(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)189533

Transkrypt

1 RZECZPO SPO LITA POLSKA U rząd Patentow y Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) (21) N um er zgłoszenia: (22) D ata zgłoszenia: (86) D ata i num er zgłoszenia m iędzynarodowego: , PCT/FR97/01023 (87) Data i num er publikacji zgłoszenia m iędzynarodow ego: , W097/47333, PCT Gazette nr 54/97 (13)B1 ( 5 1) IntC l7 A61K 31/575 A61L 15/44 A61P 15/00 Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznego (30) Pierwszeństwo: ,FR,96/07208 (73) Uprawniony z patentu: AVENTIS PHARMA S A., Antony, FR (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 11/99 (72) Twórcy wynalazku: Jean-Luc Dubois, Paryż, FR (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 08/05 (74) Pełnomocnik: Ważyńska Mirosława, PATPOL Sp. z o.o. PL B1 (57). 1. Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania progesteronomimetyku, znamienna tym, że matryca zawiera jedną bądź więcej z następujących kolejnych warstw: - korzystnie warstwę (1) kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy, - warstwę (2), złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza, i - korzystnie warstwę (3) adhezyjną zawierającą polimer silikonowy. 26. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania leku, znamienny tym, że: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ochronnej (b) laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2.

2 Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, system terapeutyczny i sposób wytwarzania systemu terapeutycznego Zastrzeżenia patentowe 1. Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, znamienna tym, że matryca zawiera jedną bądź więcej z następujących kolejnych warstw: - korzystnie warstwę (1) kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy, - warstwę (2), złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza, i - korzystnie warstwę (3) adhezyjną zawierającą polimer silikonowy. 2. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera trimegeston w ilości 1% - 10% wagowo. 3. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera pojedynczą warstwę (2), złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza. 4. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 3, znamienna tym, że składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz z 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu. 5. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 4, znamienna tym, że składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego. 6. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, ze matryca zawiera dwie kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę (2) złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) drugą warstwę (3), warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego. 7. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 6, znamienna tym, że a) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc przylegania. 8. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 7, znamienna tym, że a) pierwsza warstwa składa się z 97% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. 9. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera trzy kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę (1), kotwiczącą złożoną z polimeru silikonowego, b) drugą warstwę (2) złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, c) oraz trzecią warstwę (3), warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą, również złożoną z polimeru silikonowego. 10. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 9, znamienna tym, że

3 pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy przylegania, - druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania. 11. Adhezyjna matryca polimerowa według zastrz. 9 albo 10, znamienna tym, że - pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania, - druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. 12. System terapeutyczny do przezskómego podawania progesteronomimetyku, znamienny tym, że składa się kolejno z: - folii ochronnej (a), - matrycy określonej zastrz. 1, - zrywalnej folii ochronnej (b). 13. System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że matryca jest określona zastrz System terapeutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, ze zawiera również matrycę z estrogenem, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów (A) i (B). 17. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol, estry 17-beta-estradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron i estron pochodzenia końskiego, taki jak Premarin albo połączenie tych związków. 18. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol. 19. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, ze dwa przedziały (A) i (B) są podparte na tej samej zrywalnej folii ochronnej (b), i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, określoną w zastrz. 1, - przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen, - zaś każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną (a) i (a'), które są identyczne albo różne. 20. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, ze: - przedział (A) zawiera jednowarstwową matrycę określoną zastrz. 3, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. 21. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że: - przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową określoną zastrz. 4, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo ostradiolui0do30%wagowopoliwinylopirolidonu 22. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że: - przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę określoną zastrz. 1, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. 23. System terapeutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że: - przedział (A) zawiera matrycę dwuwarstwową określoną zastrz. 7,

4 a przedział (B) zawiera jedno warstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu. 24. System terapeutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że składa się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej (a), przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b). 25. System terapeutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że matryca zawierająca trimegeston jest dwuwarstwową matrycą określoną zastrz. 6 albo trzywarstwową matrycą określoną zastrz Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, znamienny tym, że: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ochronnej (b) laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ochronną (a) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / folii ochronnej (a) laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b), - układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że: 1 - najpierw nakłada się: a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b), 3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie laminuje się na folię ochronną (a), 5 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 12, znamienny tym, że: a) roztwór warstwy adhezyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b") a następnie suszy, c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy,

5 zestaw warstwy adhezyjnej (1) / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), 3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b") laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a), 5 - tymczasową folię ochronną (b") zrywa się, 6 - w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie laminuje się na zestaw warstwy z zawartością (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a), 7 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm. 30. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego w zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje etapy: Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A) 1 - folię ochronną (a) pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, 2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej trimegeston (i) / folii ochronnej (a), odpowiadający przedziałowi (A), 3 - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'), 4 - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B) 1 - folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofilowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz, 2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a'), odpowiadający przedziałowi (B), 3 - zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a') laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b"), 4 - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap III: dla wytwarzania plastra podwójnego, 1 - zrywalną folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1, 2 - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) przenosi się na zrywalną folię ochronną (b), 3 - zrywalną folię ochronną (b") zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 2, 4 - zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a') przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B). * * * Przedmiotem wynalazku jest nowy system terapeutyczny do przezskómego podawania leku, zwłaszcza trimegestonu, adhezyjna matryca polimerowa oraz sposób ich wytwarzania. Systemy terapeutyczne, dostarczające progesteronomimetyk spotykają się z wielkim zainteresowaniem terapeutycznym. R z e c z y w i ś c i e, s t e r o i d y p r o g e s t e r o n o m i m e t y c z n e s ą s k ł a d n i k a m i c z y n n y m i, k t ó r e m u s z ą być podawane przez długi czas. Estry tych steroidów albo formy galenowe oferujące kontrolowane uwalnianie, takie jak implanty albo mikrosfery stosuje się terapeutycznie ale często mają one tę wadę, że nie są łatwe w użytkowaniu. Ponadto, nie pozwalają na łatwe przerwanie leczenia, jeżeli jest to konieczne.

6 System terapeutyczny ma tę zaletę, że może być używany do leczenia długoterminowego, jednocześnie ograniczając przedawkowanie. Wykorzystując drogę przezskómą można również uniknąć działań niepożądanych, takich jak przeciążenie wątroby. Zgłaszający postanowił zatem zbadać nowy związek farmaceutyczny, który może być podawany drogą przezskómą, zawierający progesteronomimetyk, znany pod nazwą trimegeston (17alfa-metylo-17beta-(2-hydroksy-1-okso-propylo)-estra-4,9-dieno-3-on (21S)): 1- który może zawierać trimegeston w dobrych warunkach stabilności, szczególnie w czasie przechowywania, 2 - który umożliwia podawanie trimegestonu z przezskómym przepływem pomiędzy 0,1 a 3.μg.cm2.h-1 μg.cm-2. h-1, 3 - który pozwala na dostarczanie koniecznej dawki składnika aktywnego, utrzymując rozmiar (pole powierzchni), który jest bardziej dopuszczalny niż plastry znane ze stanu techniki, 4 - który ma prosty i niedrogi sposób wytwarzania, 5 - który pozwala na przyleganie zgodne z koniecznym czasem trwania w szczególności dla hormonalnej terapii zastępczej dla menopauzy, tj. przez 3 do 7 dni, 6 - który oferuje gramaż odpowiedni do kryteriów przepływu i przylegania. Adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że matryca ta zawiera jedną bądź więcej z następujących kolejnych warstw: - korzystnie warstwę kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy, - warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza, i - korzystnie warstwę adhezyjną zawierającą polimer silikonowy. Matryca polimerowa zawiera trimegeston w ilości 1% - 10% wagowo. Adhezyjna matryca polimerowa charakteryzuje się tym, że zawiera pojedynczą warstwę, złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza. Korzystnie matryca składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz z 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu. Korzystnie matryca polimerowa składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego. Adhezyjna matryca polimerowa według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dwie kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) drugą warstwę, warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego. przy czym a) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc przylegania. Korzystnie a ) p i e r w s z a w a r s t w a s k ł a d a s i ę z 9 7 % w a g o w o p o l i m e r u s i l i k o n o w e g o, m a j ą c e g o s i l n ą moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. Adhezyjna matryca polimerowa według wynalazku charakteryzuje się tym, że matryca zawiera trzy kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę kotwiczącą, złozoną z polimeru silikonowego,

