(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2014/30 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07C 59/125 ( ) C07C 69/96 ( ) C07D 231/20 ( ) C07D 317/30 ( ) (54) Tytuł wynalazku: SPOSÓB WYTWARZANIA 1-ARYLOPIRAZOL-3-ONOWYCH ZWIĄZKÓW POŚREDNICH PRZYDATNYCH W SYNTEZIE INHIBITORÓW RECEPTORÓW SIGMA (30) Pierwszeństwo: EP (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2013/23 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/12 (73) Uprawniony z patentu: Esteve Química, S.A., Barcelona, ES (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 MARTÍ BARTRA SANMARTÍ, Barcelona, ES RAMON BERENGUER MAIMÓ, Barcelona, ES JORGE MEDRANO RUPÉREZ, Barcelona, ES JORGE GARCÍA GÓMEZ, Barcelona, ES JAVIER ARIZA PIQUER, Barcelona, ES (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Rafał Witek WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY ul. R. Weigla Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 PZ/2678/RW EP B1 Opis Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-arylopirazol-3-onowych związków pośrednich, ich tautomerów i soli, nowe związki pośrednie oraz zastosowanie związków pośrednich do wytwarzania inhibitorów receptorów sigma. Tło wynalazku [0002] Zaburzenia psychiatryczne i neurologiczne znajdują się wśród najbardziej poważnych i przewlekłych chorób i stanów. Zaburzenia te są także bardzo trudne skutecznego do leczenia ze względu na złożoność objawów i etiologii. [0003] Wśród środków terapeutycznych stosowanych do leczenia tych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, inhibitory receptorów sigma, jak stwierdzono, są przydatne w leczeniu psychozy i zaburzeń ruchu, takich jak dystonia i dyskineza późna, oraz zaburzeń motorycznych związanych z Pląsawicą Huntingtona lub zespołem Tourette a i w chorobie Parkinsona (Walker, J.M. i in., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). [0004] W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO i WO opisano związki zawierające pirazol posiadające aktywność farmakologiczną w kierunku receptorów sigma, które są szczególnie przydatne w leczeniu bólu, w szczególności bólu neuropatycznego lub allodynii. Związki te mają następującą budowę chemiczną: [0005] Te związki można wytworzyć drogami przedstawionymi na schematach ujawnionych w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO i WO Szczególnie interesujące są związki pośrednie: reprezentowane wzorem (II) w wymienionych zgłoszeniach patentowych (dalej określane jako końcowe)

3 PZ/2678/RW 2 EP B1 w którym R 3 i R 4 oznaczają niezależnie atom fluorowca lub C 1-6 alkoksy, lub razem z fenylem, do którego są przyłączone tworzą ewentualnie podstawiony pierścień naftylowy. [0006] Według szlaków przedstawionych w wymienionych zgłoszeniach patentowych, te związki pośrednie można wytworzyć poprzez poddanie reakcji pochodnej acetohydrazydowej z acetooctanem etylu; poprzez poddanie reakcji pochodnej hydrazyny z butynonianem etylu; lub sposobem podanym w: F. Effenberger i W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), , 1969, w którym hydrazyd kwasu etoksyakrylowego poddaje się reakcji ze stężonym kwasem mineralnym. [0007] Rozważając różne drogi otrzymywania 1-arylopirazol-3-onowych związków pośrednich powoływanych powyżej, jedno podejście stanowi pośrednia reakcja arylohydrazyny z ketooctanem. Jednakże, ta skrócona droga posiada wadę polegającą na tym, że dalszy atom azotu cząsteczki hydrazyny jest najbardziej reaktywnym atomem, będzie on raczej korzystnie reagował z karbonylową grupą ketonową ketooctanu -bardziej elektrofilową- niż z karbonylową grupą estrową tego samego odczynnika, jak to by było pożądane. Ta niepożądana reakcja prowadzi do wytworzenia enaminy, która po cyklizacji daje niepożądany izomer 1-arylopirazol-3-onowych związków pośrednich, tj. 1-arylopirazol-5-on (przedstawiony poniżej). Ta reakcja została odtworzona przez twórców niniejszego wynalazku i jest także opisana w Bioor. i Med. Chem. 2004, [0008] Jako takie, ze względu na wspomnianą niepożądaną reakcję, rozwiązanie proponowane przez międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO i WO , zabezpiecza arylohydrazynę przez poddanie jej konwersji do acetohydrazydu, tym samym wymuszając reakcję pomiędzy bliższym atomem azotu hydrazydu -obecnie bardziej reaktywnym- z karbonylową grupą ketonową acetooctanu etylu. Tworzy się wówczas enamina, którą poddaje się działaniu dynamicznych warunków kwasowych w celu cyklizacji, tym samym prowadząc do otrzymania 1-arylopirazol-3-onowego związku pośredniego. Takie dynamiczne warunki prowadzą do wytworzenia znaczącej ilości produktów ubocznych, co w konsekwencji zmniejsza wydajność reakcji. [0009] Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO (Laboratorios del Dr. Esteve) dotyczy sposobu wytwarzania naftalen-2-ylopirazol-3-onowych związków pośrednich, ich tautomerów, i soli, nowych związków pośrednich, oraz zastosowania związków pośrednich do wytwarzania inhibitorów receptorów sigma. Ta alternatywna droga obejmuje w szczególności poddawanie 2-metylo-2-(naftalen-2- ylodiazenylo)furan-3(2h)-onów reakcji w warunkach kwasowych. [0010] Ueda i in. (Synthesis of pyrazolone derivatives. XLII. Synthesis and analgesic activity of 2-methyl-1- phenyl-6,7-dihydro-1h,5h-pyrazolo[5,1-b] : [1,3]oxazin-8-ium bromide. Yakugaku Zasshi (1982), 102(8), 743-7) proponują w Rozdziale I na stronie 744 i w dwóch ostatnich akapitach na stronie 745, reakcję 2-(2- metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)octanu etylu z fenylohydrazyną w obecności metanolanu sodu jako zasady i benzenu jako rozpuszczalnika, tym samym otrzymując 2-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-N -fenylo-

