RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 324313 (22) Data zgłoszenia: 27.06.1996 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 27.06.1996, PCT/GB96/01565 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 23.01.1997, WO97/02250, PCT Gazette nr 05/97 (11) 185476 (13) B1 (51 ) IntCl7 C07D 223/24 C07D 401/12 A61K 31/55 A61P 25/00 (54) Podstawione dihydrodibenzo [b,f]azepino -5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo: 30.06.1995,PT,101732 (73) Uprawniony z patentu: PORTELA & CA. S.A., Mamede Do Coronado, PT (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.05.1998 BUP 11/98 (72) Twórcy wynalazku: Jan Benes, Porto, PT Patricio M. V. A. Soares Da Silva, Porto, PT (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.05.2003 WUP 05/03 (74) Pełnomocnik: Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z 0.0. (5 7 ) 1. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze I, włączając wszystkie możliwe stereoizomery PL 185476 B1 w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aminoalkilową, halogenoalkilową, aryloalkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkoksylową, fenylow ą lub podstawioną grupę fenylow ą lub piry dylową, przy czym alkil oznacza łańcuch węglowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 18 atomów węgla, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, cykloalkil oznacza nasyconą alicykliczną grupę o 3-6 atomach węgla, a aryloalkil oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, przy czym termin podstawiony fenyl oznacza grupę fenylową podstawioną, grupą alkoksylową, halogenem, grupą nitrow ą lub 2-acetoksy.
Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy, sposób ich wytwarzania, zastosowanie takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej Zastrzeżenia patentowe 1. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy o ogólnym wzorze I, włączając wszystkie możliwe stereoizomery w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aminoalkilową, halogenoalkilową, aryloalkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkoksylową, fenylową lub podstawioną grupę fenylową lub pirydylową, przy czym alkil oznacza łańcuch węglowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 18 atomów węgla, halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod, cykloalkil oznacza nasyconą alicykliczną grupę o 3-6 atomach węgla, a aryloalkil oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, przy czym termin podstawiony fenyl oznacza grupę fenylową podstawioną, grupą alkoksylową, halogenem, grupą nitrową lub 2-acetoksy. 2. Podstawione dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidy według zastrz. 1, które stanowią 10-acetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, 10-nikotynoiloksy- i 0,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, 10-(4-aminobutanoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-formyloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid. 3. Sposób wytwarzania podstawionych dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidów o ogólnym wzorze I
185 476 3 w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III A-CO-R III w którym R ma znaczenia podane wyżej dla wzoru I A oznacza grupę hydroksy, halogen lub grupę -O-CO-R lub grupę -O-CO-OR', w której R' oznacza niższą grupę alkilową. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności czynnika kondensującego i/lub zasady. 5. Zastosowanie związku o wzorze I określonego jak w zastrz. 1 lub 2 do produkcji leku mającego zastosowanie w leczeniu chorób centralnego i obwodowego układu nerwowego. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że miesza się związek o wzorze 1 określony jak w zastrz. 1 z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. * * * Wynalazek dotyczy podstawionych dihydrodibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidów, sposobu ich wytwarzania, zastosowania takich związków w leczeniu zaburzeń układu nerwowego oraz sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej. Związki z dibenzo[b,f)azepinowym układem pierścieniowym są dobrze znane, a niektóre z nich są powszechnie stosowane w leczeniu pewnych stanów patologicznych u ludzi. Na przykład dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (karbamazepina) został uznany za skuteczny czynnik kontrolujący przebieg epilepsji, neuralgii nerwu trójdzielnego i chorób afektywnych. Jednakże jego stosowanie u ludzi jest ograniczone przez potencjalną