OPIS PATENTOWY. Patent dodatkoiuu. do patentu. Zgłoszono: (P ) Pierujszeństujo: dla zastrz. 1-2 Wielka Brytania

Transkrypt

1 POLSKA RZECZPOSPO LITA LUDOWA OPIS PATENTOWY Patent dodatkoiuu do patentu Zgłoszono: (P ) URZĄD PATENTOWY PRL Pierujszeństujo: dla zastrz. 1-2 Wielka Brytania Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentoujy opublikoiuano: Int. Cl.3 C07D 405/14 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon (Panama) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(piperazynylo-1 lub homopiperazynylo-1) chinazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-(piperazynylo)-l lub homopiperazynylo-1/chinazoliny wykazujących działanie terapeutyczne jako regulatory układu sercowo-naczyniowego, użytecznych zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia. Związki wytworzone sposobem według wynalazku ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami określone są wzorem 1, w którym (R)n oznacza niższą grupę 6,7-dwualkoksylową lub niższą grupę 6,7,8-trójalkoksylową, m jest liczbą 1 lub 2, każdy z podstawników R1, R6 i R7, które są takie same lub różne, oznacza atom wodoru, lub niższą grupę alkilową, a R2 i R3, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylowe albo grupę o wzorze -CONR4R5 lub grupę o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe. Stosowane w opisie określenie chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie niższa" w odniesieniu do grupy alkilowej lub alkoksylowej oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzio nym zawierającą 1 6, korzystnie 1 4 atomów węgla, a określenie niższa" w odniesieniu do grupy alkanoilowej oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 2 6, korzystnie 2 4 atomów węgla. Dopuszczalnymi farmaceutycznie addycyjnymi solami kwasowymi związków o wzorze 1 są sole z kwasami tworzącymi nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, zawierające dopuszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, maleinian, fumaran, bursztynian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan i p-toluenosulfonian. Korzystną grupą związków omawianego typu są związki o wzorze 1, w którym (R)n oznacza grupę 6,7-dwumetoksylową, 6,7-dwuetoksylową lub 6,7,8-trójmetoksylową, każdy z podstawników R1, R6 i R7 ozna cza niezależnie atom wodoru lub grupę metylową, a R2 i R3 oznaczają niezależnie atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylo we, grupy o wzorach CONH2 lub S02N(CH3)2, a m = 1. Najkorzystniejszymi spośród omawianych związków są związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy

2 chlorowca lub niższe grupy alkanoilowe, R6 oznacza atom wodoru a m = 1. Najkorzystniejszym pojedynczym związkiem jest 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2- karbonylo/piperazynylo-1 ]- 6,7-dwumetoksychinazolina, Związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku zawierające jedno lub kilka centrów asy metrii będą istniały w postaci jednego lub kilku par enancjomerów, przy czym takie pary lub pojedyncze izomery mogą być oddzielane metodami fizycznymi, na przykład na drodze frakcjonowanej krystalizacji odpo wiednich soli. Sposobem według wynalazku otrzymuje się oddzielne pary, jak również ich mieszaniny, jako mieszaniny racemiczne lub jako wyodrębnione, optycznie czynne formy izomeryczne d- i 1-. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na poddaniu reakcji odpowiednio podstawionej chinazoliny o wzorze 3, w którym Q oznacza łatwą do odszczepienia grupę, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową, z piperazyną lub homopiperazyną o wzorze 4, przy czym następuje wydzielenie HQ; Q korzystnie oznacza atom chloru lub bromu. Reakcję prowadzi się zwykle ogrzewając reagenty, na przykład w temperaturze C, odpowiadają cej warunkom wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład w n-butanolu, Jeżeli reakcja jest praktycznie zakończona, to produkt można oddzielić i oczyścić konwencjonalnymi metbdami. ~ Przykładowo, postępując typowo, mieszaninę reakcyjną chłodzi się i otrzymany surowy produkt stały oddziela się przez odsączenie, przemywa na przykład zimnym n-butanolem i