OPIS PATENTOWY. Patent dodatkowy do patentu. Zgłoszono: (P ) Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentowy opublikowano:

Transkrypt

1 POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu Zgłoszono: (P ) URZĄD PATENTOWY PRL Pierwszeństwo: Stany Zjednoczone Ameryki Zgłoszenie ogłoszono: Opis patentowy opublikowano: Int. Cl.3 C7D211/7 Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (Stany Zjednoczone Ameryki) SPOSÓB WYTWARZANIA IZOMERU /-/ NOWYCH POCHODNYCH CYPROHEPTADYNY Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny. Tradycyjnieuważano, że związki szeregu dwubenzocykloheptenu z grupą piperydylidenową w pozycji 5 nie posiadają znaczniejszego działania antypsychotycznego. Ostatnio jednak stwierdzono, że 3-cyjanocyproheptadyna, a zwłaszcza jej lewoskrętny izomer wykazuje działanie antypsychotyczne. Nieoczekiwanie stwierdzono, że trójfluorometylotio- i trójfluorometylosulfonylopochodne cyproheptady ny, zawierające grupę hydroksylową lub cykloalkiloallilową przy atomie azotu pierścienia piperydynowego wyka zują również silne działanie antypsychotyczne przy małej skłonności do wywoływania ubocznych działań pozapiramidowych. Działanie antypsychotyczne posiadają głównie enancjomery lewoskrętne, podczas gdy enancjomery prawoskrętne, chociaż brak im działania antypsychotycznego, są związkami o działaniu przeciwcholinergicznym. Każ dy enancjomer jest ponadto przydatny jako źródło drugiego enancjomeru w procesie racemizacji. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych związków o silnym działaniu antypsychotycznym przy bardzo niskiej skłonności do wywoływania ubocznego działania pozapiramidowego, które wykazuje większość trankwilizerów, oraz wykazujących działanie przeciwcholinergiczne. Związki te znajdują zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych, zawierających je jako sub stancję czynną. Sposób według wynalazku polega na tym, że mieszaninę izomerów /+/ i / / związku o wzorze przedsta wionym na rysunku poddaje się rozdzielaniu i otrzymuje się izomer / / tego związku. Sposób wytwarzania związku lewoskrętnego według wynalazku polega na rozdziale mieszaniny racemicznej tego związku lub jego soli na drodze krystalizacji frakcyjnej lub selektywnej, znanego jako rozdzielanie kinetycz ne lub spontaniczne. Sposób ten polega na tworzeniu przesyconego roztworu mieszaniny racemicznej w odpo wiednim rozpuszczalniku, np. w acetonitrylu z wolną zasadą, zaszczepieniu tego roztworu pewną ilością lewo skrętnego enancjomeru i gromadzeniu krystalizującego lewoskrętnego produktu. Do ługu macierzystego dodaje się ilość związku racemicznego wystarczającą do utworzenia w podwyższo nej temperaturze roztworu nasyconego, po czym roztwór ten chłodzi się, zaszczepia pewną ilością- izomeru

