Recenzja pracy doktorskiej lek. med. Beaty Morawiec

Transkrypt

1 Recenzja pracy doktorskiej lek. med. Beaty Morawiec pt. Wczesne rozpoznanie i ocena rokowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST na podstawie stężenia kopeptyny. Rozprawa dotyczy bardzo ważnego problemu wczesnej diagnostyki i oceny rokowniczej pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS). Jak doktorantka trafnie pisze we wstępie pracy wczesna stratyfikacja ryzyka u pacjentów z bólem w klatce piersiowej, u których nie występuje uniesienie odcinka ST jest trudna, zwłaszcza jeżeli zgłaszają się wkrótce po wystąpieniu bólu. Często stwierdza się wówczas brak wzrostu markerów martwicy mięśnia serca i konieczne jest wykonanie kontrolnych oznaczeń po kilku godzinach. Powoduje to konieczność wielogodzinnej obserwacji pacjentów w szpitalnych oddziałach ratunkowych. Z jednej strony wiąże się to ze zrozumiałymi trudnościami logistycznymi, z drugiej powoduje opóźnienie w podjęciu leczenia pacjentów, u których dopiero drugie oznaczenie troponiny pozwala potwierdzić ostry zespół wieńcowy (OZW). Wyjątek stanowią pacjenci, u których występują cechy wysokiego ryzyka, skłaniające do natychmiastowego podjęcia leczenia inwazyjnego. Zainteresowanie metodami mogącymi podnosić trafność oceny diagnostycznej i rokowniczej jest uzasadnione. Doktorantka przeanalizowała możliwość wykorzystania w tym celu kopeptyny, której mechanizmy natychmiastowego uwalniania w warunkach ostrego stresu poprawnie opisała we wstępie pracy. Wcześniejsze badania dostępne w literaturze dotyczące łącznego wykorzystania kopeptyny i troponiny pochodzą z okresu przed wprowadzeniem wysoko czułych oznaczeń troponiny (hs-tn). Dlatego interesujące jest podjęte przez doktorantkę badanie znaczenia diagnostycznego i rokowniczego kopeptyny w obecnej dobie, gdy dostępna jest hs-tn. Całościowe ujęcie tych zagadnień w obszernym ale jednocześnie treściwym i logicznym wstępie świadczy o dobrej znajomości tematu i o umiejętności klarownego przedstawienia badanego zagadnienia. 1

2 Badanie było przeprowadzone zgodnie z obowiązującymi standardami w oparciu o zgodę komisji bioetycznej i grant naukowy. Kryterium włączenia pacjenta do badania był typowy ból w klatce piersiowej trwający powyżej 5min i jedno z poniższych kryteriów: zmiany docinka ST-T w EKG sugerujące ostre niedokrwienie, dodatni wynik hstn lub CK-MB lub wysoka wartość wskaźnika GRACE. Zastanawiąjące jest takie właśnie zdefiniowanie kryteriów włączenia gdyż w związku z tym wykluczono z badania pacjentów, u których oznaczenia kopeptyny byłyby także bardzo interesujące. Do badania włączono bowiem jedynie chorych, u których na podstawie wymienionych kryteriów można już określić prawdopodobieństwo rozpoznania OZW oraz związane z tym ryzyko jako wysokie. Pozostali pacjenci bez wymienionych czynników ryzyka stwierdzanych przy przyjęciu stanowią grupę, w której występują największe trudności diagnostyczne i rokownicze. Zatem grupa badana jest nieco ograniczona i nie reprezentuje wszystkich pacjentów przyjmowanych do obserwacji z powodu bólu w klatce piersiowej. Kryteria wyłączenia zdefiniowano prawidłowo, obejmowały one m.in. zawał serca z uniesieniem odcinka ST oraz czynniki mogące wpływać niezależnie od OZW na uwalnianie kopeptyny. W dalszej części pracy doktorantka czytelnie opisała zasady zbierania danych w ostrym okresie choroby oraz w obserwacji odległej, a także zastosowane metody oceny statystycznej wyników. Podkreślenia wymaga fakt, że screeningiem objęto aż 1595 pacjentów z podejrzeniem OZW, z czego jednak, po uwzględnieniu kryteriów włączenia i wyłączenia wybrano mniejszą podgrupę 104 pacjentów z OZW NSTEMI. Z powodu STEMI wykluczono 404 pacjentów, a 1062 chorych wykluczono z badania z powodu braku typowych cech bólu wieńcowego. Z powodu obecności innych czynników wykluczających lub ze względu na błędy w oznaczeniach biochemicznych wykluczono 14 pacjentów. Z powodu braku obserwacji odległej wykluczono 11 chorych co stanowi niestety dość duży odsetek badanej populacji. Badanie potwierdziło, że u części pacjentów z OZW bez uniesienia ST występuje podwyższony poziom kopeptyny, zwłaszcza w podgrupie pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem NSTEMI. Samo oznaczenie kopeptyny miało bardzo słabą wartość diagnostyczną w rozpoznawaniu NSTEMI (pole pod krzywą ROC 0.63) w porównaniu do oznaczeń troponiny (pole pod krzywą ROC 0.96). Natomiast połączenie obu markerów dawało 2

