(54) Plaster zawierający substancje biologicznie czynne oraz sposób wytwarzania plastra

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP95/00032 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO95/19162, PCT Gazette nr 31/95 (11) (13) B1 (51) IntCl7 A61K 9/70 A61K 31/565 (54) Plaster zawierający substancje biologicznie czynne oraz sposób wytwarzania plastra zawierającego substancje biologicznie czynne (30) Pierwszeństwo: ,DE,P (73) Uprawniony z patentu: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH, Neuwied, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 23/96 (72) Twórcy wynalazku: Reinhold Meconi, Neuwied, DE Frank Seibertz, Bag Hönningen/Ariendorf, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 01/03 (74) Pełnomocnik: Wierzchoń Jan, JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY, Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c. PL B1 1. Plaster zawierający substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowa- (57) nych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, składający się z warstwy tylnej, z połączonej z nią warstwy zasobnikowej, która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej jeden środek polepszający przenikanie, oraz składający się z usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94% wagowych żywic nadających kleistość oraz z co najmniej 6% polimerów, oraz zawiera, jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, obejmującej kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas 2-hydroksycynamonowy, kwas 3-hydroksycynamonowy, kwas trans-4-metoksycynamonowy, kwas 2-hydroksyoktanowy, kwas tropowy, kwas galusowy, kwas szikimowy, kwas benzolowy, kwas benzeno-1,2,4-trójkarboksylowy, 3-oksoglutaran dwumetylowy, kwas 3-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 4-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 2-oksoglutarowy, kwas pirogronowy, kwas 4-aminomasłowy, kwas 6-aminoheksanowy, kwas 11-aminoundekanowy, kwas asparaginowy, kwas 2-aminobenzoesowy, kwas 3-amino-benzoesowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas 2-fenylomaslowy, kwas 4-fenylomasłowy, dwukwas trans-2-dodecenowy, dwukwas tridekanowy, dwukwas tetradekanowy, dwukwas pentadekanowy, kwas dwuglikolowy, kwas pipetydyno-4-karboksylowy, kwas pirazyno-2-karboksylowy, kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy, kwas pirydyno-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, jednometylowy ester kwasu pimelinowego, dwuamid kwasu malonowego, dwuamid kwasu adypinowego, amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, dwuamid kwasu bursztynowego, przy czym środek polepszający przenikanie stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej. 8 Sposób wytwarzania plastra zawierającego substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, polegający na połączeniu warstwy tylnej piastra z warstwą zasobnikową która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej jeden środek polepszający przenikanie oraz z usuwalną warstwą ochronną, znamienny tym, że stosuje się warstwę zasobnikową zawierąjącą, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94% wagowych żywic nadających kleistość i z co najmniej 6% polimerów, oraz zawierąjącą, jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, obejmującej kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas 2-hydroksy-cynamonowy, kwas 3-hydroksycynamonowy, kwas trans-4-metoksycynamonowy, kwas 2-hydroksyoktanowy, kwas tropowy, kwas galusowy, kwas szikimowy, kwas benzylowy, kwas benzeno-1,2,4-trójkarboksylowy, 3-oksoglutaran dwumetylowy, kwas 3-metylo-2-okso-walerianowy, kwas 4-metylo-2-oksowalenanowy, kwas 2-oksoglutarowy, kwas pirogronowy, kwas 4-aminomasłowy, kwas 