4 PZ/2678/RW 3 EP B1 acetohydrazyd, który następnie poddaje się reakcji cyklizacji po potraktowaniu kwasem chlorowodorowym 10% i ogrzewaniu w łaźni lodowej w temperaturze 90 C, z wytworzeniem 3-hydroksy-5-metylo-1-fenylopirazolu. Jednakże, wadą tej metody jest to, że zarówno metanolan sodu, jak i benzen nie nadają się do zastosowania przemysłowego na dużą skalę, w szczególności, metanolan sodu jest niebezpiecznym i silnie toksycznym odczynnikiem, a benzen jest rakotwórczy, więc związki te nie nadają się do zastosowania w dużych ilościach. Ponadto, reakcja opracowana przez Ueda i in. zapewnia nieoptymalną wydajność 2-(2-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-N -fenyloacetohydrazydu (30%). Co ważniejsze, gdy twórcy niniejszego wynalazku próbowali odtworzyć wymienioną reakcję, stosując podobne warunki i naftylohydrazynę zamiast fenylohydrazyny (patrz Przykład 26 poniżej), nie odnieśli sukcesu w otrzymaniu pożądanego końcowego związku pośredniego o optymalnej czystości izomerycznej. Niekorzystnie otrzymano mieszaninę izomerów (80:20) 5-metylo-1-(naftalen-2-ylo)-1H-pirazol-3-olu (pożądany izomer) i 3-metylo-1-(naftalen-2-ylo)-1H-pirazol-5-olu (niepożądany izomer). Ten sposób nie zapobiega reakcji dalszego atomu azotu hydrazyny z karbonylową grupą ketonową ketooctanu, tym samym generując produkty uboczne, które przyczyniają się do tego, że ta droga nie jest interesująca dla produkcji przemysłowej. [0011] A zatem, twórcy niniejszego wynalazku zmierzyli się z problemami kontrolowania regioselektywności wymienionej reakcji, i próbowali spełnić potrzebę ulepszonego i nadającego się do stosowania w skali przemysłowej sposobu wytwarzania w porównaniu z proponowanymi w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO , WO , WO oraz przez Ueda i in., i opracowali regioselektywny sposób, w którym ketooctan jest zastąpiony przez bardziej korzystny odczynnik -w postaci kwasu- i nieoczekiwanie stwierdzili, że wymieniony sposób nie tylko działa i prowadzi do zwiększenia wydajności w porównaniu ze sposobami znanymi ze stanu techniki, lecz także umożliwia przemysłową produkcję tych związków pośrednich z, co ważniejsze, wysokim stopniem czystości izomerycznej. Istota wynalazku [0012] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), (V) przy czym wymieniony sposób obejmuje etap: a1) sprzęgania związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności środka sprzęgającego, i ewentualnie w obecności środka aktywującego środek sprzęgający; lub

5 PZ/2678/RW 4 EP B1 (II) (IV) a2) poddawania konwersji związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III), stosując środek aktywujący, i sprzęgania wymienionego związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, (III) w którym w każdym ze związków o wzorze (II), (III), (IV) i (V), gdzie jest to odpowiednie, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil lub fenyl; R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy; R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 1-6 alkil, polifluorowcoc 1-6 alkil, -C(=O)-C 1-6 alkil, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez nitro; lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil, tric 1-6 alkilosilil, dic 1-6 alkilofenylosilil, C 1-6 alkilodifenylosilil, tric 1-6 alkilosililoc 1-6 alkil, dic 1-6 alkilofenylosililoc 1-6 alkil, C 1-6 alkilodifenylosililoc 1-6 alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro lub metoksy i pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkil; Z oznacza atom fluorowca, -O-CO-R 7 lub -O-CO-OR 7 oraz R 7 oznacza C 1-4 alkil, aryl lub benzyl. [0013] Przedmiotem wynalazku jest także sposób przedstawiony powyżej, w którym grupę ketalową lub acetalową związku o wzorze (V) następnie odcina się w odpowiednim rozpuszczalniku;

6 PZ/2678/RW 5 EP B1 tym samym tworząc związek o wzorze (VI), (V) (VI) i umożliwia się cyklizację związku o wzorze (VI), z wytworzeniem związku o wzorze (VII), jego tautomeru (VIIa), i soli; (VII) (VIIa) w którym w każdym ze związków o wzorze (V), (VI), (VII) i (VIIa), tam gdzie jest to odpowiednie, R 1, R 2, R 3, R 5 i R 6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia. [0014] Powyższe reakcje można przeprowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym. [0015] Wynalazek dotyczy ponadto związków o wzorach (VI), (V), (III), (II), i (IIa), jako takich, ich soli i stereoizomerów, oraz zastosowania związków o wzorach (VI), (V), (III), (II), (IIa), i (I), ich soli i stereoizomerów, jako związków pośrednich do wytwarzania związku o wzorze (X), jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, izomerów, proleków i solwatów. (I) (X)

7 PZ/2678/RW 6 EP B1 w którym w każdym ze związków o wzorze (I) i (X), tam gdzie to jest odpowiednie, R 1, R 2, R 3, R 5 i R 6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia i R 4, R 8, R 9 i n zostaną zdefiniowane poniżej. Ujawnienie według wynalazku [0016] Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), (V) przy czym wymieniony sposób obejmuje etap: a1) sprzęgania związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności środka sprzęgającego, i ewentualnie w obecności środka aktywującego środek sprzęgający; lub (II) (IV) a2) poddawania konwersji związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III), stosując środek aktywujący, i sprzęgania wymienionego związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, (III) w którym w każdym ze związków o wzorze (II), (III), (IV) i (V), gdzie jest to odpowiednie, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil lub fenyl; R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy; R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 1-6 alkil, polifluorowcoc 1-6 alkil, -C(=O)-C 1-6 alkil, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez nitro; lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone

8 PZ/2678/RW 7 EP B1 tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil, tric 1-6 alkilosilil, dic 1-6 alkilofenylosilil, C 1-6 alkilodifenylosilil, tric 1-6 alkilosililoc 1-6 alkil, dic 1-6 alkilofenylosililoc 1-6 alkil, C 1-6 alkilodifenylosililoc 1-6 alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro lub metoksy, i pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkil; Z oznacza atom fluorowca, -O-CO-R 7 lub -O-CO-OR 7 oraz R 7 oznacza C 1-6 alkil, aryl lub benzyl. [0017] Stosowany tu wcześniej lub poniżej C 1-4 alkil jako grupa lub część grupy dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających od 1 do 4 atomów węgla, takich jak metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl; a C 1-6 alkil jako grupa lub część grupy dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających od 1 do 6 atomów węgla, takich jak grupy określone dla C 1-4 alkilu oraz pentyl, heksyl, 2-metylobutyl, itp. [0018] Termin C 2-6 alkenyl jako grupa lub część grupy dotyczy rodników węglowodorowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierających nasycone wiązania węgiel-węgiel i co najmniej jedno wiązanie podwójne, i posiadających od 2 do 6 atomów węgla, takich jak np. etenyl (lub winyl), 1-propenyl, 2- propenyl (lub allil), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2- heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 2-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-pentenyl itp. Szczególnie interesującym rodnikiem wśród C 2-6 alkenyli jest C 2-4 alkenyl. [0019] Termin C 1-6 alkoksy dotyczy rodnika C 1-6 alkiloksy lub C 1-6 alkiloeterowego, w którym termin C 1-6 alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykłady odpowiednich rodników alkiloeterowych obejmują metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izo-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, heksanoksy itp. [0020] Stosowany tu termin halogenek odnosi się do atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, i atomu jodu. [0021] Termin fluorowco jest ogólnym określeniem dla przedrostków fluoro, chloro, bromo i jodo. [0022] Termin polifluorowcoc 1-6 alkil jako grupa lub część grupy, np. w rodniku polifluorowcoc 1-6 alkoksy, dotyczy mono- lub polifluorowco podstawionego C 1-6 alkilu, w szczególności C 1-6 alkilu podstawionego przez jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć, lub więcej atomów fluorowca, takiego jak metyl lub etyl z jednym lub więcej atomami fluoru, np. difluorometyl, trifluorometyl, trifluoroetyl. Korzystny jest trifluorometyl. Terminem tym objęte są także grupy perfluoroc 1-6 alkilowe, które oznaczają grupy C 1-6 alkilowe, w których wszystkie atomy wodoru są zastąpione przez atomy fluoru, np. pentafluoroetyl. W przypadku, gdy więcej niż jeden atom fluorowca jest przyłączony do grupy alkilowej w zakresie definicji polifluorowcoc 1-6 alkilu, atomy fluorowca mogą być takie same lub różne. [0023] Termin naftyl odnosi się do naft-1-ylu lub naft-2-ylu. Pierścień naft-1-ylowy może być podstawiony, np. przez jeden lub dwa atomy fluorowca lub C 1-6 alkoksy w każdej z pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 7, i 8. Pierścień naft-2-ylowy może być podstawiony, np. przez jeden lub dwa atomy fluorowca lub C 1-6 alkoksy w każdej z pozycji 1, 3, 4, 5, 6, 7, i 8. W korzystnej realizacji, pierścieniem naftylowym jest naft-2-yl. W korzystnej realizacji, pierścień naft-2-ylowy jest niepodstawiony. W innym rozwiązaniu, pierścień naft-2-ylowy jest podstawiony w pozycjach 5, 6, lub 7 przez grupę C 1-6 alkoksy, korzystnie wybraną spośród takich jak metoksy, etoksy, n-propoksy i izopropoksy.

9 PZ/2678/RW 8 EP B1 [0024] Aryl jako grupa lub część grupy odnosi się do rodników jedno- i wielopierścieniowych, obejmujących rodniki wielopierścieniowe, które zawierają oddzielne i/lub skondensowane grupy arylowe. Typowe grupy arylowe zawierają od 1 do 3 oddzielnych lub skondensowanych pierścieni i od 6 do około 18 atomów węgla w pierścieniu, i obejmują rodniki, takie jak fenyl, naftyl, indenyl, fenantryl lub antracyl. Aryl może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników, takich jak hydroksy, merkapto, atom fluorowca, alkil, fenyl, alkoksy, fluorowcoalkil, nitro, cyjano, dialkiloamino, aminoalkil, acyl, alkoksykarbonyl, itd. [0025] Należy zwrócić uwagę, że pozycje rodnika w dowolnej grupie cząsteczki stosowane w definicjach mogą znajdować się w dowolnym miejscu takiej grupy, dopóki będzie ona chemicznie trwała. [0026] Rodniki stosowane w definicjach zmiennych obejmują wszystkie możliwe izomery, o ile nie określono tego inaczej. Na przykład, pentyl obejmuje 1-pentyl, 2-pentyl i 3-pentyl; piperydynyl obejmuje 1- piperydynyl, 2-piperydynyl, 3-piperydynyl lub 4-piperydynyl. [0027] Gdy dowolna zmienna występuje więcej niż jeden raz w dowolnym składniku, każda definicja jest niezależna. [0028] W każdym ze związków według niniejszego wynalazku, R 1 jest korzystnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, metyl, etyl, propyl, i izopropyl. Korzystniej, R 1 jest wybrany spośród takich jak wodoru i metyl. Jeszcze korzystniej R 1 oznacza atom wodoru. [0029] W każdym ze związków według niniejszego wynalazku, R 2 jest korzystnie wybrany spośród takich jak atom wodoru, metyl, etyl, propyl, izopropyl, i fenyl. Korzystniej, R 2 jest wybrany spośród takich jak wodoru, metyl, izopropyl i fenyl. Jeszcze korzystniej, R 2 oznacza metyl. [0030] Związek o wzorze (V) można wytworzyć każdym ze sposobów przedstawionych w etapie a1) lub etapie a2). [0031] Reakcje sprzęgania każdego z etapów a1) i a2) są prowadzone zgodnie z metodami znanymi przez specjalistów w dziedzinie w odpowiednim rozpuszczalniku. Taki odpowiedni rozpuszczalnik zazwyczaj ma własności obojętne i jest wybrany, między innymi, spośród takich jak fluorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, chloroform, dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, etery, takie jak tetrahydrofuran, alkohole, takie jak metanol, izopropanol, itp., toluen, octan etylu, woda. W szczególności, rozpuszczalnikami odpowiednimi dla etapu a2) są dichlorometan i toluen. [0032] Reakcję sprzęgania w etapie a1) przeprowadza się w obecności środka sprzęgającego zgodnie z metodami znanymi przez specjalistów w dziedzinie. Taki środek sprzęgający korzystnie może być wybrany spośród takich jak heksafluorofosforan (7-azabenzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy (PyAOP), heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy (PyBOP ), heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (BOP, odczynnik Castro), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (EDC), chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N -etylokarbodiimidu (chlorowodorek EDC, EDAC), 1,1 -karbonylodi(1,2,4-triazol) (CDT), 1,3-di-p-tolilkarbodiimid, metjodek (ang. metiodide) 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (metjodek EDC), 1-izobutyloksykarbonylo-2-izobutyloksy-1,2-dihydrochinolina (IIDQ), 1-tert-butylo-3-etylokarbodiimid (BEC), tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TBTU), chlorek 2-chloro-1,3-dimetyloimidazolidyniowy (DMC), heksafluorofosforan 2-chloro-1,3-dimetyloimidazolidyniowy (CIP), tetrafluoroboran 2-chloro-1,3-dimetyloimidazolidyniowy (CIB), jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, 2-chloro-4,6- dimetoksy-1,3,5-triazyna (CDMT), 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina (EEDQ), heksafluoro-