suszy. Surowy produkt można oczyścić w znany sposób przez rozpuszczenie go w ciepłym wodnym dwumetyloformamidzie, odsączenie i odpa rowanie przesączu, na przykład pod obniżonym ciśnieniem. Roztwór chłodzi się następnie i w celu wytrącenia czystego produktu dodaje się eter, po czym osad odsącza się i przemywa eterem. Wyjściowe związki o wzorach 3 i 4 są albo związkami znanymi albo mogą być otrzymane metodami analogicznymi do znanych. Przykładowo, związki o wzorze 4 otrzymuje się według reakcji przedstawionej na schemacie 1 na rysunkach. Związki wyjściowe o wzorach 5 i 6 są albo związkami znanymi albo mogą być otrzymane w znany sposób. Jeżeli we wzorze R6 oznacza niższą grupę alkilową, to możliwe są izomery cis i trans związku o wzorze 6. Do reakcji może być użyta mieszanina tych izomerów, ale jeżeli zmierza się do otrzymania głównie izomeru cis lub głównie izomeru trans, to odpowiedni izomer cis albo trans związku wyjściowego otrzymuje się na ogół na drodze stosowanej w takich okolicznościach techniki chromatograficznej, przy czym rozdziałowi poddaje się ester metylowy albo etylowy, a następnie przekształca się go w chlorek kwasowy. Ł Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się w znany sposób, na przykład przez poddanie związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady reakcji z odpowiednim kwasem, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i odsączenie otrzyma nego osadu soli. W razie potrzeby otrzymany produkt można w celu oczyszczenia przekrystalizować. Jednakże w wielu przypadkach w omówionych wyżej reakcjach związki o wzorze 1 otrzymuje się już w postaci kwasowych soli addycyjnych. Związki o wzorze 1 i ich sole można otrzymać w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie bioprekursorów. Termin dopuszczalne farmaceutycznie bioprekursory" wymaga pewnego wyjaśnienia. Zgodnie z ogólnie stosowaną w chemii farmaceutycznej praktyką w celu zapobieżenia pewnym niepożądanym właściwościom fi zycznym i chemicznym leku, poddaje się ten lek konwersji w taką jego pochodną chemiczną, która nie posiada niepożądanych właściwości, a przy tym po podaniu zwierzęciu lub człowiekowi ulega konwersji ponownie w wyjściowy środek leczniczy. Przykładowo, jeżeli lek nie jest dobrze absorbowany przez organizm zwierzęcia lub pacjenta, któremu podano lek doustnie, to można go przekształcić w taką pochodną chemiczną, która będzie dobrze absorbowana, a ponadto w surowicy lub w tkankach ulegnie konwersji w postać wyjściową leku. Jeżeli z kolei substancja lecznicza jest nietrwała w roztworze, to można ją produkować w postaci trwałej pochodnej chemicznej nadającej się do podawania w roztworze, pod warunkiem, że w organizmie ulegnie ona ponownie konwersji w wyjściowy lek. Chemikom specjalistom w dziedzinie farmacji znane są możliwości elimino wania wewnętrznych wad leków na drodze modyfikacji chemicznej, która działa tylko przez pewien okres czasu i zostaje cofnięta po podaniu leku zwierzęciu lub pacjentowi. Działanie przeciw nadciśnieniu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdza ich zdol ność do obniżenia ciśnienia krwi u szczurów cierpiących na świadome nadciśnienie samoistne i u psów cierpią cych na świadome nadciśnienie nerkowe, jeżeli zwierzętom podaje się lek doustnie w dawce do 5 mg/kg. Związki o wzorze 1 można podawać jako takie, ale zwykle stosuje się je w formie mieszanej z nośnikiem farmaceutycznym dobranym w zależności od zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki stosowanej

3 w farmacji. Przykładowo, związki o wzorze 1 można podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie rozczynniki jak skrobia lub laktoza w kapsułkach jako takie lub w mieszaninie z rozczynnikami albo w postaci' eliksirów lub zawiesin zawierających dodatki zapachowe albo barwiące. Związki o wzorze 1 mogą być wstrzykiwane pozajelitowo, na przykład domięśniowo, dożylnie lub pod skórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosować je w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą ponadto zawierać inne rozpuszczalne substancje, na przykład odpowiednią ilość soli lub glukozy, która czyni roztwór