6-aminoheksanowy, kwas 11-aminoundekanowy, kwas asparaginowy, kwas 2-aminobenzoesowy, kwas 3-aminobenzoesowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas 2-fenylomasłowy, kwas 4-fenylomasłowy, dwukwas trans-2-dodecenowy, dwukwas tridekanowy, dwukwas tetradekanowy, dwukwas pentadekanowy, kwas dwuglikolowy, kwas piperydyno-4-karboksylowy, kwas pirazyno-2-karboksylowy, kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy, kwas pirydyno-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, jednometylowy ester kwasu pimelinowego, dwuamid kwasu malonowego, dwuamid kwasu adypinowego, amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, dwuamid kwasu bursztynowego, który to środek stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej, przy czym sporządza się zasobnik z roztworu, zawiesiny lub substancji stopionej

2 Plaster zawierający substancje biologicznie czynne oraz sposób wytwarzania plastra zawierającego substancje biologicznie czynne Zastrzeżenia patentowe 1. Plaster zawierający substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, składający się z warstwy tylnej, z połączonej z nią warstwy zasobnikowej, która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej jeden środek polepszający przenikanie, oraz składający się z usuwalnej warstwy ochronnej, znamienny tym, że warstwa zasobnikowa zawiera, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94% wagowych żywic nadających kleistość oraz z co najmniej 6% polimerów, oraz zawiera, jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, obejmującej kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas 2-hydroksycynamonowy, kwas 3-hydroksycynamonowy, kwas trans-4-metoksycynamonowy, kwas 2-hydroksyoktanowy, kwas tropowy, kwas galusowy, kwas szikimowy, kwas benzolowy, kwas benzeno-1,2,4-trójkarboksylowy, 3-oksoglutaran dwumetylowy, kwas 3-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 4-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 2-oksoglutarowy, kwas pirogronowy, kwas 4-aminomasłowy, kwas 6-aminoheksanowy, kwas 11-aminoundekanowy, kwas asparaginowy, kwas 2-aminobenzoesowy, kwas 3-amino-benzoesowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas 2-fenylomasłowy, kwas 4-fenylomasłowy, dwukwas trans-2-dodecenowy, dwukwas tridekanowy, dwukwas tetradekanowy, dwukwas pentadekanowy, kwas dwuglikolowy, kwas piperydyno-4-karboksylowy, kwas pirazyno-2-karboksylowy, kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy, kwas pirydyno-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, jednometylowy ester kwasu pimelinowego, dwuamid kwasu malonowego, dwuamid kwasu adypinowego, amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, dwuamid kwasu bursztynowego, przy czym środek polepszający przenikanie stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej. 2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik zawiera substancję biologicznie czynną w stężeniu sumarycznym 2 do 15% wagowych. 3. Plaster według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera estradiol lub jego farmaceutyczne tolerowane pochodne oraz hormony ciałka żółtego, do połączonego ich podawania, w stosunku molowym wynoszącym od 1:1 do 1: Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik zawiera do 5% wagowych środków pomocniczych z grupy obejmującej barwniki, napełniacze, środki przeciwstarzeniowe, zmiękczacze i przeciwutleniacze. 5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik jest utworzony z co najmniej dwóch warstw. 6. Plaster według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że grubość zasobnika wynosi 0,02 do 1,0 mm. 7. Plaster według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że zasobnik zawiera dodatkową przylepną warstwę lub przylepne obrzeże. 8. Sposób wytwarzania plastra zawierającego substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, polegający na połączeniu warstwy tylnej plastra z warstwą zasobnikową, która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej jeden środek polepszający przenikanie oraz z usuwalną warstwą ochronną, znamienny tym, że stosuje się warstwę zasobnikową zawierąjącą, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94% wagowych żywic nadających kleistość i z co najmniej 6% polimerów,