indukcję oksydacyjnych enzymów wątrobowych, działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy oraz częste i poważne reakcje idiosynkrazji. Analog karbamazepiny, 10,11 -dihydro-10-okso-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (oksykarbazepina, patrz np. niemiecki opis patentowy 2.011.087), pozbawiony jest niepożądanego działania indukcyjnego na enzymy mikrosomalne wątroby za sprawą odmiennego metabolizmu, podczas gdy inne działania niepożądane wymienione powyżej pozostają. Udowodniono, że oksykarbazepina jest metabolizowana u ssaków do 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, który wykazuje porównywalną z macierzystym lekiem aktywność przeciwpadaczkową. Użycie tego metabolitu jako leku przeciwpadaczkowego opisano (patrz np. belgijski opis patentowy 747.086), ale nie znalazł on zastosowania w praktyce ze względu na małą biodostępność, ograniczającą korzystną doustną drogę podania i krótki okres połowicznego rozpadu. Stwierdzono także (H. Schuetz i inni, Xenobiotica 1968, tom 16769), że ten metabolit, który ma charakter chiralny, nie tworzy się w całkowicie stereoselektywny sposób w człowieku, a S(+)- i R(-)-10,11 -dihydro- 10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid tworzą się w proporcji odpowiednio 80 do 20%. Dokładne proporcje tych enancjomerów są ponadto zależne od pacjenta. Dalej
4 185 476 są one metabolizowane z różną szybkością i tworzą różne enancjomery i rozliczne diastero izomery metabolitów i koniugatów, o możliwie bardzo różnym farmakodynamicznym i famakokinetycznym zachowaniu, jak również skutkach ubocznych. Powyższe komplikuje racjonalne stosowanie oksakarbazepiny jako antyepileptycznego leku w człowieku, a przedstawia przykład ukrytego balastu enancjomerycznego w ewidentnie achiralnym leku. Wynalazek ma na celu poprawienie niektórych z wyżej wspomnianych cech, głównie przez: - poprawienie niskiej biodostępności i/lub krótkiego okresu połowicznego rozpadu okskarbezapiny i jej metabolitu; - unikanie enancjomerycznych zanieczyszczeń i niepotrzebnego wytwarzania enancjomerów i diasteroizomerów metabolitów i koniugatów. Tak więc niniejszy wynalazek umożliwia opracowanie leku bez efektów ubocznych i nieprzewidywalnego zachowania farmakokinetycznego i famakodynamicznego jakie widać w stanie techniki i przy zastosowaniu nowych związków według wynalazku i wszystkich możliwych stereoizomerów o ogólnym wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, aminoalkilową, halogenoalkilową aryloalkilową cykloalkilową cykloalkiloalkilową alkoksylową, fenylową lub podstawioną fenylową lub pirydylową; określenie alkil oznacza łańcuch węglowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający od 1 do 18 atomów węgla; określenie halogen oznacza fluor, chlor, brom lub jod; określenie cykloalkil oznacza nasyconą alicykliczną grupę o 3-6 atomach węgla; określenie aryloalkil oznacza grupę aryloalkilową, w której aryl oznacza niepodstawioną lub podstawioną grupę fenylową przy czym termin podstawiona grupa fenylowa oznacza grupę fenylową podstawioną grupą alkoksy, halogenem, grupę nitrową lub 2-acetoksy. Korzystnymi związkami o wzorze I są: 10-acetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-benzoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-propionyloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-butyryloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-piwaloiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-[(2-propylo)pentanoiloksy]-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-stearoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-cykloheksanoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-fenyloacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-nikotynoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10- (4-aminobutanoiloksy)-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-chloroacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid
185 476 5 10-bromoacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-formyloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-etoksykarbonyloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(2-chloropropionyloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid Wynalazek obejmuje również sposoby otrzymywania związków o wzorze I, w których podstawnik R ma wyżej podane znaczenie, przez reakcję związku o wzorze II w którym R ma wyżej podane znaczenie A oznacza grupę hydroksylową, halogenową lub grupę -O-CO-R oraz grupę -O-CO- OR', w której R' oznacza niższy alkil (C1-C4). Korzystnie, proces ten jest przeprowadzany w obecności czynników kondensujących, jak dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol i etylo- lub izobutylochloroformid i/lub w obecności organicznych i nieorganicznych zasad, jak pirydyna, trietyloamina, chinolina, imidazol lub alkilowęglany. Można użyć obojętnych rozpuszczalników, takich jak węglowodory (np. heksan, cykloheksan), etery (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran), chlorowane alkany (np. dichlorometan, 1,2-dichloroetan) lub aprotonowe polarne rozpuszczalniki (acetonitryl, dimetyloformamid) lub reakcja może przebiegać w mieszaninie wyżej wymienionych rozpuszczalników lub w nieobecności jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Opisana powyżej reakcja acylowania może być prowadzona w różnych temperaturach i pod różnymi ciśnieniami, np. od 0 C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej oraz pod ciśnieniem atmosferycznym lub wyższym. Zarówno związki o wzorze II (patrz np. niemiecki opis patentowy 2.011.045) jak i związki o wzorze III są dobrze znane i mogą być otrzymywane metodami powszechnie znanymi, takimi jak np. metody opisane w Comprehensive Organie Transformation Richarda C. Larocka, wydawnictwo VCH, 1989, strony 966-972. W opisanych wyżej procesach konieczna jest czasami ochrona grup funkcyjnych podczas reakcji. Konwencjonalnie chroniące grupy takie jak grupa benzyloksykarbonylowa lub tertbutyloksykarbonylowa są grupami operacyjnymi i mogą być usunięte po acylowaniu w oparciu o standardowe procedury. W innym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I i jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik przez zmieszanie związku czynnego z nośnikiem. Związki o wzorze I posiadają cenne właściwości farmaceutyczne w leczeniu pewnych schorzeń centralnego (ośrodkowego) i obwodowego układu nerwowego, mianowicie padaczki, neuralgii nerwu trójdzielnego, chorób afektywnych oraz zmian funkcji nerwowych w chorobach degeneracyjnych i spowodowanych niedokrwieniem. Padaczka jest jednym z częściej występujących schorzeń u ludzi z rozpowszechnieniem około 1%. Od czasów Hughlingsa Jaksona, ponad sto lat temu, ataki padaczki są znane jako sporadyczne, nagłe, niepohamowane, szybkie i miejscowe wyładowania tkanki nerwowej. Napady padaczkowe dzielimy zasadniczo na dwie grupy: napady częściowe i uogólnione.
6 185 476 Częściowe napady to te, w których wyładowania zaczynają się lokalnie i częstokroć takimi pozostają. W napadach uogólnionych nieprawidłowe wyładowania obejmują cały mózg, wraz z tworem siatkowatym, tym samym powodując nieprawidłową aktywność elektryczną w obu półkulach mózgu i nagłą utratę przytomności. Napady częściowe dzielą się na: (a) napady częściowe proste, (b) napady częściowe złożone i (c) napady częściowe wtórnie uogólnione. Do napadów uogólnionych zaliczamy: (1) napady toniczno-kloniczne (grand mal), (2) napady nieświadomości (petit mai), (3) napady miokloniczne, (4) napady atoniczne, (5) napady klo niczne i (6) napady toniczne. Padaczka, w przeciwieństwie do samych napadów, jest chorobą przewlekłą, charakteryzującą się nawracającymi atakami. (Gastaut, H.: Dictionary of epilepsy. World Health Organization, Geneve, 1973). Istnieją dwie drogi, którymi leki mogą znosić lub łagodzić napady: (a) poprzez działania zapobiegające lub ograniczające nadmierne wyładowania zmienionych neuronów ogniska napadu oraz (b) poprzez działania ograniczające rozprzestrzenianie się pobudzenia z ogniska napadu i zapobiegające przerwaniu prawidłowej, scalonej funkcji neuronów. Większość jeżeli nie wszystkie z dostępnych leków przeciwpadaczkowych działa przynajmniej w oparciu o drugi mechanizm, ponieważ wszystkie modyfikują zdolności mózgu do odpowiedzi na różne bodźce wywołujące napady. Zarówno leki konwulsyjne, takie jak pentylenetetrazol (metrazol) jak i wywołująca napady elektryczna stymulacja całego mózgu są wykorzystywane do testowania czynników antykonwulsyjnych. Doświadczalnie stwierdzono, że działanie hamujące napady indukowane metrazolem i działanie podwyższające próg dla napadów indukowanych elektrycznie, są dość dobrymi wskaźnikami skuteczności w napadach nieświadomości. Z drugiej strony, działanie skracające czas trwania i zmniejszające rozprzestrzenianie się elektrycznie indukowanych drgawek koreluje ze skutecznością kontrolowania innych typów padaczki, jak np. napady