izotonicznym. Tak więc, związki o wzorze 1 i ich sole stosuje się zwykle do celów lecznicznych w postaci preparatów zawierających dopuszczalny farmaceutycznie rozcieńczalnik lub nośnik. Związki otrzymane sposobem według wynalazku podaje się ludziom w celu leczenia nadciśnienia drogą doustną lub pozajelitową, przy czym dawka doustna wynosi w przybliżeniu 1-20 mg/dzień dla dorosłego pacjen ta o wadze 70 kg i podaje się ją jednorazowo lub podzieloną na nie więcej niż 3 porcje. Poziomy dawkowania przy podawaniu dożylnym wynoszą 1/5 1/10 dziennej dawki doustnej. Przeciętnemu, dorosłemu pacjentowi podaje się pojedynczą dawkę doustną w formie tabletki lub kapsułki zawierającej około 9 50 mg substancji czynnej. Różnice dawkowania mogą być wskazane w zależności od wagi i stanu pacjenta, jak również określonej drogi podawania leku o czym dobrze wiedzą specjaliści terapeuci. Naturalnie, zgodnie z tym co podano poprzednio, związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole można stosować w postaci omówionych wyżej preparatów farmaceutycznych do leczenia zwierząt cierpią cych na nadciśnienie stosując odpowiednią, przeciwdziałającą nadciśnieniu dawkę. Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku. Przykład I. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazolina (wzór 11). A. N-/1,4-benzodioksan-2-karbonylo/piperazyna (wzór 9). Zawiesinę piperazyny (11,88 g) (wzór 7) i octan sodu (20,30 g) w mieszaninie wody (70 ml) i acetonu (95 ml) miesza się w temperaturze C, a następnie do zawiesiny dodaje się stężony kwas solny (około 35 ml) do czasu aż wartość ph roztworu osiągnie 1,5. Do całości dodaje się porcjami, utrzymując temperaturę C chlorek l,4-benzodioksano-2-karbonylu (31,0 g) (wzór 8) i wodorotlenek sodu w roztworze (reakcję przedstawia schemat 2 na rysunku), (5 N, około 45 ml), przy czym podczas dodawania wodorotlenku sodu wartość ph utrzymuje się w zakresie 1,7-2,2. Po zakończeniu dodawania wartość ph nastawia się na 2,0 dodatkiem wodorotlenku sodu i zawiesinę miesza się 30 minut, a następnie dodaje się wodę do momentu otrzymania jednorodnego roztworu. Aceton odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a roztwór wodny podda je się ekstrakcji chloroformem (3 x 200 ml). Wyciągi chloroformowe przemywa się wodą, suszy (MgSO)4 i odpa rowuje pod obniżonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, zadaje się eterowym roztworem chlorowodoru, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje się ciało stałe, które rozciera się z eterem, a następnie rekrystalizuje z metanolu uzyskując chlorowodorek N/-l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazyny (4,85 g) o temperaturze topnienia C.? Znaleziono C - 54,6; H - 5,5; N - 9,7 Obliczono dla C13H16N203 ;HC1 C - 54,7; H - 6^0; N-9,8 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwumetoksychinazolinę (wzór 10) (140 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/ piperazynę (wzór 9) (150 g) miesza się i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w n-butanolu (21) w ciągu 3 1/2 godziny (reakcję przedstawia schemat 3 na rysunku). Mieszaninę chłodzi się do temperatury 80 C, osad odsącza się, przemywa zimnym n-butanolem (2 x 250 ml) i suszy. Surowy produkt rozpuszcza się \ w gorących (80 C) dwumetyloformamidzie (530 ml) i wodzie (130 ml), sączy i otrzymany przesącz odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem do objętości około 300 ml, a następnie chłodzi się i dodaje eter (1,8 1). Otrzyma ne ciało stałe odsącza się i przemywa eterem, przy czym uzyskuje się chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazoliny (215 g) o temperaturze topnienia C. Znaleziono C - 56,9; H - 5,4; N-14,4 Obliczono dla C23H25N505 HC1 C - 56,6; H - 5,4; N- 14,4 Przykład II. 4/-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychinazolina. 4-amino-2-chloro-6,7,8-trójmetoksychinazolinę (Ig) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynę (1,168 g) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w n-butanolu (67 ml) z trójetyloaminą (1,87 g) w ciągu