2 2, prawoskrętnego i gromadzi izomer prawoskrętny, który wypada z roztworu. Powtórzenie tego sposobu postępo wania pozwala uzyskać z wyjściowego materiału racemicznego izomery / / i /+/. Alternatywnie, rozdzielenie prowadzi się przez krystalizację frakcyjną soli diastereoizomerów z następnym uwolnieniem z soli optycznie czynnej wolnej zasady. Racemat zadaje się stechiometryczną ilością D-izomeru optycznie czynnego kwasu takiego jak kwas dwu-/p-tolilo/winowy, kwas malonowy lub kwas winowy, w rozpusz czalniku takim jak niższy alkanol, benzen, acetonitryl nitrometan lub podobne i wydziela się krystalizujący diastereoizomer, przekrystalizowuje go do uzyskania produktu o stałej skręcalności, i wreszcie, działając zasadą, wydziela się / -/-izomer w postaci wolnej zasady. Nowe związki, otrzymywane sposobem według wynalazku, są przydatne do leczenia pacjentów, cierpią cych na psychozy. Podaje się je doustnie, doodbytniczo, dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, w dawce,1 2 mg/kg/dzień, korzystnie,5-1 mg/kg/dzień substancji czynnej, lecz jeśli trzeba dawki te mogą być dzielone i podawane 2^Ą razy dziennie. Dokładną dawkę jednostkową, postać w jakiej lek ma być podawany i wielkość dawki zależą od stanu leczonego pacjenta i ich ustalenie pozostawia się do decyzji lekarza. Środki farmaceutyczne, zawierające jako substancję czynną nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć postać nadającą się do podawania doustnego, taką jak tabletki, duże tabletki, pastylki romboidalne, zawiesiny wodne lub olejowe, dające się dyspergować proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki, syropy lub eliksiry. Środki przeznaczone do podawania dożylnego, domięśniowego i podskór nego mogą mieć postać sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak sterylne roztwory lub zawiesiny w wodzie lub oleju. Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej środka w takiej postaci wynosi zwykle 1 4 mg, korzystnie 5-2 mg. Przy stosowaniu jako środek przeciwcłiolinergiczny związki wytwarzane sposobem według wynalazku, korzystnie enancjomery prawoskrętne, podaje się w postaci kapsułek, tabletek, ciekłych zawiesin lub roztworów 2-4 razy dziennie, każdorazowo w ilości,5 mg. Badania farmakologiczne wykazały, że zahamowanie warunkowej reakcji unikania (aktywność przeciwunikaniowa) jest powszechną właściwością występującą w substancjach neuroleptycznych i innych czynnikach osłabiających czynność ośrodkowego układu nerwowego. Przeprowadzono testy następujących związków: optycznie czynnej /+/ i / /-3- trójfluorometylotiocyproheptydyny, określonej dalej symbolami /+/-6a i/-/-6a oraz /+/-i /-/-l-cyklopropylometylo-4-/3-trójfluorometylotio-5h- dwubenzo-[a,d]cyklopetenylideno- 5/-piperydyny, określone dalej symbolami /+/-6b i /-/-6b, pod względem ich zdolności hamowania warunkowej reakcji i unikania małp amerykańskich saimi. Stwierdzono, że związki prawoskrętne /+/-6a i /+/-6b są nieaktywne przy dawkach doustnych 9 i 27 mg/kg. Jak widać z poniższej tablicy I aktywność przeciwunikaniowa występuje jedynie w związkach lewoskrętnych /-/-6a i /-/-6b. Tablica I Efekt dotyczący zachowania Zahamowanie warunkowej reakcji unikania u małp saimiri przez związki /-/-6a i /-/-6b Związek Dawkaa mg/kg po Odstęp min po dawce Nb Ilość reakcji Nr Szoki x maxd 1-1-6* /-/-6b 1, 3,,25, 1, ,33 4, 38,7,17,17,34 8,7 19,8 48,7,66 8, i 77,4,34,34,68 17,4 39,4 97,4 a Dawki podawano w odstępach 9 min., b Liczba zwierząt c Wartości reprezentują średnią dla danej ilości zwierząt d Maksymalna ilość szoków możliwych dla odstępów 3 min. wynosiła.

3 Środki neuroleptyczne można odróżnić od innych czynników osłabiających czynność ośrodkowego ukła du nerwowego, takich jak chlorodiazepoksyd, pentobarbitol i wodzian chloralu, przez zastosowanie środków antycholinergicznych takich jak benzotropina. Związki antycholinergiczne znacznie antagonizują efekt przeciwunikaniowy neuroleptyków, zaś nie mają wpływu lub zwiększają aktywność przeciw-unikaniową innych typów czynników osłabiających czynność ośrodkowego układu nerwowego. Fakt, że związki /~/-6b wykazują prawdzi wą aktywność neuroleptyczną wykazany był przez antagonizowanie ich efektu przeciw-unikaniowego przez benzotropinę. Wyniki podano w Tablicy II. I, mg/kg po. l./-/-6bc Ul 2./-/-6b 71/ 3./-/-6b 1 m Traktowanie3 II, mg/kg Solanka Benzotropina (,75) Solanka Tablica II Odwrotny efekt przeciw-unikaniowy związków /-/-6b u małp saimiri wskutek podawania benzotroptny -,5 1,5-1 9,6 7,6 1,7 Otrzymane szoki (% max)b, Godziny potraktowania I 1 1,5 61,3 42 5,7 a Testowany związek podawano przez sondę tej samej grupie sześciu małp w trzech okazach. Rząd 1: podawano testowany związek, następnie po 15 min. solankę. Rząd 2: Po 6 dniach zwierzęta otrzymały związek testowany, a po 15 min. benzotropinę. Rząd 3: Po 1 dniach zwierzęta testowano związkiem /-/-6b i ponownie solanką, b Wszystkie wartości stanowią średnią dla 6 zwierząt, c Fosforan 1, ^ 5,3 52,7 2-2,5 65 8,7 69,3 2, ,3 42,7 3-3,5 66,7 4 7, ,5 82 3,7 64,3 Przez porównywanie związku /-/-6b z jego racematem /±/-6b co do jego zdolności blokowania warunkowej reakcji unikania u małp saimiri, stwierdzono, że racemat wykazuje połowę aktywności enancjomeru /-/-6b. Wyniki zestawiono w Tablicy III. Tablica 111 Porównanie /±/-6b z tioridazyną i /-/-6b z haloperidolem pod względem blokowania warunkowej reakcji unikania u małp Porównywanie związków3 /±/-6bc Tioridazynad /-/-6bc 1 HaloperidoF ED, mg/kg po (95% granice zaufania)b,99 /,64-l,52/,97/,55-1,74/,51/,19-1,35/,29 /,23-,37/ a Stosowano 2 grupy po 6 małp w grupie, na jednej grupie porównywano /±/-6b z tioridazyną, a na drugiej /-/-6b z haloperi dolem. Doświadczenie prowadzono według kraty łacińskiej z trze ma poziomami dawek (nie kumulujące) na związek i z odstępami co najmniej 7 dni pomiędzy traktowaniami, b EDso dla każdego związku oznaczono przez analizę regresji w czasie szczytowej aktywności, c Fosforan d Chlorowodorek e HaldqJ (McNNeil) Stereotypowe zachowanie, mianowicie przymuszające lizanie, gryzienie, wywoływane przez apomorfinę, zależy od bezpośredniej stymulacji receptorów dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Antagonizm ste reotypu wywoływanej przez apomorfinę umożliwia więc test in vivo dla aktywności blokowania receptorów dopaminy. Stanowi to nie tylko selektywny i czuły test na aktywność neuroleptyczną, ale jest to również zgodne z potencjalną antypsychotyczną użytecznością u człowieka. Aktywności I±f6b, / /-6b i /+/-6b przeciw stereoty powemu zachowaniu, wywołanemu przez apomorfinę u szczurów zestawiono w Tablicy IV.