toniczno-kloniczne. Przeciwdrgawkowe działanie związków o wzorze I badano na modelu elektrycznie indukowanych drgawek, testem maksymalnych elektrowstrząsów (maximal electroshock - MES) oraz na modelu chemicznie indukowanych drgawek, testem metrazolowym. Test MES pozwala na ocenę skuteczności leków w zapobieganiu elektrycznie indukowanemu fonicznemu wyprostowi kończyny tylnej szczura, w oparciu o którą to ocenę można przewidywać ich działanie przeciwdrgawkowe w uogólnionych napadach toniczno-klonicznych (grand mal) u ludzi. Test metrazolowy pozwala przewidzieć skuteczność potencjalnych czynników prze ciwdrgawkowych w zapobieganiu napadom klonicznym i napadom nieświadomości (petit mal). MATERIAŁY I METODY Do badania użyto szczury Wistar płci męskiej otrzymane ze zwierzętami Instituto Gulbenkian de Ciencia (Oeiras, Portugalia) i ważące 180-280 g. Zwierzęta były umieszczone po dwa w klatce w kontrolowanych warunkach otoczenia (12-godzinny cykl światło/ciemność i temperatura pokojowa 24 C). Dostęp do jedzenia i wody był nieograniczony, a doświadczenia przeprowadzano podczas godzin dziennych. 1 - test MES Stymulację MES stosowano przez 0,2 s, używając urządzenia Ugo Basile ECT 7801, z częstotliwością 100 Hz, długością trwania impulsu 0,6 ms i natężeniem 150 ma pomiędzy bipolarnymi elektrodami rogówkowymi. Kroplę elektrolitu/anestetyku, chlorku oksybuprokainy, zaaplikowano do oczu wszystkich zwierząt bezpośrednio przed umieszczeniem elektrod rogówkowych. Za koniec doświadczenia uznawano zniesienie komponenty tonicznej prostownika tylnej kończyny. Warunki doświadczalne wywoływały toniczno-kloniczne drgawki u 97% poddanych testowi zwierząt i użyto wyłącznie te szczury, które wykazywały typowe toniczno-kloniczne konwulsje. Wszystkie szczury były poddane maksymalnie 3 sesjom MES: pierwsza sesja MES służyła przetestowaniu zwierząt i wyborowi tych szczurów, które prezentowały typowe zachowanie drgawkowe. Nazajutrz, szczurom podano testowane związki lub nośnik i poddano drugiej sesji MES po upływie 2 lub 4 godzin po aplikacji leku. Trzecia sesja MES została przeprowadzona po 6, 8 lub 12 godzinach po podaniu testowanych leków. Przerwa pomiędzy każdą sesją MES wynosiła co najmniej 4 godziny (szczury poddane testowi po 2 godzinach były ponownie poddane testowi po 6 godzinach, a szczury testowane po 4 godzinach były ponownie poddane doświadczeniu po 8 godzinach). Ocena profilu prze-
185 476 7 ciwdrgawkowego testowanych leków była oparta na długości trwania fazy tonicznej (w sekundach), otrzymanej w pierwszej sesji MES będącej kontrolą własną każdego szczura (kontrolą wewnętrzną). Badano również zewnętrzną grupę kontrolną; w tym szczególnym przypadku szczurom podano nośnik i poddano procedurze trzech sesji MES, tak jak opisano powyżej. Wszystkie użyte leki były zawieszone w 0,5% karboksymetylocelulozie (4 ml/kg) i podane przez sondę żołądkową. 2 - Test metrazolowy Podawanie związków o wzorze I miało miejsce 2 godziny przed podaniem metrazolu. Metrazol (75 mg/kg) był podawany podskórnie w grzbiet; zaobserwowano, że ta dawka metrazolu powoduje drgawki u 95% zwierząt. Obserwowane parametry dotyczą długości trwania napadów drgawek w okresie 30 minutowej obserwacji po podaniu metrazolu. ED50 (mg/kg) jest dawką powodującą 50% skrócenie czasu trwania napadu. Wyniki 1 - test MES Przy najwyższej testowanej dawce (35 mg/kg), związki o wzorze I zapewniały całkowitą ochronę przed MES 2 godziny po podaniu. Ochrona po 4 i 8 godzinach zapewniana przez związki o wzorze I była podobna do ochrony zapewnianej przez związek referencyjny - karbamazepinę. Przy najwyższej testowanej dawce (35 mg/kg), karbamazepina dawała całkowitą ochronę przed MES 2 godziny po podaniu; 4 i 8 godzin po podaniu zapewniana ochrona była ciągle powyżej 80%. Wartości ED50 dla karbamazepiny po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiły odpowiednio 7,95, 15,80 i 2,70 mg/kg. Okazało się, że w przeciwieństwie do oksykarbazepiny i podobnie do karbamazepiny związki o wzorze I mają większą siłę działania po 8 godzinach z wartością ED50 istotnie niższą od tej dla oksykarbazepiny. Wartość ED50 związków o wzorze I po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiła odpowiednio 17,97, 13,90 i 3,90 mg/kg. Oksykarbazepina działała nie tak silnie jak karbamazepina i związki o wzorze I. Wartości ED50 dla oksykarbazepiny po 2, 4 i 8 godzinach po podaniu wynosiły odpowiednio 16,18, 16,28 i 13,24 mg/kg. 2 - Test metrazolowy Związki o wzorze I