10 PZ/2678/RW 9 EP B1 fosforan 2-fluoro-1,3-dimetyloimidazolidyniowy (DFIH), 3-(dietoksyfosforyloksy)-1,2,3-benzotriazyn-4(3H)- on (DEPBT), chlorek 4-(4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyn-2-ylo)-4-metylomorfoliniowy (DMTMM), heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBroP ), heksafluorofosforan bromotris(dimetyloamino)- fosfoniowy (BroP), heksafluorofosforan chlorotripirolidynofosfoniowy (PyCloP), azydek difenylofosforylu (DPPA), dipirolidyno(n-sukcynoimidyloksy)karbenium (HSPyU), heksafluorofosforan N,N,N,N -tetrametylo-o-(n-sukcynoimidylo)uroniowy (HSTU), tetrafluoroboran N,N,N,N -tetrametylo-o-(n-sukcynoimidylo)uroniowy (TSTU), N,N -karbonylodiimidazol (CDI), N,N -dicykloheksylokarbodiimid (DCC), N,N - diizopropylokarbodiimid (DIC), N,N -di-tert-butylokarbodiimid, meto-p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N - (2-morfolinoetylo)karbodiimidu (CMC), tetrafluoroboran O-(2-okso-1(2H)pirydylo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TPTU), tetrafluoroboran O-(3,4-dihydro-4-okso-1,2,3-benzotriazyn-3-ylo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TDBTU), tetrafluoroboran O-(6-chlorobenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TCTU), heksafluorofosforan O-(6-chlorobenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (HCTU), heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (HATU), heksafluorofosforan O- (benzotriazol-1-ilo)-n,n,n,n -bis(tetrametyleno)uroniowy (HBPyU), heksafluorofosforan O-(benzotriazol-1- ilo)-n,n,n,n -tetrametylouroniowy (HBTU), heksafluorofosforan O-[(etoksykarbonylo)cyjanometylenoamino]-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (HOTU), tetrafluoroboran O-[(etoksykarbonylo)cyjanometylenoamino]-N,N,N,N -tetrametylouroniowy (TOTU), heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N,N - bis(pentametyleno)uroniowy (HBPipU), diimidazolid kwasu szczawiowego, roztwór bezwodnika propylofosfonowego, tetrafluoroboran S-(1-oksydo-2-pirydylo)-N,N,N,N -tetrametylotiouroniowy (TOTT), heksafluorofosforan fluoro-n,n,n,n -tetrametyloformamidyniowy (TFFH) i heksafluorofosforan fluoro- N,N,N,N -bis(tetrametyleno)formamidyniowy (BTFFH). [0033] Korzystnie, środkiem sprzęgającym stosowanym w etapie a1) jest karbodiimid, korzystniej, dicykloheksylokarbodiimid (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC) lub N-etylo-N -[(3- dimetyloamino)propylo]karbodiimid (EDC). [0034] W wielu przypadkach, reakcję sprzęgania w etapie a1) można wzmocnić przez dodanie środka aktywującego środek sprzęgający, który może być dogodnie wybrany spośród takich jak 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) i 4-dimetyloaminopirydyna (4-DMAP). [0035] Temperatura reakcji sprzęgania w etapach a1) lub a2) może być w zakresie pomiędzy 0 C i 50 C, a czas reakcji może mieścić się w zakresie pomiędzy 15 minutami a 24 godzinami. [0036] Według etapu a2) sposobu wytwarzania związku o wzorze (V), związek o wzorze (II) można przekształcić w aktywowaną postać, tj. związek o wzorze (III), przez zastosowanie środka aktywującego zgodnie z metodami znanymi przez specjalistów w dziedzinie. Taki środek aktywujący korzystnie może być wybrany spośród takich jak środek fluorowcujący, halogenek kwasu C 1-4 alkilowego, halogenek kwasu arylowego, halogenek kwasu benzylowego, fluorowcomrówczan C 1-4 alkilu, fluorowcomrówczan arylu i fluorowcomrówczan benzylu. [0037] Przykłady środków fluorowcujących, które można stosować obejmują między innymi halogenki kwasów nieorganicznych, chlorek cyjanurowy, chlorek tionylu, PCl 5, POCl 3, odczynnik Vilsmeiera, odczynnik Golda, chlorowane heterocykle, i kombinacje środków fluorowcujących, takie jak fluorowce, CCl 4, C 2 Cl 6, lub inny halogenki alkilu ze środkami redukującymi, takimi jak triarylo- lub trialkilo- fosfiny lub fosforyny lub fluorowcowodór w obecności środka odwadniającego. Przykłady halogenków kwasów C 1-4alkilowych obejmują chlorek acetylu, chlorek propionylu, chlorek butanoilu, itp. Przykłady halogenków kwasów arylowych obejmują chlorek ftaloilu, chlorek izoftaloilu i chlorek terftaloilu. Przykłady halogenków

