Diagnostyka i leczenie chłoniaków nieziarniczych. Diagnosis and treatment of non-hodgkin lymphomas

Transkrypt

1 prce przeglądowe Borgis *Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd Postępy Nuk Medycznych, t. XXIV, nr 7, 2011 REview ppers Dignostyk i leczenie chłoników niezirniczych Dignosis nd tretment of non-hodgkin lymphoms Klinik Hemtologii Instytutu Hemtologii i Trnsfuzjologii w Wrszwie Kierownik Kliniki: prof. dr h. med. Krzysztof Wrzoch Streszczenie Chłoniki niezirnicze (ChN) to grup ukłdowych choró nowotworowych, chrkteryzując się klonlnym rozrostem komórek limfoidlnych odpowidjących różnym stdiom zróżnicowni prwidłowych limfocytów B, T lu komórek nturlnej cytotoksyczności. Ze względu n morfologiczną i funkcjonlną heterogenność komórek limfoidlnych, tkże ze względu n ich oecność w wielu nrządch orgnizmu, ChN są zróżnicowną histoptologicznie i klinicznie grupą nowotworów. Leczenie zleży od typu histoptologicznego, stopni zwnsowni klinicznego i czynników rokowniczych stwierdznych n początku choroy. Dl celów klinicznych ułtwijących wyór leczeni, ChN możemy podzielić n chłoniki o młym stopniu złośliwości (powolne), dużym stopniu złośliwości (gresywne) i chłoniki rdzo gresywne. Słow kluczowe: chłonik, chemioterpi, rdioterpi, immunoterpi, rdioimmunoterpi, trnsplntcj Summry Non-Hodgkin lymphoms re group of mlignncies chrcterized y clonl expnsion of lymphoid cells of B, T nd nturl killer cell lineges on vrious stges of their differentition. Since lymphoid cells re morphologiclly nd functionlly very heterogenous nd present in mny orgns, lymphoms show vrious histologicl nd clinicl presenttions. Therpy depends on their histology, clinicl stge nd prognostic fctors t presenttion. For clinicl purposes llowing to estlish n optiml therpeutic strtegy, this group of mlignncies could e divided into low grde (indolent), high grde (ggressive) nd very ggressive lymphoms. Key words: lymphom, chemotherpy, rdiotherpy, immunotherpy, rdioimmunotherpy, trnsplnttion Epidemiologi Częstość występowni ChN jest zmienn zleżnie od stref geogrficznych i wynosi odpowiednio 2-18 przypdków n mężczyzn i 1-11 przypdków n koiet. W Polsce odsetek nowych zchorowń szcuje się n kilknście nowych przypdków n mieszkńców rocznie. NHL są szóstym z kolei nowotworem pod względem częstości występowni, tkże śmiertelności spowodownej choromi nowotworowymi u osó dorosłych. Większość to rozrosty limfocytów B (86%), rzdziej limfocytów T (12%), ntomist chłoniki wywodzące się z komórek nturlnej cytotoksyczności (NK) stnowią 2%. Częstość zchorowń stle rośnie (3-4% w skli roku), le przyczyn tego zjwisk nie jest poznn (1, 2). Ojwy W i ę k s z o ś ć c h o r y c h n C h N z g ł s z się do lekrz z powodu powiększen i w ę z ł ó w c h ł o n n y c h i/l u o e c n o - ś c i g u z w o s z r z e p o z w ę z ł o w y m, t k ż e z p o w o d u o e c n o ś c i o j w ó w ogólnych choroy, tkich jk gorączk, p o t y n o c n e l u u t r t m s y c i - ł. Z wyjątkiem chłonik Burkitt (BL Burkitt lymphom) i chłonik wielkokomórkowego rozlnego (DLCL diffuse lrge cell lymphom), węzły chłonne w przeiegu innych ChN powiększją się zzwyczj powoli. Są zwykle nieolesne, skór nd nimi pozostje niezmienion, rozmirmi przekrczją średnicę 2 cm i wykzują tendencję do zrstni się w pkiety. Niektóre ojwy kliniczne zleżą od zjęci procesem choroowym innych, niż owodowe węzły chłonne, nrządów limftycznych i pozlimftycznych. Znczne, zwłszcz szykie powiększnie się śledziony lu wątroy może wywołć óle rzuch. Znczn splenomegli może prowdzić do niedokrwistości, młopłytkowości i leukopenii. Ncieczenie wątroy może spowodowć żółtczkę. ChN często nciekją szpik kostny, ich komórki mogą stnowić znczny odsetek komórek krą- 567

2 Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd żących we krwi owodowej (tzw. orz iłczkowy chłonik). Oprócz zwiększonej leukocytozy, zjęcie szpiku kostnego może ojwić się niedokrwistością i młopłytkowością. Niedokrwistość towrzysząc ChN nie zwsze świdczy o zjęciu procesem choroowym szpiku. Może yć spowodown zespołem wielu czynników prowdzących do niedokrwistości choró przewlekłych (ACD nemi of chronic disorders), niedokrwistością o podłożu hemolitycznym lu sekwestrcyjnym w przeiegu powiększeni śledziony (hipersplenizm), tkże wskutek ostrej lu przewlekłej utrty krwi w przypdku loklizcji chłonik w oręie przewodu pokrmowego i/lu towrzyszącej skzy krwotocznej młopłytkowej (1, 2). Zncznie powiększone węzły chłonne w śródpiersiu mogą spowodowć wystąpienie zespołu żyły głównej górnej i pojwienie się płynu w jmch opłucnowych. ChN często rozwijją się w pierścieniu grdłowym Wldeyer i w dlszych odcinkch przewodu pokrmowego, zzwyczj w żołądku orz rzdziej w jelicie cienkim i gruym. Często oserwuje się współistnienie zmin nowotworowych w ou odcinkch jelit. Chłoniki rozwijjące się w przewodzie