Immunoterapia raka płuca Nowa perspektywa leczenia? Dr n. med. Adam Płużański Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie Medycyna XXI w. Warszawa, 15/04/2015 r.
Epidemiologia Na świecie- 1,6 mln zachorowań Polska: - ponad 21 tys. nowych zachorowań M= 14 tys. K=6,5 tys. - około 20 tysięcy zgonów rocznie Najczęstsza przyczyna zgonów - pierwsze miejsce u mężczyzn 16 tys. - pierwsze miejsce u kobiet 6 tys. Krajowy Rejestr Nowotworów, 2014
Przeżycia Rak piersi Rak płuca Goldstraw P i wsp. Staging Manual in Thoracic Oncology 2009
Chemioterapia w zaawansowanym NDRP Chemioterapia I linii - dwulekowa oparta na analogach platyny Mediana przeżycia (mos) 10-12 m-cy Do progresji dochodzi niemal u wszystkich chorych. II linia chemioterapii - mos ok. 8 m-cy Tylko chorzy w dobrym stopniu sprawności bez istotnych p/wskazań do chemioterapii Toksyczność leczenia NSCLC NSCLC Coll. Coll. Group: JCO JCO 2008;26 Hanna N, i wsp. J Clin Oncol 2004;22:1589 97
Działanie chemioterapii Mechanizm działania tradycyjnych leków cytotoksycznych polega na hamowaniu podziałów komórkowych. Nie działają wybiórczo na komórki nowotworowe. http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/s_liu/html
Leczenie ukierunkowane molekularnie Badanie ORR [%] PFS [mce] IKT CHTH IKT CHTH EURTAC erlotynib 58 15 10,4 5,1 OPTIMAL erlotynib 83 36 13,7 4,6 IPASS gefitynib 71 45 9,5 6,3 NEJ002 gefitynib 74 31 10,8 5,4 p<0,05 LUX LUNG 3 afatynib 56 22 11,1 6,9 PROFILE1014 kryzotynib 74 45 10,9 7,0 ORR (objective response rate)- odsetek obiektywnych odpowiedzi PFS (progression free survivall)- przeżycie wolne od progresji IKT- inhibitor kinazy tyrozynowej CHTH- chemioterapia Zhou C; Lancet Oncol. 2011, Mok T.i wsp. NEJM 2009, Rosell R.i wsp. Lancet Oncology 2012, Inoue A. ASCO 2011, Yang ASCO 2012, Mok T. ASCO 2014.abstr 8002
Przeżycie całkowite EGFR m (+) Erlotinib (n=86) 20 8m c 22 9 mc Chemotherapy (n=87) ALK (+) IKT: OS 20-30 m-cy Standardowa CHTH: OS - 10-12 m-cy Yang ASCO 2014; abstr 8004 Costa, i wsp. Clin Cancer Res 2014
NDRP Cele molekularne NDRP Rak gruczołowy Mutacje stanowiące potencjalny cel terapeutyczny u ok. 50% chorych - częściej niepalący i rak gruczołowy Zastosowanie praktyczne ok. 10%. Barlesi F. ASCO 2013, Kris M. JAMA 2014
Immunoterapia - nowa perspektywa?
Teoria nadzoru immunologicznego Burnett i Thomas 1967 Ukł. odpornościowy kontroluje rozwój kom.nowotworowych Ucieczka spod nadzoru- rozwój nowotworu Parish. Immunology and cell biology.2003
Mechanizmy ucieczki spod nadzoru Mellman. Nature.2011
Historia immunoterapii nowotworów Bakterie w celu stymulacji odpowiedzi Odkrycie komórek dendrytycznych p/ciało monoklonalne (FDA) Anty PD1 w NDRP (FDA) 1893 1957 1973 1990 1997 2010 2011 2015 Odkrycie antygenów guza u myszy IFN, IL2 w czerniaku i RCC szczepionkawskazania terapeutyczne (FDA) Anty CTLA4 w czerniaku (FDA) Melero, I. i wsp. 2014 Nat. Rev. Clin. Oncol. http://www.cancerresearch.org
Immunoterapia Inny mechanizm działania na komórki nowotworowe Aktywacja naturalnej odpowiedzi organizmu na obce antygeny. Działanie komplementarne do innych sposobów leczenia (?) Surgery I-O Radiation Cytotoxic & targeted therapies DeVita VT, Rosenberg SA. N Eng J Med 2012;366:2207 2214 Borghaei H, et al. Eur J Pharmacol 2009;625:41 54
Czynna immunoterapia NDRP prezentacji antygenów tekemotyd, TG4010 (MUC-1) nowe szczepionki Belagenpumatucel-L Tergenpumatucel-L (linie komórkowe NDRP) CimaVax-EGF (EGFR) Tumor cells Kom.nowotworowe Immunomodulacja odpowiedzi niezależnie od antygenów pembrolizumab, niwolumab (anti-pd-1) Ipilimumab (anti-ctla-4) MPDL3280A (Anti-PD-L1) Racotumomab, BEC2 (anti-idiotype ganglioside) MAGE-A3 APC Mikrośrodowisko guza kom T Brahmer JR. J Clin Oncol. 2013;31(8):1021-1024 Dasanu CA et al. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(7):923-9377 http://www.peregrineinc.com/pipeline/ bavituximab-oncology.html http://www. oncolyticsbiotech.com/reolysin Segatori VI et al. Front Oncol. 2012;2(160):1-7. Rodriguez PC et al. MEDICC Rev. 2010;12(1):17-23. Ceeraz S et al. Trends Immunol. 2013;34(11):556-565.