11 PZ/2678/RW 10 EP B1 kwasu benzylowego obejmują chlorek benzoilu, fluorek benzoilu, bromek benzoilu. Przykłady fluorowcomrówczanu C 1-4 alkilu obejmują chloromrówczan metylu, chloromrówczan etylu, chloromrówczan izopropylu, itp. Przykłady fluorowcomrówczanu arylu obejmują chloromrówczan fenylu, fluoromrówczan fenylu, itp. Przykłady fluorowcomrówczanów benzylu obejmują chloromrówczan benzylu, fluoromrówczan benzylu, itp. Inne przykłady środków fluorowcujących obejmują 1-chloro-N,N-2-trimetylo- 1-propenyloaminę, tetrafluoroboran chloro-n,n,n,n -bis(tetrametyleno)formamidyniowy (PyCIU), i heksafluorofosforan chloro-n,n,n,n -tetrametyloformamidyniowy. [0038] W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, gdy związek o wzorze (II) aktywuje się jako związek o wzorze (III), w którym Z oznacza atom fluorowca, do mieszaniny reakcyjnej można dogodnie dodawać zasadę w celu zobojętniania ewentualnie tworzonego in situ kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy. [0039] Inna realizacja niniejszego wynalazku dotyczy sposobu przedstawiony powyżej, w którym grupę ketalową lub acetalową związku o wzorze (V) następnie odcina się w odpowiednim rozpuszczalniku; tym samym tworząc związek o wzorze (VI), (V) (VI) i umożliwia się cyklizację związku o wzorze (VI), z wytworzeniem związku o wzorze (VII), jego tautomeru (VIIa), i soli; (VII) (VIIa) w którym w każdym ze związków o wzorze (V), (VI), (VII), i (VIIa), tam gdzie to jest odpowiednie, R 1, R 2, R 3, R 5 i R 6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia.

12 PZ/2678/RW 11 EP B1 [0040] Grupa ketalowa odnosi się do grupy funkcyjnej tworzonej przez atom węgla związany z grupami -OR 5 i -OR 6, i w których R 2 nie oznacza atomu wodoru. Grupa acetalowa odnosi się do grupy funkcyjnej tworzonej przez atom węgla związany z grupami -OR 5 i -OR 6, i w których R 2 oznacza atom wodoru. [0041] Stosowany tu termin sól obejmuje dowolne trwałe sole, które mogą tworzyć związki tu opisane, takie jak związki pośrednie o wzorach (IV), (VII) lub (VIIa). Korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole, które oznaczają nietoksyczne formy soli. Sole, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne są także objęte zakresem niniejszego wynalazku, ponieważ odnoszą się one do związków pośrednich, które są przydatne do wytwarzania związków posiadających aktywność farmakologiczną. Sole mogą być dogodnie otrzymywane przez traktowanie postaci wolnej zasady odpowiednimi kwasami jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy fluorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy itp.; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy itp.; lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propanowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropanowy, kwas 2-oksopropanowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas 2- hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2- hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy itp. Odwrotnie, formy soli można przekształcić przez traktowanie alkaliami w postać wolnej zasady. Termin sole obejmuje także hydraty lub solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorach (VII) i (VIIa), obejmujące, np. alkoholany, takie jak metanolany lub etanolany. [0042] Stosowany tu termin farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do jednostkowych cząsteczek i kompozycji, które nie wywołują szkodliwych, alergicznych, lub innych niekorzystnych reakcji, gdy są podawane zwierzęciu lub człowiekowi. [0043] Rozerwanie grupy ketalowej lub acetalowej związku o wzorze (V) jest powszechną procedurą, którą można prowadzić sposobami na ogół znanymi specjalistom w dziedzinie. Jedną typową procedurą rozszczepiania grup ketalowych lub acetalowych jest traktowanie kwasem. Traktowanie kwasem odnosi się do zastosowania kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak środowisko wodne, rozpuszczalnik organiczny, lub ich mieszaniny. Rozpuszczalnik organiczny można wybierać spośród takich jak mieszające się z wodą rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, dimetyloformamid, alkohole, takie jak metanol, itp. [0044] Inne możliwe procedury rozerwania grupy ketalowej lub acetalowej w związku o wzorze (V) opisano w poniższych akapitach. Te procedury są znane w dziedzinie, np. są one opisane w Greene s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts i Theodora W. Greene. [0045] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 1-6 alkil lub fenyl, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując kwas chlorowodorowy i mieszaninę wody i metanolu; stosując 2,2,2-kwas trifluorooctowy w mieszaninie chloroformu i wody w zimnej temperaturze, takiej jak 0 C; stosując kwas p-toluenosulfonowy w acetonie; stosując ditlenek krzemu i kwas szczawiowy lub kwas siarkowy; stosując jodek trimetylosililu w dichlorometanie; stosując tetrachlorek tytanu i jodek litu w eterze dietylowym; stosując tetrafluoroboran litu w acetonitrylu; stosując roztwór kwasu mrówkowego w pentanie; stosując roztwór kwasu mrówkowego w tetrahydrofuranie i wodzie; stosując Amberlyst-15 w acetonie i wodzie; stosując nadtlenek wodoru i kwas trichlorooctowy w dichlorometanie i t-butanolu, a następnie przez dodanie siarczku dimetylu; stosując kwas trifluorooctowy i wodorowęglan sodu; stosując kwas octowy w wodzie; stosując kwas szczawiowy w tetrahydrofuranie i wodzie; stosując kompleks