pokrmowym mogą powodowć óle rzuch, krwwieni, ojwy niedrożności, zespoły złego wchłnini. Znczne powiększenie węzłów chłonnych jmy rzusznej może powodowć tkże ucisk n żyłę główną dolną wywołując wodorzusze i orzęki kończyn dolnych. W przeiegu ChN mogą yć zjęte węzły chłonne przestrzeni zotrzewnowej. Z tej okolicy ncieki mogą wnikć do knłu kręgowego powodując ucisk rdzeni i korzeni nerwowych. Ojwy neurologiczne pochodzeni owodowego mogą yć tkże spowodowne nciekmi chłonikowymi i złmnimi ptologicznymi kręgów kręgosłupowych, zespołmi prneoplstycznymi i gmmptią monoklonlną. Zjęcie ośrodkowego ukłdu chłonnego może przeiegć z zjęciem opon mózgowo-rdzeniowych, tkże w postci litych ncieków śródmózgowych, do których dochodzi zwykle u chorych z upośledzoną odpornością. Do innych nrządów, w których dochodzi do ncieków chłonikowych nleżą skór, zwłszcz w przeiegu chłoników T-komórkowych, gruczoły wydzielni zewnętrznego, tkie jk trczyc, ślinink orz rzdziej serce wrz z osierdziem, nerki i ndnercz, nrządy rozrodcze, oko i okolic oczodołow, gruczoły piersiowe i inne (1, 2). Część chorych z ChN zgłsz występownie ojwów ogólnych choroy, w tym stnów gorączkowych, potów nocnych i chudnięci. W przypdku ich wystąpieni, istotne jest wyłączenie innych przyczyn poz podstwową choroą nowotworową. Jest to szczególnie trudny prolem dignostyczno-różnicowy, gdyż większość chorych z ChN wykzuje upośledzenie odporności od początku trwni choroy, nsilone dodtkowo stosowną chemio- i immunoterpią. Stny upośledzeni odporności humorlnej i komórkowej predysponują chorych z ChN do zwiększonej zpdlności n infekcje o różnej, nierzdko złożonej i typowej etiologii (1, 2). Dignostyk różnicow Dne z wywidu, dni przedmiotowego i dń lortoryjnych mogą stnowić jedynie sugestie dl rozpoznni lu wykluczeni ChN. Bdniem rozstrzygjącym jest w kżdym przypdku dnie histoptologiczne. Jednk przeprowdzenie wstępnej dignostyki różnicowej jest konieczne dl podjęci decyzji o zkwlifikowniu chorego do chirurgicznej iopsji dignostycznej. Powiększenie węzłów chłonnych towrzyszy wielu choroom, le njczęściej jest wynikiem zkżeni. Zkżeni kteryjne wywołują zwykle miejscową limfdenoptię, podczs gdy infekcje wirusowe (CMV, EBV, Herpes virus, HIV) często prowdzą do zmin uogólnionych. Choroy powodowne przez pierwotniki (toksoplzmoz, pełzkowic, meioz, schistosomtoz), poz uogólnioną limfdenoptią, prowdzą często do powiększeni śledziony. Odczyn węzłowy i śledzionowy oserwuje się tkże w przeiegu ukłdowych choró tknki łącznej (toczeń rumieniowty ukłdowy, reumtoidlne zplenie stwów) i rekcji polekowych (hydntoin, PAS). Z odczynowym chrkterem zmin przemwi zwykle ngły początek z gorączką orz stwierdzenie innych ojwów zkżeni miejscowego, choroy zkźnej lu utoimmunologicznej. Węzły chłonne są niezncznie powiększone, miękkie, ruchome, tkliwe, skór nd nimi może yć zczerwienion. Z nowotworowym chrkterem zmin przemwi zwykle podstępny początek choroy, oecność węzłów chłonnych o większych rozmirch, nieolesnych, twrdych, o ogrniczonej ruchomości z tendencją do zrstni się z podłożem i łączeni w pkiety. W przypdku powiększonych węzłów chłonnych śródpiersi po jednej stronie lu przy wyrźnie zznczonej symetrii nleży rć pod uwgę gruźlicę i rk oskrzel, przy zminch oustronnych srkoidozę. W przypdku izolownego powiększeni węzłów chłonnych jmy rzusznej, nleży wykluczyć nowotwory żołądk i jelit, tkże rzuszną loklizcję gruźlicy. Izolowne powiększenie śledziony, zwłszcz zncznego stopni, rzdko m chrkter odczynowy. Po wykluczeniu zurzeń krążeni w oręie żył wątroowych, żyły wrotnej i śledzionowej, z dużym prwdopodoieństwem nleży rć pod uwgę oecność chłonik. W przypdku występowni jedynie ojwów ogólnych choroy, nleży w pierwszej kolejności wykluczyć zkżenie. Rozpoznnie ChN jest rdzo mło prwdopodone, jeśli ojwom tym nie towrzyszy limfdenopti, heptosplenomegli i/lu oecność zmin w innych nrządch (1, 2, 3). Rozpoznnie Ostteczne rozpoznnie ChN opier się wyłącznie n dniu histoptologicznym. W tym celu nleży porć cły węzeł chłonny lu frgment zjętego nrządu. Klsyczną ocenę histoptologiczną po rwieniu hemtoksyliną i eozyną nleży rozszerzyć o dnie immunofenotypowe z wykorzystniem przeciwcił monoklonlnych. Pozwl ono n różnicownie chłoników od zmin odczynowych, tkże 568