7 b) drugą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, c) oraz trzecią warstwę, warstwę adhezyjną, która styka się ze skórą, również złożoną z polimeru silikonowego. Korzystnie - pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy przylegania, a - druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc przylegania. Korzystnie - pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a - druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. System terapeutyczny do przezskómego podawania progesteronomimetyku według wynalazku charakteryzuje się tym, że składa się kolejno z: - folii ochronnej, - matrycy, - zrywalnej folii ochronnej, przy czym matryca jest jedno-, dwu- lub trzywarstwowa. System terapeutyczny charakteryzuje się tym, że zawiera również matrycę z estrogenem, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów. Związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-beta-estradiol, estry 17-beta-estradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron i estron pochodzenia końskiego, taki jak Premarin albo połączenie tych związków. Korzystnie związek estrogenowy wybrany jest z grupy zawierającej 17-betaestradiol. System terapeutyczny charakteryzuje się tym, ze dwa przedziały (A) i (B) - są podparte na tej samej zrywalnej folii ochronnej i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, - przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen, - zaś każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną, identyczną albo różną. Przedział (A) zawiera jedno warstwową matrycę, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. Korzystnie - przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu. Korzystnie przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. K o r z y s t n i e p r z e d z i a ł ( A ) z a w i e r a d w u w a r s t w o w ą m a t r y c ę - a przedział (B) zawiera jedno warstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu. System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że składa się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej, przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol,

8 folii poliestrowej, mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej. Matryca zawierająca trimegeston jest matrycą dwuwarstwową albo trzywarstwową. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, według wynalazku charakteryzuje się tym, ze: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną a następnie suszy, - zestaw warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na folię ochronną - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na folię ochronną a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej / folii ochronnej laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną 3 - układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że: 1 - najpierw nakłada się: a) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie na zrywalną folię ochronną a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej, 3 - tymczasową folię ochronną zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej / warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej wspólnie laminuje się na folię ochronną 5 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że 1 - a) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną a następnie suszy, c) roztwór warstwy adhezyjnej w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na folię ochronną, 3 - tymczasową folię ochronną zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej / folii ochronnej, 5 - tymczasową folię ochronną zrywa się, 6 - w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw warstwy adhezyjnej / zrywalnej folii ochronnej, 7 - układy przezskórne tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy: Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A) 1 - folię ochronną pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami,

9 rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej trimegeston (I)/folii ochronnej, odpowiadający przedziałowi (A), 3 - zestaw matrycy zawierającej trimegeston/ folii ochronnej laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną 4 - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B) 1 - folię ochronną pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofilowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz, 2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej, odpowiadający przedziałowi (B), 3 - zestaw (matrycy zawierającej estrogen) folii ochronnej laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną 4 - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap III: dla wytwarzania plastra podwójnego, 1 - zrywalną folię ochronną zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie I, 2 - zestaw (matrycy zawierającej trimegeston) folii ochronnej przenosi się na zrywalną folię ochronną 3 - zrywalną folię ochronną zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie II, 4 - zestaw (matrycy zawierającej estrogen) folii ochronnej przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B). Przedmiotem wynalazku jest więc matry ca z polimeru adhezyjnego dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, zwłaszcza progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera jedną lub więcej następujących kolejnych warstw: - korzystnie warstwę kotwiczącą (adhezyjną) zawierającą polimer silikonowy, - warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie ze zmiękczacza; - korzystnie warstwę adhezyjną zawierającą polimer silikonowy. Matryca zawiera trimegeston w ilości 1-10% wagowo. Trimegeston jest potężnym progesteronomimetykiem opisanym w europejskim opisie patentowym EP Przez farmaceutycznie dopuszczalne pochodne rozumie się estry w położeniu 21 trimegestonu, przy czym reszta grupy estrowej zawiera od 1 do 12 atomów węgla. W szczególności, jest to pochodna 17beta-(2-acetooksy-1-oksopropylo)estra-4,9-dieno-3-onu (21S). Mogą to również być następujące grupy 2-acyloksy: izoporopionylooksy, propionylooksy, butyryloksy, izobutyrylooksy, walerylooksy, izowalerylooksy, szczawiooksy, bursztynylooksy, piwalooksy, undekanooksy, benzoilooksy. Estry te są w szczególności przygotowane przez działanie alifatycznych albo aromatycznych kwasów karboksylowych albo bezwodników, zawierających od 1 do 12 atomów węgla na trimegeston. Estry trimegestonu, których grupa estrowa zawiera 1 atom węgla albo 3 do 12 atomów węgla są również przedmiotem wynalazku. Wśród wielu polimerów znanych osobie biegłej w stanie techniki, zawierających progesteronomimetyk taki jak trimegeston, Zgłaszający ustalił, iż tylko polimer silikonowy może sprostać wymaganym warunkom stabilności, przepływu i przylegania. Przez polimer silikonowy rozumie się sieć łańcuchów polidimetylosiloksanu (PDMS). Można używać dwóch typów polimeru, jeden o dużej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA , drugi o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA , albo (Dow Corning Health Care Centre Europę). Polimer silikonowy przybiera postać klarownego roztworu w rozpuszczalniku organicznym, który jest lotny w niskich temperaturach, takim jak heksan, heptan, octan etylu albo tetrahydrofuran. Polimery te są odporne na działanie amin i nie posiadają żadnych kwaśnych grup silanolowych.

10 Moc przylegania charakteryzuje siła zrywania i siła przylegania: ta siła przylegania zwiększa się przy przechodzeniu od niskiej mocy natychmiastowego przylegania do średniej mocy natychmiastowego przylegania. Parametrem stosowanym do modulowania tej cechy fizycznej jest stosunek polimeru silikonowego do żywicy. Przez średnią moc przylegania rozumie się stosunek 40/60. Przez silną moc przylegania rozumie się stosunek 45/55. Ilość trimegestonu zawartego w matrycy polimerowej określono uprzednio jako pomiędzy 1% wagowo a 10% wagowo. Procent ten odpowiada ilości aktywnego składnika, wyrażonej jako stosunek suchej masy mieszaniny po odparowaniu rozpuszczalnika. Trimegeston jest wówczas w stanie zawieszenia w matrycy silikonowej. Celem zmiękczaczy jest zwiększenie wartości natychmiastowego przylegania. Stosuje się oleje, takie jak płyn silikonowy albo Cetiole takie, jak Cetiol S (dioktylocykloheksan). Bardziej szczegółowo, będzie to płyn silikonowy o wysokiej lepkości. Będzie to spolimeryzowany dimetylosiloksan a w szczególności płyn silikonowy DOW coming (12000 cst). Ilość zmiękczacza może się zmieniać od 1 do 10% wagowo. Zalecanym wyborem będzie od 1 do 3% wagowo zmiękczacza. Taka matryca silikonowa oferuje wiele korzyści: - brak promotora absorpcji, - trimegeston jest chemicznie dobrze ustabilizowany w polimerze silikonowym, - poziomy przepływu i przylegania są zgodne z leczeniem terapeutycznym, - w porównaniu z układami rezerwuarowymi, układ matrycowy ma tę zaletę, że nie pociąga za sobą ryzyka przerwania błony, co mogłoby prowadzić do przedawkowania składnika aktywnego. - trimegeston nie ulega uszkodzeniu, gdy przeprowadza się proces produkcyjny, choć jest on niestabilny co do wilgotności i temperatury. Plastry zawierające trimegeston, jak opisano powyżej umożliwiają zatem dawkowanie aktywnego składnika, które jest rozłożone w czasie. Stężenie jest stabilne w czasie, bez żadnych szczytów (por. testy farmakodynamiczne). Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są trzy typy matrycy: 1 - matryca jednowarstwowa, 2 - matryca dwuwarstwowa, 3 - matryca trój warstwowa. 1 - Matryca jednowarstwowa Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku jest adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskórnego podawania progesteronomimetyku jak określono wcześniej, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera jedną warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie zmiękczacza. Bardziej szczegółowo, zalecanym wyborem będzie wówczas dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA Niekonieczne jest stosowanie jakiegokolwiek promotora absorpcji. Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest taka jednowarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że składa się z 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo diocytyloheksanu. Przykładowo może zawierać Cetiol S. Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest taka jednowarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że składa się z 96% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego. Polimer silikonowy może tu stanowić BIO-PSA.