3 nieznacznie większą swoistość diagnostyczną w porównaniu do samej troponiny (91% vs. 88%), jednak przy znacznie mniejszej czułości (35% vs. 94%) i negatywnej wartości predykcyjnej (36% vs. 88%). W efekcie pole pod krzywą krzywej ROC dla połączenia Tn i kopeptyny było mniejsze niż dla samej Tn (0.95 vs. 0.96). Zatem w zakresie diagnostyki NSTEMI w badanej grupie pacjentów oznaczenia kopeptyny nie dawały dodatkowych korzyści diagnostycznych, a nawet znacznie pogarszały czułość rozpoznania. Doktorantka starannie przeprowadziła analizę wartości rokowniczej poszczególnych parametrów w oparciu o dane zebrane po upływie 6 i 12 miesięcy od włączenia pacjentów do badania. Okres obserwacji był odpowiednio długi, typowy dla oceny rokowania u pacjentów z NSTE-ACS. Doktorantka uzyskała potwierdzenie znaczenia klasycznych czynników rokowniczych takich jak skala GRACE, stężenie hs-tnt w 6 godzinie po przyjęciu czy stopień zwężenia tętnicy wieńcowej. W analizie jednoczynnikowej kopeptyna miała znamienny związek z rokowaniem, podobnie jak 16 innych ocenianych parametrów klinicznych, biochemicznych oraz stosowanych leków. W całej populacji badanej w ocenie wieloczynnikowej nie wykazano jednak istotnej przewagi rokowniczej kopeptyny na tle oznaczeń troponiny. Dopiero w szczegółowo przeprowadzonych analizach podgrup pacjentów stwierdzono, że wysokie stężenie kopeptyny występujące w podgrupach wysokiego ryzyka dodatkowo charakteryzowało populacje o największym ryzyku. Takie znaczenie miała kopeptyna w podgrupie pacjentów z wysoką wartością skali GRACE (ponad 140), podczas gdy u pozostałych pacjentów badany biomarker nie różnicował rokowania. Jedna z analiz wykazała, że łączne występowanie ryzyko zgonu było największe u chorych w podeszłym wieku, z najniższym wskaźnikiem egfr i najwyższym stężeniem kopeptyny. Jak słusznie stwierdziła doktorantka w piśmiennictwa spotyka się dwa różne poziomy odcięcia dla podwyższonego stężenia kopeptyny 17,4pmol/l uwzględniony w pracy oraz 14pmol/l. Dlatego w celu weryfikacji rezultatów badania autorka powtórzyła analizy z uwzględnieniem tego drugiego stężenia granicznego. Nie odbiegają one od wyników opisanych w głównej części doktoratu i zostały zamieszczone w 7 stronicowym aneksie. Autorka pracy porusza także potencjalny wpływ wieku na stężenie kopeptyny ustaliła bowiem, że w badanej grupie taki związek istniał i dlatego w przyszłych badaniach wydaje się celowe jego uwzględnienie w ocenie wartości diagnostycznej i rokowniczej tego biomarkera. 3