3 Dignostyk i leczenie chłoników niezirniczych od nowotworów wywodzących się z innych tknek. Bdnie immunofenotypowe pozwl tkże n ocenę przynleżności lin i o w e j d n e g o k l o n u c h ł o n i k o w e g o, tj. B-komórkowego (mrkery pn-b: CD19, CD20, CD22, CD79), T-komórkowego (mrkery pn-t: CD2, CD3, CD7) lu komórek NK (CD16, CD56) orz n rdziej szczegółową ocenę w zkresie linii B- (CD5, CD10, CD23) i T-komórkowej (CD4, CD8). N i e k i e d y d i - gnostykę uzupełni się dnimi cytog e n e t y c z n y m i i m o l e k u l r n y m i (1, 2, 3). Ocen stopni zwnsowni choroy i czynników rokowniczych Wyór metody leczeni ChN zleży od typu histoptologicznego (t. 1) i stopni zwnsowni klinicznego orz od oecności określonych czynników rokowniczych n początku choroy. Ocen stopni zwnsowni choroy według skli Ann Aror (t. 2) i czynników rokowniczych wchodzących w zkres Międzynrodowego Indeksu Prognostycznego (IPI Interntionl Prognostic Index) (t. 3) jest rdzo wżn nie tylko dl wyoru leczeni pierwszej linii, le ich powtórn ocen po zkończeniu leczeni pozwl tkże określić jego skuteczność i dlsze postępownie terpeutyczne. U chorych z chłonikmi grudkowymi (FL folliculr lymphom), wskźnik IPI jest mniej przydtny niż w innych podtypch ze względu n niewielką liczę chorych w grupie o niskim ryzyku i stosunkowo młą różnicę pomiędzy przeżyciem chorych w grupie o pośrednim i wysokim ryzyku. Dl tego podtypu chłonik oprcowno wskźnik rokowniczy FLIPI (Folliculr Lymphom Interntionl Prognostic Index), który w miejsce liczy zmin pozwęzłowych IPI wprowdz poziom hemogloiny (t. 4) (4, 5). Leczenie chłoników niezirniczych o młym stopniu złośliwości (powolnych) Powolne ChN to grup nowotworów, w której przeżycie chorych ez leczeni wynosi od kilku do kilkunstu lt. Występują głównie u osó w strszym wieku, zwykle od początku przeiegją z uogólnioną limfdenoptią, ncieczeniem szpiku kostnego i oecnością komórek chłonikowych we krwi owodowej orz nierzdko z zjęciem wątroy i śledziony. Rzdziej występują ojwy ogólne choroy. Do grupy tej zliczmy większość chłoników B-komórkowych, w tym FL, przewlekłą iłczkę limfocytową/chłonik z młych limfocytów (CLL/SLL), iłczkę prolimfocytową (PLL), chłonik limfoplzmocytowego/choroę Wldenstrom (LPL/MW), chłonik z komórek strefy rzeżnej (MZL), w tym systemu MALT (MALT mucos-ssocited lymphoid tissue) orz niektóre chłoniki linii T (zirninik grzyisty, zespół Sézry ego, iłczk z zirnistych limfocytów). Wspólną cechą większości chłoników powolnych jest możliwość ich histoptologicznej trnsformcji w chłoniki o dużym stopniu złośliwości, które wymgją leczeni jk postcie gresywne (1, 2, 5). Tel 1. Klsyfikcj chłoników wg WHO i względn częstość ich występowni. Klsyfikcj chłoników wg WHO i względn częstość ich występowni W C h N o m ł y m s t o p n i u z ł o ś l i w o ś c i d o s t ę p n e m e t o d y t e r p e u t y c z n e n i e u m o ż l i w i j ą w y l e c z e n i. W y j ą t k i e m j e s t ogrniczon loklizcj procesu nowot w o r o w e g o (I/II wg skli Ann Aror). W tym stdium zwnsowni oserwuje się niekiedy spontniczną regresję choroy lu możliwe jest wyleczenie z pomocą ntyiotykowej erdykcji pierwotnego czynnik (%) Chłoniki B-komórkowe 86,0 Chłoniki B-komórkowe prekursorowi Prekursorowi B-limfolstyczn iłczk/chłonik 4,0 Chłoniki B-komórkowe dojrzłe (owodowe) Przewlekł iłczk limftyczn/chłonik z młych 6,5 limfocytów B-komórkow iłczk prolimfocytow < 1,0 Biłczk włochtokomórkow < 1,0 Szpiczk plzmocytowy 15,0 Chłonik limfoplzmocytowy/mkrogloulinemi Wldenstrom 1,0 Chłonik strefy rzeżnej śledziony < 1,0 Pozwęzłowy chłonik strefy rzeżnej systemu MALT 7,5 Węzłowy chłonik strefy rzeżnej 1,5 Chłonik grudkowy 20,0 Chłonik z komórek płszcz 6,0 Chłonik wielkokomórkowy rozlny 30,0 Wielkokomórkowy chłonik śródpiersi 1,5 Wielkokomórkowy chłonik śródnczyniowy < 1,0 Pierwotny chłonik wysiękowy < 1,0 Chłonik Burkitt 2,5 Chłoniki T-komórkowe i z komórek NK c 14,0 Chłoniki T-komórkowe prekursorowi Prekursorow T-limfolstyczn iłczk/chłonik 1,6 Chłoniki T/NK-komórkowe dojrzłe (owodowe) T-komórkow iłczk prolimfocytow < 1,0 Biłczk z dużych zirnistych limfocytów T < 1,0 Biłczk z komórek NK < 1,0 Biłczk/chłonik T-komórkow dorosłych < 1,0 Pozwęzłowy chłonik NK/T-komórkowy nosowy 1,4 Enteroptyczny chłonik T-komórkowy < 1,0 Chłonik T-komórkowy wątroowo-śledzionowy < 1,0 Chłonik T-komórkowy tknki podskórnej < 1,0 Zirninik grzyisty i zespół Sezriego <1.0 Anplstyczny chłonik wielkokomórkowy 2,4 Angioimmunolstyczny chłonik T-komórkowy 1,2 Chłonik z owodowych komórek T, nieokreślony 7,6 World Helth Orgniztion (Świtow Orgnizcj Zdrowi) Mucos-ssocited lymphoid tissue c Nturl killers (komórki nturlnej cytotoksyczności) 569

4 Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd Tel 2. Stopień zwnsowni klinicznego chłoników niezirniczych wg skli Ann Aror. Stopień Chrkterystyk I/IE Zjęcie jednej grupy węzłów chłonnych lu nrządu limftycznego (I) lu jednego nrządu pozlimftycznego (IE). II/IIE Zjęcie dwóch lu więcej grup węzłów chłonnych lu nrządów limftycznych po jednej stronie przepony (II), ewentulnie z dodtkowym zjęciem jednego nrządu pozlimftycznego po tej smej stronie przepony (IIE). III/IIIE Zjęcie dwóch lu więcej grup węzłów chłonnych lu nrządów limftycznych po ou stronch przepony (III), któremu może towrzyszyć zjęcie jednego nrządu pozlimftycznego (IIIE). IV Rozsine zjęcie kilku nrządów pozlimftycznych, z lu ez zjęci węzłów chłonnych i nrządów limftycznych. Brk