13 PZ/2678/RW 12 EP B1 trifluoroborku i etoksyetanu (BF 3.Et 2 O), jodek tetraetyloamoniowy, w trichlorometanie; stosując 10% wody, żel krzemionkowy, dichlorometan; stosując sulfotlenek dimetylu, wodę, dioksan, i ogrzewając do temperatury refluksu; stosując dijodosilan (SiH 2 I 2 ) w acetonitrylu w zimnych temperaturach (około -40 C); stosując acetylacetonian molibdenu (Mo 2 (acac) 2 ) w acetonitrylu; stosując chlorek acetylu, chlorek samaru (III) (SmCl 3 ) w pentanie; stosując odwodniony chlorek cyny (II), C 60, i dichlorometan; między innymi. [0046] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, polifluorowcoc 1-6 alkil, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej może zostać przeprowadzone, stosując cynk w octanie etylu lub tetrahydrofuranie, w temperaturze refluksu. [0047] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, benzyl, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując pallad na węglu, wodór i metanol jako rozpuszczalnik. [0048] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, 2-nitrobenzyl, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując fotolizę przy 350 nm. [0049] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, acetyl, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując wodorotlenek sodu lub węglan potasu, w tetrahydrofuranie, wodzie, lub metanolu; stosując tlenek glinu w temperaturze około 35 C; stosując 3- dimetyloaminofenolan potasu w tetrahydrofuranie w temperaturze 0 C; stosując ekspandowany grafit, dichlorometan lub benzen, w temperaturze refluksu; stosując CAN, żel krzemionkowy, w dichlorometanie; stosując glinkę montmorylonitową K-10 lub KSF w dichlorometanie w temperaturze refluksu; lub przez zastosowanie enzymów do hydrolizy acylali. [0050] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 1,3-dioksan, 1,3-dioksolan, 4-metylo-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując między innymi tosylan pirydyniowy (PPTS), aceton, wodę, i ogrzewanie; stosując aceton i monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (TsOH); stosując aceton, wodę, PPTS, w temperaturze refluksu; stosując kwas chlorowodorowy i mieszaninę wody i metanolu; stosując 5% roztwór HCl w tetrahydrofuranie; stosując 1 M roztwór HCl w tetrahydrofuranie i ogrzewając mieszaninę reakcyjną od 0 C do 25 C; stosując 80% roztwór kwasu octowego w temperaturze około 65 C; stosując wilgotny siarczan magnezu i benzen; stosując kwas nadchlorowy w dichlorometanie i ogrzewając mieszaninę reakcyjną od 0 C do 25 C. [0051] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5-metyleno-1,3-dioksan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić według procedur opisanych przez R.J. Corey i J.W. Suggs, Tetrahedron Lett., 3775 (1975), lub przez H. Frauenrath i M. Kaulard, Synlett, 517 (1994). [0052] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5,5-dibromo-1,3-dioksan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując Zn-Ag, w tetrahydrofuranie i kwasie octowym. [0053] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5-(2 -pirydylo)-1,3-dioksan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić według procedury opisanej przez A.R. Katritzky, W.-Q. Fan i Q.-L. Li, Tetrahedron Lett., 28, 1195 (1987). [0054] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5-trimetylosililo-1,3-dioksan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić,

14 PZ/2678/RW 13 EP B1 stosując kompleks trifluoroborku i etoksyetanu (BF 3.Et 2 O) w tetrahydrofuranie; lub stosując tetrafluoroboran litu w tetrahydrofuranie w temperaturze około 65 C. [0055] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-bromometylo-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez E.J. Corey i R.A. Ruden, J. Org. Chem., 38, 834 (1973). [0056] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-(3-butenylo)-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez Z. Wu, D.R. Mootoo, i B. Fraser-Reid, Tetrahedron Lett., 29, 6549 (1988). [0057] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-fenylo-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić, stosując elektrolizę: nadchloran litu, wodę, pirydynę, acetonitryl, N-hydroksyftalimid; 0,85 V SCE; lub stosując pallad na węglu i wodór. [0058] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-(4-metoksyfenylo)-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez C.E. McDonald, L.E. Nice, i K.E. Kennedy, Tetrahedron Lett., 35, 57 (1994). [0059] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-(2-nitrofenylo)-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić przez napromienianie przy 350 nm, stosując benzen. [0060] W przypadku, gdy podstawniki R 5 i R 6, razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-trimetylosililometylo-1,3-dioksolan, rozerwanie grupy ketalowej/acetalowej można przeprowadzić zgodnie ze sposobem opisanym przez B.M. Lillie i M.A. Avery, Tetrahedron Lett., 35, 969 (1994). [0061] Po odcięciu grupy ketalowej lub acetalowej od związku o wzorze (V), uzyskany związek o wzorze (VI) poddaje się cyklizacji w tej samej mieszaninie reakcyjnej. Cyklizacja zazwyczaj występuje samorzutnie. Alternatywnie, może ona być wywołana lub przyśpieszona przez ogrzewanie lub innymi metodami znanymi przez specjalistów w dziedzinie. W korzystnej realizacji, cyklizację przeprowadza się w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą refluksu, korzystnie w temperaturze pomiędzy 50 C i temperaturą refluksu, korzystniej w temperaturze refluksu. [0062] W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, wytwarzanie związków o wzorach (V), (VI), (VII), ich tautomerów (VIIa), i soli, prowadzi się, stosując procedurę w jednym naczyniu reakcyjnym, która jest korzystna w produkcji przemysłowej. Jako taka, jedna realizacja według niniejszego wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (VII), jego tautomeru (VIIa), i soli, jak zdefiniowano w zastrzeżeniu patentowym 2, przy czym wymieniony sposób obejmuje etapy: a1) sprzęgania związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, w obecności środka sprzęgającego, i ewentualnie w obecności środka aktywującego środek sprzęgający, (II) (IV)