11 Matryca dwuwarstwowa Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest również adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, że matryca zawiera dwie kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) drugą warstwę, warstwę adhezyjna, która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego. Co do warstwy zawierającej oraz warstwy adhezyjnej, bardziej szczegółowo zalecanym wyborem będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA Dodanie warstwy adhezyjnej, która musi być na skórze, w formule dwuwarstwowej umożliwiło zwiększenie adhezji bez jednakże znacznej modyfikacji przepływu. Zatem niekonieczne jest stosowanie promotora absorpcji. Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również dwuwarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że a) pierwsza warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest dwuwarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że a) pierwsza warstwa składa się z 97% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 3% wagowo trimegestonu, b) druga warstwa również składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania. Polimer silikonowy dla obu warstw stanowi korzystnie BIO-PSA. 3 - Matryca trójwarstwowa Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest również adhezyjna matryca polimerowa dla systemu terapeutycznego do przezskómego podawania progesteronomimetyku, charakteryzująca się tym, ze matryca zawiera trzy kolejne warstwy: a) pierwszą warstwę, warstwę kotwiczącą złożoną z polimeru silikonowego, b) drugą warstwę złożoną z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, c) oraz trzecią warstwę, warstwę adhezyjną która styka się ze skórą również złożoną z polimeru silikonowego. Dodanie warstwy kotwiczącej oraz warstwy adhezyjnej umożliwiło zwiększenie przylegania bez jednakże znacznego zmodyfikowania przepływu. Dlatego też nie jest konieczne zastosowanie jakiegokolwiek promotora absorpcji. Co się tyczy warstwy adhezyjnej, bardziej szczegółowo zalecanym wyborem będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający silną moc natychmiastowego przylegania Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA Dla warstwy kotwiczącej oraz warstwy z zawartością korzystny będzie dostępny w handlu adhezyjny polimer silikonowy, mający średnią moc natychmiastowego przylegania. Zalecanym wyborem będzie wówczas BIO-PSA o średniej mocy natychmiastowego przylegania, a w szczególności BIO-PSA Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również trzywarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że - pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania,

12 druga warstwa składa się z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania. Bardzo szczególnym przedmiotem wynalazku jest również trzywarstwowa matryca, charakteryzująca się tym, że - pierwsza warstwa składa się z polimeru silikonowego o średniej mocy natychmiastowego przylegania, - druga warstwa składa się z 91% wagowo polimeru silikonowego, mającego średnią moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 9% wagowo trimegestonu, - trzecia warstwa składa się z polimeru silikonowego mającego silną moc natychmiastowego przylegania. Polimer silikonowy stanowić może BIO-PSA Przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny do przezskórnego podawania progesteronomimetyku, charakteryzujący się tym, że składa się kolejno z: - folii ochronnej, - matrycy zawierającej trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych jak określono powyżej, - zrywalnej folii ochronnej. System terapeutyczny charakteryzuje się według wynalazku tym, że matryca jest opisaną matrycą jednowarstwową, dwuwarstwową lub trój warstwową. Folie ochronne wykorzystywane są jako podparcia, na których pokrywane są różne warstwy stanowiące plaster, w celu uzyskania układu nierozpadającego się. Mogą one być nieprzezroczyste, jeżeli składnik aktywny jest światłoczuły. Spośród folii ochronnych, korzystnie wybiera się Scotchpak 1109, gdyż jest on zamkniętą i giętką folią w kolorze skóry, albo Scotchpak 1006 (3M Health Care Limited). Scotchpak 1006 składa się z 4 warstw: a) warstwy barwnikowej w kolorze skóry b) warstwy glinu c) warstwy tereftalanu polietylenu d) warstwy polietylenu o średniej gęstości i octanu etylenu. Wśród innych folii ochronnych znanych znawcom w stanie techniki, które można zastosować w niniejszym wynalazku, można również wspomnieć Hostaphan seria RN (RN23, RN25, RN75 albo RE75). Stosowane zrywalne folie ochronne są foliami, które służą do ochrony strony adhezyjnej, którą nakleja się na skórę od strony systemu terapeutycznego po jego wytworzeniu i w czasie przechowywania. Wśród zrywalnych folii ochronnych znanych osobie biegłej w stanie techniki, zalecanym wyborem będzie folia poliestrowa, której jedna strona jest poddana obróbce związkami fluorowęglowymi, taka jak Scotchpak 1022 (3M Health Care Limited) albo przezroczysta folia poliestrowa Siloc B5Y/0 (Akrosil ), której jedna strona została poddana obróbce przeciwko adhezji przy pomocy biouwalnianych silikonów Dow-Coming. Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładach wykonania na rysunku, na którym uwidoczniono systemy terapeutyczne, na fig. 1 - jednowarstwowy, na fig. 2 dwuwarstwowy a na fig. 3 - trzywarstwowy. System terapeutyczny z fig. 1 zawiera kolejno: - folię ochronną (a), -jednowarstwową matrycę (2) jak opisano poprzednio, - zrywalną folię ochronną (b). System terapeutyczny z fig. 2 kolejno zawiera: - folię ochronną (a), - dwuwarstwową matrycę (2) i (3), - zrywalną folię ochronną (b). System terapeutyczny pokazany na fig. 3, kolejno zawiera:

13 folię ochronną (a), - trzywarstwową matrycę (1), (2) i (3), - zrywalną folię ochronną (b). Zaleca się, by foliami ochronnymi były nieprzezroczyste folie ochronne Scotchpak 1006, a zrywanymi foliami ochronnymi były folie ochronne Scotchpak Te systemy terapeutyczne pozwalają na podawanie trimegestonu z przepływem przezskómym ex vivo na ludzkiej skórze pomiędzy 0,1 a 3 μg. cm2.h-1. Systemy terapeutyczne jak opisano powyżej mogą mieć dowolny kształt: okrągły, owalny, prostokątny albo kwadratowy. Mają pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2' Trimegeston może być połączony z estrogenem. Dlatego też, przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny do przezskórnego podawania progesteronomimetyku, charakteryzujący się tym, że zawiera ponadto matrycę zawierającą estrogen, przy czym system terapeutyczny składa się z dwóch przedziałów (A) i (B). Wśród zalecanych estrogenów można wymienić 17-beta-estradiol, estry 17-beta-estradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron, estron pochodzenia końskiego, taki jak Premarin albo połączenie tych związków. Korzystnie przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny opisany poprzednio, charakteryzujący się tym, że związkiem estrogenowym jest estradiol, a w szczególności związek estrogenowy wybrany z grupy zawierającej 17-beta-estradiol. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny jak opisano poprzednio, charakteryzujący się tym, że dwa przedziały (A) i (B) - są podparte na tej samej zrywalnej folii ochronnej, - i są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, przy czym, - przedział (A) zawiera matrycę polimeru silikonowego, zawierającego trimegeston i/lub jedną lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, - przedział (B) zawiera adhezyjną matrycę polimerową zawierającą estrogen, - każda z tych matryc jest odpowiednio pokryta folią ochronną, identyczną albo różną. System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się tym, że: - przedział (A) zawiera jednowarstwową matrycę, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. Inny system terapeutyczny wyróżnia się tym, że: - przedział (A) zawiera matrycę jednowarstwową, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu. Kolejno system terapeutyczny charakteryzuje się tym, że: - przedział (A) zawiera dwuwarstwową matrycę, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę, złożoną z kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu zawierającą estradiol oraz korzystnie z polimeru hydrofilowego. System terapeutyczny charakteryzuje się tym, ze: - przedział (A) zawiera matrycę dwuwarstwową, - a przedział (B) zawiera jednowarstwową matrycę złożoną z 60 do 99% wagowo kopolimeru akrylanu 2-etyloheksylu (72%) oraz octanu winylu (28%) zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo poliwinylopirolidonu. System terapeutyczny według wynalazku charakteryzuje się także tym, że składa się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej (a), przedziału (B) złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej takie same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na jego szczycie, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającej trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy

14 czym przedział (A) ma mniejszy wymiar niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony centrycznie względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b). Matryca zawierająca trimegeston jest dwuwarstwową matrycą albo trzywarstwową matrycą. Przedmiot wynalazku w przykładzie wykonania przedstawiono na fig. 4 i 5, gdzie pokazano system terapeutyczny zawierający dwa przedziały (A) i (B). Folie ochronne (a) i (a') mogą być identyczne lub różne. Przedział (A) ma pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2 a przedział (B) ma pole powierzchni pomiędzy 5 a 50 cm2. Dlatego też zrywalna folia ochronna wspiera dwa oddzielne przedziały (A) i (B) odpowiednio zawierające trimegeston i związek estrogenowy. Po usunięciu tej zrywalnej folii ochronnej, uzyskuje się dwa oddzielne plastry, które nakłada się na skórę albo błony śluzowe tak, że podawanie trimegestonu i związku estrogenowego jest równoczesne i oddzielne. Może istnieć również jeden bądź wiele zespołów mocujących pomiędzy dwoma przedziałami (A) i (B) w tym celu, by dwa plastry pozostawały połączone po usunięciu zrywalnej folii ochronnej. Matryca polimerowa zawierająca związek estrogenowy jest wybrana spośród polimerów, które są dostępne w handlu i/lub znane osobie biegłej w stanie techniki. Są to w szczególności polimery albo kopolimery, zawierające sieć łańcuchów poliizobutylenu albo poliakrylanu, kopolimery octanu etylenu i winylu (EVA) jak również polimery silikonowe. Jeżeli jest to odpowiednie, do polimerów tych można dodać polimer hydrofilowy i/lub promotor absorpcji i/lub zmiękczacz i/lub inne dodatki znane osobie biegłej w stanie techniki, które mogą polepszyć przepływ, przyleganie i kryteria stabilności układu przezskómego. Matryca ta może być jedno- lub wielowarstwowa. Można również zastosować układ rezerwuarowy. Pusta przestrzeń wykorzystywana do oddzielenia dwóch przedziałów może wynosić od 1 do 10 mm. Zalecanym rozmiarem jest 2 do 4 mm. Przez barierę rozumie się fizyczny separator, który stanowi odpowiedni materiał. Jego szerokość jest określona stosownie do jego zdolności do zatrzymywania rozprzestrzeniania się i przez wytwarzanie. Jego szerokość może wynosić od 1 do 10 mm. Zaleca się, by wynosiła ona pomiędzy 1 a 3 mm. Gdy związkiem estrogenowym jest estradiol, matryca będzie jednowarstwową matrycą, zawierającą mieszaninę akrylanu 2-etyloheksylu i octanu winylu z estradiolem, do którego dodany może być korzystnie polimer hydrofilowy. Bardziej szczegółowo, będzie to kopolimer Gelva 737, zawierający 72% 2-etyloheksyakrylanu i 28% octanu winylu. Zalecanym polimerem hydrofilowym jest poliwinylopirolidon. Bardziej szczegółowo, będzie to Kollidon 30 albo 90F. Ilość estradiolu zawartego w matrycy polimerowej, jak określono powyżej, będzie korzystnie wynosić pomiędzy 1% a 10% wagowo. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są takie systemy terapeutyczne jak opisano powyżej, wykazujące następujące cechy: BIPATCH 1, zawierający: - zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, - przedział (A) zawierający jedno warstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a) i utworzoną przez polimer silikonowy zawierający trimegeston i/lub jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz korzystnie zmiękczacz, - oraz przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową, przykrytą folią ochronną (a'), utworzoną przez kopolimer octanu 2-etyloheksylu i octanu winylu, zawierającego estradiol i korzystnie polimer hydrofilowy. BIPATCH 2, zawierający: - zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, - przedział (A) zawierający dwuwarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a),

15 a) pierwsza warstwa utworzona jest z polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub jednej lub wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) druga warstwa, warstwa która przylega do skóry, również składa się z polimeru silikonowego. - oraz przedział (B), zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a'), składającą się z kopolimeru akrylanu 2-etyloeksylu i octanu winylu, zawierającego estradiolu i korzystnie z polimerem hydrofilowym. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są systemy terapeutyczne jak opisano poprzednio, zawierające: BIPATCH 1a, zawierający: - zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę Ido 10 mm, - przedział (A) zawierający jednowarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a) i utworzoną przez 80 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych oraz 0 do 10% wagowo płynu silikonowego albo Cetiolu S, - przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową, przykrytą folią ochronną (a), utworzoną przez 60 do 99% wagowo Gelva 737 zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo Kollidonu. BIPATCH 2a, zawierający: - zrywalną folię ochronną (b), wspierającą dwa przedziały (A) i (B), oddzielone przez pustą przestrzeń albo barierę 1 do 10 mm, - przedział (A) zawierający dwuwarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a), a) pierwsza warstwa utworzona jest z 90 do 99% wagowo polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, zawierającego 1 do 10% wagowo trimegestonu i/lub jednej bądź więcej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, b) druga warstwa, warstwa która przylega do skóry, również składa się z polimeru silikonowego, mającego silną moc natychmiastowego przylegania, - oraz przedział (B), zawierający jedno warstwową matrycę, pokrytą folią ochronną (a'), składającą się z 60 do 99% wagowo Gelva 737 zawierającego 1 do 10% wagowo estradiolu i 0 do 30% wagowo Kollidonu. Ten podwójny plaster BIPATCH: - pozwala na połączenie w jednej całości trimegestonu i związku estrogenowego, który ma być podany równocześnie, oddzielnie i przez pewien czas dla celów hormonalnej terapii zastępczej stosowanej w menopauzie a w szczególności do zapobiegania lub leczenia osteoporozy. - rozwiązuje problemy różnic stabilności dla aktywnych związków w polimerach stosowanych dla warstw zawierającego: trimegeston nie jest stabilny w matrycy stosowanej dla estradiolu, - pozwala na podanie każdego składnika aktywnego w warunkach optymalnych w celu uzyskania farmaceutycznie dopuszczalnego przepływu przezskómego i unika wszelkiej interakcji pomiędzy związkiem a matrycą drugiego związku, - pozwala na współtworzenie z zastrzeżonymi wymaganiami co do dawek i dni podawania każdego składnika aktywnego (dawkowanie wstępne), jednocześnie unikając nabywania i manipulowania dwoma oddzielnymi plastrami. W kontekście połączenia estrogen-progesteron, ostatni punkt jest szczególnie ważny dla hormonalnej terapii zastępczej stosowanej w czasie menopauzy i w szczególności w zapobieganiu albo leczeniu osteoporozy jak również dla leczenia antykoncepcyjnego. Ma on następującą zaletę: dzięki nałożeniu dwóch oddzielnych matryc na tę samą zrywalną folię ochronną, łatwo jest: - oddzielnie zoptymalizować skład zawierający aktywne składniki (dobranie polimeru podporowego, wybranie promotora absorpcji, wybranie polimeru hydrofitowego, wybranie