Prawdopodobieństwo Szczepionka linie komórkowe NDRP Belagenpumatucel-L vs placebo faza III n=532 chorych CS IIIB/IV leczenie podtrzymujące Szczepionka Grupa włączona do badania Grupa Mediana OS mc Szczepionka 20,3 270 N Placebo 17,8 262 Miesiące Giaccone G. ESMO 2013: LBA 2
Szczepionka- antygen MAGE A3 Ekspresja antygenu tylko w kom. nowotworowych faza II leczenie pooperacyjne CS IB/II, n=182 chorych, MAGE A3 vs placebo DFS: HR=0,75 p=ns, OS: HR 0,8 p=ns Ekspresja MAGE-A3 - lepiej
Badanie III fazy, MAGRIT Lata 2007-2012, n=2312 chorych, MAGE A3 (+), zoperowany NDRP +/-leczenie uzupełniające Szczepionka vs placebo Przeżycie bez progresji Przeżycie całkowite Vansteenkiste JF. ESMO 2014. Abstr. 1173O
Modulacja odpowiedzi immunologicznej Cel: aktywacja odpowiedzi immunologicznej organizmu niezależnie od ekspresji antygenów zahamowanie wzrostu lub niszczenie komórek nowotworowych Jansen RL i wsp. J. Immunother. 12, 70 73 (1992). Hirsh V i wsp. J. Clin. Oncol. 29, 2667 2674 (2011). Manegold C i wsp. Ann. Oncol. 23, 72 77 (2012). Gail MH. I wsp. Chest 106, 287S 292S (1994). Ramalingam SS, Ann. Oncol.23(Suppl. 9), 2347 (2013).
Immunoterapia- mechanizm W warunkach prawidłowych szereg czynników wygasza odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko własnym komórkom Keir ME. Annu. Rev. Immunol. 2008. 26:677 704
Blokada CTLA4 Ipilimumab, tremelimumab Aktywacja kom T Hamowanie kom T T cell CTLA-4 T cell T cell TCR CD28 TCR CD28 CTLA-4 TCR CTLA-4 MHC B7 MHC B7 MHC B7 blokada CTLA-4 APC APC APC CTLA4-antygen 4 związany z limfocytami cytotoksycznymi Weber J. Cancer Immunol Immunother 2009;58:823
Modulacja odpowiedzi immunologicznej Mikrośrodowisko guza Aktywacja (cytokiny, liza, migracja do guza) Dendritic cell MHC B7 TCR CD28 + + + + + + B7 CTLA-4 - - - anti-ctla-4 T cell T cell + + + - - - - - - TCR MHC PD-1 PD-L1 anti-pd-1 PD-1 PD-L1 anti-pdl-1 Tumour cell Blokada CTLA-4 (ipilimumab tremelimumab) Blokada PD-1/PDl-1 (pembrolizumab, niwolumab) Ribas A. N Engl J Med 2012;366(26):2517 2519
Blokada PD-1, PDL-1
Przeciwciało anty PD1 Odpowiedzi niwolumab NDRP histologia ORR, % * (n/n) SD 24 tyg., %* (n/n) Płaskonabłonkowy 22.2 (4/18) 5.6 (1/18) Niepłaskonabłonkowy 26.3 (5/19) 10.5 (2/19) pembrolizumab ORR n=236, 23% Wcześniej leczeni n=194, 20% Nieleczeni n=42, 26% Brahmer JR, i wsp.asco 2014 (Abstract 8112) Garon E. ESMO 2014. Abstr. LBA 43
czas trwania odpowiedzi Trwające odpowiedzi: Wcześniej leczeni - 77%% Nieleczeni - 100% Garon E. ESMO 2014. Abstr. LBA 43
Anty PD1 I linia wyniki CHTH, IKT (N=56) ORR 33-47 % Mediana trwania odp.,tyg. 26-NR PFS w 6 mc, % 51-71% mediana PFS, tyg 21-31 OS 1-rok OS, % 56-87% mediana OS, tyg. 51-85 ORR (objective response rate)- odsetek obiektywnych odpowiedzi PFS (progression free survival)- przeżycie wolne od progresji OS (overall lsurvival) przeżycie całkowite Immunoterapia Ocena odległego OS Gettinger S. ESMO2014. Abstr 1054D Paz-Ares L. ELCC 2014