lu oecność ojwów ogólnych choroy, tj gorączki (> 38 C) trwjącej ez uchwytnej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lu potów nocnych i/lu chudnięci, tj. utrty co njmniej 10% wgi cił w czsie nie dłuższym niż 6 miesięcy ozncz się odpowiednio literą A lu B. Tel 3. Międzynrodowy Indeks Prognostyczny (IPI Interntionl Prognostic Index). Wiek chorego Czynnik rokowniczy Prmetr różnicujący 60 lt versus > 60 lt Stn ogólny chorego wg kryteriów ECOG < 2 versus 2 Zwnsownie kliniczne chłonik wg skli Ann Aror I/II versus III/IV Licz pozwęzłowych loklizcji chłonik 1 versus > 1 Aktywność LDH c w surowicy Grupy ryzyk normy versus > normy Licz ociążjących czynników Młego 1 Pośrednio młego 2 Pośrednio dużego 3 Dużego 4 Międzynrodowy Indeks Prognostyczny dl chorych 60. roku życi Stn ogólny chorego wg kryteriów ECOG < 2 versus 2 Zwnsownie kliniczne chłonik wg skli Ann Aror Aktywność LDH w surowicy Grupy ryzyk I/II versus III/IV normy versus > normy Licz ociążjących czynników Młego 1 Dużego 2 Międzynrodowy Indeks Prognostyczny (IPI) zostł oprcowny w oprciu o dne kliniczne chorych z chłonikmi wielkokomórkowymi rozlnymi (DLCL) dl kżdej grupy wiekowej. Oserwcje kliniczne potwierdziły jego przydtność rokowniczą dl większości podtypów chłoników niezirniczych, dodtkow nliz pozwolił n jego uproszczenie dl chorych 60. roku życi (dolny pnel). Indeks rokowniczy dl chłoników grudkowych przedstwiono w teli 4. Estern Coopertive Study Group c Dehydrogenz mlecznow Tel 4. Międzynrodowy Indeks Prognostyczny chłoników grudkowych (FLIP Folliculr Lymphom Interntionl Prognostic Index). Wiek chorego Czynnik rokowniczy Prmetr różnicujący 60 lt versus > 60 lt Stn ogólny chorego wg kryteriów ECOG < 2 versus 2 Zwnsownie kliniczne chłonik wg skli Ann Aror Stężenie hemogloiny Aktywność LDH w surowicy Grupy ryzyk I/II versus III/IV < 12 g/dl versus 12 g/dl normy versus > normy Licz ociążjących czynników Młego 1 Pośrednio młego 2 Pośrednio dużego 3 Dużego 4 Estern Coopertive Study Group Dehydrogenz mlecznow 570

5 Dignostyk i leczenie chłoników niezirniczych etiologicznego (np. Helicocter pylori w przeiegu chłonik MALT żołądk) i/lu chirurgicznego usunięci pierwotnego ognisk chłonikowego (np. śledziony w przeiegu śledzionowej postci MZL lu trczycy/ślininki w przeiegu MZL/DLCL), z uzupełnijącą rdioi/lu chemioterpią. W tej grupie chorych njkorzystniejszym wydje się podnie skróconego do około 3-4 cykli immunochemioterpii według zsd podnych poniżej, z nstępczą rdyklną rdioterpią oszrów pierwotnie zjętych (IF-RT involved field rdiotherpy). Nleży dodć, że tkie postępownie nie jest jeszcze poprte wynikmi dń rndomizownych, które są oecnie w toku (5). W zdecydownej większości przypdków chłoników powolnych, proces nowotworowy jest od początku zwnsowny (III-IV wg skli Ann Aror). W przypdkch, które nie wymgją ntychmistowego rozpoczęci leczeni, nleży wstrzymć się z jego rozpoczęciem do czsu progresji choroy (strtegi wtch nd wit ). Wskzniem do rozpoczęci terpii może yć pojwienie się ojwów ogólnych choroy (gorączk, poty, chudnięcie), znczne powiększenie węzłów chłonnych i/lu nrządów wewnętrznych (heptosplenomegli), istotne ncieczenie szpiku kostnego orz klinicznie złośliw loklizcj chłonik. W y ó r l e c z e n i I l i n i i u d z i r d z o l i c z n e k o n t r o w e r s j e. Wprwdzie wyniki dń rndomizownych wskzują jednozncznie n korzyść wynikjącą z dołączeni do chemioterpii przeciwcił monoklonlnego (MoA) przeciwko ntygenowi CD20 rytuksymu (Rx), jednk optymlny schemt w tym skojrzeniu nie zostł jeszcze ustlony. Udowodniono, że dołączenie Rx poprwi wyniki (w zkresie cłkowitego odsetk odpowiedzi, odsetk cłkowitych remisji, przeżyci wolnego od progresji) w skojrzeniu z różnorodnymi schemtmi chemioterpii (t. 5). Plnując ewentulne leczenie nlogmi puryn (fludrin, kldryin), nleży pmiętć, że schemty te wykzują podoną jk CVP (cyklofosfmid-cy, winkrystyn-vcr, prednizon), czy CHOP (Cy, doksoruicyn-dox, Vcr, prednizon) skuteczność, ntomist ich toksyczność jest prwdopodonie wyższ. Odnosi się on szczególnie do długotrwłych cytopenii i głęokiego upośledzeni odporności przez okres wielu miesięcy od zkończeni leczeni. Istotnym jest również to, że u chorych leczonych uprzednio nlogmi puryn, występują często prolemy z uzyskniem odpowiedniej liczy komórek CD34 w trkcie moilizcji przed wysokodwkowną chemioterpią wspomgną utologicznym przeszczepieniem mcierzystych komórek krwiotwórczych (uto-hsct utologous hemtopoietic stem cell trnsplnttion). Ztem leczenie nlogmi puryn nleży zrezerwowć dl chorych, u których leczenie uto-hsct nie jest w przyszłości rne pod uwgę (6, 7, 8, 9). Resumując, oecnie njwłściwszym postępowniem indukującym odpowiedź u chorych z zwnsownym ChN powolnym jest immunochemioterpi, oprt o schemt R-CVP lu R-CHOP, ntomist u chorych, u których nie jest plnown intensyfikcj