16 zmiękczacza, optymalizacja gramażu), jako funkcję wymaganych kryteriów przylegania i przepływu, - oddzielnie zoptymalizować stężenia składników aktywnych jako funkcję wymaganej stabilności oraz kryteriów przepływu przezskómego i przepisanych dawek, - uzyskać przedziały o identycznych lub różnych wymiarach w prostym procesie produkcyjnym. Przedmiotem wynalazku jest również system terapeutyczny ( combipatch ), składający się kolejno z następujących elementów: folii ochronnej (a), przedziału (B), złożonego z adhezyjnej matrycy polimerowej zawierającej estrogen taki, jak estradiol, folii poliestrowej (c), mającej te same wymiary co przedział (A) i umieszczonej na nim, przedziału (A), złożonego z matrycy polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i/lub z różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi, jak określono powyżej, przy czym przedział (A) jest mniejszy w wymiarze niż przedział (B), na przykład ma połowę jego wymiaru i korzystnie jest umieszczony na środku względem przedziału (B), zrywalnej folii ochronnej (b). Przedział (A) jest mniejszy w wymiarze niż przedział (B) tak, że matryca zawierająca estrogen, umieszczona ponad matrycą zawierającą trimegeston może również być w bezpośredniej styczności ze skórą. Związek estrogenowy będzie w ten sposób rozprzestrzeniać się bezpośrednio z tego położenia. Na przykład, przedział (A) może mieć pole powierzchni 15 cm2, a przedział (B) może mieć pole powierzchni 30 cm (patrz fig. 5). Według zalecenia, przedział (A) składa się z matrycy dwuwarstwowej albo trzywarstwowej jak określono poprzednio. Plaster combipatch, mający dwuwarstwową matrycę może być na przykład stosowany przez 4 dni, a combipatch o matrycy trzywarstwowej może na przykład być stosowany przez 7 dni. Techniką wytwarzania systemu terapeutycznego, która stanowi przedmiot wynalazku jest pokrywanie. Ogólna zasada jest następująca: Roztwór polimeru silikonowego miesza się w niepolamym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heptan ze składnikiem aktywnym albo dowolną inną domieszką i otrzymuje się zawiesinę albo roztwór lepiszcza, który rozprowadza się (pokrywa) na zrywalnej folii ochronnej albo na folii ochronnej. Po opcjonalnym wstępnym odparowaniu pod okapem wyciągu w otaczającej temperaturze, folię suszy się w temperaturze pomiędzy 40 C a 100 C aż do całkowitego odparowania rozpuszczalnika. Ten typ operacji powtarza się w odpowiednim porządku według wymaganej liczby warstw, a następnie system terapeutyczny tnie się na fragmenty^ zwane plastrami, przy czym pole powierzchni tych plastrów wynosi pomiędzy 1 a 50 cm. Przez roztwór lepiszcza rozumie się roztwory polimeru silikonowego w niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heptan, bez ładunku składnika czynnego. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku, według wynalazku charakteryzuje się tym, że: - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, potem zestaw warstwy adhezyjnej (2) zrywalnej folii ochronnej (b) laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), i układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego do przezskómego podawania leku charakteryzuje się także tym, że: - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ochronną (a) a następnie suszy, później zestaw warstwy adhezyjnej (2) / folii ochronnej (a) laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b), i układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Inny sposób wytwarzania systemu terapeutycznego polega na tym, że: - najpierw nakłada się:

17 a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, potem zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b), następnie tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, po czym zestaw warstwy adhezyjnej (2) / warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie laminuje się na folię ochronną (a), i układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Kolejny sposób wytwarzania systemu terapeutycznego charakteryzuje się tym, że kolejno - a) roztwór warstwy adhezyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b ) a następnie suszy, c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie nakłada się najpierw na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, potem zestaw warstwy adhezyjnej (1) (tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') laminuje się wspólnie na folię ochronną (a), następnie tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, a zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b) laminuje się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (1) folii ochronnej (a), kolejno - tymczasową folię ochronną (b") zrywa się, - w ostatniej procedurze wspólnego laminowania, zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie laminuje się na zestaw warstwy z zawartością (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a), i - układy przezskóme tnie się na fragmenty o powierzchni 5-50 cm2. Sposób wytwarzania systemu terapeutycznego określonego przedziałami (A) i (B) według wynalazku charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy: Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A) - folię ochronną (a) pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej trimegeston (I) / folii ochronnej (a), odpowiadający przedziałowi (A), - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'), i - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B) - folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofitowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz, - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a'), odpowiadający przedziałowi (B), - zestaw matrycy zawierającej estrogen/ folii ochronnej (a') laminuje się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b"), i - wycina się plaster 5-50 cm2, Etap III: dla wytwarzania plastra podwojnego, - zrywalną folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1, - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) przenosi się na zrywalną folię ochronną (b), - zrywalną folię ochronną (b") zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 2, - zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a') przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu bariery pomiędzy przedziałami (A) i (B).

18 Plaster,,jednowarstwowy można przygotować jak następuje: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierającej trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem najpierw nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / zrywalnej folii ochronnej (b) nakłada się wspólnie na folię ochronną (a), 3 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cm2a 50 cm2. W ten sposób otrzymuje się plaster bipatch, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig 1): - folie ochronną (a) - warstwę lepiszcza (2) zawierającego trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem, - zrywalną folię ochronną (b). Sposób wytwarzania można również przeprowadzić następująco: 1 - roztwór warstwy adhezyjnej w (2) heptanie zawierający trimegeston i korzystnie ze zmiękczaczem (2) najpierw nakłada się na folię ochronną (a) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / folii ochronnej (a) nakłada się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b), 3 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cm a 50 cm. Sposób wytwarzania plastra dwuwarstwowego polega na tym, że: 1 - najpierw nakłada się: a) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierający trimegeston na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierającej trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') nakłada się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b), 3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) / warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie nakłada się na folię ochronną (a), 5 - układy przezskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cm2 a 50 cm2. W ten sposób otrzymuje się plaster bipatch, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 2): - folię ochronną (a), - warstwę lepiszcza zawierającego trimegeston (2), - warstwę lepiszcza pomiędzy warstwą zawierającego a zrywalną - folią ochronną (3), - zrywalną folię ochronną (b). Sposób wytwarzania plastra trzywarstwowego polega na tym, ze: 1 - a) roztwór warstwy adhezyjnej (1) w heptanie najpierw nakłada się na tymczasową zrywalną folię ochronną (b') a następnie suszy, b) roztwór warstwy adhezyjnej (2) w heptanie zawierający trimegeston nakłada się najpierw na tymczasową zrywalną folię ochronną (b") a następnie suszy, c) roztwór warstwy adhezyjnej (3) w heptanie nakłada się na zrywalną folię ochronną (b) a następnie suszy, 2 - zestaw warstwy adhezyjnej (1) / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b') nakłada się wspólnie na folię ochronną (a), 3 - tymczasową folię ochronną (b') zrywa się, 4 - zestaw warstwy adhezyjnej (2) zawierający trimegeston / tymczasowej zrywalnej folii ochronnej (b ) nakłada się wspólnie na zestaw warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a), 5 - tymczasową folię ochronną (b") zrywa się, 6 - w ostatniej procedurze wspólnego nakładania, zestaw warstwy adhezyjnej (3) / zrywalnej folii ochronnej (b) wspólnie nakłada się na zestaw warstwy zawierającego (2) / warstwy adhezyjnej (1) / folii ochronnej (a),