PD-1, czynniki predykcyjne
Ekspresja PD-L1 na komórkach NDRP 1% Immunohistochemia 5% Pozytywny Negatywny Pozytywny Negatywny Nieokreślony optymalny poziom ekspresji +/- Antonia SJ, i wsp. WCLC 2013 (Abstract P2.11-035)
Ekspresja PDL1 Anty PD1 Anty PDL1 MK 3475 Niwolumab MEDI4736 MPDL3280A N 236 129 58 53 RR 21% 17% 16% 23% PDL1 (+) 23% 15% 25% 31% PDL1 (-) 9% 14% 3% 20% Stopień ekspresji PDL1 nie jest najlepszym czynnikiem predykcyjnym Istotne różnice pomiędzy badaniami Brak standaryzacji metody Garon E. ESMO 2014, Gettinger ASCO2014,Brahmer ASCO2014, Soria ESMO 2014
Możliwe działania niepożądane immunoterapii Działania niepożądane (każdy stopień) ok.90% chorych Zapalenia jelit biegunki (10-20%) Immunologiczne zapalenie płuc (1-5%) Skóra wysypka (20%) Zaburzenia funkcji układu dokrewnego (tarczyca, przysadka, trzustka, nadnercza) (5-10%) Garon E. ESMO 2014. Abstr. LBA 43
Przeciwciała anty PD-1, PDL-1 Badania I i II fazy wstępne wyniki Lek ORR Liczba chorych niwolumab 16-67% > 200 pembrolizumab 25-37% >200 MPDLl3280a 23-83% >150 BMS936559 10% 75 Medi4736 15% 13 - Nieokreślony czynnik predykcyjny ekspresja PDL1 (?) - Nieznany wpływ na OS Gettinger SN, ASCO 2014.
Immunoterapia w raku płuca Otwarte zagadnienia: Monoterapia czy leczenie skojarzone z innymi lekami Z jakimi lekami porównywać (TKI, chemioterapia?) Czynnik predykcyjny Bezpieczeństwo i jakość życia Odpowiedź: Badania III fazy z losowym doborem chorych
Immunoterapia - rak płuca Badania kliniczne Obecnie na świecie trwa ponad 30 badań Rekrutacja 7000-10000 chorych http://www.clinicaltrials.gov/
Immunoterapia. Badania kliniczne PD-1 R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014; 101 109
Immunoterapia. Badania kliniczne PDL-1 R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014; 101 109
Immunoterapia Badania kliniczne Inne cele R. Sundar i wsp. Lung Cancer 85:2014; 101 109
Perspektywa leczenia raka płuca? http://podroze.gazeta.pl/
Niwolumab vs chemioterapia II linia NDRP bad. III fazy Rak płaskonabłonkowy 1 linia leczenia N=272 Randomizacja Bad CA 209-017 Główny punkt końcowy- OS Niwolumab 3 mg/kg IV Q2W n=35 CHTH docetaksel Q3W http://www.clinicaltrials.gov/
Niwolumab vs chemioterapia II linia rak płaskonabłonkowy Niwolumab >> docetaksel wydłużenie przeżycia całkowitego o 3,2 miesiąca Szczegóły na ASCO 2015 http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm436534.htm
Podsumowanie Nowy- inny mechanizm działania przeciwnowotworowego Wyniki badań bardzo obiecujące Możliwe uzyskanie wielomiesięcznych odpowiedzi Wydłużenie przeżycia w II linii u chorych na raka płaskonabłonkowego Nieokreślone czynniki predykcyjne Konieczne poznanie wzajemnych interakcji kom.nowotworowa -kom. ukł.odpornościowego
Dziękuję