4 Związek /-/-6b /+/-6b HaleperidoF 1/X=H/ Tablica IV Blokada stereotypu4 wywołanej przez apomorfinę i obwodowe aktywności antycholinergicznea Blokada stereotypii wywołanej przez apomorfinę, ED, mg/kg po<* 3,8/3,1-4,6/ 6 9,8/6,6-13,6/ a Szczegóły w Pjarmacology in the Experimental Section; b EDj 5 oznaczanojako poziom dawki potrzebny dla rozszerzenia źrenicy c Haldol (McNeil); d 95% granica zaufania podano w nawiasach. Obwodowa aktywność antycholinergiczna, ED]^^ mg/kg pod 2 godz. 6,/4,6-8,1/ 5 godz. Wyniki powyższe wykazują wyraźne różnice w aktywności enancjomerów. Izomer prawoskrętny /+/-6b, przy dawce doustnej 6 mg/kg, podawany 5 godz. przed apomorfiną, nie zabezpieczał szczurów; stereotypie występowały u wszystkich zwierząt. Enanqomer lewoskrętny, był aktywny doustnie, przy ED 3,8 mg/kg. Jak wykazano w tablicy IV, związki /+/-6b i / /-6b oraz racemat /±/-6b dawał małe rozszerzenie źrenic po 2 lub 5 godz. po podaniu doustnym. Jednocześnie badana cyproheptadyna powodowała znaczny wzrost rozmiaru źreni cy zgodnie z jej dobrze znanymi właściwościami antycholinergicznyml Centralna aktywność antycholinergiczna, wykazana przez zdolność zabezpieczania przeciw śmiertelności myszy, wywołanej przez fizostygminę została stwierdzona tylko dla związku /+/-6b; związek /-/-6b był nie czynny przy dawkach 5 razy większych niż minimalna dawka skuteczna związku /+/-6b. Wyniki podano w Ta blicy V. ń Traktowanie la mg/kg po 1 /X-H/ (1) /+/-6b (24) (12) (6) (3) (15) (7,5) (3,75) /-/-6b (24) (12) (6) (3) (15) (7,5) 1 (3,75) Tablica V Centralne aktywności antycholinergiczne związków /-/-6b i /+/-6b Traktowanie IIb mg/kg ip atropiny (2) >»» >»!»»t **. ' Traktowanie III Solanka mg/kg sc Fizostygmina/1,6» Liczba zgonów Liczba badanych /2 2/2 (%) 16/2 (8%) /2C (%) 1/19* (5%) 4/2e (2%) 4/18«(22%) 12/19C (63%) 17/2 (85%) 16/2 (8%) 19/19 (%) 16/2 (8%) 15/2 (75%) 18/2 (9%) 17/2 (85%) 19/19 (%) 19/2 (95%) 2/2 (%) 1 a 5 godz. po traktowaniu III; b 3 jodz. przed traktowaniem III; c Myszy uśmiercone w ciągu 2min. po wstrzyknięciu fizostygminy; d Przypadkowe uśmiercenie u myszy traktowanych związkiem /+/-6b przed wstrzyknięciem fizostygminy; e p,5 (Dokładny test Fischera, jeden na końcu) względem, metylocelulozy + metyloazotanu metylocelulozy + fizostygminy.