uto-hsct, nleży uznć z równorzędne schemty z nlogmi puryn, tkie jk R-F, R-FC, czy R-CCdA (t. 5). Licz cykli powinn mieścić się pomiędzy 4 i 8, le nie więcej niż 2 cykle po uzyskniu mksymlnej odpowiedzi n leczenie. Oecnie opulikowne wyniki dń rndomizownych udowodniły, że leczenie podtrzymujące Rx u chorych z FL przedłuż czs do progresji choroy. W dwóch dnich uzyskno wydłużenie cłkowitego czsu przeżyci, co w leczeniu FL jest przełomem. Stąd w chwili oecnej, istnieją przesłnki do stosowni leczeni podtrzymującego Rx w tym podtypie chłonik (10). W rzie nwrotu po czsie krótszym niż 12 miesięcy zlec się zstosownie chemioterpii z użyciem innych niż w poprzedniej linii cytosttyków. Jeśli ntomist progresj m miejsce w czsie dłuższym niż 12 miesięcy, wrto rozwżyć leczenie według schemtu, w którym uzyskno wcześniejszą remisję choroy. Celem zwiększeni efektu leczniczeg o p r z e c i w c i ł n t y - C D 2 0, m o d y f i k u j e się jego cząsteczkę poprzez sprzężen i e z r d i o n u k l i d e m, jkim może yć Itr 90 lu J 131. Rdioimmunoterpi posid jednk dość istotne ogrniczeni, które sprowdzją się do postci ChN wykzujących nie tylko oecność ntygenu CD20, le tkże przeiegjących ez zjęci szpiku kostnego lu z infiltrcją, któr nie przekrcz 25% komórek jednojądrowych. Tkie ogrniczeni mją n celu uniknięcie jtrogennej plzji szpiku (11, 12). Zstosownie immunoterpii w chłonikch T-komórkowych m mniejsze znczenie, njczęściej stosownym przeciwciłem jest MoA skierowne przeciwko ntygenowi CD52. Głównym wskzniem dl przeciwcił nty-cd52 jest T-komórkow PLL, osttnio tkże oporne postci CLL/SLL, które również mogą posidć n powierzchni komórek chłonikowych ntygen CD52 (13, 14). Intensywn chemioterpi wspomgn uto-hsct lu llogenicznym przeszczepieniem mcierzystych komórek krwiotwórczych (llo-hsct) nie nleży do rutynowych sposoów leczeni chłoników powolnych. Wyjątkiem mogą yć młodzi chorzy z FL w okresie pierwszego lu kolejnego nwrotu choroy, u których możn rozwżyć intensyfikcję leczeni z wykorzystniem uto-hsct (15). W przypdku llo-hsct, njwiększe ndzieje wiąże się ntomist z wykorzystniem procedury niemielolcyjnej (RIC reduced- -intensity conditioning), zwłszcz u chorych z CLL/SLL wysokiego ryzyk cytogenetycznego (16). Leczenie chłoników niezirniczych o dużym stopniu złośliwości (gresywnych) Agresywne ChN to grup nowotworów, w której przeżycie chorych ez leczeni wynosi od kilku do kilkunstu miesięcy. Do tej grupy zliczmy chłoniki B-komórkowe, w tym chłonik rozlnego z dużych komórek (DLCL) i jego wrinty histoptologiczne orz chłonik z komórek płszcz (MCL Mntle cell lymphom) orz większość owodowych chłoników 571

6 Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd Tel 5. Leczenie chłoników niezirniczych o młym stopniu złośliwości (powolnych). Chemio-/immunoterpi Dwk p.o/ Dzień/dni (d) Chlormucil 12 mg/m 2 p.o -7 p.o Codziennie Fludrin 25 mg/m CdA 0,12 mg/kg -5 COP (CVP): Winkrystyn CHOP (CHVP): Doksoruicyn Winkrystyn FC: Fludrin CC: 2-CdA FMD: Fludrin Mitoksntron Deksmetzon 750 mg/m 2 1,2 mg/m 2 40 mg/m mg/m 2 50 mg/m 2 1,4 mg/m 2 20 mg/m mg/m 2 0,12 mg/kg 750 mg/m 2 25 mg/m 2 10 mg/m 2 20 mg/m 2 p.o/ Anty-CD52 30 mg D1, 3, 6 Anty-CD mg/m 2 Anty-CD J ( 131 J-Tositumom) polegjące n sekwencyjnym podniu: Nieskoniugownego Tositumomu (450 mg,, d0) Dozymetrycznej dwki 131 J-Tositumomu (35 mg,, d0) Nieskoniugownego Tositumomu (450 mg,, jednorzow dwk między 7-14 dniem) Terpeutycznej dwki 131 J-Tositumomu (65-75 cgy,, jednorzow dwk między 7-14 dniem) Anty-CD Y ( 90 Y-Iritumom tiuxetn) polegjce n sekwencyjnym podniu: Nieskoniugownego przeciwcił nty-cd20 (250 mg/m 2,, d0) Nieskoniugownego przeciwcił nty-cd20 (250 mg/m 2,, d7) Terpeutycznej dwki 90 Y-Iritumomu tiuxetnu (14,8 MBq/kg,, d7) doustnie (p.o)/dożylnie () przeciwciło nty-cd20 podwne jest w powolnym wlewie, po wcześniejszej premedykcji niesteroidowymi lekmi przeciwzplnymi i przeciwhistminowymi. Jest stosowne w pierwszym dniu dnego cyklu chemioterpii (np. R-COP, R-CHOP, R-FC, R-CC, inne) lu rzdziej w monoterpii (4 dwki w odstępch jednotygodniowych) T-komórkowych. Większość z nich występuje z podoną częstością u osó młodych, w średnim i strszym wieku. Njczęstszym podtypem jest DLCL, którego początek oejmuje zwykle pojedynczy region węzłowy lu pozwęzłowy, le nieleczony szyko szerzy się drogą nczyń krwionośnych i limftycznych do odległych węzłów chłonnych i innych nrządów. Chłonikom gresywnym często towrzyszą ojwy ogólne choroy. Rzdziej ntomist, z wyjątkiem MCL i chłoników T-komórkowych, dochodzi do nciekni szpiku kostnego i krwi owodowej (1, 2). Chłoniki o dużym stopniu złośliwoś c i c e c h u j e z n c z n c h e m i o w r ż l i w o ś ć. Odsetek uzyskiwnych cłkowitych rem i s j i (C R) p r z e k r c z 60%, w y l e c z e ń o k o ł o 40-50%. Zoserwowno jednk, że u chorych z DLCL z co njmniej 3 ociążjącymi czynnikmi