skutecznie chroniły szczury przed drgawkami wywołanymi metra zolem. Najwyższa skuteczna dawka związków o wzorze I wynosiła 30 mg/kg i skracała czas trwania napadów o 69%. Wartość ED50 dla związków o wzorze I wynosiła 14,7 mg/kg. Karbamazepina w dawkach 30 i 60 mg/kg powodowała skrócenie całkowitego czasu trwania napadu o odpowiednio 41% i 44%. Oksykarbazepina działała z mniejszą siła niż karbamazepina. Przy zastosowaniu dawek 30 i 60 mg/kg oksykarbazepiny obserwowano skrócenie całkowitego czasu trwania drgawek o odpowiednio o 3% i 32%. Wniosek Jak zbadano w testach MES i metrazolowym, związki o wzorze I wykazują cenne właściwości antyepileptyczne i są obdarzone większą lub podobną siłą działania przeciwdrgawkowego w stosunku do związków referencyjnych - karbamazepiny lub oksykarbazepiny. Stosowanie związków o wzorze I może okazać się użyteczne w leczeniu niektórych innych chorób ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego u człowieka, np. neuralgii nerwu trójdzielnego, chorób afektywnych, zmian funkcji nerwowych w chorobach degeneracyj nych i niedokrwiennych. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I, obojętne, farmaceutycznie dopuszczone nośniki są mieszane z czynnymi związkami. Farmaceutycznie dopuszczone nośniki mogą być stałe lub płynne. Stałe formy preparatów to proszki, tabletki, ulegające dyspersji granulki i kapsułki. Stałym nośnikiem może być jedna lub więcej substancji, które mogą działać jako rozcieńczacze, czynniki smakowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki poślizgowe, czynniki zawieszające, spoiwa lub czynniki rozdrabniające tabletkę; może to być również materiał obudowywujący. Korzystnie, preparat farmaceutyczny występuje w formie jednostki do dozowania, np. jako opakowany preparat, opakowanie zawierające oddzielne ilości preparatu takie jak paczkowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach.
8 185 476 Dawki mogą być różne w zależności od potrzeb pacjenta, ciężkości choroby, od rodzaju zastosowanego związku. Dla wygody, całkowita dzienna dawka może być dzielona i podawana porcjami w ciągu dnia. Ustalenie właściwego dawkowania w danej sytuacji leży w gestii osób parających się medycyną. Przedstawiony wynalazek ilustrują następujące przykłady przygotowania związków, które nie powinny ograniczać zasięgu ujawnianego wynalazku. Alternatywne drogi i analogiczne struktury mogą być oczywiste dla znawców przedmiotu Ṗrzykład 1: 10-formyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amid Zawiesina 2,54 g (10 mmol) 10-hydroksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5- karboksyamidu w 50 ml 1,2-dichloroetanu została potraktowana 1,23 g (15 mmol) bezwodnika mrówkowooctowego zmieszanego z 1,36 g (20 mmol) imidazolu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 25 C, a następnie wlano do mieszaniny 100 ml 0,1 M wodnego HCl z 50 g lodu. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3, solankę usunięto, a lotne składniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany, nie przerobiony produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu silikonowym wymywając najpierw chlorkiem metylenu, a następnie mieszaniną 1% chlorku metanolu i chlorku metylenu, żeby otrzymać oczekiwany produkt w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 202-203 C. Przykłady 2-3 Przy użyciu opisanych wyżej technik i powiązanych z nimi powszechnie znanych procedur i użyciu właściwych bezwodników otrzymano 10-propionyloksy-10,11-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid oraz 10-butyryloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f] aze pino-5-karboksyamid. Przykład 4 (+)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksy-amid Roztwór 9,42 g (0,12 mol) chlorku acetylu w 100 ml dichlorometanu dodano kroplami do zmieszanej i schłodzonej (T<10 C) zawiesiny 25,4 g (0,1 mol) (-)-10-hydroksy-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu w 500 ml dichlorometanu i 11,9 g (0,15 mol) pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano i gotowano przez dwie godziny, następnie ostudzono do temperatury 5 C i później ekstrahowano przy użyciu kolejno 500 ml 0,2 M wodnego kwasu siarkowego, nasyconego wodnego dwuwęglanu sodu i solanki. Fazę organiczną osuszono przy użyciu siarczanu sodowego. Filtrowano na krótkiej wkładce żelu silikonowego, a lotne składniki filtratu usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę krystalizowano z mieszaniny za pomocą dichlorometanu