5 Ostatnio stwierdzono, że blokada centralnych receptorów dopaminy przez octoclothepinę i buteclamol jest w tym sensie, że tylko jeden z izomerów optycznych tych cząsteczek chiralnych wykazuje aktywność antagoni zującą w stosunku do antiapomorfiny i amfetaminy. Potwierdza to powyżej uzyskane wyniki, które wskazują, że aktywność blokującą centralnych receptorów dopaminy występuje tylko w związkach / /-6b. Ponadto, powyż sze badania wykazały, że optyczna antypoda /+/-6b wykazuje stereoselektywną centralną aktywność antycholinergiczną. Sugeruje to, że blokada centralnych receptorów dopaminy i cholinergicznych nie tylko wykazuje ścisłe selektywne stereochemiczne wymagania, ale że wymagania te mogą mieć odwrotny kierunek stereochemiczny. Prowadzone są w dalszym ciągu badania tego zagadnienia. Wynalazek ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady. Przykład I. W podwyższonej temperaturze w ml acetonitrylu rozpuszcza się g /±/-l -cyklopropylometylo-4-/ 3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d] cykloheptenylideno-5/piperydyny. Roztwór chłodzi się do temperatury 25 C, zaszczepia 5 g /-/izomeru i miesza w tej temperaturze w ciągu 3 minut. Wytrącone kryształy gromadzi się przez odsączenie, przemywa małą ilością zimnego acetonitrylu i suszy. Tak otrzymane kryształy są kryształami czystej optycznie /- /-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H- dwubenzo[- a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny. Po oddzieleniu izomeru /-/, czyli lewoskrętnego, do ługu macierzystego dodaje się racemat pochodnej piperydyny. Ilość dodawanego racematu reguluje się w taki sposób, aby otrzymać roztwór o niemal takim samym składzie jak poprzednio, z tą różnicą, że dominującą odmianę enancjomorficzną stanowi w nim /+/ izomer. Przesycony roztwór zaszczepia się w temperaturze 25 C 5 g./+/ izomerem i miesza w ciągu 3 minut. Wysuszone, wytrącone kryształy są kryształami izomeru prawoskrętnego. Powtarzając opisany sposób postępowania, otrzymuje się kolejno/+/ i /-/ izomery. Można również prowadzić kinetyczne rozdzielanie (±) soli, takich jak chlorowodorek lub aromatyczne sulfoniany, w odpowiednio dobranych rozpuszczalnikach. Przykład II. Do roztworu 42,7 g /±/-l-cyklopropylometylo-4/3- trójfluorometylotio-5h-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydyny w 2 ml etanolu dodaje się 15,1 g syntetycznego kwasu D-winowego w 8 ml etanolu. Roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 1 ml. Krystaliczną sól, pow stającą po ochłodzeniu, odsącza się, przemywa zimnym etanolem i suszy. Sól tę przekrystalizowuje się z etanolu aż do uzyskania produktu o stałej skręcalności, który przeprowadza się wstań zawiesiny w niewielkiej ilości wody i zadaje 5% roztworem wodorotlenku sodu. Wytrącającą się wolną zasadę ekstrahuje się chloroformem, przemywa i suszy (MgS4). Po przesączeniu usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując /-/-l-cyklopropylometylo-4- /3-trójfluorometylotio-5H-dwubenzo [a,d]cykloheptenylideno-5/piperydynę. Postępując jak opisano w przykładzie I, lecz zastępując związek /±/-l-cyklopropylometylowy 38,7 g odpo wiedniego związku /±/-metylowego wytwarza się /-/-l-metylo-4-/3-trójfluorometylotio- 5H-dwubenzo[a,d]cykloheptenylideno-5/piperydynę. Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania izomeru / / nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że roztwór mieszaniny izomerów /+/ i /-/ związku o wzorze przedstawio nym na rysunku poddaje się spontanicznej krystalizacji za pomocą zaszczepienia ochłodzonego roztworu kryszta łu izomeru /-/ tego związku, przy czym wytrącony krystaliczny izomer /-/ związku oddziela się od roztworu. 2. Sposób wytwarzania izomeru /-/ nowych pochodnych cyproheptadyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że mieszaninę izomerów /+/ i / / związku o wzorze przedstawionym na rysunku przeprowadza się w parę diastereoizomerycznych soli, po czym krystalizuje się sól izomeru /-/ tego związku, którą oddziela się od roztworu, a następnie przeprowadza się w wolną zasadę izomeru / / związku.

6 WZOR Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład egz. Cena zł