19 układy przezskóme tnie się na fragmenty o polu powierzchni pomiędzy 5 cm2 a 50 cm2. W ten sposób otrzymuje się plaster, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 3): - zrywalną folię ochronną (b). - warstwę lepiszcza pomiędzy folią ochronną a warstwą zawierającego (3), - warstwę lepiszcza zawierającą trimegeston (2), - warstwę lepiszcza pomiędzy warstwą zawierającego a folią ochronną (warstwę kotwiczącą) (1), - folię ochronną (a). System terapeutyczny bipatch, pozwalający na przezskóme podawanie trimegestonu w połączeniu z estrogenem jak opisano poprzednio można przygotować jak następuje: Etap I: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (A) 1 - warstwą adhezyjnego polimeru silikonowego zawierającego trimegeston i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami pokrywa się folię ochronną (a), 2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej trimegeston (I) / folii ochronnej (a), odpowiadający przedziałowi (A), 3 - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) nakłada się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'), 4 - wycina się plaster 5 do 50 cm2. Etap II: dla wytwarzania plastra odpowiadającego przedziałowi (B) 1 - folię ochronną (a') pokrywa się warstwą adhezyjnego polimeru zawierającego związek estrogenowy i korzystnie z jedną bądź wieloma domieszkami, takimi jak polimer hydrofitowy, promotor absorpcji albo zmiękczacz, 2 - rozpuszczalnik odparowuje się aż uzyska się zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a'), odpowiadający przedziałowi (B), 3 - zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a') nakłada się wspólnie na zrywalną folię ochronną (b'), 4 - wycina się plaster 5 do 50 cm2. Etap III: dla wytwarzania plastra bipatch 1 - zrywalną folię ochronną (b') zrywa się z plastra uzyskanego w Etapie 1, 2 - zestaw matrycy zawierającej trimegeston / folii ochronnej (a) przenosi się na zrywalną folię ochronną (b), 3 - zrywalną folię ochronną (b") zrywa się z plastra uzyskanego w etapie 2, 4 - zestaw matrycy zawierającej estrogen / folii ochronnej (a') przenosi się na poprzednią zrywalną folię ochronną (b), zachowując odległość 1 do 10 mm albo po umieszczeniu na barierze pomiędzy przedziałami (A) i (B). Tak uzyskuje się plaster bipatch, charakteryzujący się tym, że zawiera (fig. 4): - zrywalną folię ochronną (b), - przedział (A), złożony z matrycy zawierającej trimegeston jak określono poprzednio i przykryty folią ochronną (a) - przedział (B) złożony z matrycy zawierającej związek estrogenowy i przykryty folią ochronną (a'), przy czym te dwa przedziały są oddzielone od siebie przez pustą przestrzeń albo przez barierę 1 do 10 mm. Wszystkie te procedury można również zastosować do estrów trimegestonu, jak określono poprzednio. Te różne procesy są we wszystkich przypadkach tańsze niż procesy produkcyjne wykorzystujące układy rezerwuarowe. Są to procesy proste do przeprowadzenia i które wymagają stosunkowo krótkiego czasu suszenia. Zaleca się, by suszenie przeprowadzać w 60 przez 15 minut. Suszenie przeprowadza się jako ciągły proces przemysłowy. Warunki produkcji są następujące: segment I: 35 C, segment II: 50 C, segment III: 60 C i segment IV: 80 C. Proces produkcyjny dla plastra jednowarstwowego jest szczególnie prosty, ponieważ z jednej strony jest tylko jedna warstwa, następnie nie ma straty folii przenoszącej koniecznej w czasie operacji wspólnego nakładania, a wreszcie uproszczona jest regulacja związana z wspólnym nakładaniem. Jest on niedrogi z powyższych względów ale także dlatego, że po-

20 zwala na wysoką prędkość produkcji i wymaga mniej surowców (trimegestonu i rozczynników). Proces wytwórczy plastra dwuwarstwowego ma tę zaletę w stosunku do jednowarstwowego, że nie wymaga zapewnienia zmiękczacza. Trimegeston ma bardzo dobre powinowactwo w stosunku do receptora progesteronowego (6 do 7 razy powinowactwa progesteronu). Ponadto, ma bardzo słabe powinowactwo do receptora androgenowego i nie ma powinowactwa do receptora estrogenu (<0,02). Badania in vivo potwierdziły doświadczenia in vitro. Trimegeston jest potężnym progesteronomimetykiem wolnym od aktywności mineralokortykoidowej, androgenowej, glukokortykoidowej, antyglukokortykoidowej i estrogenowej. Z drugiej strony, ma aktywność antymineralokortykoidową i antyandrogenową. Dlatego też trimegeston w postaci plastra jest bardzo interesujący z terapeutycznego punktu widzenia. Plaster zawierający trimegeston według wynalazku można stosować w leczeniu problemów ginekologicznych związanych z niewydolnością ciałka żółtego: - problemy z miesiączką i/lub problemy związane z - cyklem miesięcznym, - nieregularne miesiączki, - zespół przedmiesiączkowy, - mastodynia, mastopatia, - krwotoki czynnościowe, - menorrhagia z włókniaka, - rozrost endometrium, - problemy premenopauzalne, - endometrioza, - problemy menopauzalne, - antykoncepcja, - dystrofie jajników z powodu nieaktywności jajników, - leczenie nowotworów i macicy. W połączeniu z estrogenem, takim jak estradiol, progesteronowy trimegeston wykazuje silne działanie antyestrogenowe na poziomie macicy, zaś nie wykazuje żadnego działania antyestrogenowego na poziomie struktury kostnej. Połączenie estrogen / trimegeston według wynalazku znajduje dlatego zastosowanie w hormonalnej terapii zastępczej związanej z menopauzą, a w szczególności w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy. Wśród zalecanych estrogenów można wspomnieć 17-beta-estradiol, estry 17-betaestradiolu, takie jak walerianian, cyprionian, dekanonian i octan estradiolu, etynyloestradiol, estron, estrogen pochodzenia końskiego, taki jak Premiarin albo połączenie tych związków. Co się tyczy osteoporozy, jest to choroba, która charakteryzuje się ilościową i jakościową redukcją materii kostnej, wystarczającą do doprowadzenia do złamań kręgów i kończyn, spontanicznie albo okazjonalnie z powodu minimalnych urazów. Choć choroba ta ma u podłoża wiele czynników, menopauza u kobiet stanowi dominujący czynnik utraty masy kości albo osteopenii. Osteopenia ta manifestuje się rozrzedzeniem i modyfikacją architektury kości gąbczastej, czego konsekwencją jest zwiększenie łamliwości szkieletu i ryzyka złamań. Utrata kości zwiększa się znacznie po menopauzie z uwagi na zahamowanie czynności jajnika i osiąga 3 do 5% na rok przed spowolnieniem zmian po 65 roku życia. Dla celów terapeutycznych, pomenopauzalna niewydolność hormonalna może -zostać skompensowana przez hormonalną terapię zastępczą, w której estrogen odgrywa główną rolę w zachowaniu masy kostnej. Niestety długoterminowej terapii estrogenami czasami towarzyszą działania niepożądane dotyczące narządów płciowych (rozrs t endometrium, nowotwory sutka...), które stanowią główną wadę i ograniczenia jej stosowania. W konsekwencji właściwe jest łączenie estrogenu, hormonu progestagenowego, który zdolny jest do przeciwstawienia się działaniom niepożądanym estrogenu na docelowe tkanki narządów płciowych, utrzymując jednocześnie jego dobroczynny wpływ na kości. Połączenia tego typu są już znane i opisane są na przykład w następujących Publikacjach i Zgłoszeniach Patentowych EP , US , US , EP , DE Jednakże, mają one zasad-

