(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/02236 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP01/02236 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO01/66145 PCT Gazette nr 37/01 (51) Int.Cl. A61K 31/137 ( ) A61K 31/496 ( ) A61P 31/10 ( ) (54) Preparat wieloskładnikowy, zastosowanie preparatu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki lub leczenia grzybic paznokci stóp i palców lub do wytwarzania miejscowej kompozycji do profilaktyki lub leczenia grzybic paznokci stóp i palców oraz zastosowanie preparatu w kosmetyce (30) Pierwszeństwo: ,DE, (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GmbH, Frankfurt nad Menem,DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 18/04 (72) Twórca(y) wynalazku: Manfred Bohn,Hofheim,DE Karl Theodor Kraemer,Langen,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/09 (74) Pełnomocnik: Gugała Barbara, PATPOL Sp. z o.o. PL B1 (57) Przedmiotem wynalazku jest preparat wieloskładnikowy zawierający nierozpuszczalną substancję błonotwórczą i kombinację substancji czynnej zawierającej co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4- -trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1h)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny, lub mieszaninę kilku wymienionych środków przeciwgrzybicznych lub ich soli. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie tego preparatu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej w profilaktyce lub leczeniu grzybic paznokci stóp i palców. Lub do wytwarzania miejscowej kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia grzybic paznokci stóp i palców. Preparat według wynalazku może być również stosowany w kosmetyce.

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest preparat wieloskładnikowy, zastosowanie preparatu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktyki lub leczenia grzybic paznokci stóp i palców lub do wytwarzania miejscowej kompozycji do profilaktyki lub leczenia grzybic paznokci stóp i palców oraz zastosowanie preparatu w kosmetyce. Grzybice paznokci stóp i palców (Onychomykose) są rozpowszechnione na całym świecie. Zwłaszcza w rozwiniętych krajach przemysłowych te chroniczne choroby nieulegające samoleczeniu zajmują coraz ważniejsze miejsce. Grzybice paznokci stanowią najczęstszą (dochodzącą do 40%) przyczynę choroby paznokci. Liczbę przypadków grzybicy paznokci według stanu techniki ocenia się na od 2,8% do 8,4%. Grzybice paznokci stanowią obecnie około 30% przypadków wszystkich grzybic skórnych. Badania epidemiologiczne pokazują, że od 20% do 30% chorych na Tinea pedis wykazuje także grzybicę paznokci. Wielu chorych odczuwa ograniczenie kontaktów towarzyskich, zwłaszcza gdy grzybica paznokci znajduje się na paznokciach palców. Ponadto z powodu tej choroby może wystąpić ograniczenie dotyku, ruchliwości i zdolności manualnych. Konieczność leczenia wynika także z faktu, że grzybice paznokci, jako źródło zakażenia, przyczyniają się do przenoszenia choroby z paznokci na całą skórę. Ponadto, stwarzają niebezpieczeństwo zakażenia coraz większej liczby ludzi. Na początku lat dziewięćdziesiątych opracowano szereg nowych sposobów leczenia grzybicy paznokci. Z jednej strony są to nowe, działające układowo środki przeciwgrzybiczne; na przykład itraconazol, patrz patent US 4,267,179; (E)-N-(6,6-dimetylo-2-hepten-4-yn-ilo)-N-metylo-1-naftalenometanoamina, nazywana także terbinafiną, oraz α-(2,4-difluorofenylo)-α-(1h-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1h- -1,2,4-triazolo-1-etanol, nazywany także fluconazolem, a także stosowane miejscowo kompozycje lakierów, które są obiecujące w leczeniu grzybic paznokci. Leczenie układowe może czasem