3 oraz zawierającą, jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, obejmującej kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas 2-hydroksy-cynamonowy, kwas 3-hydroksycynamonowy, kwas trans-4-metoksycynamonowy, kwas 2-hydroksyoktanowy, kwas tropowy, kwas galusowy, kwas szikimowy, kwas benzylowy, kwas benzeno-1,2,4-trójkarboksylowy, 3 -oksoglutaran dwumetylowy, kwas 3-metylo-2-okso-walerianowy, kwas 4-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 2-oksoglutarowy, kwas pirogronowy, kwas 4-aminomasłowy, kwas 6-aminoheksanowy, kwas 11-aminoundekanowy, kwas asparaginowy, kwas 2-aminobenzoesowy, kwas 3-aminobenzoesowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas 2-fenylomasłowy, kwas 4-fenylomasłowy, dwukwas trans-2-dodecenowy, dwukwas tridekanowy, dwukwas tetradekanowy, dwukwas pentadekanowy, kwas dwuglikolowy, kwas piperydyno-4-karboksylowy, kwas pirazyno-2-karboksylowy, kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy, kwas pirydyno-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, jednometylowy ester kwasu pimelinowego, dwuamid kwasu malonowego, dwuamid kwasu adypinowego, amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, dwuamid kwasu bursztynowego, który to środek stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej, przy czym sporządza się zasobnik z roztworu, zawiesiny lub substancji stopionej. * * * Przedmiotem wynalazku jest plaster zawierający substancje biologicznie czynne oraz sposób wytwarzania tego plastra. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest plaster do podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, indywidualnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, na skórę ludzką lub zwierzęcą, z zastosowaniem klejów przylepcowych oraz co najmniej jednego środka polepszającego przenikanie. Plastry do podawania estrogenów są wprawdzie znane, jednakże ich w adą jest to, że zawierają etanol, albo zawarta w nich substancja biologicznie czynna z biegiem czasu wykrystalizowuje lub też substancja czynna nie jest uwalniana w ilościach wystarczających do leczenia. Plastry zawierające estradiol i etanol są znane z opisów patentowych DE-OS oraz EP Wytworzenie takich plastrów jest bardzo kosztowne, a ponadto są one niewygodne dla użytkownika z uwagi na niedostateczną elastyczność. Opis EP ujawnia przezskórny układ terapeutyczny do połączonego podawania estrogenów i hormonów ciałka żółtego. Zasobnik zawiera kompozycję substancji biologicznie czynnych, ewentualnie przeponę oraz etanol, jako środek polepszający wchłanianie przez skórę. Uwalnianie substancji biologicznie czynnej jest przy tym sterowane głównie przeponą. W powyższym plastrze klej spełnia jedynie rolę umocowywania tego plastra na skórze. To, że może on mieć pewien wpływ na sterowanie uwalnianiem substancji biologicznie czynnych, nie jest głównym zadaniem kleju, lecz jedynie skutkiem ubocznym, ewentualnie nawet niepożądanym. Plaster taki stanowi tzw. plaster workowy, ponieważ preparat substancji biologicznie czynnej znajduje się w worku, składającym się z nieprzepuszczalnej warstwy tylnej i przepony z warstwą przylepną. Z powodu jego złożonej budowy wytworzenie takiego plastra jest bardzo kosztowne, gdyż