15 PZ/2678/RW 14 EP B1 lub a2) poddawania konwersji związku o wzorze (II) do związku o wzorze (III), stosując środek aktywujący, i sprzęganie wymienionego związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) w odpowiednim rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (V), (III) (V) a następnie rozerwanie, w tej samej mieszaninie reakcyjnej, grupy ketalowej lub acetalowej związku o wzorze (V) w odpowiednim rozpuszczalniku, tym samym tworząc związek o wzorze (VI), (VI) i umożliwiając cyklizację związku o wzorze (VI), z wytworzeniem związku o wzorze (VII), jego tautomeru (VIIa), i soli; w którym w każdym ze związków o wzorze (V), (VI), (VII), i (VIIa), gdzie jest to odpowiednie, R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, R 7, i Z mają powyżej zdefiniowane znaczenia. [0063] W reakcjach wymienionych powyżej, w szczególności w etapach a1) lub a2), związek o wzorze (IV) można dodawać jako taki w postaci wolnej zasady, lub w postaci jego soli. W przypadku, gdy związek o wzorze (IV) dodaje się w postaci soli, postać wolnej zasady w konsekwencji otrzymuje się poprzez poddanie reakcji wymienionej soli z zasadą alkaliczną. Taką reakcję można przeprowadzić w tej samej mieszaninie reakcyjnej zawierającej związki o wzorze (II) lub (III), jak może się zdarzyć. Typowe sole, jakie może tworzyć związek o wzorze (IV) zostały już wymienione powyżej. Korzystną solą jest chlorowodorek. [0064] Interesując związki o wzorze (IV) obejmują następujące: 2-naftylohydrazyna (Numer rejestru CAS: ), który można otrzymać od BetaPharma Shanghai, HC Scientific Resources, Bidragon Pharmservice, ARVI, Aurora Screening, i wielu innych;

16 PZ/2678/RW 15 EP B1 chlorowodorek 2-naftalenylohydrazyny (Numer rejestru CAS: ), który można otrzymać od Advanced Technology, Allichem, AK Scientific, ChemPacific, HC Scientific Resources, Bidragon Pharmservice, i wielu innych. [0065] W jednej realizacji według niniejszego wynalazku, związek o wzorze (II) można wytworzyć przez oderwanie podstawnika R 4 od związku o wzorze (I) (I) w którym w związku o wzorze (I), R 1, R 2, R 5 i R 6 mają powyżej zdefiniowane znaczenia; i R 4 oznacza C 1-6 alkil, aryl lub benzyl. [0066] Oderwanie podstawnika R 4 od związku o wzorze (I) prowadzi się według kilku metod znanych przez specjalistów w dziedzinie do odrywania grupy estrowej. [0067] Powszechną metodą odrywania grupy estrowej jest hydroliza. Przykłady procedur hydrolizy obejmują dodanie roztworów wodnych silnych kwasów, takich jak np. HCl lub H 2 SO 4, lub silnych zasad, takich jak np. NaOH, KOH lub LiOH. Reakcję hydrolizy można prowadzić w organicznym rozpuszczalniku, w wodzie, w mieszaninach rozpuszczalników organicznych, lub w mieszaninach rozpuszczalników organicznych z wodą. Przykłady organicznych rozpuszczalników obejmują etery, takie jak eter dietylowy, eter butylowometylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, lub węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen lub eter naftowy, lub alkohole, takie jak metanol lub etanol, lub węglowodory fluorowcowane, takie jak tetrachlorek węgla, chlorometan lub dichlorometan. W korzystnej realizacji według wynalazku, rozpuszczalnikiem jest mieszanina wody i metanolu lub dioksanu. Reakcję można na ogół prowadzić w temperaturze z zakresu od -20 C do 90 C, korzystnie od 0 C do 90 C. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym, podwyższonym lub obniżonym ciśnieniem (np. w zakresie od 0,5 do 5 barów). Na ogół, reakcję prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym. [0068] Interesujące związki o wzorze (I) obejmują następujące: 2-(2,4-dimetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)octan etylu (Numer rejestru CAS: ), który jest dostępny między innymi od 3B Scientific Corporation, Takasago International Corp, Amfinecom Inc., i Bepharm Ltd.. 3,3-dietoksypropanonian etylu (Numer rejestru CAS: ), który jest dostępny od APAC Pharmaceutical Waterstone Technology Zelinsky Screening, TCI Organic Chemicals, Aldrich, i wielu innych. [0069] Oczywiste jest, że w powyższych i w poniższych reakcjach, produkty reakcji można wydzielić ze środowiska reakcyjnego i, jeśli to konieczne, następnie oczyszczać, stosując metodologie na ogół znane w dziedzinie, takie jak ekstrakcja, krystalizacja i chromatografia. [0070] Jako taka, jedna realizacja według niniejszego wynalazku odnosi się do związku o wzorze (VI), jako takich, jego soli, lub stereoizomeru,

17 PZ/2678/RW 16 EP B1 (VI) w którym, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil lub fenyl; i R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy. [0071] Interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (VI), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza C 1-6 alkil; i/lub R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy. [0072] Inną interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (VI), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza metyl; i/lub R 3 oznacza naft-2-yl. [0073] Inna realizacja według niniejszego wynalazku odnosi się do związku o wzorze (V), jako takiego, jego soli, lub stereoizomeru, (V) w którym, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil lub fenyl; R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy oraz R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 1-6 alkil, polifluorowcoc 1-6 alkil, -C(=O)-C 1-6 alkil, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez nitro; lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil, tric 1-6 alkilosilil,