rokowniczymi, odsetek CR nie przekrcz 45%, przeżyci 5-letnie stwierdz się jedynie u 25% chorych. U pcjentów dorze rokujących, tj. posidjących nie więcej niż 2 ociążjące czynniki rokownicze, wyniki leczeni są zncznie lepsze. Odsetek CR przekrcz w tej grupie 80%, 5-letnich przeżyć około 70%. Wyniki leczeni są lepsze w chłonikch B-komórkowych niż wywodzących się z linii T. L e c z e - n i e c h ł o n i k ó w g r e s y w n y c h, w p r z e - c i w i e ń s t w i e d o c h ł o n i k ó w p o w o l n y c h, p o w i n n o y ć w d r o ż o n e j k n j w c z e ś n i e j z i n t e n c j ą u z y s k n i C R i w y l e c z e n i. Wyniki wieloośrodkowych dń rndomizownych wskzują, że stndrdow chemioimmunoterpi w oprciu o schemt CHOP lu cykle pochodne (t. 6) w połączeniu z Rx jest wystrczjącym postępowniem leczniczym u chorych ez względu n wiek i z niskim ryzykiem wg IPI. Z drugiej strony, w grupie chorych wysokiego ryzyk, gdzie prwdopodoieństwo uzyskni remisji i wyleczeni z pomocą stndrdowej chemioimmunoterpii jest niewielkie, intensyfikcj leczeni I linii wysokodwkowną chemioterpią wspomg- 572

7 Dignostyk i leczenie chłoników niezirniczych Tel 6. Leczenie chłoników niezirniczych o dużym stopniu złośliwości (gresywnych). CHOP (CHVP): Doksoruicyn Winkrystyn CHOEP: Doksoruicyn Winkrystyn Etopozyd CNOP: Mitoksntron Winkrystyn ACVBP: Doksoruicyn Windezyn Bleomycyn HYPER-CVAD (cykl 1 i 3): Doksoruicyn Winkrystyn Deksmetzon MA (cykl 2 i 4): Metotrekst Cytrin ICE: Etopozyd Kropltyn Ifosfmid IVE: Ifosfmid Etopozyd Epiruicyn DHAP: Deksmetzon Cytrin Cispltyn ESHAP: Etopozyd Metylprednizolon Cytrin Cispltyn Dex-BEAM: Deksmetzon BCNU Etopozyd Cytrin Melfln Chemio-/immunoterpi Dwk p.o/ Dzień/dni (d) 750 mg/m 2 50 mg/m 2 1,4 mg/m mg/m 2 50 mg/m 2 1,4 mg/m mg/m 2 12 mg/m 2 1,4 mg/m mg/m 2 75 mg/m 2 2 mg/m 2 10 mg/m 2 60 mg/m mg/m 2 25 mg/m 2 2 mg 40 mg 1000 mg/m mg/m 2 mks. 800 mg 5000 mg/m mg/m mg/m 2 50 mg/m 2 40 mg 2000 mg/m 2 60 mg/m mg/m mg/m 2 25 mg/m 2 8 mg 60 mg/m mg/m 2 20 mg/m 2 (24 godzinny wlew) -5 d i 5 i d4-5 d4-4 i d2-3 Anty-CD mg/m 2 doustnie (p.o)/dożylnie () przeciwciło nty-cd20 podwne jest w powolnym wlewie, po wcześniejszej premedykcji niesteroidowymi lekmi przeciwzplnymi i przeciwhistminowymi. Jest stosowne w pierwszym dniu dnego cyklu chemioterpii lu rzdziej w monoterpii (8 dwek w odstępch jednotygodniowych). Do njczęściej stosownych cykli chemioterpii pierwszorzutowej nleżą CHOP, CNOP, CHOEP, ACVBP, HYPER- CVAD/MA (+/- przeciwciło nty-cd20). Do kolejnych linii leczeni, w tym do moilizcji mcierzystych komórek krwiotwórczych, wykorzystuje się zwykle chemioterpię wg ICE, IVE, DHAP, ESHAP, Dex-BEAM (+/- przeciwciło nty-cd20). doustnie (p.o)/dożylnie () przeciwciło nty-cd20 podwne jest w powolnym wlewie, po wcześniejszej premedykcji niesteroidowymi lekmi przeciwzplnymi i przeciwhistminowymi. Jest stosowne w pierwszym dniu dnego cyklu chemioterpii (np. R-COP, R-CHOP, R-FC, R-CC, inne) lu rzdziej w monoterpii (4 dwki w odstępch jednotygodniowych). -3 d2 d d d d2 d4-7 d4-7 d3 573

8 Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd ną uto-hsct jest usprwiedliwioną, choć nie przez wszystkich kceptowną opcją terpeutyczną (17, 18, 19). Leczeniem z wyoru gresywnych chłoników B-komórkowych o ogrniczonym stopniu zwnsowni (I-II wg Ann Aror) jest zstosownie 2-4 cykli wg progrmu CHOP lu cykli pochodnych w odstępch 3-4 tygodni, w połączeniu z Rx i uzupełnijącą rdioterpią w miejscu pierwotnej loklizcji chłonik (35-40 Gy). W chłonikch T-komórkowych zlec się podony schemt postępowni, le ez immunoterpii. Tk przeprowdzone leczenie pozwl n uzysknie CR prwie w 100% przypdków orz długoletnich przeżyć u pond 85% chorych (15). Wyniki leczeni chłoników gresywnych o stopniu zwnsowni klinicznego choroy III-IV wg Ann Aror są gorsze. W tym przypdku, stndrdem leczeni jest powtrzn co 3-4 tygodnie chemioterpi wg schemtu CHOP lu schemtów pochodnych (6-8 cykli) w połączeniu z Rx. W przypdku oecności nie więcej niż 2 ociążjących czynników rokowniczych wg IPI i uzyskni CR, nleży rozwżyć po zkończeniu chemioterpii uzupełnijącą rdioterpię n oszry pierwotnie dużej msy guz (> 7-10 cm) (17, 18). U chorych, którzy nie uzyskli CR po chemio-/ /chemioimmunoterpii pierwszorzutowej, nleży rozwżyć nświetlni oszrów ktywnej tknki chłonikowej pozostłej po leczeniu i/lu zstosownie lterntywnej chemioterpii (t. 6). Po wykzniu chemiowrżliwości i uzyskniu mksymlnej odpowiedzi przeciwnowotworowej, nleży kwlifikowć chorego do wysokodwkownej chemioterpii wspomgnej uto-hsct. Zstosownie intensywnej chemioterpii i uto-hsct nleży tkże rozwżyć jko konsolidcję leczeni I linii, po której uzyskno CR u chorych poniżej roku życi, mjących 3-5 ociążjących czynników rokowniczych wg IPI stwierdznych n początku choroy. Podoną strtegię terpeutyczną zlec się tkże u kżdego chorego z gresywnym chłonikiem