Podłoże genetyczne fakomatoz - dziedziczenie, zmienność, możliwości diagnostyczne. Fakomatozy. Fakomatozy. Nerwiakowłókniakowatość typu I

Transkrypt

1 Fkomtozy Podłoże genetyczne fkomtoz - dziedziczenie, zmienność, możliwości dignostyczne. Monik Gos Zkłd etyki Medycznej Instytut Mtki i Dzieck, Wrszw ng. phkomtosis, z gr. phkom = znmię, plm zburzeni rozwojowe w tknkch pochodzących z trzech listków zrodkowych zminy w obrębie skóry, ukłdu nerwowego i nczyniowego orz współwystępujące wdy nrządów wewnętrznych tendencj do rozrostu nowotworowego schorzeni nerwowo-skórne (ng. neurocutneous syndromes) lub dysplzje neuroektomezodermlnymi zzwyczj choroby monogenowe grup heterogenn, brdziej umown (le ICD10) Sympozjum Stowrzyszeni lb-juli, Fkomtozy Chorob dziedziczeni nerwikowłóknikowtość typu I D NF1 nerwikowłóknikowtośc typu II D NF2 schwnnomtosis D LZTR1, SMRCB1 stwrdnienie guzowte D TSC1, TSC2 zespół Sturge' i Weber nd ms - GNQ zespół von Hippl-Lindu D VHL tksj-telengiektzj R TM ogniskow dysplzj korow Tylor D TSC1 zespół Rendu, Osler i Weber D ENG zespół Bloch-Sulzberger XLD IKBKG zespół Gorlin-Goltz D PTCH1, PTCH2, SUFU Zespół Schimmelpenning, Feuerstein i Mims D utosomlny dominujący, R utosomlny recesywny, XLD sprzężony z płcią ms - HRS, NRS, KRS Nerwikowłóknikowtość typu I Kryteri dignostyczne Ntionl Institutes of Helth (NIH) 6 lub więcej plm przebrwieniowych typu CL o średnicy 5 mm przed okresem dojrzewni lub 15 mm po tym okresie Dw lub więcej nerwikowłókniki skórne lub jeden nerwikowłóknik splotowy Piegowte nkrpinie okolic pch i pchwin Glejk nerwu wzrokowego 2 lub więcej guzki Lisch, (hmrtom tęczówki) Chrkterystyczne zminy kostne (skrzywienie kości długich, obecność stwu rzekomego, dysplzj kości klinowej) Krewny pierwszego stopni chory n NF1 : NF1, chr.17 (17q11.2), produkt: neurofibromin Neurofibromin Podstwą prwidłowego funkcjonowni komórek jest wzjemne oddziływnie biłek szlki przekzywni sygnłu w komórce GEN biłko Neurofibromin jest zngżown w regulcję wielu szlków sygnłowych Źródło: Wikipedi 1

2 Regulcj szlku RS/MPK Regulcj szlku RS/MPK Neurofibromin jest biłkiem GP negtywnym regultorem biłk RS Szlk RS/MPK i RSoptie Szlk RS/MPK orgnizmu GRB2 SOS1 CBL SHP2 NF1 Zespół Costello (CS) Zespół Noonn (NS) Zespół CFC (CFCS) NF1 / zespół Legius HRS KRS NRS RIT1 PP1C CRF BRF MP2K1 MP2K2 ERK1/2 SHOC2 SPRED1 Mutcje germinlne zburzeni rozwojowe RSoptie NS, CFCS, NF1, Legius, CS - dysmorfi twrzoczszki - niskorosłość - wdy serc - zburzeni pigmentcji - wyższe ryzyko rozwoju nowotworów Mutcje germinlne podwyższon ktywność szlku RS/MPK NF1 nerwikowłókniki, MPNST, nowotwory ukłdu pokrmowego, rk piersi NS młodzieńcz biłczk mielomonocytow (JMML), ostr biłczk szpikow i limfoblstyczn, rhbdomyosrcom i neuroblstom CFCS ostr biłczk limfoblstyczn, heptoblstom, NHL CS guzy lite; rhbdomyosrcom, neuroblstom; rk pęcherz moczowego Szlk RS/MPK n poziomie komórkowym Szlk RS/MPK n poziomie orgnizmu wzrost komórki strzenie się komórek wzrost cił budow ukłdu chrzęstnoszkieletowego progresj cyklu komórkowego / podziły komórki Szlk RS/MPK śmierć komórkow (poptoz) i funkcjonownie ukłdu nerwowego Szlk RS/MPK serc migrcj komórek / zminy w budowie cytoszkieletu różnicownie komórek / nrządów twrzoczszki różnicownie melnocytów pigmentcj 2