18 PZ/2678/RW 17 EP B1 dic 1-6 alkilofenylosilil, C 1-6 alkilodifenylosilil, tric 1-6 alkilosililoc 1-6 alkil, dic 1-6 alkilofenylosililoc 1-6 alkil, C 1-6 alkilodifenylosililoc 1-6 alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro lub metoksy, i pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkil. [0074] Inną interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (V), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 3 oznacza naftyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkoksy i/lub R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 1-6 alkil; lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, fluorowcoc 1-6 alkil, trimetylosilil, trimetylosililometyl, fenyl, 2-nitrofenyl, 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkil. [0075] Inną interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (V), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza metyl; R 3 oznacza naft-2-yl i/lub R 5 i R 6 razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony z jeden C 1-6 alkil. [0076] Inna realizacja według niniejszego wynalazku odnosi się do związku o wzorze (III), jako takiego, jego soli, lub stereoizomeru, w którym, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil lub fenyl; (III) R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, etyl, butyl, lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil, tric 1-6 alkilosilil, dic 1-6 alkilofenylosilil, C 1-6 alkilodifenylosilil, tric 1-6 alkilosililoc 1-6 alkil, dic 1-6 alkilofenylosililoc 1-6 alkil, C 1-6 alkilodifenylosililoc 1-6 alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro

19 PZ/2678/RW 18 EP B1 lub metoksy, i pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez dwa podstawniki wybrane spośród takich jak atom fluorowca i C 1-6 alkil; i/lub Z oznacza atom fluorowca, -O-CO-R 7, lub -O-CO-OR 7 ; i R 7 oznacza C 1-4 alkil, aryl lub benzyl. [0077] Inną interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (III), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-6 alkil; R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, etyl, butyl, lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil; i/lub Z oznacza atom fluorowca, -O-CO-R 7 lub -O-CO-OR 7 oraz R 7 oznacza C 1-4 alkil. [0078] Inną interesującą grupę związków stanowią te związki o wzorze (III), do których stosuje się jedno lub więcej spośród następujących ograniczeń: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza metyl; R 5 i R 6 razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 5 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6alkil; i/lub Z oznacza atom fluorowca, -O-CO-R 7 lub -O-CO-OR 7 oraz R 7 oznacza C 1-4 alkil. [0079] Następne interesujące związki stanowią poniższe związki objęte wzorem (III): i [0080] Inna realizacja według niniejszego wynalazku odnosi się do związku o wzorze (II), jako takiego, jego soli, lub stereoizomeru,

20 PZ/2678/RW 19 EP B1 (II) w którym R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza metyl; R 5 i R 6 oznaczają, każdy niezależnie, C 3-7 alkil; lub razem z dwoma atomami tlenu, do którego są przyłączone tworzą 4-7 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez jeden podstawnik wybrany spośród takich jak atom fluorowca, C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, polifluorowcoc 1-6 alkil, tric 1-6 alkilosilil, dic 1-6 alkilofenylosilil, C 1-6 alkilodifenylosilil, tric 1-6 alkilosililoc 1-6 alkil, dic 1-6 alkilofenylosililoc 1-6 alkil, C 1-6 alkilodifenylosililoc 1-6 alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro lub metoksy i pirydyl; lub 4-7 członowy pierścień heterocykliczny podstawiony przez jeden atom fluorowca i jeden C 1-6 alkil. [0081] Inna realizacja według niniejszego wynalazku odnosi się do następującego związku o wzorze (IIa), jako takiego, jego soli, lub stereoizomeru (IIa) [0082] Związki o wzorach (I), (II), (IIa), (III), (V), i (VI) mogą posiadać co najmniej jedno centrum chiralności (wskazane poniżej gwiazdką) i występować w postaci izomerycznych form stereochemicznych. Stosowany tu termin izomeryczne formy stereochemiczne określa wszystkie możliwe związki utworzone z takich samych atomów połączonych przez taką samą sekwencję wiązań, lecz posiadających różne struktury trójwymiarowe, który nie są zamienne, i które związki o wzorach (I), (II), (IIa), (III), (V) i (VI) mogą posiadać.

21 PZ/2678/RW 20 EP B1 [0083] W każdym ze związków przedstawionych powyżej, atom węgla podstawiony przez R 1 staje się centrum chiralnym, gdy R 1 oznacza C 1-6 alkil. [0084] W odniesieniu do przypadków, w których (R) lub (S) stosuje się do oznaczenia bezwzględnej konfiguracji chiralnego atomu w podstawniku, oznaczenie dokonuje się, biorąc pod uwagę cały związek, a nie oddzielnie podstawnik. [0085] Jeśli nie wymieniono czy wskazano inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych izomerycznych form stereochemicznych, które wymienione związki mogą posiadać. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie izomeryczne formy stereochemiczne związków według niniejszego wynalazku zarówno w postaci czystej, jak i zmieszanej z każdą inną, w zamierzeniu są objęte zakresem według niniejszego wynalazku. [0086] Czyste stereoizomeryczne formy związków i związków pośrednich, jak tu wymienione, są określone jako izomery zasadniczo wolne od innych enancjomerycznych lub diastereomerycznych form takiej samej podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionych związków lub związków pośrednich. W szczególności, termin stereoizomerycznie czysty dotyczy związków lub związków pośrednich posiadających nadmiar stereoizomeryczny wynoszący co najmniej 80% (tj. minimum 90% jednego izomeru i maksymalnie 10% innych możliwych izomerów) aż do nadmiaru stereoizomerycznego wynoszącego 100% (tj. 100% jednego izomeru i żadnego innego stereoizomeru), bardziej dokładnie, związków lub związków pośrednich posiadających nadmiar stereoizomeryczny wynoszący od 90% aż do 100%, nawet bardziej dokładnie posiadających nadmiar stereoizomeryczny wynoszący od 94% aż do 100% i a w szczególności posiadających nadmiar stereoizomeryczny wynoszący od 97% aż do 100%. Terminy enancjomerycznie czysty i diastereomerycznie czysty powinny być rozumiane w podobny sposób, lecz następnie biorąc pod uwagę odpowiednio nadmiar enancjomeryczny, i nadmiar diastereomeryczny, mieszanin będących przedmiotem zainteresowania. [0087] Czyste formy stereoizomeryczne związków i związków pośrednich według wynalazku można otrzymać z zastosowaniem znanych w dziedzinie procedur. Na przykład, enancjomery może oddzielać od siebie na drodze selektywnej krystalizacji ich diastereomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami lub