21 niczą wadę z uwagi na wielostronność działań związanych z hormonami progestagenowymi stosowanymi w połączeniach, a w szczególności z ich wpływem androgennym. Przedmiotowe rozwiązanie nie ma tych wad. W rzeczywistości, trimegeston, który należy do niepregnanowej klasy hormonów progestagenowych, praktycznie wolny jest od wszelkiej aktywności androgenowej, co prowadzi do dobrej tolerancji metabolicznej. Połączenie estrogen / trimegeston według wynalazku znajduje również zastosowanie jako środek antykoncepcyjny. Estrogenem będzie wówczas szczególnie etynyloestradiol. Dlatego tez przedmiotem wynalazku jest system terapeutyczny jak opisano poprzednio dla jego zastosowania, jako proces dostarczania, albo trimegestonu i/lub jednej bądź wielu farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, pacjentce przez nałożenie jednej bądź wielu matryc systemu terapeutycznego na jej skórę albo błony śluzowe. Poniższe przykłady leczenia objaśniają wynalazek bez jednak ograniczania go. 1) Tylko Trimegeston Leczenie a Pierwszy plaster można nałożyć od 16-go do 18-go dnia cyklu, drugi plaster od 19-go do 21-go dnia cyklu, a trzeci plaster od 22-go do 25-go dnia cyklu, tj. przez 10 dni cyklu. Leczenie b Pierwszy plaster można nałożyć od 5-go do 8-go dnia cyklu, drugi plaster od 9-go do 12-go dnia cyklu, trzeci plaster od 13-go do 16-go dnia cyklu, czwarty plaster od 17-go do 21-go dnia cyklu, a piąty plaster od 22-go do 25-go dnia cyklu, tj. przez 21 dni cyklu. Można również stosować ciągłe leczenie trimegestonem. 2) Trimegeston w połączeniu z estradiolem W kontekście hormonalnej terapii zastępczej w okresie menopauzy a w szczególności dla zapobiegania albo leczenia osteoporozy. Estradiol może być w postaci tabletek albo w postaci plastra. Sekwencyjne podawanie trimegestonu i ciągłe podawanie estradiolu: Leczenie a: Ciągłe podawanie estradiolu (cykle 28-dniowe bez przerw pomiędzy cyklami) w dawce 25 do 200 (μg na dzień oraz trimegestonu przez ostatnich 14 dni każdego cyklu 28-dniowego w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Leczenie b Podawanie estradiolu przez 28 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 μg na dzień oraz trimegestonu przez ostatnich 14 dni podawania estradiolu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Leczenie zatrzymuje się na 2 do 3 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu 28-dniowego. Leczenie c Podawanie estradiolu przez 28 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 pg na dzień oraz trimegestonu przez pierwszych 14 dni podawania estradiolu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Leczenie podaje się albo bez przerwy pomiędzy każdym cyklem 28-dniowym albo z przerwą 2 do 3 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu. Leczenie d Podawanie estradiolu przez 25 dni w miesiącu w dawce 25 do 200 pg na dzień oraz trimegestonu w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień przez ostatnich 11 do 14 dni podawania estradiolu. Leczenie zatrzymuje się na 5 do 6 dni na miesiąc przy końcu każdego cyklu 2 5-dniowego. Ciągłe podawanie trimegestonu i estradiolu Ciągłe podawanie estradiolu w dawce 25 do 200 μg na dzień i plastra z trimegestonem w dawce 0,05 do 2,5 mg na dzień. Nie ma przerw w leczeniu. 3) Trimegeston w połączeniu z etynyloestradiolem W kontekście zastosowania jako środek antykoncepcyjny. Plaster z trimegestonem w połączeniu z etynyloestradiolem podaje się w sposób ciągły przez 21 do 28 dni cyklu. Leczenie to wymaga ciągłego nakładania 3 do 8 plastrów z trimege-

22 stonem i podawania etynyloestradiolu przez 21 do 28 dni / cykl, w szczególności w postaci plastra albo tabletek. Przykłady plastrów według wynalazku przedstawiono poniżej w części doświadczalnej. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek jednak bez jego ograniczenia. Przykład 1: Plaster jednowarstwowy zawierający trimegeston - Folia ochronna Scotchpak 1006 o grubości 70 ± 2 μm (a), - Warstwa 94% wagowo polimeru silikonowego BIO-PSA zawierającego 3% wagowo trimegestonu i 1% wagowo płynu silikonowego, o grubości od 50 do 60 μm (2), - zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 o grubości 70±1 pm (b). Plaster ten ma pole powierzchni 20 cm2 i dostarcza ex vivo 0,80 ± 0,54 (μgh-1.cm-2 trimegestonu (patrz fig. 1). Przygotowano poniższe matryce: PRZYKŁAD 1a; (matryca jednowarstwowa] Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trim egeston 3 3,6 BIO-PSA ,2 Płyn silikonowy ,2 W sumie PRZYKŁAD 1b: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trim egeston 3 3,6 BIO-PSA ,8 Płyn silikonowy ,6 W sumie PRZYKŁAD 1c: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trimegeston 3 3,6 BIO -PSA ,4 Płyn silikonowy ,0 W sumie PRZYKŁAD 1d: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 40 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trim egeston 3 2,4 BIO -PSA ,2 Płyn silikonowy ,4 W sumie

23 PRZYKŁAD 1e: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 80 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trimegeston 3 4,8 BIO-PSA ,4 Płyn silikonowy ,8 W sumie PRZYKŁAD 1f: (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 40 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trimegeston 3 2,4 BIO-PSA ,2 Płyn silikonowy ,4 W sumie PRZYKŁAD g; (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 60 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trimegeston 3 3,6 BIO-PSA ,8 Płyn silikonowy ,6 W sumie PRZYKŁAD 1h; (matryca jednowarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 40 g/m2 Składniki % wagowo m g/plaster Trimegeston 3 4,8 BIO-PSA ,4 Płyn silikonowy ,8 W sumie Przykład 2: Plaster dwuwarstwowy zawierający trimegeston - Folia ochronna Scotchpak 1006 o grubości 70 ± 2 μm (a), -Warstwa adhezyjna BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania o grubości 65 μm (3), - zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 o grubości 70 ± 1 μm (b). Plaster ten ma pole powierzchni 20 cm2 i dostarcza ex vivo 1,29 ± 0,45 μg.h1.cm-2 trimegestonu (patrz fig. 2).

24 Przygotowano poniższą matrycę: PRZYKŁAD 2a: (matryca dwuwarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż g/m2 W arstwa Składniki % wagowo m g/plaster W arstwa zaw ierająca Trim egeston 3 3,6 BIO-PSA ,4 W arstw a przylegająca do skóry BIO-PSA W sumie 180 Przykład 3: Przygotowano poniższy plaster trzywarstwowy : Plaster ten składa się kolejno z następujących warstw: - Nieprzezroczysta folia ochronna Scotchpak 1006 o grubości 70 ± 2 (im (a), - Warstwa kotwicząca BIO-PSA średniej mocy natychmiastowego przylegania i grubości około 33 im (1), Warstwa polimeru silikonowego BIO-PSA o średniej mocy natychmiastowego przylegania (91 % wagowo) zawierającego trimegestonu (9% wagowo), o grubości od 50 do 60 (im (2), Warstwa adhezyjna BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania o grubości 65 (im (3), - zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 o grubości 70 ± (μm (b). Plaster ten ma pole powierzchni 20 cm2 i dostarcza ex vivo 0,59 + 0,33 μg-h-1-cm-2 trimegestonu (patrz fig. 3). Przygotowano poniższą matrycę: PRZYKŁAD 3a: (matryca trzywarstwowa) Pole powierzchni plastra 20 cm2, Gramaż 30,5 + 61, g/m2 W arstwa Składniki % wagowo m g/plaster W arstw a kotw icząca BIO-PSA W arstw a zaw ierająca Trimegeston 9 11,07 BIO-PSA ,93 W arstwa przylegająca do skóry BIO-PSA W sumie Przykład 4: Plaster zawierający trimegeston w połączeniu z estradiolem BIPATCH 1b (por. fig. 4) Ten plaster typu Bipatch ma następujące cechy: - zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 (b) o grubości około 70 (μm, charakteryzująca się tym, ze wspiera dwa przedziały (A) i (B), oddzielone od siebie pustą przestrzenią 2 do 4 mm - przedział (A) zawiera jednowarstwową matryca, o grubości około 60 (im, pokrytą nieprzezroczystą folią ochronną Scotchpak 1006 (a), o grubości około 70 (μm i utworzoną przez 96% wagowo BIO-PSA o silnej mocy natychmiastowego przylegania zawierającego 3% trimegestonu i 1% płynu silikonowego (7-9120, cst). Gramaż równy jest 60 g/m. - oraz przedział (B), zawierający matryca jednowarstwową o grubości około 76 (im, przykrytą folią ochronną Scotchpak 1109 (a'), o grubości około 34 (im albo Hostaphan RN23 i złożoną z 73% wagowo Gelva 737 zawierającego 2% wagowo estradiolu i 25% wagowo Kollidonu 90F. Gramaż jest równy 80 g/m2. BIPATCH 2b Ten plaster typu Bipatch ma następujące cechy: - zrywalna folia ochronna Scotchpak 1022 (b), charakteryzująca się tym, że wspiera dwa przedziały (A) i (B), oddzielone od siebie pustą przestrzenią 2 do 4 mm

