Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):

Transkrypt

1 Magdalena Szopa Związek pomiędzy polimorfizmami w genie adiponektyny a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. med. Aldona Dembińska-Kieć Kierownik Zakładu Biochemii Klinicznej Katedry Biochemii Klinicznej UJ CM

2 Zespół metaboliczny - istotny problem na świecie i w Polsce czynniki środowiskowe nadciśnienie tętnicze insulinooporność otyłość trzewna ADIPOKINY miażdżyca czynniki genetyczne dyslipidemia nieprawidłowa glikemia

3 Adiponektyna jako białko Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 26;116(7):

4 Adiponektyna mechanizm działania Zmodyfikowane wg Yamauchi T i in.: Nature 23; 423(6941):762-9

5 Adiponektyna w badaniach genetycznych Wybrane polimorfizmy wykazują związek z: elementami zespołu metabolicznego poziomem adiponektyny Zmodyfikowane wg Vasseur F.: Expert Rev Mol Med. 26; 8(27):1-12

6 Cel projektu Poszukiwanie związku pomiędzy polimorfizmami genu adiponektyny: -11,391G>A (promotor) 45T>G (egzon 2) 276G>T (intron 2) a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego w grupie osób z obszaru Polski Południowej Cele szczegółowe: wykonanie genotypowania wybranych polimorfizmów genu adiponektyny w grupie pacjentów z zespołem metabolicznym bez klinicznych cech cukrzycy pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz w grupie kontrolnej bez cukrzycy typu 2 ocena związku alleli, genotypów, haplotypów tworzonych przez badane polimorfizmy genu adiponektyny z fenotypem zespołu metabolicznego, w tym poszerzenie o związek z: poziomem adiponektyny we krwi, insulinowrażliwością badanych oraz wykładnikiem uszkodzenia śródbłonka

7 Metody Osoby badane: 11 chorych z zespołem metabolicznym wg ATP III Zakład Biochemii Klinicznej UJCM 55 chorych z cukrzycą typu 2 (DM2) i 494 osoby grupy kontrolnej () Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych UJCM Badania biochemiczne (w tym Doustny Test Tolerancji Lipidów) Badania antropometryczne (BMI, WHR) Badania genetyczne (w tym RFLP) Analiza statystyczna (za pomocą SAS 9.1)

8 Wyniki charakterystyka badanych grup Zespół metaboliczny Cukrzyca typu 2 Kontrola do cukrzycy typu 2 Płeć (K/M) 65/36 298/ /25 Wiek (lata) 5,47± 8,51 58,84 ±9,57 5,24 ±14,53 BMI (kg/m2) 33,31± 3,73 31,76 ±6,3 3,71 ±7,87 Glukoza na czczo (mmol/l) 5,52 ±,56 / 4,8 ±,7 Insulina na czczo (µiu/ml) 14,51±7,68 / 11,87 ±8,74 Cholesterol całk.(mmol/l) 5,48±,83 / 5,28 ±1,15 HDL (mmol/l) 1,49±,29 / 1,41 ±,59 LDL (mmol/l) 3,25±,81 / 3,2 ±1,1 TG (mmol/l) 1,76±,74 / 1,55 ±1,6 Nadciśnienie tętnicze 5% 74% 29,2%

9 Wyniki poziom adiponektyny i leptyny 2 18 adiponektyna [µg/ml] K+M 1 8 M 6 4 K/M: K 2 ZM 62/36 DM2 24/28 DM /21 5 leptyna [ng/ml] K+M 3 K 25 M DM2

10 Wyniki wskaźnik L/A 2 1,8 1,6 1,4 L/A 1,2 K+M 1 K,8,6,4,2 DM2 K/M: ZM 62/36; DM2 24/28; 22/21 M

11 Wyniki - rozkład alleli, genotypów i haplotypów 276G>T 1% DM2 + D r2 276G>T vs. -11,391G>A,4,76 276G>T vs. 45T>G,81,11-11,391G>A vs. 45T>G,6,25 ZM D r2 276G>T vs. -11,391G>A,66,15 276G>T vs. 45T>G,2,14-11,391G>A vs. 45T>G,35,14 9% 8% 7% 6% TT 5% GT 4% GG 3% 2% 1% % DM2 45T>G -11,391G>A 1% 1% 9% 9% 8% 8% 7% 7% 6% AA 6% GG 5% GA 5% TG GG 4% TT 4% 3% 3% 2% 2% 1% 1% % % DM2 DM2