powodować niepożądane, a nawet zagrażające życiu uboczne skutki działania leków, ponieważ substancja czynna musi dostać się do źródła zakażenia w krwiobiegu. Skutki uboczne i oddziaływania z innymi lekami występują zwłaszcza w przypadku starszych chorych z wieloma chorobami. Układowe środki przeciwgrzybiczne powodują ponadto szereg innych niepożądanych skutków ubocznych, jak na przykład luki w widmie czynników chorobotwórczych lub częściowo niepewną resorpcję. Ostatnio wykonano różne badania przy użyciu kompozycji lakierów zawierających środki przeciwgrzybiczne w kombinacji z leczeniem miejscowym itraconazolem lub terbinafiną chorych z wyraźną grzybicą paznokci. Wyniki pokazują, że w leczeniu ciężkich grzybic paznokci wyraźnie lepsze wyniki daje kombinacja kompozycji miejscowej lakieru niż monoterapia itraconazolem i terbinafiną. Dotychczasowe wyniki wskazują, że liczbę niepowodzeń układowego leczenia grzybic paznokci można znacznie zmniejszyć przez kombinacyjne leczenie skuteczną miejscowo kompozycją lakierów zawierającą środki przeciwgrzybiczne oraz skuteczną układowo kompozycją środków przeciwgrzybicznych. Wadą tego łącznego leczenia przy użyciu miejscowego i układowego środka przeciwgrzybicznego jest obciążenie układu z wszystkimi związanymi skutkami ujemnymi. Inną poważną wadą jest mała ilość układowego środka przeciwgrzybicznego, która dochodzi do paznokci stóp i palców. Ponadto, nanoszenie układowych środków przeciwgrzybicznych, jak itraconazol, w skutecznych leczniczo stężeniach dotychczas udało się tylko przy zastosowaniu bardzo uciążliwych i drastycznych sposobów (patrz WO 96/19186). Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie preparatu wieloskładnikowego do stosowania w kompozycji, która podczas opisanego kombinacyjnego miejscowo/układowego leczenia grzybic paznokci nie wykazuje znanych wad. Wbrew istniejącemu w technice uprzedzeniu, że układowe środki przeciwgrzybiczne, jak itraconazol, przy nanoszeniu miejscowym wnikają w paznokieć w dostatecznym stężeniu tylko po zniszczeniu mostków siarkowych keratyny paznokci i po wprowadzeniu mocznika (WO 96/19186), stwierdzono nieoczekiwanie, że kombinacje miejscowych środków przeciwgrzybicznych z układowymi środkami przeciwgrzybicznymi w podłożu lakieru po naniesieniu miejscowym bez wymienionego wyżej sposobu i bez wymienionego dodatku są w stanie wnikać do paznokci i przez paznokcie w leczniczo skutecznych stężeniach. Ponadto chorzy, których leczono układowym środkiem przeciwgrzybicznym, wykazują stosunkowo nieznaczne stężenia środka przeciwgrzybicznego w paznokciach stóp i palców.

3 PL B1 3 Przedmiotem wynalazku jest więc preparat wieloskładnikowy zawierający kombinację substancji czynnej miejscowego i układowego środka przeciwgrzybicznego w dopuszczalnym fizjologicznie podłożu lakieru. Preparat wieloskładnikowy będący przedmiotem wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera nierozpuszczalną substancję błonotwórczą i kombinację substancji czynnej zawierającej co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu (układowy środek przeciwgrzybiczny) i co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo- -2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole ciclopiroxu, 6-(2,4,4- -trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1h)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny (miejscowy środek przeciwgrzybiczny), lub mieszaninę kilku wymienionych środków przeciwgrzybicznych lub ich soli. Korzystne są preparaty które jako środek przeciwgrzybiczny zawierają ciclopirox (nazywany także 6-cykloheksylo-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonem) i itraconazol, lub chlorowodorek butenafiny i fluconazol, lub