i etylu octowego, by otrzymać żądany związek w postaci białych kryształów (temperatura topnienia 186 C -187 C), [α]d2o= +21,5 (c = 1, pirydyna). Przykłady 5-16 Przy użyciu opisanych wyżej technik i związanych z nimi powszechnie znanych procedur, ale stosując właściwe kwasowe halogenki otrzymano następujące związki: 10-benzoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-etoksykarbonyloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-piwaloiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-stearoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-fenyloacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-chloroacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-bromoacetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo [b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(2-chloropropionyloksy)-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid Przykład 17: 10-nikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karbo ksyamid Do wymieszanej zawiesiny 0,254 g (1 mmol) 10-hydroksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [b,f]azepino-5-karboksyamidu i 0,130 g (1 mmol) kwasu nikotynowego w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 0,230 g (1,1 mmol) dicykloheksylokarbodiimidu i 0,02 g (0,2 mmol) 4-dime tyloaminopirydyny, a następnie całość mieszano w temperaturze 20 C przez 6 godzin. Strą-
185 476 9 eony mocznik usunięto przez filtrację, a filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę poddano chromatografii na żelu silikonowym z 0,5% mieszaniną metanolu i dichlorometanu. Chromatograficznie homogeniczne frakcje połączono, rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, resztę zaś krystalizowano przy użyciu acetoni trylu, aby otrzymać żądany związek (temperatura topnienia 196-198 C). Przykłady 18-22: Przy użyciu opisanych wyżej technik i związanych z nimi powszechnie znanych procedur, ale stosując właściwe kwasy sporządzono następujące związki: 10-[(2-propylo)pentanoiloksy]-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-cykloheksanoiloksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid 10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11 -dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid Przykład 23: 10-(4-aminobutanoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5- karboksyamid Roztwór chloromrówczanu izobutylowego (0,144 g, 1,05 mmol) w 2 ml tetrahydrofura nu powoli dodano do roztworu 0,204 g (1 mmol) kwasu N-tertbutoksykarbonylo-gamma-aminomasłowego i 0,106 g (1,05 mmol) trietyloaminy w 3 ml tetrahydrofuranu. Mieszanina reagująca była mieszana przez 1 godzinę w temperaturze 5 C, następnie filtrowana a filtrat powoli dodano do zawiesiny 0,254 g (1 mmol) 10-hydroksy-10,11- dihydro-5h-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu w 5 ml tetrahydrofuranu i 0,09 g (1,1 mmol) pirydyny. Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 4 godziny w temperaturze 25 C, następnie dolana do 50 ml zimnego 5% roztworu KHSO4 i ekstrahowana przy użyciu dichlorometanu. Warstwę organiczną ekstrahowano przy pomocy nasyconego roztworu wodnego Na2HCO3 i solanki, osuszono przy użyciu siarczanu sodowego a lotne składniki usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę poddano chromatografii na żelu silikonowym z 0,5% metanolem w dichlorometanie. Homogenne frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano w próżni. Wymagające ochrony pochodne rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i 2 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszanina reakcyjna była mieszana przez godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie ekstrahowana przy pomocy nasyconego roztworu NaHCO3 i solanki. Warstwę organiczną osuszono przy użyciu siarczanu magnezowego, odparowano do małej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie rozpuszczono w 5 ml eteru dietylowego i dodano 2 ml 2% roztworu HCl w eterze dietylowym. Wytrącone kryształy zebrano drogą filtracji i osuszono otrzymując chlorowodorek żądanego związku. Sól zawieszono w 5 ml 2% wodnego roztworu węglanu sodowego i ekstrahowano przy pomocy 10 ml dichlorometanu. Rozpuszczalnik organiczny osuszono przy użyciu siarczanu sodowego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając żądany produkt w postaci stałej, amorficznej, która ulega rozpadowi w temperaturze około 120 C przed osiągnięciem temperatury topienia.
185 476 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.