poszczególne składniki muszą być wytwarzane osobno, a następnie w dalszym etapie pracy łączone razem w plaster. Z opisu EP jest znany dwuwarstwowy układ przezskórny do równoczesnego podawania jednego lub większej liczby estrogenów, które są rozpuszczone lub dokładnie rozproszone w warstwie polimerycznej. Warstwa przylepna zawiera przy tym, oprócz substancji biologicznie czynnych, substancje polepszające wchłanianie przezskórne. Warstwa polimeryczna i warstwa przylepna mogą być wykonane z poliakrylanów, silikonów lub poliizobutylenów. Opis EP ujawnia elastyczny, wchłaniający ciecze opatrunek lekowy. Podłoże, umocowane na elastycznej warstwie tylnej, składa się z hydrofilnej matrycy na bazie hydrofilnych wysokocząsteczkowych wielocukrów i/lub kwasu poliakrylowego, poliakryloamidu, kopolimerów etylenu i octanu winylu i innych polimerów oraz z ciekłej fazy na bazie roztworu

4 lub emulsji węglowodanów, białek i wielowartościowych alkoholi, a także różnych substancji biologicznie czynnych, m.in. również hormonów. Istotnym znamieniem tego wynalazku jest klej wchłaniający wilgoć. EP opisuje nie zawierający przepony, przezskórny układ terapeutyczny, którego macierz składa się z kleju poliakrylanowego, rozpuszczalnika, estru polioksyetylenowego jako środka polepszającego przenikanie oraz estrogenu, jego pochodnych oraz ich kombinacji. W WO 87/ opisano plaster z estradiolem, składający się z warstwy tylnej, macierzy zawierającej substancje biologicznie czynne oraz kleju przylepcowego, pokrytego usuwalną warstwą ochronną. Macierz i klej przylepcowy otrzymuje się na drodze technologicznie bardzo żmudnych etapów postępowania przez ujednorodnianie, odgazowywanie, powlekanie, suszenie i dzielenie na jednostki. W jednej z postaci rozwiązania warstwa tylna musi być nawet powleczona klejem przylepcowym, co warunkuje dalszy etap postępowania. Łączenie poszczególnych części następuje w odrębnej fazie procesu. Otrzymywanie całego plastra jest również bardzo kosztowne i skomplikowane. Z US-PS znane są układy, które zawierają w zasobniku substancje biologicznie czynne w postaci mikrokapsułek. Zasobnik umieszcza się między warstwą tylną i przeponą. Zewnętrzne obrzeże układu jest zaopatrzone w klej przylepcowy. Budowa i otrzymywanie takiego układu są bardzo złożone, ponieważ substancja biologicznie czynna musi być załadowana do mikrokapsułek i rozprowadzona jednorodnie w ciekłej fazie, którą następnie w dalszym etapie procesu umieszcza się między warstwą tylną i przeponą. Ponadto układ ten musi być wyposażony w przylepne obrzeże i pokryty warstwą ochronną. Z EP znany jest także plaster z substancjami biologicznie czynnymi, do którego dodaje się kauczukową masę żywicy klejącej w polimerze pęczniejącym w wodzie i z którego można uwalniać estradiol. Okazuje się jednak, że uwalnianie estradiolu z tego plastra zawierającego substancje biologicznie czynne jest o wiele za małe i nie odpowiada wymaganiom terapeutycznym. W DE-OS opisano plaster lub opatrunek przylepny o działaniu systemowym, w którym substancje antykoncepcyjne umieszcza się w składniku klejącym lub w warstewce składnika klejącego. Ta warstewka środka przylepnego może być wykonana z akrylanu. DE-OS opisuje plaster, zawierający estrogen jako substancję biologicznie czynną, na bazie homopolimerów i/lub kopolimerów z przynajmniej jedną pochodną kwasu akiylowego lub metakrylowego w połączeniu z substancjami pęczniejącymi w wodzie. W EP opisano przezskórny układ terapeutyczny, który zawiera składniki polepszające przenikanie estradiolu. Należą do nich nienasycone kwasy tłuszczowe, ich estry alkilowe oraz gliceryna lub alkandiole, jak np. propandiol. Ta kompozycja ma jednak tę wadę, że nienasycone kwasy tłuszczowe