ciclopirox i fluconazol, lub chlorowodorek amorolfiny i chlorowodorek terbinafiny. Wymienione wyżej miejscowe lub układowe środki przeciwgrzybiczne stosuje się zarówno w postaci wolnej, jak również w postaci soli dopuszczalnych fizjologicznie. Jeśli w przypadku soli stosuje się zasady organiczne, to korzystnie stosuje się trudno lotne zasady, na przykład małocząsteczkowe alkanoloaminy, jak etanoloamina dietanoloamina, N-etyloetanoloamina, N-metylodietanoloamina, trietanoloamine, dietyloaminoetanol, 2-amino-2-metylo-n-propanol, dimetyloaminopropanol, 2-amino-2- -metylopropanodiol, triizopropanoloamina. Jako inne trudno lotne zasady można wymienić na przykład etylenodiaminę, heksametylenodiaminę, morfolinę, piperydynę, piperazynę, cykloheksyloaminę, tributyloaminę, dodecyloaminę, N,N- -dimetylododecyloaminę, stearyloaminę, oleiloaminę, benzyloaminę, dibenzyloaminę, N-etylobenzyloaminę, dimetylostearyloaminę, N-metylomorfolinę, N-metylopiperazynę, 4-metylocykloheksyloaminę, N-hydroksyetylomorfolinę. Można stosować także sole czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych, jak wodorotlenek trimetylobenzyloamoniowy, wodorotlenek tetrametyloamoniowy lub wodorotlenek tetraetyloamoniowy, a ponadto guanidynę i jej pochodne, zwłaszcza produkty jej alkilowania. Jako środki tworzące sole można stosować także na przykład małocząsteczkowe alkiloaminy, jak metyloamina, etyloamina lub trietyloamina. Można stosować także sole z kationami nieorganicznymi, na przykład sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole sodu, potasu lub amonu, zwłaszcza ich chlorowodorki, sole metali ziem alkalicznych, zwłaszcza sól magnezu lub wapnia, a także sole zawierające kationy dwu- do czterowartościowe, na przykład sole cynku, glinu lub cyrkonu. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie preparatu według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego i terapeutycznego leczenia grzybic paznokci stóp i palców. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie do wytwarzania miejscowej kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego i terapeutycznego leczenia grzybic paznokci stóp i palców nierozpuszczalnego w wodzie środka błonotwórczego, co najmniej jednego układowego środka przeciwgrzybicznego z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i/lub dopuszczalnych fizjologicznie soli itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu, i co najmniej jednego miejscowego środka przeciwgrzybicznego z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4- -trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1h)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny lub mieszaniny kilku wymienionych środków przeciwgrzybicznych lub ich soli. Zawartość miejscowej i układowej substancji czynnej w kompozycjach lakieru według wynalazku zależy od struktury każdej substancji czynnej i od jej uwalniania z błony lakieru, od jej wnikania w paznokieć i od jej właściwości przeciwgrzybicznych. W kompozycjach farmaceutycznych do leczenia grzybic paznokci, które stosuje się w postaci lakieru do paznokci, a więc w postaci zawierającej rozpuszczalnik, zawartość miejscowej substancji czynnej wynosi ogólnie od 0,25% wagowych do 20% wagowych, korzystnie od 2% wagowych do 15% wagowych. Zawartość układowej substancji czynnej wynosi ogólnie od 0,05% wagowych do 10% wagowych, korzystnie od 0,1% wagowych do 5% wagowych. Lakiery do paznokci według wynalazku, oprócz substancji czynnej rozpuszczonej w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, zawierają jako konieczne składniki także jedną lub kilka substancji błonotwórczych, które po wysuszeniu kompozycji tworzą na paznokciu błonę nierozpuszczalną w wodzie.