w przypdku nwrotu choroy. Pcjenci, u których intensywn chemioterpi nie jest możliw do przeprowdzeni ze względu n wiek, stn ogólny lu choroy towrzyszące powinni yć poddni chemioterpii lterntywnej (t. 6). Nie m jk dotąd ustlonych wskzń do rdioimmunoterpii w leczeniu tej grupy chłoników, przeprowdzone dotychczs dni oejmują przede wszystkim leczenie przygotowwcze przed uto-hsct (19). Leczenie chłoników niezirniczych rdzo gresywnych Brdzo gresywne ChN to grup nowotworów, w której przeżycie chorych ez leczeni wynosi od kilku do kilkunstu tygodni. Do tej grupy zliczmy B- i T-komórkowe ostre iłczki limfolstyczne/chłoniki limfolstyczne (ALL/LBL) orz chłonik Burkitt (BL). Ze względu n znczną dynmikę procesu nowotworowego, leczenie w oprciu o chemioterpię wielolekową i profilktykę zmin w OUN nleży rozpocząć jk njszyciej. Dotychczsowe doświdczeni kliniczne z wykorzystniem immunoterpii są ogrniczone w tej grupie chłoników (1, 2, 20). W e w s z y s t k i c h p o d t y p c h A L L/L B L stosuje się podoną chemioterpię ind u k u j ą c ą i k o n s o l i d u j ą c ą. L e c z e n i e i n - d u k u j ą c e t r w 4 t y g o d n i e i p o l e g n d o ż y l n y m p o d n i u w i n k r y s t y n y w d w c e 2 m g i d u n o r u i c y n y w d w c e 50 mg/m 2 w d n i c h 1, 8, 15 i 22 i z s t o s o w n i u p e g y l o - wnej sprginzy (PEG-Asp) w dwc e 1000 IU/m 2 w 13 d n i u. stosowny jest przez 4 tygodnie (w dnich 1-28), w dwce 60 mg/m 2 doustnie. W fzie konsolidcji stosuje się metotrekst, cyklofosfmid, L-sprginzę, cytrinę i etopozyd. Duże znczenie m konsekwentn profilktyk zmin w OUN. W tym celu stosuje się doknłowo metotrekst i cytrinę orz profilktyczne nświetlni OUN po zkończeniu chemioterpii. Duż ms guz (> 7-10 cm) wymg pondto uzupełnijącej rdioterpii w dwce 40 Gy (20). Dlsze leczenie, w tym wysokodwkown chemioterpi wspomgn uto- HSCT, zleży od występowni czynników ryzyk n początku choroy. D o g r u p y o z ł y m r o k o w n i u n l e ż ą c h o r z y z B-ALL/LBL, u k t ó r y c h w y s t ę p u j e p r z y n j m n i e j j e d e n z n i e k o r z y s t n y c h c z y n n i k ó w r o k o w n i c z y c h, w t y m t(9;22), t (4;11), t r i o s o m i 8 l u w y j ś c i o w l e u k o - c y t o z p r z e k r c z j ą c /mm 3. Do grupy o złym rokowniu w przeiegu T-ALL/LBL nleżą chorzy, u których komórki chłonikowe wykzują immunofenotyp pre-t (CD7, CD34) lu stwierdz się leukocytozę przekrczjącą /mm 3. Pcjenci z ALL/LBL wysokiego ryzyk to tkże chorzy, u których nie uzyskno remisji po 4-6 tygodnich konwencjonlnego leczeni indukującego. Leczeniem z wyoru tych chorych, po ukończeniu leczeni indukującego i konsolidcji, jest zstosownie mielolcyjnej chemioterpii wspomgnej llo-hsct, w przypdku rku dwcy rodzinnego nleży rozwżyć przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dwcy niespokrewnionego. W przypdku rku tkich możliwości, nleży rozwżyć wysokodwkowną chemioterpię wspomgną uto-hsct. Tk przeprowdzone leczenie umożliwi uzysknie remisji ALL/LBL u około 80% chorych, długoletnich przeżyć w około 50% przypdków (20). W p r z y p d k u B L, p r z e d r o z p o c z ę c i e m włściwego leczeni przeciwnowotwor o w e g o n l e ż y c h o r e g o o d p o w i e d n i o n w o d n i ć i p o d ć l l o p u r i n o l w c e l u p r o f i l k t y k i z e s p o ł u r o z p d u g u z. Ay uniknąć wystąpieni tego zespołu, tkże powikłń chirurgicznych wynikjących z ngłego rozpdu guz zloklizownego w przewodzie pokrmowym (krwwieni, perforcje), wskzn jest wstępn chemioterpi cytoredukcyjn wg progrmu COP lu CHOP. U chorych niskiego ryzyk wg IPI zlec się nstępnie podnie 3 cykli CODOX-M, w odstępch 574

9 Dignostyk i leczenie chłoników niezirniczych 3-4 tygodni, zwierjących wysokie dwki metotrekstu, cyklofosfmid, winkrystynę i doksoruicynę. Chorzy wysokiego ryzyk powinni otrzymć 2 cykle CODOX-M (cykl 1 i 3), nprzemiennie z 2 cyklmi IVAC zwierjącymi ifosfmid, etopozyd, cytrinę (cykl 2 i 4). W kżdym przypdku oowiązuje profilktyk zmin w OUN z doknłowym podniem metotrekstu. W grupie chorych ędących we wczesnym stdich zwnsowni BL, odsetek CR sięg prwie 100% przypdków, wyleczeń 70-80%. W III-IV stopniu zwnsowni klinicznego wg skli Ann Aror, odsetek CR wynosi około 80%, 2-letni okres wolny od nwrotu choroy oserwuje się w pond 75% przypdków. Dlsz intensyfikcj leczeni wysokodwkowną chemioterpią wspomgną uto-hsct wskzn jest u chorych z niepełną odpowiedzią n leczenie I linii. Jest to również postępownie z wyoru w przypdkch nwrotu choroy (1, 20). Podsumownie Wyór metody leczeni ChN zleży od typu histoptologicznego (klsyfikcj WHO) i stopni zwnsowni klinicznego (Ann Aror) orz od oecności określonych czynników rokowniczych (IPI lu FLIPI) n początku choroy. Ich powtórn ocen po zkończeniu leczeni pozwl tkże określić jego skuteczność i dlsze postępownie terpeutyczne. Dl celów klinicznych ułtwijących