25 przedział (A) zawierający dwuwarstwową matrycę, pokrytą folią ochronną Scotchpak 1006 (a), a) pierwsza warstwa, zawierającego 3% wagowo trimegestonu składa się w 97% wagowo z polimeru silikonowego BIO-PSA, o silnej mocy natychmiastowego przylegania, b) druga warstwa, warstwa, która przylega do skóry, z składająca się z polimeru silikonowego BIO-PSA, o silnej mocy przylegania; Całkowity gramaż wynosi zatem 90 g/m2, oraz przedział przedział (B), zawierający matrycę jednowarstwową, przykrytą folią ochronną Scotchpak 1109 albo Hostaphan RN23(a') i złożoną z 73% wagowo Gelva 737 zawierającego 2% wagowo estradiolu i 25% wagowo Kollidonu 90F. Gramaż jest równy 80 g/m2. Testy struktury plastra Wytworzono następujące plastry: (I) Dwuwarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż warstwy zawierającego = 59,82 ± 1,77 g/m, gramaż warstwy adhezyjnej = 29,76 ± ± 3,67 g/m2. (Ii) Dwuwarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 9% wagowo trimegestonu, gramaz warstwy zawierającego = 59,16 ± 2,77 g/m2, gramaż warstwy adhezyjnej = 29,72 ± ±3,31 g/m2. (III) Trzywarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 9% wagowo trimegestonu. (IVa) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 61,1 ±2,5 g/m, (ze zmiękczaczem: 1% wagowo płynu silikonowego). (IVb) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 59,1 ± 0,9 g/m, (ze zmiękczaczem: 1% wagowo Cetiolu S). (IVc) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaz = 42,9 ± 3,0 g/m, (bez zmiękczacza). (IVd) Jednowarstwowy plaster według wynalazku, zawierający 3% wagowo trimegestonu, gramaż = 63,0 ± 3,83 g/m2, (bez zmiękczacza). Test przylegania: Zasada: Siłę natychmiastowego przylegania ocenia się umieszczając plaster (pole powierzchni = 5 cm2) w styczności z powierzchnią stali (1 cm2) w znanych warunkach ciśnienia (siła dociskająca: 5 N, czas trwania 60 s) i mierząc energię, wymaganą do oddzielenia tych dwóch powierzchni. Pomiar ten można zastosować do porównania różnych składów albo do monitorowania zmian przylegania w czasie. Typ plastra Siła przylegania (N.m ) x 10'3 (I) dwuwarstwowy 3% 56,4 ± 5,0 (II) dwuwarstwowy 9% 52,1 ± 4,2 (III) trzywarstwowy 9% 49,4 ± 7,5 (IVa) jednowarstwowy 3% + 1% płynu silikonowego 33,5 ± 1,6 (IVb) jednowarstwowy 3% + 1% cetiol S 31,1 ± 2,0 (IV c) jednowarstwowy 3% (G=40 g/m 2) 10,2 ± 1,7 (IVd) jednowarstwowy 3% (G=60 g/m2) 35,6 ± 2,6 Dla plastra dwuwarstwowego albo trzywarstwowego, ładunek składnika aktywnego zawarty w matrycy nie modyfikuje natychmiastowego przylegania. Obecność jednej bądź dwóch warstw adhezyjnych na matrycy znacznie poprawia natychmiastowe przyleganie.

26 Przepływ przezskórny ex vivo: Zasada: Fragment skóry układa się na komórce do przenoszenia przezskómego, typu komórki Franza. System terapeutyczny jest przylepiony do skóry od strony warstwy zrogowaciałej. Składnik aktywny uwalniany jest przez system terapeutyczny, przechodzi przez barierę skórną i jest usuwany w medium recepcyjnym. Ilość składnika aktywnego jest wówczas dawkowana w regularnych odstępach czasu. Sposób: Fragmenty skóry pochodzą z chirurgii plastycznej (pierś albo brzuch). Skórę przechowuje się w 4 C w płynie przyżyciowym aż do momentu cięcia. Po usunięciu podskórnego tłuszczu, skórę tnie się na arkusz o grubości 300 μm i przechowuje w -30 C aż do użycia. Skórę układa się na przedziale recepcyjnym komórki. Skórę i medium recepcyjne trzeba zostawić na około 15 godzin w celu osiągnięcia równowagi. Plaster następnie kładzie się na skórę. Przejście przezskóme składnika aktywnego monitoruje się przez dawkę trimegestonu w medium recepcyjnym. Typ plastra Przepływ (10~6 g. h1, cm-2 (I) dwuwarstwowy 3% 1,29 ± 0,4 5 (II) dwuwarstwowy 9% 1,07 ± 0,7 5 (III) trzywarstwowy 9% 0,59 ± 0,33 (IVa) jednow arstw ow y 3% + 1% płynu silikonowego 0,80 ± 0,54 (IVb) jednowarstw owy 3% + 1% cetiol S 0,68 ± 0,22 (IVc) jednowarstw owy 3% (G~40 g /m 2) 0,34 ± 0,24 (IVd) jednowarstw owy 3% (G=60 g /m 2) 1,42 ± 0,8 7 Obecność jednej bądź dwóch dodatkowych warstw nie modyfikuje znacząco przepływu przezskómego. TESTY POWINOWACTWA TRIMEGESTONU WZGLĘDEM RECEPTORÓW HORMONALNYCH Powinowactwo trimegestonu porównano z innymi popularnymi progesteronomimetykami: medroksyprogesteronem (MPA), noretisteronem (NE), (PROM), gestodenem (GEST) i lewonorgestrelem (LNOR). Powinowactwo to testowano na rekombinowanych ludzkich receptorach hormonalnych progesteronowym (hpr), androgenowym (han), glukokortykoidowym (hgr) i estrogenowym (her). Receptory te uzyskano przez nadmierną ekspresję w komórce owadziej - układ bakulowirusa SF9 według sposobów opisanych w szczególności w europejskim zgłoszeniu patentowym Względne powinowactwa wiązania (RBA) są następujące: Recept. RBA Trim. M PA NE MPA G EST LN OR H PR H G R , ,5 HAN 2, her <0,02 <0,02 <0,15 <0,02 <0,02 <0,02 Badanie farmakokinetyki trimegestonu Po nałożeniu 4 trzywarstwowych plastrów 20 cm2 (9% trimegestonu) odpowiednio na 4, 3, 413 dni, stężenie osoczowego trimegestonu pozostaje stałe aż do usunięcia ostatniego

27 plastra ze średnią wartością 1,37 mg/ml. Przepływ trimegestonu ma zatem średnią wartość 0,4 mg/plaster/dzień. Nie zaobserwowano żadnych zmian stężenia osoczowego estradiolu i estronu. Stężenia osoczowe FSH i LH zmniejszyły się z kolei odpowiednio o 31 i 38% po 14 dniach stosowania (antygonadotropowy wpływ trimegestonu). Wnioskując, plastry trimegestonu według wynalazku nakładane na 14 dni (1 co 3 dni) dostarczają stały przepływ trimegestonu ze stabilnymi stężeniami trimegestonu w osoczu i dobrą tolerancją miejscową.