykiem, mających na celu zredukowanie ryzyka zakażeń oportunistycznych (szczególnie PML). Pozostaje jednak wątpliwe, czy proponowane działania mające na celu zminimalizowanie ryzyka skutecznie zredukują to ryzyko. Ocena stosunku korzyści do ryzyka CHMP zgodził się z tym, że pacjenci z chorobą Crohna po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi oraz inhibitorami TNF-alfa stanowią populację, która potrzebuje nowych metod leczenia. W tym celu wykazano działanie natalizumabu związane z indukowaniem remisji, lecz nie w odniesieniu do podtrzymywania odpowiedzi/remisji. Co więcej, CHMP wyraził obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania natalizumabu u pacjentów z chorobą Crohna oraz uznał, że działania dotyczące bezpieczeństwa, w tym strategie zarządzania ryzykiem zaproponowane przez wnioskodawcę nie będą wystarczające do zredukowania ryzyka w takim stopniu, aby ograniczona skuteczność przewyższała to ryzyko. Dlatego stosunek korzyści do ryzyka, nawet dla proponowanej ograniczonej populacji, uznano za niekorzystny. Wniosek CHMP na temat stosunku korzyści do ryzyka Po rozważeniu podstaw do ponownego zbadania opinii przedstawionych przez wnioskodawcę, dyskusji podczas zebrania doraźnej grupy ekspertów i dyskusji członków CHMP podczas wyjaśnień ustnych, CHMP przyjął opinię, że stosunek korzyści do ryzyka dla preparatu Natalizumab Elan Pharma w proponowanym wskazaniu pozostaje negatywny. Podstawy do odmowy Wnioskodawca nie wykazał w sposób przekonujący skuteczności w odniesieniu do utrzymania remisji w proponowanej ograniczonej populacji pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia kortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi i leczenia inhibitorem TNF-alfa. Zaproponowane przez wnioskodawcę działania związane z zarządzaniem ryzykiem zostały uznane za niewystarczające do zredukowania ryzyka do akceptowalnego poziomu. 5/5