wyór leczeni, ChN możemy podzielić n chłoniki o młym stopniu złośliwości (powolne), dużym stopniu złośliwości (gresywne) i chłoniki rdzo gresywne. Oowiązują w nich inne wskzni do rozpoczęci leczeni, począwszy od strtegii wtch nd wit w ezojwowych przypdkch chłoników powolnych do ntychmistowej i wielolekowej chemioterpii wspomgnej przeszczepieniem mcierzystych komórek krwiotwórczych w chłonikch gresywnych. Schemty chemioterpii, zwłszcz te stosowne w pierwszej linii leczeni również zncznie różnią się w poszczególnych postcich klinicznych, od monoterpii cytosttycznej chłoników powolnych, poprzez polichemioterpię chłoników gresywnych, w tym poprzedzoną wstępną fzą leczeni cytoredukcyjnego i pierwotną profilktyką zmin w OUN w chłonikch rdzo gresywnych. Wskzni do immunoterpii są również rdzo zróżnicowne i mogą oejmowć fzę leczeni indukującego i/lu podtrzymującego w chłonikch powolnych lu jedynie leczenie indukujące i/lu mielolcyjne przed uto-hsct, jk w chłonikch gresywnych. O wyorze określonego przeciwcił monoklonlnego do immunoterpii decyduje przede wszystkim fenotyp komórek chłonikowych, w przypdku ustlni wskzń do rdioimmunoterpii tkże rozmiry guz i stopień ncieczeni szpiku kostnego. Piśmiennictwo 1. Wrzoch K, Lech-Mrńd E: Chłoniki niezirnicze. [W:] Rok T red. Hemtologi dl studentów i lekrzy, Łódź: Uniwersytet Medyczny w Łodzi 2007; p Wrzoch K, Rok T: Niezirnicze chłoniki złośliwe: Podstwy hemtologii red. Dmoszyńsk A, Rok T. Lulin: Wyd. Czelej 2003; p Cnellos GP: Lymphom: present nd future chllenges. Semin Hemtol 2004; 41(Suppl 7): The Interntionl Non-Hodgkin s Lymphom Prognostic Fctors Project. A predictive model for ggressive non-hodgkin s lymphom. N Engl J Med 1993; 329: Gscoyne RD. Hemtopthology pproches to dignosis nd prognosis of indolent B-cell lymphoms. Hemtology Am Soc Hemtol Educ Progrm 2005; Hiddemnn W, Kne M, Dreyling M et l.: Frontline therpy with rituxim dded to the comintion of cyclophosphmide, doxoruicin, vincristine, nd prednisone (CHOP) significntly improves the outcome for ptients with dvnced-stge folliculr lymphom compred with therpy with CHOP lone: results of prospective rndomized study of the Germn Low-Grde Lymphom Study Group. Blood 2005; 106: Mrcus R, Imrie K, Belch A et l.: CVP chemotherpy plus rituxim compred with CVP s first line tretment for dvnced folliculr lymphom. Blood 2005; 105: Ghielmini M, Schmitz SF, Coglitti SB et l.: Prolonged tretment with rituxim in ptients with folliculr lymphom significntly increses event-free survivl nd response durtion compred with the stndrd weekly x 4 schedule. Blood 2004; 104: Jurczk W, Wlewski J: Rol rituksymu w leczeniu chorych n chłoniki grudkowe. Onkologi w Prktyce Klinicznej 2006; 2: Hinsworth JD, Litchy S, Shffer DW et l.: Mximizing therpeutic enefit of rituxim: mintennce therpy versus re-tretment t progression in ptients with indolent non-hodgkin s lymphom-- rndomized phse II tril of the Minnie Perl Cncer Reserch Network. J Clin Oncol 2005; 23: Hgeneek A, Lewington V et l.: Report of Europen consensus workshop to develop recommendtions for the optiml use of (90)Y-iritumom tiuxetn (Zevlin) in lymphom. Ann Oncol 2005; 16: Press OW, Unger J, Brziel R et l.: Phse II tril of CHOP chemotherpy followed y tositumom/iodine I-131 tositumom for previously untreted folliculr non-hodgkin s lymphom: five-yer follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin Oncol 2006; 24: Derden C: The role of lemtuzum in the mngement of T-cell mlignncies. Semin Oncol. 2006; 33 (2 suppl 5): Rok T: Alemtuzum in the tretment of chronic lymphocytic leukemi. BioDrugs 2005; 19: Schouten HC, Qin W, Kvloy S et l.: High-dose therpy improves progression-free survivl nd survivl in relpsed folliculr non-hodgkin s lymphom: results from the rndomized Europen CUP tril. J Clin Oncol 2003; 21: Thomson KJ, Mckinnon S: Role of llogeneic trnsplnttion in low-grde lymphom nd chronic lymphocytic leukemi. Curr Opin Hemtol 2006; 13: Coiffier B, Lepge E, Briere J et l.: CHOP chemotherpy plus rituxim compred with CHOP lone in elderly ptients with diffuse lrge-b-cell lymphom. N Engl J Med 2002; 346: Pfreundschuh M, Trumper L, Osterorg A et l.: CHOP-like 575

10 Krzysztof Wrzoch, Ew Lech-Mrńd chemotherpy plus rituxim versus CHOP-like chemotherpy lone in young ptients with good-prognosis diffuse lrge-b-cell lymphom: rndomised controlled tril y the MTher Interntionl Tril (MInT) Group. Lncet Oncol 2006; 7: Coiffier B: Stte-of-the-rt therpeutics: diffuse lrge B-cell lymphom. J Clin Oncol 2005; 23: Jcosen E, LCsce A: Updte on the therpy of highly ggressive non-hodgkin s lymphom. Expert Opin Biol Ther 2006; 6: otrzymno/received: zkceptowno/ccepted: Adres/ddress: *Krzysztof Wrzoch Klinik Hemtologii Instytutu Hemtologii i Trnsfuzjologii ul. Indiry Gndhi 14, Wrszw tel.: (22) e-mil: wrzoch@ihit.ww.pl 576