4 Dyskusja w sposób klarowny i krytyczny omawia przeprowadzone analizy trafnie akcentując zbieżności i rozbieżności wyników w stosunku do dostępnego piśmiennictwa. W badanej grupie zastosowanie kopeptyny nie podnosiło, a nawet w pewnych aspektach pogarszało trafność rozpoznania OZW opartego na ocenie biomarkerów. Wyniki te odbiegają od wcześniejszych rezultatów badań dostępnych w literaturze, w których opisywano addycyjne znaczenie diagnostyczne kopeptyny w połączeniu ze starszego typu oznaczeniami troponin. Prawdopodobnie taki wynik jest skutkiem zastosowania obecnie bardziej czułych oznaczeń hs-tnt. Jak słusznie pisze doktorantka badanie jest jednoośrodkowe, ma dość ograniczony zakres i wymaga potwierdzenia w większym badaniu wieloośrodkowym. Zdaniem recenzenta, wykluczenie dużej liczby chorych z bólem w klatce piersiowej i zawężenie badanej grupy jedynie do pacjentów z a priori wyższym prawdopodobieństwem rozpoznania OZW i/lub cechami klinicznymi wyższego ryzyka powikłań mogło mieć pewien wpływ na otrzymane wyniki. Pisze o tym autorka pracy przyznając, że w badanej populacji odsetek pacjentów z końcowym rozpoznaniem NSTEMI był wyższy niż w populacjach pacjentów ocenianych w poprzednich badaniach nad znaczeniem kopeptyny (69% vs średnio 9%). Wydaje się, że badanie dotyczące oznaczeń kopeptyny jako wskaźnika wykluczającego ostrą chorobę we wczesnym okresie w szerszej grupie pacjentów zawierającej także pacjentów niskiego ryzyka mogłoby przynieść interesujące wyniki. Nie umniejsza to znaczenia wyników w analizowanej grupie pacjentów, u których jak wykazała doktorantka oznaczenia kopeptyny nie miały większej wartości w porównaniu z dostępnymi metodami diagnostycznymi. Takie sformułowanie zostało dobrze udokumentowane w wynikach i poprawnie zamieszczone w pierwszym wniosku z pracy. Doktorantka wykazała w analizie jednoczynnikowej, że kopeptyna była związana z ryzykiem zgonu. Ten związek był szczególnie widoczny w podgrupie pacjentów z obecnymi innymi czynnikami ryzyka (wysoka wartość skali GRACE lub równoczesne występowanie podeszłego wieku, obniżonego egfr itp). Na tej podstawie wyprowadziła drugi wniosek z badania o znaczeniu kopeptyny w przewidywaniu zgonu. Wniosek jest częściowo uprawniony, jednak w analizie wieloczynnikowej nie wykazano aby kopeptyna była niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu, co nieco osłabia siłę tego stwierdzenia i wniosek należałoby nieco zmodyfikować. Oba wnioski nawiązują do postawionych przez doktorantkę celów pracy. 4

5 Całość uzupełnia streszczenie w języku polskim i angielskim, prawidłowo przygotowane spisy skrótów, 11 tabel i 21 rycin oraz 75 pozycji piśmiennictwa właściwie dobranego i zacytowanego w tekście pracy. Doktorantka dołączyła także starannie przygotowane formularze, które służyły jej do zbierania danych podczas badania oraz dokumentację producenta testu do analizy stężenia kopeptyny. Na uwagę zasługuje perfekcyjne opracowanie graficznie pracy, która wraz z aneksem zajmuje 63 strony, nie licząc załączników. Przedstawiona praca, ze względu na aktualną tematykę, właściwy projekt i realizację odpowiada wymaganiom stawianym wobec rozpraw doktorskich. Stanowi bogate źródło informacji o znaczeniu diagnostycznym i rokowniczym oznaczeń kopeptyny u pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST. Praca świadczy o tym, że Autorka dysponuje bardzo dobrym warsztatem naukowym i dobrze zna omawiane zagadnienia. Podsumowując, uważam, że rozprawa doktorska lek. med. Beaty Morawiec pt. Wczesne rozpoznanie i ocena rokowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST na podstawie stężenia kopeptyny spełnia wymogi formalne i kryteria zawarte w ustawie o tytule i stopniach naukowych. Przedstawiam Wysokiej Komisji Doktorskiej Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach wniosek o dopuszczenie lek. med. Beaty Morawiec do dalszych etapów przewodu doktorskiego. dr hab. med. Andrzej Gackowski, prof. UJ Klinika Choroby Wieńcowej i Niewydolności Serca UJ CM Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum Kraków,