4 4 PL B1 Jako substancje błonotwórcze można stosować substancję błonotwórczą na podstawie azotanu celulozy, poli(octan winylu) i częściowo zhydrolizowany poli(octan winylu), kopolimery octanu winylu z octanem winylu z jednej strony i z kwasem akrylowym lub kwasem krotonowym lub monoalkilowymi estrami kwasu maleinowego z drugiej strony, terpolimery mieszane z octanu winylu z jednej strony i kwasu krotonowego oraz neodekanianu winylu lub kwasu krotonowego i propionianu winylu z drugiej strony, kopolimery eteru metylowowinylowego i estrów monoalkilowych kwasu maleinowego, zwłaszcza jako monobutylowego estru kwasu maleinowego, kopolimery estrów winylowych kwasu tłuszczowego i kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, kopolimery N-winylopirolidonu, kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego i estru alkilowego kwasu metakrylowego, kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego albo estrów alkilowych kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, poli(octany winylu) i poliwinylobutyrale, podstawione alkilami poli-n-winylopirolidony, estry alkilowe kopolimerów olefin i bezwodnika kwasu maleinowego i produkty reakcji kalafonii z kwasem akrylowym, przy czym reszty alkilowe estrów mają zwykle krótkie łańcuchy i zawierają nie więcej niż 4 atomy węgla. Korzystnie stosuje się kompozycję zawierającą nierozpuszczalną w wodzie substancję błonotwórczą z grupy kopolimeru akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu etylu, kopolimer estru kwasu akrylowego i metakrylowego zawierający pewne ilości chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu etylu, kopolimer eteru metylowowinylowego i estru monobutylowego kwasu maleinowego, polimer poli(butyralu winylu) z azotanem celulozy lub kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu. Jako dopuszczalne fizjologicznie rozpuszczalniki stosuje się substancje stosowane zwykle w kosmetyce, takie jak węglowodory, chlorowcowane węglowodory, alkohole, etery, ketony i estry, zwłaszcza estry kwasu octowego jednowodorotlenowych alkoholi, jak octan etylu i butylu, ewentualnie w mieszaninie z aromatycznymi węglowodorami, jak toluen i/lub alkoholami, jak etanol lub izopropanol. Kombinacja rozpuszczalników jak wiadomo w decydujący sposób wpływa na czas schnięcia, łatwość rozprowadzania i inne ważne właściwości lakieru lub błony lakieru. Układ rozpuszczalnika składa się korzystnie z optymalnej mieszaniny niskowrzących rozpuszczalników (= rozpuszczalników o temperaturze wrzenia do 100 C) ze średnio wrzącymi rozpuszczalnikami (= rozpuszczalników o temperaturze wrzenia do 150 C) i ewentualnie z małą ilością wysokowrzących rozpuszczalników (= rozpuszczalników o temperaturze wrzenia do 200 C). Preparat według wynalazku może mieć postać lakieru który zawiera także dodatki stosowane zwykle w kosmetykach, jak zmiękczacze na podstawie ftalanu lub kamfory, barwniki lub pigmenty, środki nadające połysk perłowy, środki opóźniające sedymentację, żywice sulfonamidowe, krzemiany, substancje zapachowe, środki powierzchniowo czynne, jak dioktylosulfobursztynian sodu, pochodne lanoliny, środki chroniące przed działaniem światła, jak 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon, substancje przeciwbakteryjne i substancje o działaniu keratolitycznym i/lub keratoplastycznym, jak mocznik, alantoina, enzymy i kwas salicylowy. Barwne lub pigmentowane lakiery do paznokci mają na przykład tę zaletę, że można je dostosować do wrażliwości chorego i powstające zmiany w paznokciach nie są bezpośrednio widoczne dla osób trzecich. Sposób wytwarzania nierozpuszczalnych w wodzie lakierów do paznokci polega na tym, że dopuszczalne fizjologicznie podłoże lakieru w postaci rozpuszczonej miesza się ze środkami przeciwgrzybicznymi i otrzymany preparat przerabia się w miarę potrzeby. Zawsze, w odniesieniu do ilości nielotnych składników, podaje się sumę substancji błonotwórczych, ewentualnie obecnych pigmentów, zmiękczaczy i innych nielotnych dodatków, a także czynnych środków przeciwgrzybicznych zastosowanych w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku - ilość ich jest zwykle zawarta w zakresie od 2% wagowych do 80% wagowych, korzystnie od 20% wagowych do 60% wagowych, korzystniej od 20% wagowych do 40% wagowych. Za pomocą preparatów - lakierów według wynalazku można podczas leczenia grzybic paznokci uzyskać głębokie wyleczenie - bez występowania układowych działań ubocznych i interakcji z innymi lekami. Jest to ważny fakt w świetle dotychczasowych doświadczeń w leczeniu. Inną zaletą jest znacznie krótszy czas leczenia przy użyciu kompozycji farmaceutycznej wytworzonej z preparatu według wynalazku. Widać to szczególnie w odniesieniu do znacznie większych stężeń układowych środków przeciwgrzybicznych w paznokciach po miejscowym zastosowaniu. Kompozycje farmaceutyczne wytworzone z preparatu według wynalazku można stosować także profilaktycznie przeciw grzybicom paznokci, przy czym uzyskuje się wystarczająco dużą zawartość substancji czynnej w paznokciach, dzięki czemu w przypadku zanieczyszczenia grzybami nie pojawia się choroba paznokci wywołana przez grzyby.