3 Neurofibromin regulcj szlku RS/MPK i szlków zleżnych kontrol prolifercji, przeżyci, poptozy, migrcji i różnicowni komórek; regulcj plstyczności synptycznej regulcj ktywności cyklzy denylowej cmp/pk kontrol msy cił, procesy uczeni się i pmięci oddziływnie n ktywność biłek związnych z rernżcją cytoszkieletu (migrcj komórek) oddziływnie z tubuliną trnsport wewnątrzkomórkowy (melnosomy, grnule RN) Fkomtozy Chorob dziedziczeni nerwikowłóknikowtość typu I D NF1 nerwikowłóknikowtośc typu II D NF2 schwnnomtosis D LZTR1, SMRCB1 stwrdnienie guzowte D TSC1, TSC2 zespół Sturge' i Weber nd ms - GNQ zespół von Hippl-Lindu D VHL tksj-telengiektzj R TM ogniskow dysplzj korow Tylor D TSC1 zespół Rendu, Osler i Weber D ENG zespół Bloch-Sulzberger XLD IKBKG zespół Gorlin-Goltz D PTCH1, PTCH2, SUFU Zespół Schimmelpenning, Feuerstein i Mims ms - HRS, NRS, KRS Czym jest GEN? Jk dziedziczą się geny? Kżdy człowiek m w swoich komórkch po dwie kopie kżdego chromosomu i w związku z tym po dwie kopie kżdego genu. KOMÓRKI ROZRODCZE Kżdy z rodziców przekzuje swojemu dziecku po jednym chromosomie z dnej pry (czyli po jednej kopii). ZPŁODNIENIE W efekcie kżde ich dziecko posid tkże dwie kopie dnego chromosomu jedną odziedziczoną od mmy, drugą od tty. otyp = to co mmy w gench Fenotyp = zespół cech dnej osoby Cechy dominujące i recesywne I prwo Mendl: kżd gmet wytwrzn przez orgnizm posid tylko jeden llel z dnej pry lleli genu Przykłd: oczy niebieskie - cech recesywn (), oczy piwne cech dominując () Mm () gmety: gmety: Tt () tt mm llel dominujący () silniejszy, ujwni się w fenotypie nwet gdy jest jednym z dwóch różnych lleli llel recesywny () ujwni się w fenotypie, gdy ob llele są recesywne Mm () gmety: gmety: Tt () tt mm 3

4 Modele dziedziczeni - utosomlne Modele dziedziczeni utosomlne - rodowody DOMINUJĄCY RECESYWNY DOMINUJĄCY RECESYWNY nerwikowłóknikowtość typu I i II stwrdnienie guzowte tksj-telengiektzj WŻNE: CHOROB DZIEDZICZY SIĘ NIEZLEŻNIE OD PŁCI OSOBY CHOREJ LUB POTOMSTW; RYZYKO POSIDNI CHOREGO POTOMSTW JEST STŁE DL KŻDEJ KOLEJNEJ CIĄŻY I WYNOSI: 50% DL DZIEDZICZENI UTOSOMLNEGO DOMINUJĄCEGO 25% DL DZIEDZICZENI UTOSOMLNEGO RECESYWNEGO strzłką zznczono osoby chore Chorob dziedzicząc się utosomlnie dominująco ujwni się wtedy, gdy uszkodzony jest jeden llel dnego genu. FKOMTOZY: njczęściej typ utosomlnie dominujący LE: mutcje de novo (około 50% przypdków) mozikowość somtyczn i/lub germinln (brdzo rzdko) chrkter plejotropowy / zmienność obrzu klinicznego Fkomtozy Chorob dziedziczeni nerwikowłóknikowtość typu I D NF1 nerwikowłóknikowtośc typu II D NF2 schwnnomtosis D LZTR1, SMRCB1 stwrdnienie guzowte D TSC1, TSC2 zespół Sturge' i Weber nd ms - GNQ zespół von Hippl-Lindu D VHL tksj-telengiektzj R TM ogniskow dysplzj korow Tylor D TSC1 zespół Rendu, Osler i Weber D ENG zespół Bloch-Sulzberger XLD IKBKG zespół Gorlin-Goltz D PTCH1, PTCH2, SUFU Zespół Schimmelpenning, Feuerstein i Mims ms - HRS, NRS, KRS Jki jest efekt powstni mutcji? x Rodzje mutcji w genie NF1 n podstwie Humn e Muttion Dtbse Brk biłk Biłko o nieprwidłowej budowie Mutcje powodujące brk biłk lub powstnie jest skróconej formy Dev Period Med Jul-Sep;18(3):

5 Dlczego powinno się wykonć dignostykę molekulrną? potwierdzenie rozpoznni klinicznego - prwidłow dignoz dl celów pordnictw genetycznego dl celów prognostycznych (prognozownie przebiegu choroby) dl celów terpeutycznych Pordnictwo genetyczne określenie ryzyk ponownego urodzeni chorego dzieck przez rodziców pcjent stwierdzenie / wykluczenie nosicielstw mutcji u krewnych pcjent określenie ryzyk urodzeni chorego dzieck przez krewnych pcjent lub smego pcjent wykonnie dignostyki prentlnej lub preimplntcyjnej??? Możliwości dignostyczne Sekwencjonownie KREW gdn MLP Sekwencjonownie metodą Snger (DN, RN) Sekwencjonownie nstępnej genercji (DN) RN cdn sekwencjonownie Metod sekwencjonownie MLP ew. FISH MLP Cytogenetyk Wykrywne mutcje nonsens, missens, młe delecje i insercje, mutcje splicingowe duże delecje młe delecje / duplikcje rernżcje kompleksowe Lbortorium, 3-4 / 2014 Bdnie delecji /duplikcji (MLP) Dziękuję z uwgę i zprszm do współprcy. Uwg NF1: P122 vs. P081/P082 nzw zestwu powinn być n wyniku bdni Lbortorium, 3-4 / 2014 monik.gos@imid.med.pl, tel