4 godzin, a następnie dodaje się N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynę (0,026 g) i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłonicą zwrotną przez dalsze 30 godzin. Butanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela się między wodny roztwór węglanu sodu i chloroform. Połączone wyciągi chloroformo we przemywa się wodą, suszy (Na2 S04) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem otrzymując ciało stałe (3,4 g), które rozpuszcza się w jak najmniejszej ilości dwumetyloformamidu, a następnie odstawia się na noc w tempera turze 0 C. Do roztworu dodaje się eter i mętny roztwór chłodzi się dalej otrzymując 4-amino-2-[4-/l?4-benzodioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l] -6,7,8-trójmetoksychinazolinę (0,58 g) o temperaturze topnienia C. Znaleziono C - 59,9; H-5,6; N-14,1 Obliczono dla C24H27N506 C - 59,9; H - 5,7; N - 14,6 Przykład III. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynylo-l ]- 6,7-dwu-etoksychinazolina. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazolinę (0,33 g) i N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/piperazynę (0,32 g) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w n-butanolu (30 ml) przez noc, a następnie mieszaninę odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela się między roztwór węglanu sodu i chloro form. Połączone wyciągi chloroformowe przemywa się wodą, suszy (Na2S04), odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, a następnie poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (70 g) stosując jako eluent chloro form/metanol (0-5%). Podobne frakcje łączy się, odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, a następnie rozpusz cza się ponownie w mieszaninie chloroform/metanol, po czym zadaje się eterowym roztworem chlorowodoru. Roztwór ten odparowuje się następnie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizuje się z izopropanolu otrzymując 2 1/2 wodzian chlorowodorku 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano- 2-karbonylo/piperazynylo-l j- 6,7-dwuetoksychinazoliny (0,19 g) o temperaturze topnienia C (rozkład). dla C2 5 H2 9 N5 05 HC /2 H2 O Znaleziono C 53,3 H 5,6 N 12,2 Obliczono C 53,5 H6,3 N 12,5 Przykład IV. 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazynylo-l] -6,7-dwumetoksychinazolina, N-/1,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazyna, Tytułowy związek otrzymuje się w sposób podany w części A przykładu I z tym, że zamiast piperazyny stosuje się homopiperazynę. Próbka chlorowodorku rekrystalizowana z metanolu ma temperaturę topnienia 189 C. Znaleziono C - 56,2; H - 6,2; N-9,3 Obliczono dlac14h18n203 HCl C-56,3; H-6^4; N-9,4 B. 4-amino-2-chloro-6,7-dwuetoksychinazolinę (1,58 g) i N-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/homopiperazynę (2,0 g) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w n-butanolu (114 ml) w ciągu 60 godzin. Mieszani nę chłodzi się następnie, a butanol usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rozciera się z ete rem, rozpuszcza w gorącym metanolu, sączy i chłodzi. Stały produkt odsącza się, a następnie pozostały roztwór odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i stałą pozostałość rozpuszcza się w gorącym izopropanolu, chłodzi, sączy i ponownie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość łączy się z oryginalnym produktem sta łym, zadaje się zimnym metanolem i rekrystalizuje z etanolem otrzymując chlorowodorek 4-amino-2-[4-/l,4-benzodioksano-2-karbonylo/ homopiperazynylo-1]- 6,7-dwumetoksychinazoliny (0,57 g) o temperaturze topnienia C. Znaleziono C-57,2; H-5,4; N-13,8 Obliczono dla C24H2 7N5 05 -HCl C - 57,4; H - 5,6; N - 14,0 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-chinazoliny o wzorze 1, w którym (Rn) oznacza niższą grupę 6,7-dwualkoksylową lub niższą grupę 6,7,8-trójalkoksylową, m jest liczbą 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, każdy z podstawników R6 i R7 oznacza atom wodoru, R2 i R3, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorow ca, niższe grupy alkanoilowe, albo grupy o wzorze CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02 NR4 R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych

5 w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny t y m, że chinazolinę o wzorze 3, w którym (R)n ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza łatwo odszczepialną grupę, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową, poddaje się reakcji z piperazyną o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 im mają wyżej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przekształca się w razie potrzeby w dopuszczalną w farmacji addycyjną sól kwasową w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupę 6,7-dwumetoksylową, 6,7-dwuetoksylową lub 6,7,8-trójmetoksylową, a 0 ma znaczenie podane w zastrz. 1, pod daje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, grupę o wzorze -CONH2 lub grupę o wzorze -S02N(CH3)2. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/piperazynylo-l chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza niższą grupę 6,7-dwualkoksylową lub niższą grupę 6,7,8-trójalkoksylową, m jest liczbą 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, każdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub różny oznacza grupę alkilową. R2 i R3, takie same lub różne, oznaczają strony wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylowe albo grupy o wzorze -C/NR4R3 lub grupy o wzorze -S02NR4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, zna mienny tym, że chinazolinę o wzorze 3, w którym (R)n ma wyżej podane znaczenie a Q oznacza łatwo odszczepialną grupę, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotio lową, poddaje się reakcji z piperazyną o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, R6, R7 i m, mają wyżej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze 1 przekształca się w razie potrzeby w dopuszczalną w farmacji addycyj ną sól kwasową w reakcji z nietoksycznym kwasem. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupę 6,7-dwumetoksylową, 6,7-dwuetoksylową lub 6,7,8-trójmetoksylową, a Q ma znaczenie podane w zastrz. 3, pod daje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 3, a R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylowe, grupę o wzorze CONH2 lub grupę o wzorze S02 N(CH3)2. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-2-/homopiperazynylo-l/chinazoliny o wzorze 1, w którym (R)n oznacza niższą grupę 6,7-dwualkoksylową lub niższą grupę 6,7,8-trójalkoksylową, m jest liczbą 2, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, każdy z podstawników R6 i R7, taki sam lub różny, oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R2 i R3, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylo we albo grupy o wzorze -CONR4R5 lub grupy o wzorze -S02NH4R5, w których to wzorach R4 i R5, takie same lub różne, oznaczają atomy wodoru lub niższe grupy alkilowe, i ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych, znamienny tym, że chinazolinę o wzorze 3, w którym (R)n ma wyżej podane znaczenie ah oznacza łatwo odszczepialną grupę, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową, poddaje się reakcji z homopiperazyną o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, Rc i R7 mają wyżej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze 1 przekształca się w razie potrzeby w dopuszczalną w farmacji addycyjną sól kwasową w reakcji z nietoksycznym kwasem. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym (R)n oznacza grupę 6,7-dwuetoksylową, 6,7-dwuetoksylową lub 6,7,8-trójmetoksylową a Q ma znaczenie podane w zastrz. 5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym m, R1, R6 i R7 mają znaczenie podane w zastrz. 5 a R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, niższe grupy alkanoilowe, niższe grupy alkoksykarbonylowe, grupę o wzorze -CONH2 lub grupę o wzorze -S02N(OH3)2. ^

6 (R)n CHaO CH3O P7 R6 0^? kxj3 [^mo r1 f 5 v 3 NH2 NH2 mor 2 R: WzdM p2 R6 fol-c t)^\^ R1 R3 r-t RY R2 hconh: R3 Wzór 3 Wzór 4,97 R^o 7 D^ R7 R /-< v0 HUH'c -S+oHrHW41^J mors mor 6 mor 4 Schemat 1 R2 + HCI R hq^h + ci -f^o^^ h()yv^ + HCI mor 7 0 Wzor9 ui o NH2 or 10 mor* ~ w*r*ptf&+ HCI CHsO NH2 Wzór 11 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład 100 egz. Cena 100 zł