12 Wyniki polimorfizmy a poziom adiponektyny, leptyny i wskaźnika L/A 45T>G 2 1,8 1,6 1,4 L/A 1,2 TT 1 TG+GG,8,6,4,2 DM2 TT/GX: ZM 73/15, DM2 4/9, 34/9

13 Wyniki badane polimorfizmy a wskaźniki insulinooporności 276G>T 35 GG/XT: ZM - 5/42 156/18 insulina na czczo [µiu/ml] GG GT+TT G>T 6 GG/XT: 16/19 4 HOMA-IR ZM 51/4 5 GG 3 GT+TT 2 1

14 Wyniki badane polimorfizmy a wskaźniki insulinooporności 11391G>A 35 GG/AX: ZM 77/16 216/48 insulina na czczo [µiu/ml] GG GA+AA T>G 35 TT/GX: 224/34 insulina na czczo [µiu/ml] ZM 72/ TT TG+GG

15 Wyniki badane polimorfizmy a gospodarka lipidowa 11391G>A 5 GG/AX: 88/22 4 LDL [mmol/l] ZM 81/15 3 GG GA+AA T>G TT/GX: 3 ZM 72/15 HDL [mmol/l] 93/2 2,5 2 TT 1,5 TG+GG 1,5

16 Wyniki badane polimorfizmy a nadciśnienie tętnicze 276G>T 1 nadciśnienie tętnicze (%) GG 5 GT+TT DM2 GG/TX: ZM 52/43, DM2 353/138, 166/116

17 Wnioski Poziom adiponektyny - znamiennie wyższy wśród kobiet porównaniu z mężczyznami, w tym najniższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2, a najwyższą w grupie kontrolnej do cukrzycy typu 2 Poziom leptyny - znamiennie wyższy wśród kobiet w porównaniu z mężczyznami, w tym najwyższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2 Proponowany wskaźnik insulinooporności L/A (stosunek leptyny do adiponektyny) znamiennie wyższy wśród kobiet w porównaniu z mężczyznami, najwyższą wartość osiągnął w grupie chorych z cukrzycą typu 2 a najniższą w grupie kontrolnej. Uzyskane wyniki potwierdzają słuszność szerszego rozpowszechnienia tego wskaźnika w celu oceny insulinooporności

18 Wnioski Polimorfizmy 276G>T, G>A i 45G>T występują ze znaczną częstością w populacji polskiej, która mieści się w zakresie wyznaczonym w badaniach przeprowadzonych w populacjach europejskich, azjatyckich i amerykańskich Rozpatrywane haplotypy tworzone przez polimorfizmy G>A, 276G>T, 45G>T nie odgrywają znamiennej roli w rozwoju zespołu metabolicznego badanych grupach Występuje znamienna zależność pomiędzy wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego i polimorfizmami genu adiponektyny

19 Wnioski polimorfizm 276G>T: protekcyjny charakter allelu T Znamiennie częstość występowania wśród chorych z cukrzycą typu 2 Znamiennie wartości wskaźników insuliniooporności (HOMA-IR, insulina na czczo) Znamiennie częstość występowania nadciśnienia tętniczego wśród chorych z cukrzycą typu 2 polimorfizm -11,391G>A: allel A częstość występowania wśród chorych z cukrzycą typu 2 Znamiennie wartości wskaźników insuliniooporności (HOMA-IR, insulina na czczo) Znamiennie poziom cholesterolu LDL wśród grupy kontrolnej do cukrzycy typu 2 polimorfizm 45T>G: allel G Znamiennie wartość wskaźnika L/A wśród chorych z zespołem metabolicznym wartości wskaźników insulinooporności (insulina na czczo) wśród chorych z zespołem metabolicznym

20 Wnioski Uzyskane wyniki wskazują na związek pomiędzy wyznacznikami zespołu metabolicznego i polimorfizmami genu adiponektyny w populacji Polski Południowej Allel G polimorfizmu 276G>T,allel A polimorfizmu -11,391G>A oraz allel T polimorfizmu 45G>T wydają się być w znacznym uproszczeniu markerami ryzyka zespołu metabolicznego

21