są wrażliwe na utlenianie, a więc ulegają przemianom chemicznym, a ponadto propandiol podczas operacji suszenia odparowuje i w związku z tym nie można otrzymać plastra, zawierającego substancje biologiczne czynne, o żądanym stałym składzie. Przezskórny układ opisany w EP , wykazuje również wadę, polegającą na tym, że jako środek polepszający przenikanie zawiera kwas oleinowy, który jest wrażliwy na utlenianie i na skutek tego uniemożliwia otrzymywanie trwałego układu, którego własności nie zmieniałyby się podczas składowania. EP opisuje plaster do przezskórnego podawania estradiolu z zastosowaniem środków polepszających przenikanie. Należą do nich nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe oraz glikol propylenowy. Nienasycone kwasy tłuszczowe m ają tę wadę, że są wrażliwe na utlenianie, a glikol propylenowy podczas operacji suszenia odparowuje w niekontrolowany sposób. Na skutek tego nie można otrzymać plastra, zawierającego estradiol, o żądanym stałym składzie, który nie zmieniałby się podczas składowania. Z opisu EP jest również znany plaster do przezskórnego podawania estradiolu zawierający w warstwie zasobnikowej środki polepszające przenikanie. Warstwa zasobnikowa tego plastra zawiera układ składający się z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu z N-winylo-2-pirolidonem oraz ze środka polepszającego przenikanie, którym jest korzystnie ester wy-

5 ższego kwasu tłuszczowego, ewentualnie zawierający co najmniej jedno wiązanie amidowe, kwas mlekowy lub jego ester albo sól, kwas dikarboksylowy, zwłaszcza fumarowy lub kwas cytrynowy. Z opisu US są znane układy, których warstwa zasobnikowa zawiera żywice nadające kleistość, będące alifatycznymi żywicami węglowodorowymi, przykładowo, estrami uwodornionej kalafonii (znanymi jako produkty o nazwie handlowej Hercures firmy Hercules ). Układy te służą do przezskórnego podawania nitrogliceryny, która jest dobrze wchłaniana przez skórę i nie wymaga stosowania środków polepszających przenikanie. Stwierdzono, że znane samoprzylepne, przezskórne, matrycowe układy terapeutyczne, które zawierają substancję biologicznie czynną częściowo lub całkowicie rozpuszczoną, nie uwalniają estradiolu w takich ilościach, które są wymagane do leczenia. Wadę tę próbowano usunąć przez powiększenie powierzchni plastra z substancją czynną. Daje to jednak taki skutek, że w czasie stosowania plaster ten częściowo odkleja się, a zatem nie cała powierzchnia plastra kontaktuje się ze skórą. Niezbędna do leczenia ilość substancji biologicznie czynnej, przenikającej przez skórę, waha się w niedopuszczalny sposób. Nie zapewnia to leczenia ze stałym podawaniem substancji czynnej. Celem wynalazku było opracowanie plastra zawierającego estrogen, pozwalającego na wyeliminowanie powyżej podanych wad oraz umożliwiającego uwalnianie substancji czynnej w wystarczającej ilości, bez potrzeby zwiększania powierzchni plastra. Według wynalazku plaster zawierający substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, składający się z warstwy tylnej, z połączonej z nią warstwy zasobnikowej, która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej jeden środek polepszający przenikanie oraz składający się z usuwalnej warstwy ochronnej, charakteryzuje się tym, że warstwa zasobnikowa zawiera, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94% wagowych żywic nadających kleistość oraz z co najmniej 6% polimerów, oraz zawiera, jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, obejmującej kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas 2-hydroksy-cynamonowy, kwas 3-hydroksycynamonowy, kwas trans-4-metoksycynamonowy, kwas 2-hydroksyoktanowy, kwas tropowy, kwas galusowy, kwas szikimowy, kwas