5 PL B1 5 Kompozycje farmaceutyczne stosowane w profilaktyce zawierają mniejsze ilości środków przeciwgrzybicznych stosowanych terapeutycznie. Korzystnie w kompozycjach farmaceutycznych stosowanych w profilaktyce grzybic paznokci, które stosuje się jako lakier do paznokci, czyli w postaci zawierającej rozpuszczalnik, substancję czynną stosuje się zwykle w ilości od 0,25% wagowych do 4% wagowych, korzystnie od 1% wagowych do 4% wagowych. Zawartość substancji czynnej układowo wynosi zwykle od 0,05% wagowych do 3% wagowych, korzystnie od 0,1% wagowych do 1% wagowych. W porównaniu do układowej monoterapii ilość substancji wymagana do wytworzenia zapasu substancji czynnej jest znacznie mniejsza. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie preparatów według wynalazku w kosmetyce. Wynalazek przedstawiono w następujących przykładach, jednak nie ograniczają one niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, to ilości te są ilościami wagowymi. P r z y k ł a d 1 Chlorowodorek amorolfiny 5,0% Chlorowodorek terbinafiny 2,5% Kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego zawierający chlorek trimetyloamoniowy metakrylanu etylu (na przykład Eudragit RL 100) 20,0% Mirystynian izopropylu 2,5% Alkohol izopropylowy 70,0% P r z y k ł a d 2 Chlorowodorek butenafiny 5,0% Fluconazol 5,0% Kopolimer eteru metylowowinylowego z estrem monobutylowym kwasu maleinowego 25,0% Etanol 96% 65,0% P r z y k ł a d 3 Ciclopirox 8,0% Itraconazol 0,5% Mirystynian izopropylu 5,0% Glikol 1,2-propylenowy 4,0% Kopolimer eteru metylowowinylowego z estrem monobutylowym kwasu maleinowego 7,5% Octan etylu 25,0% Alkohol izopropylowy 50,0% P r z y k ł a d 4 Ciclopirox 7,5% Fluconazol 5,0% Kopolimer eteru metylowowinylowego z estrem monobutylowym kwasu maleinowego 15,0% Octan etylu 30% Etanol 96% 42,5% P r z y k ł a d 5 Po nałożeniu na paznokcie preparatu według wynalazku oznaczano kombinację substancji czynnych w ściętych, dystalnych paznokciach chorych po ekstrakcji metodą HPLC. Po 6 tygodniach leczenia 2 x w tygodniu za pomocą kompozycji według przykładu 3 stwierdzono następujące stężenia: itraconazol 800 ng/g paznokcia ciclopirox 140 μg/g paznokcia. Po doustnym podawaniu według stanu techniki 100 mg/dzień itraconazolu w ciągu 3 miesięcy stwierdzono stężenie itraconazolu w dystalnej płytce paznokcia 100 ng/g paznokcia. Jak widać dzięki zastosowaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można w krótkim czasie uzyskać stężenie itraconazolu w paznokciu 8 x większe niż podczas leczenia układowego. P r z y k ł a d 6 Po 2 tygodniach leczenia 2 x tygodniowo stwierdzono następujące wartości dla kompozycji z przykładu 4: fluconazol 17 (μg/g paznokcia ciclopirox 92 (μg/g paznokcia.