benzilowy, kwas benzeno-1,2,4-trójkarboksylowy, 3-oksoglutaran dwumetylowy, kwas 3-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 4-metylo-2-oksowalerianowy, kwas 2-oksoglutarowy, kwas pirogronowy, kwas 4-aminomasłowy, kwas 6-aminoheksanowy, kwas 11-aminoundekanowy, kwas asparaginowy, kwas 2-aminobenzoesowy, kwas 3-aminobenzoesowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, kwas 3-fenylopropionowy, kwas 2-fenylomasłowy, kwas 4-fenylomasłowy, dwukwas trans-2-dodecenowy, dwukwas tridekanowy, dwukwas tetradekanowy, dwukwas pentadekanowy, kwas dwuglikolowy, kwas piperydyno-4-karboksylowy, kwas pirazyno-2-karboksylowy, kwas pirazyno-2,3-dwukarboksylowy, kwas pirydyno-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, jednometylowy ester kwasu pimelinowego, dwuamid kwasu malonowego, dwuamid kwasu adypinowego, amid kwasu pirazyno-2-karboksylowego, dwuamid kwasu bursztynowego, przy czym środek polepszający przenikanie stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej. Korzystnie, zasobnik zawiera substancję biologicznie czynną w stężeniu sumarycznym 2 do 15% wagowych, a zwłaszcza zawiera estradiol lub jego farmaceutycznie tolerowane pochodne oraz hormony ciałka żółtego, do połączonego ich podawania, w stosunku molowym wynoszącym od 1:1 do 1:10. Zasobnik plastra zawiera korzystnie do 5% wagowych środków pomocniczych z grupy obejmującej barwniki, napełniacze, środki przeciwstarzeniowe, zmiękczacze i przeciwutleniacze. Korzystnie, zasobnik jest utworzony z co najmniej dwóch warstw, zaś korzystna grubość zasobnika wynosi 0,02 do 1,0 mm. Dodatkowo zasobnik plastra zawiera przylepną warstwę lub przylepne obrzeże.

6 Sposób wytwarzania plastra zawierającego substancje biologicznie czynne, do kontrolowanego podawania estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych, samoistnie lub w połączeniu z hormonami ciałka żółtego, polegający na połączeniu warstwy tylnej plastra z warstwą zasobnikową, która zawiera substancje biologicznie czynne, kleje przylepcowe i co najmniej j eden środek polepszający przenikanie, oraz z usuwalną warstwą ochronną, według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się warstwę zasobnikową zawierąjącą, jako klej przylepcowy, mieszaninę składającą się z 5 do 94%wagowych żywic nadających kleistość i z co najmniej 6% polimerów oraz zawierającą jako środek polepszający przenikanie, związek wybrany z powyżej omówionej grupy substancji na bazie kwasów karboksylowych, który to środek stanowi 0,01 do 20% wagowych warstwy zasobnikowej, przy czym sporządza się zasobnik z roztworu, zawiesiny lub substancji stopionej. Polimery, będące obok żywic kleistych składnikami kleju przylepcowego, mogą być wybrane z grupy obejmującej kopolimery blokowe styren-butadien-styren, kopolimery blokowe styren-izopren-styren, kopolimery blokowe styren-etylen-butylen-styren, poliizobutyleny, kopolimery etylen-octan winylu, polipirolidon winylu, pochodne celulozy, polikaprolaktamy, polikaprolaktony, kopolimer etylen-akrylan etylu, polieter winylowy, poliacetale winylowe, polioctany winylowe, butylo-kauczuki, kopolimery akrylonitryl-butadien, poliglikole etylenowe i polimery na bazie pochodnych kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego. Klejąca masa, zawierająca estradiol, zawiera te polimery w stężeniu przynajmniej 6% wagowych. Żywice nadające kleistość są znane specjalistom (przykładowo, z wymienionego powyżej opisu US ). W szczególności, plaster według wynalazku zawiera jako żywicę kleistą trójetylenoglikolowy ester uwodornionej kalafonii oraz glicerynowy ester uwodornionej kalafonii. Jak wyżej podano, plaster z substancjami czynnymi zawiera w zasobniku estradiol lub jego farmaceutycznie tolerowane pochodne, samoistnie lub w kombinacji z hormonami ciałka żółtego, w stężeniu sumarycznym 2 do 15% wagowych i przy stosunku molowym estradiolu lub jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych do hormonów ciałka żółtego, wynoszącym od 1:1 do 1:10. Zasobnik plastra może również zawierać przynajmniej jeden środek pomocniczy z grupy obejmującej barwniki, napełniacze, środki przeciwstarzeniowe, zmiękczacze i przeciwutleniacze. Te środki pomocnicze również są znane specjalistom (przykładowo, z opisu DE ). Plaster z substancjami czynnymi może stanowić jedną jedyną warstwę, albo składać się z większej liczby warstw. Materiały na nieprzepuszczalną warstwę tylną i na usuwalną warstwę ochronną są znane specjalistom (np. z opisu DE ). Zasobnik zawierający estradiol, sporządzony z roztworu, z zawiesiny lub z roztopionej substancji, może składać się z kilku warstw. W przypadku, gdy zasobnik plastra nie wykazuje wystarczającej samoprzylepności do skóry, można go zaopatrzyć w warstwę przylepną albo w przylepne obrzeże. W ten sposób zapewnia się przyleganie plastra, działającego przezskórnie, do skóry przez cały okres czasu jego stosowania. Szczególnie korzystną strukturę przezskórnie działającego plastra, zawierającego estradiol, stanowi układ matrycy, w którym - jak wiadomo - matryca steruje uwalnianiem substancji biologicznie czynnej, które według Higuchi podlega regule t. Nie oznacza to jednak, że w szczególnych przypadkach nie jest wskazany również układ z przeponą. Wówczas między zasobnikiem i warstwą przylepną umieszcza się przeponę, sterującą uwalnianiem substancji czynnej. Poniższy przykład ilustruje wytwarzanie plastra według wynalazku. Przykład 66,7 g trójetylenoglikolowego estru uwodornionej kalafonii, (Staybelite Ester 3E/F, firmy Hercules), 8,9 g glicerynowego estru uwodornionej kalafonii (Staybelite Ester 3E/F, firmy Hercules), 8,9 g etylocelulozy oraz 1 g butylohydroksyanizolu ujednorodnia się przez mieszanie

7 w 165 C przez około 1,5 godziny. Następnie dodaje się 10,0 g kwasu DL-jabłkowego i miesza około 2 godziny. Potem dodaje się 2,5 g estradiolu i jeszcze raz miesza przez 2 godziny w 165 C. Tak otrzymaną masę klejącą, zawierąjącą substancję biologicznie czynną powleka się - urządzeniem do pokrywania gorącą stopioną substancją (układ z dyszami do powlekania) - usuwalną warstwą ochronną (Hostaphan RN 100 pokryty jednostronnie silikonem - firmy Kalie) w ten sposób, że otrzymuje się zasobnik zawierający substancję czynną o masie powierzchniowej 80 g/m2. Na ten zasobnik nalaminowuje się nieprzepuszczalną warstwę tylną (folia poliestrowa o grubości 15 m). Wreszcie wycina się plastry z substancją czynną o powierzchni 16 cm2. Oznaczenia Uwalnianie substancji biologicznie czynnej z plastra działającego przezskórnie o powierzchni 16 cm2 oznacza się opisaną w USP XXII metodą butli obrotowej w 0,9% roztworze soli kuchennej w 37C. W celu zmierzenia przenikania przez skórę myszy rozpina się skórę bezwłosych myszy w komorze Franza. Na skórę tę przylepia się plaster zawierający estradiol o powierzchni 2,54 cm2 i mierzy uwalnianie tej substancji czynnej w 37 C (środowisko przyjmujące: 0,9% roztwór soli kuchennej) (Literatura: Umesh V. Banakar Pharmaceutical dissolution testing (Próby farmaceutycznego rozpuszczania) (wydanie )). Wyniki przedstawia tabela 1. Przykład Zawartość estradiolu µg/16 cm2 Tabela 1 Wyniki oznaczeń Uwalnianie in vitro µg/16cm2 4 godz Przenikanie przez skórę świnek morskich µg/16cm2 24 godz według DE * Wartość po 48 godz minus wartość po 24 godz Tablea ta pokazuje, że otrzymuje się wyraźnie lepsze przenikanie przez skórę myszy, czego dowodzi przykład porównawczy według DE

8 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.