6 6 PL B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat wieloskładnikowy, znamienny tym, że zawiera nierozpuszczalną substancję błonotwórczą i kombinację substancji czynnej zawierającej - co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i - co najmniej jeden środek przeciwgrzybiczny z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)- -1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny i/lub dopuszczalne fizjologicznie sole ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny, lub - mieszaninę kilku wymienionych środków przeciwgrzybicznych lub ich soli. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środki przeciwgrzybiczne zawiera ciclopirox i itraconazol, lub chlorowodorek butenafiny i fluconazol, lub ciclopirox i fluconazol, lub chlorowodorek amorolfiny i chlorowodorek terbinafiny. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako dopuszczalne fizjologicznie podłoże lakieru zawiera substancję błonotwórczą na podstawie azotanu celulozy, poli(octan winylu) i częściowo zhydrolizowany poli(octan winylu), kopolimery octanu winylu z octanem winylu z jednej strony i z kwasem akrylowym lub kwasem krotonowym lub monoalkilowymi estrami kwasu maleinowego z drugiej strony, terpolimery mieszane z octanu winylu z jednej strony i kwasu krotonowego oraz neodekanianu winylu lub kwasu krotonowego i propionianu winylu z drugiej strony, kopolimery eteru metylowowinylowego i estrów monoalkilowych kwasu maleinowego, zwłaszcza jako monobutylowego estru kwasu maleinowego, kopolimery estrów winylowych kwasu tłuszczowego i kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego, kopolimery N-winylopirolidonu, kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego i estru alkilowego kwasu metakrylowego, kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego albo estrów alkilowych kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, poli(octany winylu) i poliwinylobutyrale, podstawione alkilami poli-n-winylopirolidony, estry alkilowe kopolimerów olefin i bezwodnika kwasu maleinowego i produkty reakcji kalafonii z kwasem akrylowym, przy czym reszty alkilowe estrów mają zwykle krótkie łańcuchy i zawierają nie więcej niż 4 atomy węgla. 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że jako nierozpuszczalną w wodzie substancję błonotwórczą zawiera kopolimer akrylanu etylu, metakrylanu metylu i chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu etylu, kopolimer estru kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego zawierający pewne ilości chlorku trimetyloamoniowego metakrylanu etylu, kopolimer eteru metylowowinylowego i estru monobutylowego kwasu maleinowego, polimer z poliwinylobutyralu i azotanu celulozy lub kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu. 5. Preparat według jednego lub kilku zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że zawartość środka przeciwgrzybicznego z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)- -pirydonu, amorolfiny i butenafiny wynosi od 0,25% wagowych do 20% wagowych, korzystnie od 2% wagowych do 15% wagowych, a zawartość środka przeciwgrzybicznego z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu wynosi od 0,05% wagowych do 10% wagowych, korzystnie od 0,1% wagowych do 5% wagowych. 6. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do 5 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosowanej w profilaktyce lub leczeniu grzybic paznokci stóp i palców. 7. Zastosowanie nierozpuszczalnej w wodzie substancji błonotwórczej określonej w zastrz. 1 do 5, - co najmniej jednego środka przeciwgrzybicznego z grupy itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i/lub dopuszczalnych fizjologicznie soli itraconazolu, terbinafiny i fluconazolu i - co najmniej jednego środka przeciwgrzybicznego z grupy ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylo-pentylo)- -1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny i/lub fizjologicznie dopuszczalnych soli ciclopiroxu, 6-(2,4,4-trimetylopentylo)-1-hydroksy-4-metylo-2(1H)-pirydonu, amorolfiny i butenafiny, lub - mieszaniny kilku wymienionych środków przeciwgrzybicznych lub ich soli do wytwarzania miejscowej kompozycji farmaceutycznej do profilaktycznego i terapeutycznego leczenia grzybic paznokci stóp i palców. 8. Zastosowanie preparatu określonego w zastrz. 1 do 5 w kosmetyce. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.